專利名稱：親水性/親脂性聚合物骨架劑型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種劑型或片劑，其中包括親水性與親脂性組分的混合骨架，該骨架能控制一種或更多治療性活性劑從制劑/片劑中的釋放速率。
近年來，在制藥工藝領(lǐng)域中，針對制備用于人治療和獸用領(lǐng)域的運送活性物質(zhì)的創(chuàng)新性藥物劑型的研究，已取得了相當(dāng)?shù)某删?。這些藥物劑型和/或制得的制劑系統(tǒng)的一個重要創(chuàng)新性是能將藥物(或活性物質(zhì))潛在地靶向釋放到特定的作用部位，和/或以一種預(yù)設(shè)可控的速度釋放這類活性物質(zhì)，這可通過適宜的“體外”試驗加以確定。
不僅人類健康部門，其他部門(即獸用和農(nóng)業(yè)部門)也對這些技術(shù)領(lǐng)域感興趣，尤其是涉及到對肥料、除草劑、殺蟲劑和/或某些培養(yǎng)物的特定保護(hù)劑的控釋。
制藥部門有許多方案描述了可以零級動力學(xué)釋放活性劑(活性物質(zhì))的藥物劑型。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知，這意味著藥物劑型所負(fù)載的活性物質(zhì)可以一種恒定速度在可控制的時段內(nèi)釋放出來。具體地說，可用下面的經(jīng)驗關(guān)系式說明藥物的釋放Mt/Mo＝Ktn其中藥物釋放分?jǐn)?shù)(Mt/Mo)與常數(shù)K(取決于在骨架中的擴(kuò)散系數(shù))成正比，而常數(shù)n取決于膨脹面(front)中聚合物鏈的膨脹特性和松弛速度。這類藥物劑型有許多示例，例如S.Dimitriu在“多糖在醫(yī)藥中的應(yīng)用”M.Dekker，紐約1996中提及的劑型。
許多方案和藥物應(yīng)用涉及可用于不同給藥途徑(即經(jīng)口、經(jīng)皮、陰道和眼)給藥的劑型?？紤]到口服給藥的重要性和廣泛應(yīng)用，多數(shù)方案均設(shè)計在胃腸道釋放活性物質(zhì)，例如US4,160,020描述的OROS系統(tǒng)。
US4,839,177和US5,422,123(分別對應(yīng)于EP0226884A和EP0432607A)所描述的藥用口服劑型為該領(lǐng)域提供了進(jìn)一步的發(fā)展，這些專利描述了可使活性物質(zhì)以一種恒定的釋放速率(即零級動力學(xué)，上式中的n＝0)釋放的口服藥物劑型。具體地說，這些文獻(xiàn)描述了一種治療系統(tǒng)的制備，該系統(tǒng)的簡單形式由包含藥物和適宜賦形劑的親水性骨架所組成，它可以不同的速率(即控釋方式)釋放活性物質(zhì)。
可使活性物質(zhì)緩慢釋放的構(gòu)成組分是可膠凝化的親水性聚合物，這種聚合物與水和/或水性流體接觸時會膨脹，形成了活性物質(zhì)按Fickian動力學(xué)擴(kuò)散的膠凝層。
上述US4,839,177和US5,422,123描述的治療系統(tǒng)，其特征在于所述骨架的一部分被不透性屏障所覆蓋(例如US4,839,177采用水不溶性聚合物膜和水性介質(zhì)，或者通過壓制(可按已知技術(shù)制粒)而包被了材料和/或聚合物混合物層制得)，這樣就使系統(tǒng)具有不透性，和/或阻止了骨架中負(fù)載的藥物在預(yù)定的時間內(nèi)從保護(hù)表面中釋放出來(參見US5,422,123)。這樣處理的結(jié)果是，僅在可與溶出介質(zhì)直接接觸的包含活性物質(zhì)的表面層，發(fā)生釋放親水性骨架所負(fù)載的活性物質(zhì)的現(xiàn)象。如上述專利的權(quán)利要求書所強調(diào)的，該系統(tǒng)的特征在于所述藥物劑型中負(fù)載的活性物質(zhì)通常表現(xiàn)出恒定的釋放速率(零級釋放動力學(xué))。
其他多層片中的層采用了適當(dāng)?shù)闹苿┬问?，這些片劑制劑可以不同的釋放速率釋放一種或更多藥物(WO94/06416)。另一類定時(phased)藥物釋放系統(tǒng)采用不透性膜來控制藥物的釋放(US5,487,901)，或者采用生物降解性聚合物完全包衣(US6,027,748)，或者采用更為堅固的控制性可透性材料層(EP0788790A)。另外，還有一類多層片具有較大的體積，這樣增加與胃內(nèi)容物的接觸，延長了在胃內(nèi)的滯留時間(EP0795324A)。
然而，在許多治療方案中，那些進(jìn)行慢性疾病治療的患者必須長期施用藥物，并且有時還必需遵循復(fù)雜的劑量學(xué)模型，24小時需施用兩次或更多次的藥物劑型。如此復(fù)雜和不同的治療模型不受歡迎，并且非住院患者很少遵循；事實上，對停藥現(xiàn)象非常普遍，這在門診病人中也較為常見，這種停藥現(xiàn)象與治療的復(fù)雜性和每日需要或推薦的施用次數(shù)直接相關(guān)。例如，在慢性疾病例如高血壓的治療中，必須根據(jù)病理學(xué)的嚴(yán)重性來調(diào)整藥物劑量，這樣就意味著對那些有特定治療需求的個體提供個性化治療。
針對許多病理學(xué)模型，需要醫(yī)藥工業(yè)生產(chǎn)出包含不同量活性物質(zhì)的藥物劑型(有利于實現(xiàn)劑量的個體化)，這種劑型能以相似或相同的速度和釋放動力學(xué)釋放藥物，而與所負(fù)載的活性物質(zhì)量無關(guān)。
這種能以相同或相似速度釋放不同劑量的相同藥物的藥物劑型，為醫(yī)藥工業(yè)解決重要的治療難題提供了方案。通常，這類劑型會使藥物的應(yīng)用和生物活性物質(zhì)最佳化。
業(yè)已發(fā)現(xiàn)，利用由多層片組成的特定制劑和藥物劑型(優(yōu)選包含二或三層)，可以相似或相同的速率釋放活性物質(zhì)(釋放速率不受片劑中活性物質(zhì)的負(fù)載量的影響)。
在下面的詳述中，除了這種新治療系統(tǒng)的形態(tài)學(xué)和應(yīng)用特性之外，還將將對新方案的創(chuàng)新性作進(jìn)一步闡述。
本發(fā)明第一個方面是提供多層片，具體地說是多層控釋片劑，其中包括(a)活性層，其中含有(i)活性物質(zhì)，(ii)與水性液體接觸時可膨脹和/或膠凝和/或溶蝕性的親水性聚合物，(iii)親脂性物質(zhì)，和(iv)輔料，其中所述活性層中親水性聚合物與親脂性物質(zhì)的重量比為10∶1-0.5∶1；和(b)一層或更多層屏障層，該層包含一種或更多與水性液體接觸時可膨脹和/或膠凝和/或溶蝕的親水性聚合物、親脂性物質(zhì)和輔料。
當(dāng)多層片制劑的活性物質(zhì)層中包含不同量的相同活性物質(zhì)時，本發(fā)明制備的多層片能提供基本上相等(或同樣的)釋放動力學(xué)。本發(fā)明藥物片劑的有益之處在于能以一種可控制的方式釋放其中所負(fù)載的活性物質(zhì)，優(yōu)選還可避免劑量突釋現(xiàn)象(dose dumping)，并由此滿足了特定治療對活性物質(zhì)的逐漸和控制釋放的需求。
本發(fā)明制得的多層片可以是雙層片、三層片或更多層數(shù)的片劑(視需要而定)。其中至少一層中包含有欲從片劑中釋放的活性物質(zhì)，和至少一層是活性物質(zhì)層的屏障層或支持(support)層。多層片的可能構(gòu)造如附

圖1-9所示。片劑的橫切面基本上呈圓形，也可以是橢圓形橫切面或任何其他適宜的幾何形狀例如直線。片劑也可呈小膠囊(膠囊形式的片劑)形狀?？梢岳斫獾氖?，多層片中的層具有許多可能的排列(arrangement)。
活性層是指包含活性物質(zhì)的層，本發(fā)明片劑中可以含有多于一種的活性物質(zhì)。屏障層或支持層通常是指不包含活性物質(zhì)的層。
一種簡單的雙層片如附圖1所示，其中包含活性物質(zhì)的層(圓點)的一側(cè)表面被屏障層(影線)所包被。該結(jié)構(gòu)的一種變化如附圖2所示，其中兩個屏障層包被著活性物質(zhì)層的兩個暴露的側(cè)表面。在附圖3中，單一屏障層包被著活性層的一個側(cè)表面和邊側(cè)面。在附圖4中，屏障層呈環(huán)狀圍繞著活性芯。在附圖5中，活性芯由環(huán)狀屏障層包圍的2個活性層組成。
附圖6所示的三層片包括具有暴露的上側(cè)表面和邊側(cè)面的屏障層(3)，兩個側(cè)表面均被包被和邊側(cè)面暴露的活性層(2)，具有暴露的下側(cè)表面和邊側(cè)面的另一活性層(1)，其中屏障層(3)與活性層(2)相鄰，而活性層(2)又與活性層(1)相鄰。兩個活性層中可包含不同的量不同或相同的活性物質(zhì)。附圖7給出附圖6方案的另一供選擇方式，其中活性物質(zhì)層(5)完全處于屏障層(6)和另一活性物質(zhì)層(4)中。附圖8是類似三層片的示意圖，其中屏障層(8)介于包含活性物質(zhì)的兩個層(9)和(7)之間。
另一種三層片(小膠囊)的構(gòu)造如附圖9所示，所述片劑具有2個外屏障層(10，12)和介于上述屏障層之間的活性物質(zhì)層(11)。
在某些片劑結(jié)構(gòu)中，屏障層中也可以包含活性物質(zhì)，這樣雖然它是第一活性物質(zhì)層的屏障層，但是其自身也是包含活性物質(zhì)的層。在這類實施方案中，盡管隔離活性層中也可包含不同量的相同活性物質(zhì)，但是活性層中的活性物質(zhì)一般不同于隔離層中的活性物質(zhì)。
屏障層是指活性層的限制釋放表面，這樣在制劑與溶出介質(zhì)和/或生物液接觸時，可采用精密的控制方法(如本發(fā)明實施例)，使所負(fù)載的活性物質(zhì)僅在未包封的表面按體外動力學(xué)模型釋放。
任何適于以片劑形式口服的藥用活性物質(zhì)均可制成本發(fā)明的片劑形式。活性物質(zhì)應(yīng)是具有治療用途的藥品(藥物)，此類物質(zhì)還包括非治療用途的物質(zhì)，例如用于飲食目的的診斷劑。
活性物質(zhì)優(yōu)選用于治療慢性疾病，例如，藥物作用于心血管系統(tǒng)，抗心律失常藥，心興奮劑，血管舒張藥，鈣拮抗劑，抗高血壓藥，例如中樞和外周作用的抗腎上腺素能物質(zhì)或作用于小動脈肌肉系統(tǒng)的物質(zhì)，鎮(zhèn)痛劑，作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)的物質(zhì)，抗高血壓藥和利尿劑聯(lián)用，抗Parkinson病藥物，利尿劑和治療Alzheimer病的藥物，抗組胺和/或抗氣喘藥。
這類藥物劑型中所用的活性物質(zhì)示例包括普萘洛爾，阿替洛爾，吲哚洛爾，羅匹尼羅(ropinirole)，哌唑嗪，雷米普利(spirapril)；螺內(nèi)酯，美替洛爾，嗎多明，莫索尼定(moxonidina)，納多洛爾，萘肟洛爾(nadoxolol)，左旋多巴，美托洛爾，噻嗎洛爾。在一個特別優(yōu)選的實施方案，活性物質(zhì)(i)包括或是羅匹尼羅，及其可藥用鹽。
羅匹尼羅的化學(xué)結(jié)構(gòu)、制備方法和治療應(yīng)用，可參見EP0113964A(參見實施例2)、EP0299602A、EP0300614A、WO91/16306、WO92/00735和WO93/23035中的描述，其公開內(nèi)容引入作為參考。在此定義的“羅匹尼羅”包括其可藥用鹽。最優(yōu)選地，片劑中所用的羅匹尼羅為其鹽酸鹽形式。目前用于治療Parkinson病的市售速溶片劑中的羅匹尼羅是其HCl鹽(參見EP0299602A)。可按WO91/16306中描述的方法合成羅匹尼羅。
在本發(fā)明的實施方案中，活性物質(zhì)包括或是羅匹尼羅，羅匹尼羅及其可藥用鹽的用量可高達(dá)12.0mg，優(yōu)選為0.75mg-12.0mg(按羅匹尼羅堿的量計算，不包括形成羅匹尼羅鹽的酸例如鹽酸的量)。按羅匹尼羅堿的量計算，每150mg活性層中羅匹尼羅及其可藥用鹽的用量可高達(dá)12.0mg，優(yōu)選為0.75mg-12.0mg。參見下面的實施例13-18。
鎮(zhèn)痛物質(zhì)包括但不限于甾族抗炎劑，阿片樣鎮(zhèn)痛劑，和非甾體抗炎劑(NSAIDs)。鎮(zhèn)痛物質(zhì)可以是非甾體抗炎劑(NSAID)，例如乙酰水楊酸酸，水楊酸，消炎痛，布洛芬，萘普生，萘普生鈉，flubiprofen，吲哚洛芬，酮洛芬，吡羅昔康，二氯芬酸，二氯苯胺苯乙酸鈉(diclofenac sodium)，依托度酸，酮咯酸(ketorolac)，或可藥用鹽和/或其衍生物或混合物。
其他適宜的鎮(zhèn)痛物質(zhì)包括但不限于阿片樣鎮(zhèn)痛劑例如阿芬他尼(alfentanil)，烯丙羅定，阿法羅定，阿尼利定，芐嗎啡，苯腈米特，丁丙諾啡，布托啡諾，氯尼他秦，可卡因，環(huán)佐辛，地索嗎啡，右嗎拉胺，地佐辛(dezocine)，地恩丙胺，雙氫可待因，雙氫嗎啡，地美沙朵，地美庚醇，二甲噻丁，嗎苯丁酯，地匹哌酮，依他佐辛，依索庚嗪，乙甲噻丁，乙基嗎啡，依托尼秦，芬太尼，海洛因，氫可酮，氫嗎啡酮，羥哌替啶，異美沙酮，凱托米酮，左洛啡烷，左嗎啡，左芬啡烷(levophenacylmorphan)，洛芬太尼，哌替啶，美普他酚(meptazinol)，美他佐辛，美沙酮，美托酮，嗎啡，麥羅啡，納布啡，那碎因，尼可嗎啡，去甲左啡諾，去甲美沙酮，烯丙嗎啡，去甲嗎啡，諾匹哌酮，阿片，氧可酮，羥嗎啡酮，阿片全堿(papaveretum)，噴他佐辛，苯嗎庚酮，非諾啡烷，非那佐辛，苯哌利定，去痛定，哌腈米特，普羅庚嗪，二甲哌替啶，丙哌利定，丙吡蘭，丙氧芬，舒芬太尼(sufentanil)；曲馬朵，替利定和可藥用鹽和/或其衍生物或混合物。
抗高血壓藥包括地爾硫卓，曲匹地爾，烏拉地爾，苯碘達(dá)隆，雙嘧達(dá)莫(潘生丁)，利多氟嗪，naphthydrofuryl oxalate，馬來酸哌克昔林(perhexeline maleate)，鹽酸麻黃苯丙酮?？菇M胺和/或抗氣喘藥物包括麻黃素，特非那定，茶堿或撲爾敏。
在任何情況下，所制得的負(fù)載任何類型活性物質(zhì)的骨架，其藥物制劑能以相同的釋放動力學(xué)釋放不同量的活性物質(zhì)。
本發(fā)明片劑中所負(fù)載的活性物質(zhì)在水中具有非常寬的溶解度間距，例如為0.01mg/L至3000g/L，更優(yōu)選10mg/L至1000g/L(例如，羅匹尼羅的溶解度為133g/L)，或為0.01mg/L至100g/L。
所包含的活性物質(zhì)優(yōu)選占活性層重量的0.05％-50％；更優(yōu)選為0.05％-40％，0.05％-30％，0.05％-10％，0.05％-20％。
生物相容性和/或生物降解性材料和可藥用天然或合成的親水性聚合物，可用來制備所述活性層，這些聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮尤其是非交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮(例如，分子量為30,000-400,000)，分子量為100,000-4,000,000的羥丙纖維素，羧甲基纖維素鈉(例如非交聯(lián)的，例如典型的分子量為90,000-700,000)，羧甲基淀粉，甲基丙烯酸鉀-二乙烯基苯共聚物，分子量為2,000-4,000,000的羥丙基甲基纖維素，優(yōu)選分子量為200-15,000(更優(yōu)選為1000-15000)的聚乙二醇和分子量高達(dá)20,000,000(更優(yōu)選400,000-7,000,000)的聚氧乙烯，羧乙烯基聚合物，泊咯沙姆(聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物)，聚乙烯醇，glucanes(葡聚糖)，角叉菜膠，scleroglucanes(scleroglucan)，甘露聚糖，半乳甘露聚糖，吉蘭糖膠(gellan)，黃原膠，海藻酸和衍生物(例如藻酸鈉或藻酸鈣，丙二醇藻酸酯)，聚氨基酸(例如明膠)，甲基乙烯醚/馬來酸酐共聚物，羧甲基纖維素和衍生物(例如，羧甲基纖維素鈣)，乙基纖維素，甲基纖維素，淀粉和淀粉衍生物，α、β或γ環(huán)糊精，和糊精衍生物(例如糊精)。所述親水性聚合物可定義為控釋聚合物或者能實現(xiàn)控釋(CR)效力的聚合物。
為了實現(xiàn)對活性物質(zhì)的有益控釋，活性層中的親水性聚合物更優(yōu)選包括一種或更多的以下物質(zhì)分子量為100,000-4,000,000的羥丙纖維素，分子量為2,000-4,000,000(更優(yōu)選為10,000-1,500,000，更優(yōu)選為20,000-500,000，最優(yōu)選約為250,000)的羥丙基甲基纖維素(HPMC)，乙基纖維素或甲基纖維素。控釋聚合物最優(yōu)選是HPMC。
可用作增粘劑/聚合物或“籠形成”(cage-forming)組分的親水性聚合物(例如羧甲基纖維素鈉和/或羧甲基纖維素鈣)，也可作為例如活性層的優(yōu)選組分。優(yōu)選活性層中包含這些增粘性聚合物，因為它們有助于降低“劑量突釋”效應(yīng)(即在口服1小時之后偶而可觀察到一定量的可溶性活性物質(zhì)例如羅匹尼羅從活性層中釋放出來。出于上述考慮，活性層中的親水性聚合物優(yōu)選包括羧甲基纖維素鈉，羧甲基纖維素或衍生物(例如羧甲基纖維素鈣)，分子量為100,000-4,000,000的羥丙纖維素，羧乙烯基聚合物，角叉菜膠，黃原膠，海藻酸或衍生物(例如藻酸鈉或藻酸鈣，丙二醇藻酸鹽酯)，乙基纖維素，甲基纖維素，糊精和/或麥芽糖糊精，其中最優(yōu)選羧甲基纖維素鈉(NaCMC)(例如非交聯(lián)的，例如典型分子量為90,000-700,000)。本發(fā)明也可采用其他可用作增粘劑和/或“籠形成”組分的同等聚合物。
活性層中的親水性聚合物更優(yōu)選包括上述優(yōu)選控釋的聚合物和上面定義的增粘性聚合物。因此，活性層中的親水性聚合物優(yōu)選包括(a)一種或更多下列物質(zhì)分子量為100,000-4,000,000的羥丙纖維素，分子量為2,000-4,000,000的羥丙基甲基纖維素(HPMC)，乙基纖維素或甲基纖維素；和(b)羧甲基纖維素鈉，羧甲基纖維素或衍生物(例如羧甲基纖維素鈣)，分子量為100,000-4,000,000的羥丙纖維素，羧乙烯基聚合物，角叉菜膠，黃原膠，海藻酸或衍生物(例如藻酸鈉或藻酸鈣，丙二醇藻酸酯)，乙基纖維素，甲基纖維素，糊精和/或麥芽糖糊精。
這樣，在片劑口服約1小時之后，處于逐漸膨脹和/或膠凝狀態(tài)的控釋聚合物(a)例如HPMC，可能會由此降低對可溶性活性物質(zhì)(例如羅匹尼羅)從活性層中釋放的控制效力，這時增粘性聚合物(b)例如羧甲基纖維素鈉(NaCMC)會降低活性物質(zhì)從活性層的釋放。不希望受任何理論所限，離子型增粘劑例如NaCMC也可能會與羥丙基(例如HPMC的羥丙基)相互作用，從而協(xié)同促進(jìn)了HPMC的水合和膨脹速率，產(chǎn)生了更大的凝膠強度。
這樣，尤其是當(dāng)活性物質(zhì)具有較高水溶解度(例如10mg/L-1000g/L，例如羅匹尼羅)時，活性層中的最優(yōu)選親水性聚合物組合包括(或者是)HMPC和羧甲基纖維素鈉，。
親水性聚合物的HLB值優(yōu)選至少為10(參見A.Gennaro和J.Remington，Remington制藥學(xué)，第18版，Mack出版社，Easton，304頁(1990)和W.C.Griffin，J.Soc.Cosmetic Chemists，卷1，311頁(1949)中有關(guān)HLB值及其測量方法部分)。所述親水性聚合物占活性層重量的1％-75％，但是優(yōu)選為5％-65％-/或30-75％，更優(yōu)選為43-75％或43-67％或43-65％?；钚詫又械腍PMC優(yōu)選約占活性層重量的40-63％。如果其中含有上述增粘性聚合物(例如羧甲基纖維素鈉)，則其含量優(yōu)選占活性層重量的20％，更優(yōu)選(尤其是NaCMC)占活性層重量的3-20％、5-20％、7-15％或約為10％。
所有上述聚合物的市售產(chǎn)品因其不同的化學(xué)、物理、溶解度和膠凝特性而分為不同的類型。具體地說，可采用不同分子量(分子量為1,000-4,000,000，優(yōu)選為2,000-4,000,000，更優(yōu)選為10,000-1,500,000，更優(yōu)選為20,000-500,000，最優(yōu)選約為250,000)和不同取代度的各種羥丙基甲基纖維素類型。所述類型的羥丙基甲基纖維素的區(qū)別特性主要在于其溶蝕性或膠凝能力，這取決于其粘度和聚合物鏈中的取代度(D.S.)。可膠凝化的HPMC(例如Methocel K級)比溶蝕HPMC(例如Methocel E級)更可取。聚乙二醇和聚氧乙烯表現(xiàn)出相同性能事實上，不同的分子量對應(yīng)著不同的親水性和膠凝特性。
聚合物的分子量與聚合物的2％粘度直接相關(guān)(“用于片劑包衣的METHOCELTM水性系統(tǒng)″，12頁，The Dow Chemical公司出版，www.dow.com，METHOCELTM是The Dow Chemical公司的商標(biāo))，其中聚合物的粘度定義為20℃時測定的2％水性溶液的粘度(以mPa.s表示)。粘度以帕斯卡秒(國際單位制)或泊(c.g.s.單位)測得，其中1厘泊＝10-3Pa.s。以METHOCELTMK100M為例，其分子量約為246,000-對應(yīng)于其2％粘度為100,000mPa.s(以平均粘度80,000-120,000mPa.s.為基礎(chǔ))；METHOCELTMK4M的分子量約為86,000-對應(yīng)于其2％粘度為4,000mPa.s；和MEI1IOCELTMK 100LV的分子量約為27,000-對應(yīng)于其2％粘度為100mPa.s。出于上述原因，聚合物(例如羥丙基甲基纖維素聚合物)的優(yōu)選分子量范圍也可用粘度來定義。
上述定義的羥丙基甲基纖維素聚合物的優(yōu)選粘度范圍是50-150,000mPa.s，或適當(dāng)?shù)貫?0,000-120,000mPa.s(例如，實施例13-21的活性層和屏障層中所用的K100M)。這對活性層(上面討論的)或屏障/支持層(下面將討論的)均適用。
在另一實施方案中，為了獲得較快的釋放速率，活性層和/或屏障層中羥丙基甲基纖維素聚合物的粘度范圍可以為50-25,000mPa.s(包括Methocels K4M，K15M，K100LV)。在該實施方案中，優(yōu)選某些或全部HPMC聚合物的粘度為1000-25,000mPa.s(包括Methocels K4M &K15M，但是包括K100LV或K100M)。更優(yōu)選地，活性層或屏障層中HPMC聚合物(粘度為1000-25,000mPa.s)占活性層或屏障層重量的5-50％。具體地說，與屏障層中含45wt％K100M HPMC的實施例13-18和19-21相比，屏障層中分別含有10％和40wt％HPMC K4M的實施例22和23在體外表現(xiàn)出略快的釋放模式，活性物質(zhì)例如羅匹尼羅可更快地穿過屏障層。優(yōu)選地，活性層或屏障層中所含的低粘度HPMC部分(粘度50至＜1000mPa.s，包括Methocel K100LV)低于所述層重量的30％，例如實施例22的屏障中含有20wt％的這種HPMC(K100LV)以及10wt％的K4M HPMC?；钚詫踊蚱琳蠈雍懈哌_(dá)30％的低粘度HPMC，可增加水的吸收并有助于膠凝化，從而增加了骨架粘度并降低釋放速率，但是并不優(yōu)選更高量的上述聚合物。
在本發(fā)明的另一實施方案，提供了前述定義的片劑，其中活性層中包含具有緩慢膨脹和/或膠凝和/或溶蝕和/或溶解特性的聚合物。
本發(fā)明片劑的一個基本特征在于對于具有包含活性物質(zhì)的層和屏障層的制劑，均可使用親脂性物質(zhì)，所述親脂性物質(zhì)例如天然脂肪(椰子、大豆、可可)或完全或部分氫化脂肪，蜂蠟，聚氧乙基化的蜂蠟，一、二和三取代的甘油酯，甘油硬脂酸棕櫚酸酯，甘油山崳酸酯(甘油三山崳酸酯C69H134CO6，例如Compritrol 888，其中山崳酸＝二十二烷酸C21H43COOH)，二甘醇硬脂酸棕櫚酸酯，聚乙二醇硬脂酸酯，聚乙二醇硬脂酸棕櫚酸酯，聚乙二醇硬脂酸棕櫚酸酯，甘油硬脂酸一棕櫚酸酯，鯨蠟醇十六酸酯，單-或二-甘油山崳酸酯(甘油單山崳酸酯或甘油二山崳酸酯)，包括聚乙氧基化脂肪醇的脂肪醇，鯨蠟醇，硬脂酸，飽和或不飽和脂肪酸及他們的氫化衍生物，氫化蓖麻油和親脂性物質(zhì)。
在本發(fā)明的某些優(yōu)選實施方案中，親脂性物質(zhì)選自氫化蓖麻油和甘油山崳酸酯。
優(yōu)選地，親脂性物質(zhì)的HLB值低于10，更優(yōu)選低于5。
優(yōu)選地，親脂性物質(zhì)占活性層重量的1％-70％，但是優(yōu)選為5％-55％，更優(yōu)選為5-35％。
在包含活性物質(zhì)的層中，親水性聚合物和親脂性物的重量比為10∶1-0.5∶1，適當(dāng)?shù)貫?0∶1-1∶1，但是更優(yōu)選7∶1-1∶1。
除了前述的親水性聚合物和親脂性物質(zhì)之外，制劑中可采用以下親脂性和/或兩親性物質(zhì)甘油分子或其他多元醇或分子量為100-10,000聚乙二醇分子(PEG)代表其親水性部分，不飽和和/或飽和的脂肪酸(呈氫化植物油形式)代表其親脂性部分。采用PEG分子或甘油或其他多元醇對氫化植物油進(jìn)行酯化反應(yīng)或部分醇解，將親水性部分與親脂性鏈連接起來。采用該方法，可得到具有不同程度親水性的化合物，測定親水-親油平衡(HLB)可評價這種親水性?？刹捎肏LB值為1-2的三甘油三酯、HLB值為2和3甘油二酯、HLB值為3和4的單酸甘油酯、HLB值為6和15的PEG二酯、以及HLB值為10和17的PEG單酯。事實上，增加HLB值會增加親水性，即降低親脂性。因此，本發(fā)明片劑還含有親脂性聚合物。
本發(fā)明可采用制藥技術(shù)常用的輔料，例如，稀釋劑，粘合劑，潤滑劑，助流劑和非粘性物質(zhì)，例如，淀粉，甘露醇，乳糖，山梨醇，木糖醇，滑石粉，硬脂酸，苯甲酸鈉，硬脂酸鎂，膠體硅，麥芽糖糊精，和本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其他賦形劑。
為了促進(jìn)層或核心中水和/或水性流體的滲透，可摻入親水性稀釋劑，例如甘露醇、乳糖、不同來源的淀粉、山梨醇或木糖醇，或者在制劑中負(fù)載優(yōu)選具有濕潤特性的物質(zhì)和/或通?？纱龠M(jìn)固體中水份滲透的物質(zhì)。
此外，下面的實施例中詳細(xì)描述了所用的稀釋劑、粘合劑、潤滑劑、緩沖劑、非粘性物質(zhì)、助流劑和增塑劑，以那些可為所述層帶來所需特性的物質(zhì)。
所含輔料優(yōu)選占所述活性層重量的5％-50％，優(yōu)選為10％-40％或20-50％或20％-35％?；钚詫又谢钚晕镔|(zhì)(i)與輔料組分(iv)的重量比為0.001∶1-4∶1，適當(dāng)?shù)貫?.003∶1-3∶1。
用于制備屏障層的聚合物與其他輔料一起可提供一種屏障(壓制而成)，該屏障在一定時間內(nèi)對下層中所負(fù)載的活性物質(zhì)保持不透性，其時間的長短全然取決于材料的組成，例如可在1小時至約20-24小時或更長的范圍內(nèi)變化。在這種情況下，在一定時間內(nèi)(例如，口服/浸入水性液體中1小時后)，基本上僅在未被屏障覆蓋的片劑表面釋放出活性物質(zhì)?！安煌感浴奔慈缟纤x。優(yōu)選地，口服/浸入水性液體(例如水)中1小時后基本上僅在未被屏障層覆蓋的片劑表面釋放出活性物質(zhì)。
為了試驗屏障層對所釋放活性物質(zhì)的不透性，可采用片劑制藥領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的各種適宜試驗進(jìn)行驗證。然而，在這類試驗中應(yīng)以活性層的游離表面經(jīng)適宜物質(zhì)選擇性包衣的制劑為基礎(chǔ)，所述包衣例如腸溶包衣(例如，″Eudragit″)，或蠟質(zhì)材料(例如，蜂蠟)，這樣活性物質(zhì)不會在這些表面出現(xiàn)釋放現(xiàn)象。然后，進(jìn)行體外溶出試驗，其中可在適當(dāng)?shù)臅r間點對溶出液取樣。在該方法中，當(dāng)屏障層組成物質(zhì)與水性環(huán)境活性物質(zhì)相互作用而使活性物質(zhì)經(jīng)過屏障層釋放出來時，即可確定所述時間點(即屏障層聚合物允許釋放的時間點)。或者按上述方法對屏障層的游離表面進(jìn)行選擇性包衣，然后進(jìn)行溶出試驗。得到的釋放曲線應(yīng)對應(yīng)著未包衣片劑能透過屏障層并從未包衣片劑中釋放的時間點。
如上所述，屏障層可位于片劑活性層的一個或更多游離表面之上。通常，屏障層可形成一個能包被活性層的一個或更多側(cè)表面的層。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，所提供的片劑中包括一個或更多屏障層，所述屏障層可包被活性層的一個或或兩個表面或者基質(zhì)。因此，這種排列提供的是二層或三層片。
用于制備屏障層的普通的合成親水性聚合物可選自用于制備活性層的材料。所述聚合物占所述層總重的5-90％，但是優(yōu)選為25％-85％。
所述聚合物可單獨或混合使用，并與親脂性物質(zhì)混合，即可在一定時間內(nèi)對下層中所負(fù)載的活性物質(zhì)保持不透性，時間的長短取決于材料的組成，例如可在1小時至約20-24小時或更長的范圍內(nèi)變化。
用于制備屏障層的親脂性物質(zhì)可選自用于制備活性層的材料。所述親脂性物質(zhì)占所述層總重的5％-70％，但是優(yōu)選為5％-55％。
屏障層中疏水性膨脹和/或膠凝和/或溶蝕性聚合物與親脂性物質(zhì)的重量比為1∶1-7.5∶1，適當(dāng)?shù)貫?.5∶1-4∶1，和優(yōu)選為2∶1-3.5∶1。
可采用壓制法制得厚度為0.1-4.5mm的屏障層。壓制粉末或顆粒的混合物可制備骨架，例如，混合后采用干法制?；驖穹ㄖ屏?，然后進(jìn)行壓制，優(yōu)選工作壓力為1000-5000Kg/cm2。
通常，可采用直接壓片制備片劑，即將干粉混合物直接壓片，但是該法有時會引起例如離析或流動性差等質(zhì)量問題。采用全部或部分組分混合的制粒技術(shù)，可改善這些缺陷。
制粒是將粉末粒子加工聚集成顆粒的操作。制粒的目的在于1.改善粉末混合物流動性，2.防止組成粉末的離析(改善均勻性)，3.改善可壓性，4.使粉末混合物致密，和/或5.改變粒徑/形狀/親水性特性。
本發(fā)明片劑可采用干法制粒制得。干法制粒是采用重壓法(slugging)或滾壓法壓制粉末的制粒方法。這基本上是一種致密化過程。
重壓法是指將粉末直接壓縮成具有一定重量/厚度和直徑的片狀物的方法。然后，經(jīng)粉碎或研磨將重壓片破碎成所需粒徑/范圍的顆粒。
滾壓法或Chilsonating法是指利用2個滾筒(可以是平滑或帶凹槽的)間的縫隙，將粉末混合物滾壓成片狀物的方法?？刂葡驖L筒間的飼粉速度和推動滾筒的液壓，即可壓制這種材料。然后，經(jīng)粉碎或研磨將所得的壓縮物(稱為條狀物或帶狀物)破碎成所需粒徑/范圍的顆粒。
干法制粒所用的輔料與濕法制粒的輔料略有不同。例如，干法制粒不用乳糖一水化物(濕法制粒常用)，而優(yōu)選采用優(yōu)選包含無定形乳糖的噴霧干燥乳糖(例如，F(xiàn)ast-Flolactose，Seppic，Paris，法國)。
然而，本發(fā)明片劑優(yōu)選采用濕法制粒制備。濕法制粒是最常用的制粒技術(shù)，其中包括向粉末混合物中加入制粒液/介質(zhì)，使粉末致密化和/或附聚的操作?？梢运曰蛉軇榛A(chǔ)(例如以有機溶劑為基礎(chǔ))進(jìn)行濕法制粒。剪切力取決于制粒機槳/葉片穿過粉末的速度。各種適宜的混合器包括濕法高剪切機，(轉(zhuǎn)動式高剪切力(Fielder))濕法低剪切機，(轉(zhuǎn)動式低剪力(行星式混合器))濕法低剪切轉(zhuǎn)筒，(向配有或沒配有增強器的轉(zhuǎn)筒混合器中噴霧)擠壓，(將濕固體物擠壓通過分級篩)旋轉(zhuǎn)式制粒機，(在容器的轉(zhuǎn)盤或璧進(jìn)行球形制粒、制丸)在流化床中噴霧制粒，或噴霧干燥制粒。
適宜的輔料尤其是稀釋劑，包括用于制備固體制劑的常規(guī)輔料，可用來制備上述屏障層(壓制)，這些輔料例如硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸鈉、滑石粉、苯甲酸鹽、硼酸、聚乙二醇和/或膠體硅。
另外，稀釋劑、潤滑劑、非粘性和助流劑物質(zhì)和其他物質(zhì)用來制備具有所需特性的所述層(參見下面的實施例)。其他適宜的組分包括給最終多層片的片劑層著色的物質(zhì)，例如氧化鐵(黃色氧化鐵)。
另外，還可采用包衣方法和/或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知其他方法對所述最終片劑包衣。示例性包衣材料例如“OPADRY OY-S-28876 WHITE”。OPADRY OY-S-28876 WHITE是63％HPMC 2910 6cP、7％PEG 400、30％TiO2。也可加入紅色/粉紅(0.01-0.25％)和/或黃色(0.1-1.5％)著色劑(氧化鐵)，HPMC用量為61-66％。另一可供選擇的藍(lán)色包衣含有31-32％HPMC 2910 3cP、31-32％HPMC 2910 5cP、8％PEG400、23-24％TiO2、1％聚山梨酯，和4-5％的藍(lán)色染料靛藍(lán)。
所述最終片劑上也可包被著色層或抗胃酸性(gastroresistant)薄膜和腸溶性聚合物，這樣僅在片劑達(dá)到十二指腸-腸道后才激活系統(tǒng)。后一種類型的藥物系統(tǒng)可專門用來制備僅在腸道的后段(即結(jié)腸段)釋放活性物質(zhì)的片劑。為了達(dá)到抗胃酸性，可采用不同的分子量的聚合物例如醋酞纖維素、乙酰丙酸纖維素、三苯六甲酸纖維素(cellulosetrimellitate)、聚合物和丙烯酸與甲基丙烯酸共聚物，這些材料的溶解度取決于不同的pH值。按采用標(biāo)準(zhǔn)包衣方法，采用在有機溶劑或水性分散體中的溶液，經(jīng)噴霧或流化床噴霧，可將所述材料包被到最終藥物劑型上(活性層和屏障層)。所述抗胃酸性和腸溶性材料也可與阻滯聚合物聯(lián)用。
所述創(chuàng)新性方案的特征在于利用目前使用的生產(chǎn)工藝即可制得我們要求保護(hù)的治療系統(tǒng)，也就是說該系統(tǒng)適于工業(yè)化水平的生產(chǎn)。
本發(fā)明片劑的一個優(yōu)選實施方案包括前述的片劑，即其中的活性層由組分(i)～(iv)組成，其中活性劑占活性層重量的0.05％-20％，輔料占活性層重量的5％-50％，和親水性聚合物與親脂性物質(zhì)的重量比為7∶1-1∶1。
或者活性層基本上由組分(i)～(iv)所組成，其中活性劑占活性層重量的0.05％-20％，輔料占活性層重量的5％-50％，和親水性聚合物與親脂性物質(zhì)的重量比為7∶1-1∶1。
在某些優(yōu)選實施方案中，親水性聚合物可包括羥分子量為2,000-4,000,000的羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉或羧甲基纖維素鈣。
在活性物質(zhì)為羅匹尼羅的實施方案中，片劑的特征在于包括(i)占活性層重量0.05％-20％的羅匹尼羅，(ii)親水性聚合物為羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉或羧甲基纖維素鈣，(iii)親脂性物質(zhì)為氫化蓖麻油或甘油山崳酸酯，和(iv)占活性層重量5％-50％的輔料，其中親水性聚合物與親脂性物質(zhì)的重量比為7∶1-1∶1。
本發(fā)明也涉及采用在此所述片劑的治療方法。本發(fā)明另一方面提供了治療疾病的方法，該方法包括將所述片劑給予有此治療需要的患者/人。在一個優(yōu)選實施方案中，所治療的疾病是Parkinson病，其中活性物質(zhì)包括或者是羅匹尼羅或治療該病的其他藥物。按照該方法，可每天一次將一個或更多的多層片(尤其是羅匹尼羅)給予有此治療需要的人。與市售的羅匹尼羅速釋(IR)制劑相比，本發(fā)明的羅匹尼羅控釋片更為有利，因為該控釋片可在24小時內(nèi)保持更為恒定和/或較低的全身濃度/Cmax比值，無需象IR片劑那樣每天3次施用羅匹尼羅，而且可避免施用IR羅匹尼羅時可能出現(xiàn)的某些副作用。尤其可參見下面的羅匹尼羅實施例13-18所示的在約24小時內(nèi)的體外釋放中的優(yōu)點這幾乎最適于治療Parkinson病。
本發(fā)明還提供在此定義的片劑在制備治療Parkinson病的藥物中的用途，其中活性物質(zhì)包括或者是羅匹尼羅。本發(fā)明還提供提供用于治療Parkinson病的此種片劑。
本發(fā)明第二和后續(xù)方面的優(yōu)選特征是在細(xì)節(jié)上對第一方面作了必要的修改。
參考下面實施例和附圖，將對本發(fā)明作進(jìn)一步描述，所述實施例和附圖旨在說明本發(fā)明，并不對本發(fā)明作任何限制。
附圖1為雙層片的橫切面，其中影線表示屏障層，圓點表示包含活性物質(zhì)的層。
附圖2為三層片橫切面，所述三層片包含上、下屏障層和中心活性層。
附圖3為雙層片的橫切面，其中活性層的一個側(cè)表面和邊側(cè)被屏障層所包被。
附圖4為雙層片的橫切面，其中屏障層呈環(huán)狀圍繞著活性芯。
附圖5為附圖4中片劑的橫切面，其中活性芯由2個不同的活性層組成。
附圖6為三層片的橫切面，其中屏障層(3)在活性層(2)的上面，而活性層(2)在活性層(1)的上面。
附圖7為三層片的橫切面，其中第一活性層(5)包含于屏障層(6)和第二活性層(4)之間。
附圖8為三層片的橫切面，其中屏障層(8)介于活性層(9)和(7)之間。
附圖9為三層小膠囊的平面圖、側(cè)視圖和端視圖，其中活性物質(zhì)層(11)介于屏障層(10，12)之間；以及沿X-X所作的橫切面圖。
附圖10為溶出曲線比較圖，以0.75mg羅匹尼羅(按有效游離堿計算)的劑量重復(fù)，考察包衣對釋放的影響，其中“□”代表片劑POOK39E、“◇”代表片劑POOK40E、“△”代表片劑POOK41E、“■”代表片劑C511、“◆”代表片劑C519和“▲”代表片劑C529。結(jié)果以制劑隨時間(小時)的百分藥物釋放(％)表示。
附圖11為溶出曲線比較圖，以6mg羅匹尼羅(按有效游離堿計算)的劑量重復(fù)，考察了包衣對釋放的影響，其中“□”代表片劑POOK45E、“◇”代表片劑POOK46E、“△”代表片劑POOK47E、“■”代表片劑C530、“◆”代表片劑C531和“▲”代表片劑C532。
附圖12為溶出曲線比較圖，以12mg羅匹尼羅(按有效游離堿計算)的劑量重復(fù)，考察了包衣對釋放的影響，其中“□”代表片劑POOK42E、“◇”代表片劑POOK43E、“△”代表片劑POOK44E、“■”代表片劑C512、“◆”代表片劑C534和“▲”代表片劑C535。
附圖13為溶出曲線比較圖，以0.75mg、6mg和12mg羅匹尼羅(按有效游離堿計算)的劑量重復(fù)，考察了劑量對釋放的影響，結(jié)果以制劑隨時間(小時)的百分藥物釋放(％)表示。其中“-”代表含0.75mg羅匹尼羅的片劑C511、C519和C529，“----”代表含6mg羅匹尼羅的片劑C530、C531和C532，和“-----”代表含12mg羅匹尼羅的片劑C512、C534和C535。
實施例1由單一雙層片(4.0mg吲哚洛爾)組成的系統(tǒng)在實施例1中，第一層包含4mg吲哚洛爾(緩釋)；第二層由“屏障”層組成。1(a)制備用于制備包含4.0mg緩釋吲哚洛爾的層的顆粒
活性層總共包含52.2wt％的可膠凝、膨脹和/或溶蝕性親水聚合物(PVP+HPMC)。
混合吲哚洛爾、甘露醇、羥丙纖維素和甘油山崳酸酯，并用20％聚乙烯吡咯烷酮水性溶液濕潤。過25目篩，在流化床干燥器(Aeromatic mod.Strea)干燥至恒重，再過相同目的篩。加入潤滑劑和膠體硅，在turbula中混合10分鐘。該法制得的顆粒(顆粒1(a))具有良好的流動性(slide)和可壓性。按下面的描述，將顆粒進(jìn)行壓制。1(b)制備用于構(gòu)成第二層(屏障層)的顆粒
混合羥丙基甲基纖維素，甘油山崳酸酯和乳糖，小心分散染料。并用5％聚乙烯吡咯烷酮水性溶液濕潤。過25目篩，在烤箱(爐)中30℃干燥約2小時。再過相同目的篩。向所得顆粒中加入膠體硅和硬脂酸鎂，在turbula中混合15分鐘。該法制得的顆粒(顆粒1(b))具有良好的流動性(slide)和可壓性。按下面的描述，將顆粒進(jìn)行壓制。1(c)制備二層系統(tǒng)(壓制)采用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知方法，將前述制得的顆粒加到適宜生產(chǎn)多層片的旋轉(zhuǎn)式壓片機(例如Manesty Layer-Press，利物浦，UK)的加料斗中。具體地說，首先將1(b)部分所述的顆粒裝入第一加料斗中；將1(a)部分所述的顆粒裝入第二加料斗中。壓片機配有9mm直徑環(huán)形凹面沖。
用壓片機生產(chǎn)二層系統(tǒng)，該系統(tǒng)由最初的100mg顆粒屏障和包含活性物質(zhì)(相當(dāng)于4.0mg吲哚洛爾)的131.4mg另一層組成。操作同前，所得雙層片的均重為231.4mg，每片包含4.0mg活性物質(zhì)。表1是有關(guān)活性物質(zhì)從實施例1的片劑中釋放的實驗數(shù)據(jù)。
實施例2由單一雙層片(含8.0mg吲哚洛爾)組成的系統(tǒng)在實施例2中，第一層(緩釋)包含8mg吲哚洛爾；第二層由“屏障”層組成。
按實施例1的1(a)部分所述制備顆粒，唯一的變化是活性物質(zhì)的負(fù)載量加倍。第二層(屏障)與實施例1的1(b)部分在性質(zhì)和用量上保持一致。按1(c)部分的描述操作，制得的雙層片由最初的100mg顆粒屏障(屏障)和包含活性物質(zhì)(相當(dāng)于8.0mg吲哚洛爾)的135.4mg另一層組成。所得雙層片的均重為235.4mg，每片包含8.0mg活性物質(zhì)。表1是有關(guān)活性物質(zhì)從實施例2的片劑中釋放的實驗數(shù)據(jù)。
實施例3由單一雙層片(含16.0mg吲哚洛爾)組成的系統(tǒng)在實施例3中，按實施例1和2的描述制備其中包含16.0mg吲哚洛爾雙層片系統(tǒng)。
按實施例1的1(a)部分所述制備顆粒，唯一的變化是負(fù)載16mg活性物質(zhì)，這樣143.4mg顆粒中包含16.0mg吲哚洛爾。第二層(屏障)與實施例1的1(b)部分在性質(zhì)和用量上保持一致。按部分1(c)描述操作，所制得的雙層片由最初的100mg顆粒屏障和包含活性物質(zhì)(相當(dāng)于16.0mg吲哚洛爾)的143.4mg另一層組成。所得雙層片的均重為243.4mg，每片包含16.0mg活性物質(zhì)。表1是有關(guān)活性物質(zhì)從實施例3的片劑中釋放的實驗數(shù)據(jù)。
實施例4由單一雙層片(含24mg吲哚洛爾)組成的系統(tǒng)在實施例4中，按實施例1和2的描述制備其中包含24.0mg吲哚洛爾雙層片系統(tǒng)。
按實施例1的1(a)部分所述制備顆粒，唯一的變化是負(fù)載24mg活性物質(zhì)，這樣151.4mg顆粒中包含24.0mg吲哚洛爾。第二層(屏障)與實施例1的1(b)部分在性質(zhì)和用量上保持一致。按1(c)部分描述操作，所制得的雙層片由最初的100mg顆粒屏障和包含活性物質(zhì)(相當(dāng)于24.0mg吲哚洛爾)的151.4mg另一層組成。所得雙層片的均重為251.4mg，每片包含24.0mg活性物質(zhì)。表1是有關(guān)活性物質(zhì)從實施例4的片劑中釋放的實驗數(shù)據(jù)。
實施例5由單一雙層片(含32.0mg吲哚洛爾)組成的系統(tǒng)在實施例5中，按實施例1和2的描述制備其中包含32.0mg吲哚洛爾雙層片系統(tǒng)。
按實施例1的1(a)部分所述制備顆粒，唯一的變化是負(fù)載32.0mg活性物質(zhì)，這樣159.4mg顆粒中包含32.0mg吲哚洛爾和總計為43wt％的可膠凝的、膨脹性和/或溶蝕性親水聚合物(PVP+HPMC)或40wt％(更準(zhǔn)確為39.5wt％)的HPMC。
第二層(屏障)與實施例1的1(b)部分在性質(zhì)和用量上保持一致。按1(c)部分描述操作，所制得的雙層片由最初的100mg顆粒屏障和包含活性物質(zhì)(相當(dāng)于32.0mg吲哚洛爾)的159.4mg另一層組成。所得雙層片的均重為259.4mg，每片包含32.0mg活性物質(zhì)。表1是有關(guān)活性物質(zhì)從實施例5的片劑中釋放的實驗數(shù)據(jù)。實施例1-5片劑的溶出試驗在100r.p.m下，以37℃900mL 0.1M鹽酸為溶出液，采用儀器2、槳(USP XXIII版)，測定活性物質(zhì)從實施例1-5制得雙層片中的釋放特性。然后，采用自動采樣和記錄系統(tǒng)，用HPLC在227nm測定釋放的活性物質(zhì)。所得的實驗結(jié)果如表1所示。
表1
應(yīng)當(dāng)指出的是，藥物從上述制得系統(tǒng)中的釋放減緩并且整個藥物的釋放大約需20小時。另外，片劑中任何含量水平的活性物質(zhì)的釋放動力學(xué)均基本上沒有變化。這種特性是本發(fā)明的特性。
實施例6由三層片(含4mg嗎多明)組成的系統(tǒng)在實施例中6，所得三層片的第一層由80mg“屏障”層組成，第二層(緩釋)包含4mg嗎多明；第三層由100mg“屏障層″組成。6(a)制備用干制備包含4.0mg緩釋嗎多明的層的顆粒
活性層總共包含66.8wt％(即67wt％)可膠凝的、膨脹性和/或溶蝕性親水聚合物(PVP+HPMC)。
混合嗎多明、甘露醇、羥丙纖維素和甘油山崳酸酯，并用20％聚乙烯吡咯烷酮水性溶液濕潤。過25目篩，在流化床干燥器(Aeromaticmod.Strea)干燥至恒重，再過相同目的篩。加入潤滑劑和膠體硅，在方形混合器混合45分鐘，然后加入硬脂酸鎂并再混合15分鐘。該法制得的顆粒(顆粒6(a))具有良好的流動性(slide)和可壓性。按下面的描述，將顆粒進(jìn)行壓制。6(b)制備構(gòu)成屏障層的顆粒
混合羥丙基甲基纖維素、甘油山崳酸酯和乳糖，小心分散染料。并用5％聚乙烯吡咯烷酮水性溶液濕潤。過25目篩，在烤箱(爐)中30℃干燥約2小時。再過相同目的篩。干燥恒重。向所得顆粒中加入膠體硅和硬脂酸鎂，在turbula中混合15分鐘。該法制得的顆粒(顆粒6(b))具有良好的流動性和可壓性。按下面的描述，將顆粒進(jìn)行壓制。6(c)制備(壓制)三層系統(tǒng)采用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知方法，將前述制得的顆粒加到適宜生產(chǎn)多層片的旋轉(zhuǎn)式壓片機(例如Manesty Layer-Press LP 39，利物浦，UK)的加料斗中。具體地說，首先將6(b)部分所述的顆粒裝入第一加料斗中；將6(a)部分所述的顆粒裝入第二加料斗中。壓片機配有8mm直徑環(huán)形凹面沖。
用壓片機生產(chǎn)三層系統(tǒng)，該系統(tǒng)由最初的80.0mg顆粒屏障、包含活性物質(zhì)(相當(dāng)于4.0mg嗎多明)的95.33mg第二層以及100.0mg顆粒屏障第三層組成。操作同前，所得三層片的均重為275.33mg，每片包含4.0mg活性物質(zhì)。表2是有關(guān)活性物質(zhì)從實施例6的片劑中釋放的實驗數(shù)據(jù)。
實施例7由單一的三層片(含8mg嗎多明)組成的系統(tǒng)在實施例中7，第一層由80mg“屏障”層組成，第二層(緩釋)包含8mg嗎多明；第三層由100mg“屏障”層組成。
按實施例6的6(a)部分所述制備顆粒，唯一的變化是活性物質(zhì)的負(fù)載量加倍，這樣的顆粒構(gòu)成了三層片的第二層。第一層和第三層(屏障)與實施例6的6(b)部分在性質(zhì)和用量上保持一致。壓片機配有8mm直徑環(huán)形凹面沖。
用壓片機生產(chǎn)三層系統(tǒng)，該系統(tǒng)由最初的80.0mg顆粒屏障、包含活性物質(zhì)(相當(dāng)于8.0mg嗎多明)的99.33mg第二層以及100.0mg顆粒屏障第三層組成。操作同前，所得三層片的均重為279.33mg，每片包含8.0mg活性物質(zhì)。表2是有關(guān)活性物質(zhì)從實施例7的片劑中釋放的實驗數(shù)據(jù)。
實施例8由單一的三層片(含16mg嗎多明)組成的系統(tǒng)在實施例中8，第一層由80mg“屏障”層組成，第二層(緩釋)包含16mg嗎多明；第三層由100mg“屏障”層組成。按實施例6的6(a)部分所述制備顆粒，唯一的變化是活性物質(zhì)的負(fù)載量加倍，這樣的顆粒構(gòu)成了三層片的第二層。
第一層和第三層(屏障)與實施例6的6(b)部分在性質(zhì)和用量上保持一致。壓片機配有8mm直徑環(huán)形凹面沖。用壓片機生產(chǎn)三層系統(tǒng)，該系統(tǒng)由最初的80.0mg顆粒屏障、包含活性物質(zhì)(相當(dāng)于16.0mg嗎多明)的107.33mg第二層以及100.0mg顆粒屏障第三層組成。操作同前，所得三層片的均重為287.33mg，每片包含16.0mg活性物質(zhì)。表2是有關(guān)活性物質(zhì)從實施例8的片劑中釋放的實驗數(shù)據(jù)。
實施例9由單一的三層片(含20mg嗎多明)組成的系統(tǒng)在實施例9中，第一層由80mg“屏障”層組成，第二層(緩釋)包含20mg嗎多明；第三層由100mg“屏障”層組成。按實施例6的6(a)部分所述制備顆粒，唯一的變化是活性物質(zhì)的負(fù)載量加倍，這樣的顆粒構(gòu)成了三層片的第二層。第一層和第三層(屏障)與實施例6的6(b)部分在性質(zhì)和用量上保持一致。壓片機配有8mm直徑環(huán)形凹面沖。
用壓片機生產(chǎn)三層系統(tǒng)，該系統(tǒng)由最初的80.0mg顆粒屏障、包含活性物質(zhì)(相當(dāng)于20.0mg嗎多明)和57.2wt％可膠凝的、膨脹性和/或溶蝕性親水聚合物(PVP+HPMC)或54wt％HPMC的111.33mg第二層、以及100.0mg顆粒屏障第三層組成。操作同前，所得三層片的均重為291.33mg，每片包含20.0mg活性物質(zhì)。表2是有關(guān)活性物質(zhì)從實施例9的片劑中釋放的實驗數(shù)據(jù)。實施例6-9片劑的溶出試驗在100r.p.m下，以37℃900mL蒸餾水為溶出液，采用儀器2、槳(USP XXIII版)，測定活性物質(zhì)從實施例6-9制得三層片中的釋放特性。然后，采用自動采樣和記錄系統(tǒng)，用UV分光光度計在311nm測定釋放的活性物質(zhì)。所得的實驗結(jié)果如表2所示。
表2
應(yīng)當(dāng)指出的是，藥物從上述制得系統(tǒng)中的釋放減緩并且整個藥物的釋放大約需20小時。另外，片劑中任何含量水平的活性物質(zhì)的釋放動力學(xué)均基本上沒有變化。這種特性是本發(fā)明的特性。
實施例10由單一的三層片(含0.1mg莫索尼定)組成的系統(tǒng)在實施例10中，第一層由100mg“屏障”層組成，第二層(緩釋)包含0.1mg莫索尼定；第三層由100mg“屏障”層組成。10(a)制備用于制備包含0.1mg緩釋莫索尼定的層的顆粒
活性層總共包含56.7wt％可膠凝的、膨脹性和/或溶蝕性親水聚合物(PVP+HPMC)。
混合莫索尼定、乳糖、羥丙纖維素和甘油山崳酸酯，并用20％聚乙烯吡咯烷酮水性溶液濕潤。過25目篩，在流化床干燥器(Aeromatic mod.Strea)干燥至恒重，再過相同目的篩。加入膠體硅，在方形混合器混合45分鐘，然后加入硬脂酸鎂并再混合15分鐘。該法制得的顆粒(顆粒10(a))具有良好的流動性和可壓性。按下面的描述，將顆粒進(jìn)行壓制。10(b)制備構(gòu)成屏障層顆粒采用實施例6(b)所述的組合物和顆粒。
混合羥丙基甲基纖維素、甘油山崳酸酯和乳糖，小心分散染料。并用5％聚乙烯吡咯烷酮水性溶液濕潤。過25目篩，在烤箱(爐)中30℃干燥約2小時。再過相同目的篩。干燥恒重。向所得顆粒中加入膠體硅和硬脂酸鎂，在turbula中混合15分鐘。該法制得的顆粒(顆粒10(b))具有良好的流動性和可壓性。按下面的描述，將顆粒進(jìn)行壓制。10(c)(壓制)制備三層系統(tǒng)采用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知方法，將前述制得的顆粒加到適宜生產(chǎn)三層片的旋轉(zhuǎn)式壓片機(例如Manesty Layer-Press LP 39，利物浦，UK)的加料斗中。具體地說，首先將10(b)部分所述的顆粒裝入第一加料斗中；將10(a)部分所述的顆粒裝入第二加料斗中。壓片機配有9mm直徑環(huán)形凹面沖。用壓片機生產(chǎn)三層系統(tǒng)，該系統(tǒng)由最初的100.0mg顆粒屏障、包含活性物質(zhì)(相當(dāng)于0.10mg嗎多明)的97.00mg第二層以及100.0mg顆粒屏障第三層組成。操作同前，所得三層片的均重為297.00mg，每片包含0.1mg活性物質(zhì)。表3是有關(guān)活性物質(zhì)從實施例10的片劑中釋放的實驗數(shù)據(jù)。
實施例11由單一的三層片(含0.30mg莫索尼定)組成的系統(tǒng)在實施例11中，第一層由100mg“屏障”層組成，97.00mg的第二層(緩釋)包含活性物質(zhì)(相當(dāng)于0.30mg莫索尼定)；第三層由100mg“屏障”層組成。11(a)制備用于制備包含0.3mg緩釋莫索尼定的層的顆粒
按實施例10的10a)部分所述制備顆粒，唯一的變化是負(fù)載3倍量的活性物質(zhì)，這樣的顆粒構(gòu)成了三層片的第二層。
第一層和第三層(屏障)與實施例6的6(b)部分在性質(zhì)和用量上保持一致。壓片機配有9.0mm直徑環(huán)形凹面沖。用壓片機生產(chǎn)三層系統(tǒng)，該系統(tǒng)由最初的100.0mg顆粒屏障、包含活性物質(zhì)(相當(dāng)于0.3mg莫索尼定)的97.00mg第二層以及100.0mg顆粒屏障第三層組成。操作同前，所得三層片的均重為297.00mg，每片包含0.3mg活性物質(zhì)。表3是有關(guān)活性物質(zhì)從實施例11的片劑中釋放的實驗數(shù)據(jù)。
實施例12由單一的三層片(含1.2mg莫索尼定)組成的系統(tǒng)在實施例12中，第一層由100mg“屏障”層組成，第二層(緩釋)包含1.2mg莫索尼定；第三層由100mg“屏障”層組成。12(a)制備用于制備包含1.2mg緩釋莫索尼定的層的顆粒
活性層總共包含56.7wt％可膠凝的、膨脹性和/或溶蝕性親水聚合物(PVP+HPMC)。
按實施例11的11(a)部分所述制備顆粒，唯一的變化是負(fù)載4倍量的活性物質(zhì)的，這樣的顆粒構(gòu)成了三層片的第二層。
第一層和第三層(屏障)與實施例6的6(b)部分在性質(zhì)和用量上保持一致。壓片機配有9.0mm直徑環(huán)形凹面沖。用壓片機生產(chǎn)三層系統(tǒng)，該系統(tǒng)由最初的100.0mg顆粒屏障、包含活性物質(zhì)(相當(dāng)于1.20mg莫索尼定)的97.00mg第二層以及100.0mg顆粒屏障第三層組成。操作同前，所得三層片的均重為297.00mg，每片包含1.20mg活性物質(zhì)。表3是有關(guān)活性物質(zhì)從實施例12的片劑中釋放的實驗數(shù)據(jù)。實施例10-12片劑的溶出試驗在100r.p.m下，以37℃900mL蒸餾水為溶出液，采用儀器2、槳(USP XXIII版)，測定活性物質(zhì)從實施例10-12制得三層片中的釋放特性。然后，采用配有二極管陣列檢測器的自動Hewlett-Packard系統(tǒng)，用HPLC在230nm處測定釋放的活性物質(zhì)。所得的實驗結(jié)果如表所示3。
表3
應(yīng)當(dāng)指出的是，藥物從上述制得系統(tǒng)中的釋放減緩并且整個藥物的釋放大約需20小時。另外，即使是片劑中活性物質(zhì)的含量變化120％，其釋放動力學(xué)也基本上沒有變化。這種特性是本發(fā)明的特性。實施例13由單一的三層片含(0.75mg羅匹尼羅組成)的系統(tǒng)在實施例13中，第一層由130mg“屏障”層組成，第二層(緩釋)包含0.86mg羅匹尼羅HCl(相當(dāng)于0.75mg堿)；第三層由120mg“屏障”層組成。13(a)制備用于制備包含0.86mg羅匹尼羅HC(相當(dāng)于0.75mg堿)的緩釋基質(zhì)層的顆粒
活性層總共包含51wt％可膠凝的、膨脹性和/或溶蝕性親水聚合物(HPMC+NaCMC)，或56wt％的麥芽糖糊精。
在適宜的混合器制粒機(Niro-Fielder PMA型)中，將羅匹尼羅與部分乳糖混合20分鐘。加入羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、氫化蓖麻油、麥芽糖糊精和余量乳糖，并混合10分鐘，用水濕潤(約占所用產(chǎn)品重量的30％)。所得顆粒在干燥流化床干燥器(Niro-FielderTSG 2型)中干燥直至恒重。過0.800mm目篩后再進(jìn)入振蕩制粒機。加入膠體硅，并在方形混合器中混合20分鐘，然后加入硬脂酸鎂并再混合10分鐘。該法制得的顆粒(顆粒13(a))具有良好的流動性和可壓性。按下面的描述，將顆粒進(jìn)行壓制。13(b)制備構(gòu)成屏障層的顆粒
混合羥丙基甲基纖維素、甘油山崳酸酯和甘露醇，小心分散染料。并用5％聚乙烯吡咯烷酮水性溶液濕潤。過25目篩，在烤箱(爐)中30℃干燥約2小時。再過相同目的篩。干燥恒重。向所得顆粒中加入膠體硅和硬脂酸鎂，在turbula中混合15分鐘。該法制得的顆粒(顆粒13(b))具有良好的流動性和可壓性。按下面的描述，將顆粒進(jìn)行壓制。13(c)制備(壓制)三層系統(tǒng)用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知方法，將前述制得的顆粒加到適宜生產(chǎn)三層片的旋轉(zhuǎn)式壓片機(例如Manesty Layer-Press LP 39，利物浦，UK)的加料斗中。具體地說，首先將13(b)部分所述的顆粒裝入第一和第三加料斗中；將13(a)部分所述的顆粒裝入第二加料斗中。壓片機配有略凹的9mm直徑環(huán)形凹面沖。
用壓片機生產(chǎn)三層系統(tǒng)，該系統(tǒng)由最初的130.0mg顆粒屏障、包含活性物質(zhì)(相當(dāng)于0.75mg堿的0.86mg羅匹尼羅HCL)的150mg第二層以及120.0mg顆粒屏障第三層組成。操作同前，所得三層片的均重為400.00mg，每片包含0.86mg羅匹尼羅HCL。表4是有關(guān)活性物質(zhì)從實施例13的片劑中釋放的實驗數(shù)據(jù)。
實施例13A實施例13的選擇方案在實施例13的另一實施方案中，如下制備了用于活性層13(a)的顆粒在適宜的混合器-制粒機(Niro Fielder PMA型)中，將HPMC、羅匹尼羅、乳糖、NaCMC、氫化蓖麻油和麥芽糖糊精混合6分鐘。用水濕潤(約占所用產(chǎn)品重量的30％)。所得顆粒在干燥流化床干燥器(NiroFielder TSG 2型)中至含水量為1-4.5％。在錐形磨中過1.57mm目篩。加入膠體硅，并在方形混合器中混合20分鐘，然后加入硬脂酸鎂并再混合2分鐘。
在該選擇性實施方案中，如下制備了用于屏障層13(b)的顆粒在適宜的混合器-制粒機(Niro Fielder PMA型)中，將甘露醇、染料、甘油山崳酸酯、HPMC和PVP混合6分鐘。用水濕潤(約占所用產(chǎn)品重量的25％)。所得顆粒在干燥流化床干燥器(Niro Fielder TSG 2型)中至含水量為1.1-2.7％。在錐形磨中過1.57mm目篩。加入膠體硅，并在方形混合器中混合20分鐘，然后加入硬脂酸鎂并再混合2分鐘。
至于其他供選擇的實施方案，可采用下面實施例14-23之一的組分/處方，并對上述選擇性操作在細(xì)節(jié)上作必要的修改。
實施例14由單一的三層片(含1.00mg羅匹尼羅)組成的系統(tǒng)在實施例14中，第一層由130mg“屏障”層組成，第二層(緩釋)包含1.14mg羅匹尼羅HCl(相當(dāng)于1.00mg堿)；第三層由120mg“屏障”層組成。
按實施例13的13(a)部分所述制備顆粒，唯一的變化是增加活性物質(zhì)的負(fù)載量，并相應(yīng)地降低乳糖含量；這樣的顆粒構(gòu)成了三層片的第二層。14(a)制備用于制備包含1.14mg羅匹尼羅HCl(相當(dāng)于1.00mg堿)的緩釋層的顆粒
第一層和第三層(屏障)與實施例13的13(b)部分在性質(zhì)和用量上保持一致。壓片機配有略凹的9mm直徑環(huán)形凹面沖。
用壓片機生產(chǎn)三層系統(tǒng)，該系統(tǒng)由最初的130.0mg顆粒屏障、包含1.14mg羅匹尼羅HCl(相當(dāng)于1.00mg羅匹尼羅堿)的150mg第二層以及120.0mg顆粒屏障第三層組成。操作同前，所得三層片的均重為400.00mg，每片包含1.14mg羅匹尼羅HCl(相當(dāng)于1.00mg羅匹尼羅堿)。表4是有關(guān)活性物質(zhì)從實施例14的片劑中釋放的實驗數(shù)據(jù)。
實施例15由單一的三層片(含3.00mg羅匹尼羅)組成的系統(tǒng)在實施例15中，第一層由130mg“屏障”層組成，第二層(緩釋)包含3.42mg羅匹尼羅HCl(相當(dāng)于3.00mg堿)；第三層由120mg“屏障”層組成。
按實施例13的13(a)部分所述制備顆粒，唯一的變化是增加活性物質(zhì)的負(fù)載量，并相應(yīng)地降低乳糖含量；這樣的顆粒構(gòu)成了三層片的第二層。15(a)制備用于制備包含3.42mg羅匹尼羅HCl(相當(dāng)于3.00mg堿)的緩釋層的顆粒
第一層和第三層(屏障)與實施例13的13(b)部分在性質(zhì)和用量上保持一致。壓片機配有略凹的9mm直徑環(huán)形凹面沖。
用壓片機生產(chǎn)三層系統(tǒng)，該系統(tǒng)由最初的130.0mg顆粒屏障、包含3.42mg羅匹尼羅HCl(相當(dāng)于3.00mg羅匹尼羅堿)的150mg第二層以及120.0mg顆粒屏障第三層組成。操作同前，所得三層片的均重為400.00mg，每片包含3.42mg羅匹尼羅HCl(相當(dāng)于3.00mg羅匹尼羅堿)。表4是有關(guān)活性物質(zhì)從實施例15的片劑中釋放的實驗數(shù)據(jù)。
實施例16由單一的三層片(含6.00mg羅匹尼羅)組成的系統(tǒng)在實施例16中，第一層由130mg“屏障”層組成，第二層(緩釋)包含6.84mg羅匹尼羅HCl(相當(dāng)于6.00mg堿)；第三層由120mg“屏障”層組成。
按實施例13的13(a)部分所述制備顆粒，唯一的變化是增加活性物質(zhì)的負(fù)載量，并相應(yīng)地降低乳糖含量；這樣的顆粒構(gòu)成了三層片的第二層。16(a)制備用于制備包含6.84mg羅匹尼羅HCl(相當(dāng)于6.00mg堿)的緩釋層的顆粒
第一層和第三層(屏障)與實施例13的13(b)部分在性質(zhì)和用量上保持一致。壓片機配有略凹的9mm直徑環(huán)形凹面沖。用壓片機生產(chǎn)三層系統(tǒng)，該系統(tǒng)由最初的130.0mg顆粒屏障、包含6.84mg羅匹尼羅HCl(相當(dāng)于6.00mg羅匹尼羅堿)的150mg第二層以及120.0mg顆粒屏障第三層組成。操作同前，所得三層片的均重為400.00mg，每片包含6.84mg羅匹尼羅HCl(相當(dāng)于6.00mg羅匹尼羅堿)。表4是有關(guān)活性物質(zhì)從實施例16的片劑中釋放的實驗數(shù)據(jù)。
實施例17由單一的三層片(含9.00mg羅匹尼羅)組成的系統(tǒng)在實施例中17，第一層由130mg“屏障”層組成，第二層(緩釋)包含10.26mg羅匹尼羅HCl(相當(dāng)于9.00mg堿)；第三層由120mg“屏障”層組成。
按實施例13的13(a)部分所述制備顆粒，唯一的變化是增加活性物質(zhì)的負(fù)載量，并相應(yīng)地降低乳糖含量；這樣的顆粒構(gòu)成了三層片的第二層。17(a)制備用于制備包含10.26mg羅匹尼羅HCl(相當(dāng)于9.00mg堿)的緩釋層的顆粒
第一層和第三層(屏障)與實施例13的13(b)部分在性質(zhì)和用量上保持一致。壓片機裝有8mm直徑的圓凹沖。用壓片機生產(chǎn)三層系統(tǒng)，該系統(tǒng)由最初的130.0mg顆粒屏障、包含活性物質(zhì)(相當(dāng)于9.00mg羅匹尼羅堿)的150mg第二層以及120.0mg顆粒屏障第三層組成。操作同前，所得三層片的均重為400.00mg，每片包含9.00mg活性物質(zhì)。表4是有關(guān)活性物質(zhì)從實施例17的片劑中釋放的實驗數(shù)據(jù)。
實施例18由單一的三層片(含12.00mg羅匹尼羅)組成的系統(tǒng)在實施例18中，第一層由130mg“屏障”層組成，第二層(緩釋)包含13.68mg羅匹尼羅HCL(相當(dāng)于12.00mg堿)；第三層由120mg“屏障”層組成。
按實施例13的13(a)部分所述制備顆粒，唯一的變化是增加活性物質(zhì)的負(fù)載量，并相應(yīng)地降低乳糖含量；這樣的顆粒構(gòu)成了三層片的第二層。18(a)制備用于制備包含13.68mg羅匹尼羅HCl(相當(dāng)于12.00mg堿)的緩釋層的顆粒
第一層和第三層(屏障)與實施例13的13(b)部分在性質(zhì)和用量上保持一致。壓片機配有8mm直徑環(huán)形凹面沖。用壓片機生產(chǎn)三層系統(tǒng)，該系統(tǒng)由最初的130.0mg顆粒屏障、包含活性物質(zhì)(相當(dāng)于12.00mg羅匹尼羅堿)的150mg第二層以及120.0mg顆粒屏障第三層組成。操作同前，所得三層片的均重為400.00mg，每片包含12.00mg活性物質(zhì)。表4是有關(guān)活性物質(zhì)從實施例18的片劑中釋放的實驗數(shù)據(jù)。實施例13-18片劑的溶出試驗在100r.p.m下，以37℃500mL檸檬酸鹽水性緩沖液(pH4.0)為溶出液，采用儀器2、槳(USP XXIII版)，測定活性物質(zhì)從實施例13-18制得雙層片中的釋放特性。然后，采用自動采樣和記錄系統(tǒng)，用HPLC在250nm測定釋放的活性物質(zhì)。所得的實驗結(jié)果如表4所示。
表4
應(yīng)當(dāng)指出的是，藥物從上述制得系統(tǒng)中的釋放減緩并且大多數(shù)藥物的釋放大約需24小時。
另外，片劑中任何含量水平的活性物質(zhì)的釋放動力學(xué)均基本上沒有變化。這種特性是本發(fā)明的特性。
實施例19制備羅匹尼羅圓形片劑劑型如下制備圓形片形式的羅匹尼羅片劑。片劑包括上支持層或屏障層(1)、活性層(2)和下支持層或屏障層(3)。HPMC是羥丙基甲基纖維素的縮寫。
支持層(1)
活性層(2)3種片劑中羅匹尼羅的含量分別為0.75mg、1mg或3mg/片(按有效的羅匹尼羅堿計算)。
支持層(3)
其中不殘留凈化水(制粒液)的終產(chǎn)品標(biāo)記為″b″。
實施例20制備羅匹尼羅小膠囊劑型如下制備小膠囊形式的羅匹尼羅片劑。片劑包括上支持層或屏障層(1)、活性層(2)和下支持層或屏障層(3)，如附圖9所示(其中標(biāo)記10、12代表屏障層，11代表活性層)。HPMC羥丙基甲基纖維素的縮寫。4種片劑中羅匹尼羅的含量分別為1mg、3mg、6mg、9mg或12mg/片(按有效的羅匹尼羅堿計算)。
支持層(1)
活性層(2)
支持層(3)
薄膜包衣
其中不殘留凈化水(制粒液或包衣液)的終產(chǎn)品標(biāo)記為″c″。OPADRYOY-S-28876 WHITE是63％HPMC 2910 6cP、7％PEG 400、30％TiO2。也可加入紅色/粉紅(0.01-0.25％)和/或黃色(0.1-1.5％)著色劑(氧化鐵)，HPMC用量為61-66％。另一可供選擇的藍(lán)色包衣含有31-32％HPMC2910 3cP、31-32％HPMC 2910 5cP、8％PEG400、23-24％TiO2、1％聚山梨酯，和4-5％的藍(lán)色染料靛藍(lán)。
實施例21制備羅匹尼羅小膠囊劑型如下制備小膠囊形式的羅匹尼羅片劑。片劑同實施例20，包括上支持層或屏障層(1)、活性層(2)和下支持層或屏障層(3)。4種片劑中羅匹尼羅的含量分別為1mg、3mg、6mg、9mg或12mg/片(按有效的羅匹尼羅堿計算)。該實施例與實施例20相同，但是支持層或屏障層中不含黃色氧化鐵。
支持層(1)
活性層(2)
支持層(3)
薄膜包衣
其中不殘留凈化水(制粒液或包衣液)的終產(chǎn)品標(biāo)記為″d″。
實施例22和23制備羅匹尼羅小膠囊劑型如下制備小膠囊形式的羅匹尼羅片劑。片劑同實施例20和21，包括上支持層或屏障層(1)、活性層(2)和下支持層或屏障層(3)。實施例22和23的片劑中羅匹尼羅的含量按有效堿計算為0.75mg/片(按HCl鹽計算為0.855mg)?？梢钥闯觯瑢嵤├?2和23的活性層與活性層含有0.75mg羅匹尼羅的實施例19相同，與實施例19不同是其屏障層含有不同的量和等級的HPMC屏障層，以乳糖代替甘露醇，并且降低了甘油山崳酸酯的用量。還可以看出，實施例22和23的屏障層中均含有10％-40wt％的K4M HPMC，與屏障層中含有45wt％K100M HPMC的實施例13-18和19-21相比，實施例22和23表現(xiàn)出略快的體外釋放模式，羅匹尼羅可更快地穿過屏障層。實施例22的屏障層中含有20wt％的K 100LV HPMC以及10wt％的K4M HPMC，屏障層中含有這類低粘度(LV)的HPMC會增加水份吸收并有助于膠凝作用，從而增加了骨架粘度并降低了釋放速率。
實施例22、23的支持層(1)
實施例22和23的活性層(2)3種片劑中羅匹尼羅的含量分別為0.75mg/片(按有效的羅匹尼羅堿計算)。
實施例22和23的支持層(3)
其中不殘留凈化水(制粒液或包衣液)的終產(chǎn)品標(biāo)記為″c″。
注實施例22和23活性層均可采用實施例20和21中活性層的用量(即含按有效堿計算的1mg、3mg、6mg、9mg和12mg羅匹尼羅)。
注所有羅匹尼羅實施例13-18和19-23，可按24mg羅匹尼羅/天的高劑量施用(例如2×12mg片劑)。也可采用其他劑量例如4mg/天(1×1mg和1×3mg片劑/天)。另外，在實施例13-23中，活性層可包含不同量的羅匹尼羅(例如0.25mg、0.5mg和2mg)，同時相應(yīng)變化乳糖的用量以保持活性層的總重恒定。
實施例24對小膠囊制劑和藥物溶出曲線的進(jìn)一步研究下面對包含0.75mg、6mg或12mg羅匹尼羅(按有效堿計算)的小膠囊制劑的藥物溶出曲線進(jìn)行了進(jìn)一步的研究。
羅匹尼羅HCl控釋小膠囊各層的詳細(xì)處方(mg/片)
注a＝終產(chǎn)品中不殘留0.855mg羅匹尼羅HCl相當(dāng)于0.75mg羅匹尼羅堿6.840mg羅匹尼羅HCL相當(dāng)于6.00mg羅匹尼羅堿13.680mg羅匹尼羅HCl相當(dāng)于12.00mg羅匹尼羅堿采用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)測定藥物釋放曲線。結(jié)果如下所示(結(jié)果以給定時間間隔(小時)內(nèi)的藥物釋放百分率表示)
權(quán)利要求
1.一種多層控釋片劑，包括(a)一層活性層，其中包含(i)活性物質(zhì)，(ii)與水性液體接觸時可膨脹和/或膠凝和/或溶蝕性的親水性聚合物，(iii)親脂性物質(zhì)，和(iv)輔料，其中所述活性層中親水性聚合物與親脂性物質(zhì)的重量比為10∶1-0.5∶1；和(b)一層或更多屏障層，其中包含一種或更多與水性液體接觸時可膨脹和/或膠凝和/或溶蝕性的親水性聚合物，親脂性物質(zhì)，和輔料。
2.如權(quán)利要求1的多層片，所述活性層中親水性聚合物與親脂性物質(zhì)的重量比為7∶1-1∶1。
3.如權(quán)利要求1或2的多層片，其中所包含的親水性聚合物(ii)占活性層重量的1％-75％，優(yōu)選為5％-65％。
4.如權(quán)利要求1-3之一的多層片，其中所包含的親脂性物質(zhì)(iii)占活性層重量的1％-70％，優(yōu)選為5％-55％。
5.如權(quán)利要求1-4之一的多層片，其中所包含的輔料(iv)占活性層重量的5％-50％，優(yōu)選為10％-40％。
6.如權(quán)利要求1-5之一的多層片，其中活性層中活性物質(zhì)(i)與輔料(iv)的重量比為0.001∶1-4∶1，優(yōu)選為0.003∶1-3∶1。
7.如前述任一權(quán)利要求的多層片，其中所述一層或更多屏障層包被于活性層的一個或兩個表面(基質(zhì))上。
8.如前述任一權(quán)利要求的多層片，其中屏障層中可膨脹和/或膠凝和/或溶蝕性的親水性聚合物與親脂性物質(zhì)的重量比1∶1-7.5∶1，適當(dāng)?shù)貫?.5∶1-4∶1，和優(yōu)選為2∶1-3.5∶1。
9.如前述任一權(quán)利要求的多層片，其中所包含的活性物質(zhì)(i)占活性層重量的0.01％-70％，優(yōu)選為0.05％-50％。
10.如權(quán)利要求9的多層片，其中所包含的活性物質(zhì)(i)占活性層重量的0.05％-20％。
11.如前述任一權(quán)利要求的多層片，其中活性層包含具有緩慢膨脹和/或膠凝和/或溶蝕性和/或溶解特性的聚合物。
12.如前述任一權(quán)利要求的多層片，其中活性層還包含親脂性聚合物。
13.如前述任一權(quán)利要求的多層片，所述親水性聚合物包括可藥用生物相容性和/或生物降解性材料，其中包括非交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮，分子量為100,000-4,000,000的羥丙纖維素，羧甲基纖維素鈉，羧甲基淀粉，甲基丙烯酸鉀-二乙烯基苯共聚物，分子量為2,000和4,000,000的羥丙基甲基纖維素，分子量為200-15,000的聚乙二醇，分子量高達(dá)20,000,000的聚氧乙烯，羧乙烯基聚合物，泊咯沙姆(聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物)，聚乙烯醇，glucane(葡聚糖)，角叉菜膠，scleroglucane(scleroglucan)，甘露聚糖，半乳甘露聚糖，吉蘭糖膠，黃原膠，海藻酸和/或及其衍生物，聚氨基酸，甲基乙烯醚/馬來酸酐共聚物，羧甲基纖維素和/或及其衍生物，乙基纖維素，甲基纖維素，淀粉，淀粉衍生物，α、β或γ環(huán)糊精和/或糊精衍生物。
14.如前述任一權(quán)利要求的多層片，其中所述親脂性物質(zhì)包括天然脂肪(例如椰子、大豆、可可)或者完全或部分氫化脂肪，蜂蠟，聚氧乙基化的蜂蠟，單-、二-或三取代的甘油酯，甘油硬脂酸棕櫚酸酯，甘油山崳酸酯，二甘醇硬脂酸棕櫚酸酯，聚乙二醇硬脂酸酯，聚乙二醇硬脂酸棕櫚酸酯，甘油硬脂酸一棕櫚酸酯，棕櫚酸鯨蠟酯，聚乙二醇硬脂酸棕櫚酸酯，單-或二-甘油山崳酸酯，包括聚乙氧基化脂肪醇的脂肪醇，鯨蠟醇，硬脂酸，飽和或不飽和脂肪酸或它們的氫化衍生物，和/或氫化蓖麻油。
15.如前述任一權(quán)利要求的多層片，其中活性物質(zhì)是用于治療慢性疾病的治療劑，例如作用于心血管系統(tǒng)的藥物，抗心律失常藥，心興奮劑，血管舒張藥，抗高血壓藥，中樞和外周作用的抗腎上腺素能物質(zhì)或作用于小動脈肌肉組織的物質(zhì)，作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)的物質(zhì)，抗高血壓藥和利尿劑聯(lián)用，抗帕金森病藥物，利尿劑和治療阿茨海默病的藥物。
16.如前述任一權(quán)利要求的多層片，其中活性物質(zhì)選自普萘洛爾，阿替洛爾，吲哚洛爾，羅匹尼羅，哌唑嗪，雷米普利，螺拉普利；螺內(nèi)酯，美替洛爾，嗎多明，莫索尼定，納多洛爾，萘肟洛爾，左旋多巴，美托洛爾或噻嗎洛爾，以及它們的可藥用鹽。
17.如前述任一權(quán)利要求的多層片，其中所述片劑是以1000-5000Kg/cm2的工作壓力壓制粉末或顆粒混合物而制得的。
18.如前述任一權(quán)利要求的多層片，其中活性層中的親脂性物質(zhì)選自氫化蓖麻油和甘油山崳酸酯。
19.如前述任一權(quán)利要求的多層片，其中活性物質(zhì)包括或者為羅匹尼羅，及其可藥用鹽。
20.如權(quán)利要求19的多層片，其中以羅匹尼羅堿的用量計，羅匹尼羅及其可藥用鹽的用量高達(dá)12.0mg。
21.如權(quán)利要求19的多層片，其中以羅匹尼羅堿的用量計，羅匹尼羅及其可藥用鹽的用量為0.75-12.0mg。
22.如前述任一權(quán)利要求的多層片，其中活性層由組分(i)～(iv)所組成，其中所含的活性物質(zhì)占活性層重量的0.05％-20％，輔料占活性層重量的5％-50％，并且活性層中親水性聚合物與親脂性物質(zhì)的重量比為7∶1-1∶1。
23.如前述任一權(quán)利要求的多層片，其中活性層基本上由組分(i)～(iv)所組成，其中所含的活性物質(zhì)占活性層重量的0.05％-20％，輔料占活性層重量的5％-50％，并且活性層中親水性聚合物與親脂性物質(zhì)的重量比為7∶1-1∶1。
24.如前述任一權(quán)利要求的多層片，其中親水性聚合物包括分子量為2,000-4,000,000的羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉或羧甲基纖維素鈣。
25.如前述任一權(quán)利要求的多層片，其中(i)所含的活性物質(zhì)羅匹尼羅占活性層重量的0.05％-20％，(ii)親水性聚合物包括羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉或羧甲基纖維素鈣，(iii)親脂性物質(zhì)包括氫化蓖麻油或甘油山崳酸酯，和(iv)所含的輔料占活性層重量的5％-50％，并且活性層中親水性聚合物與親脂性物質(zhì)的重量比為7∶1-1∶1。
26.如前述任一權(quán)利要求的多層片，其中所含的活性物質(zhì)羅匹尼羅占活性層重量的0.05-20％，和活性層中的親水性聚合物包括羥丙基甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉。
27.如前述任一權(quán)利要求的多層片，其中活性層由組分(i)～(iv)所組成，其中-所含的活性物質(zhì)羅匹尼羅占活性層重量的0.05％-20％，-所含的輔料占活性層重量的5％-50％，-活性層中的親水性聚合物包括羥丙基甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉，和-活性層中親水性聚合物與親脂性物質(zhì)的重量比為7∶1-1∶1。
28.一種治療帕金森病的方法，包括將權(quán)利要求19-27之一定義的一種或多種多層片給予需要這種治療的人。
29.如權(quán)利要求28的方法，其中每天一次將權(quán)利要求19-27之一定義的一種或多種多層片給予需要這種治療的人。
30.如權(quán)利要求28的方法，其中每天一次施用權(quán)利要求19-27之一定義的單一多層片。
31.如權(quán)利要求1-27之一的多層片，其中的一層或更多屏障層-包被于活性層的一個或兩個表面(基質(zhì))上，-包含權(quán)利要求13定義的與水性液體接觸時可膨脹和/或膠凝和/或溶蝕的親水性聚合物，和-包含親脂性物質(zhì)。
32.如權(quán)利要求1-27或31之一的多層片，其中的一層或更多屏障層-包被于活性層的一個或兩個表面(基質(zhì))上，-包含與水性液體接觸時可膨脹和/或膠凝和/或溶蝕的親水性聚合物，和親脂性物質(zhì)，和-經(jīng)口服或浸入水性液體(例如水)之后1小時內(nèi)，基本上僅在未被一層或更多屏障層包被的片劑表面釋放出活性物質(zhì)。
33.如權(quán)利要求1-27或31-32之一的多層片，其中屏障層包被于活性層的兩個表面(基質(zhì))上。
全文摘要
一種包括一層或更多層片劑的口服劑型，其中的一層中負(fù)載有生理活性物質(zhì)；所述片劑制劑中包括不同百分比的親水性和親脂性聚合材料以及輔料。本發(fā)明片劑的釋放速率與片劑中活性物質(zhì)的含量無關(guān)。
文檔編號A61P9/00GK1427717SQ0180911
公開日2003年7月2日 申請日期2001年4月12日 優(yōu)先權(quán)日2000年4月14日
發(fā)明者G·弗格諾爾特, P·格里奈爾, L·瑪吉, U·肯特 申請人:潔垢技術(shù)有限公司