專利名稱：5－取代的1－(4－氟苯基)－1,3－二氫異苯并呋喃的分步烷基化的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及人們熟悉的抗抑郁藥西酞普蘭即1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氫-5-異苯并呋喃腈的制備方法。
西酞普蘭首先公開于DE2,657,013(相應(yīng)于US4,136,193)中。該專利公開描述了通過(guò)一種方法制備西酞普蘭，并略述了可用于制備西酞普蘭的另一種方法。
按照所述的方法，在作為縮合劑的甲基亞磺?；谆锏拇嬖谙拢瓜鄳?yīng)的1-(4-氟苯基)-1，3-二氫-5-異苯并呋喃腈與3-(N，N-二甲基氨基)丙基氯反應(yīng)。原料通過(guò)相應(yīng)的5-溴衍生物與氰化亞銅反應(yīng)來(lái)制備。
國(guó)際專利申請(qǐng)WO98/019511號(hào)公開了一種制備西酞普蘭的方法，其中將4-(氰基，烷氧羰基或烷氨羰基)-2-羥基-甲基苯基-(4-氟苯基)甲醇化合物進(jìn)行了閉環(huán)。得到的5-(烷氧羰基或烷氨羰基)-1-(4-氟苯基)-1，3-二氫異苯并呋喃被轉(zhuǎn)變成相應(yīng)的5-氰基衍生物，然后用(3-二甲基氨基)苯基鹵化物將所述5-氰基衍生物烷基化來(lái)獲得西酞普蘭。
現(xiàn)已出乎意料地發(fā)現(xiàn)西酞普蘭可通過(guò)一種新的適用方法制備，其中一種5-取代的1-(4-氟苯基)-1，3-二氫異苯并呋喃通過(guò)分步加成3-二甲基氨丙基鏈衍生化。任選并根據(jù)在5-位的取代基性質(zhì)，可將所述取代基在指定反應(yīng)次序中在適當(dāng)時(shí)間轉(zhuǎn)變成氰基基團(tuán)。
發(fā)明簡(jiǎn)述本發(fā)明包括下面內(nèi)容一種制備西酞普蘭的方法，包括向式I的化合物分步加成最終在西酞普蘭中形成3-(N，N-二甲基氨基)-丙-1-基取代基的試劑， I式中R代表CN、OH、O-triflate、鹵素、NHR5(其中R5選自氫和C1-6烷羰基)、CHO、CO2R6、CONHR7(其中R6-R7各獨(dú)立地選自氫和C1-6烷基)，或者R為下式的噁唑啉或噻唑啉(其中U為O或S) R1-R2各獨(dú)立地選自氫和C1-6烷基，或者R1和R2一起形成C2-5亞烷基鏈從而形成螺環(huán)；R3選自氫和C1-6烷基，R4選自氫、C1-6烷基、羧基或其前體基團(tuán)，或者R3和R4一起形成C2-5亞烷基鏈從而形成螺環(huán)。如果R不是CN，任選在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間和反應(yīng)次序?qū)⑵滢D(zhuǎn)變成CN基團(tuán)。
本發(fā)明的第一方面包括加成一個(gè)C-1鏈該反應(yīng)包括下面的順序步驟，其一些步驟可一起進(jìn)行并且其順序可按本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方式改變a)加成一個(gè)C-1鏈b)加成一個(gè)C-2鏈，其可就步驟c)的情況任選活化或包括同時(shí)加成NMe2或其前體c)加成NMe2或其前體d)(任選)調(diào)節(jié)氧化水平e)(任選)將R轉(zhuǎn)變成一個(gè)5-氰基基團(tuán)f)(任選)將NMe2-前體轉(zhuǎn)變成NMe2。
在上面一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，進(jìn)行了下面的步驟a)加成一個(gè)C-1鏈b)加成一個(gè)C-2鏈和二甲基氨基取代基c)調(diào)節(jié)氧化水平(與b)的一罐法)d)(任選)將取代基R衍生成5-氰基基團(tuán)
所述維悌希反應(yīng)為本領(lǐng)域人們所熟悉，包括適當(dāng)結(jié)構(gòu)的內(nèi)鎓鹽衍生物，在本發(fā)明中內(nèi)鎓鹽的例子有Ph3P＝CH-CH2NMe2。該反應(yīng)的產(chǎn)物包含一個(gè)雙鍵，其通過(guò)本領(lǐng)域人們熟悉的方法還原。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，進(jìn)行了下面步驟a)加成C-1b)格利雅反應(yīng)c)消去和還原d)(任選)將R轉(zhuǎn)變成5-氰基基團(tuán) 在本發(fā)明的這個(gè)方面，C-1基團(tuán)的加成通過(guò)常規(guī)方法進(jìn)行，其后緊接著格利雅反應(yīng)。格利雅反應(yīng)的產(chǎn)物為仲醇，將其進(jìn)行消去并隨后將得到的雙鍵還原。雙鍵的還原通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行。
本發(fā)明的另一方面包括通過(guò)加成C-2鏈與如上式I的化合物反應(yīng)。本發(fā)明這個(gè)方面包括下面步驟，其中一些步驟一起進(jìn)行a)加成C-2鏈b)加成C-1，其就步驟c)的情況任選被活化c)加成NMe2或該基團(tuán)的前體d)任選調(diào)節(jié)氧化水平e)(任選)將R衍生成5-氰基取代基。
在本發(fā)明的一優(yōu)選實(shí)施方案中，進(jìn)行了下面步驟 在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，進(jìn)行了下面步驟 在本發(fā)明的還一個(gè)實(shí)施方案中，進(jìn)行了下面反應(yīng)
硝基的還原可通過(guò)本領(lǐng)域人們熟悉的方法進(jìn)行。一種優(yōu)選的方法是在Pd/C的存在下加氫。
MCN代表金屬氰化物諸如NaCN、KCN、Zn(CN)2或CuCN。
氨基的甲基化可通過(guò)特別是CH3I進(jìn)行或通過(guò)甲醛的還原胺化來(lái)進(jìn)行。優(yōu)選的還原化合物是NaBH4或NaCNBH3。發(fā)明詳述式(I)的原料可如美國(guó)專利4,136,193號(hào)所述或如WO 98/019511所述進(jìn)行制備。
在第一個(gè)加成步驟中，式I的化合物與C-1或C-2試劑反應(yīng)，該步驟適合通過(guò)將式(I)的化合物在一種非質(zhì)子有機(jī)溶劑如THF(四氫呋喃)、DMF(二甲基甲酰胺)、NMP(N-甲基吡咯烷酮)、醚諸如二乙醚、或二氧戊環(huán)、甲苯、苯或鏈烷烴和其混合物中用堿諸如象LDA(二異丙胺鋰)、LiHMDS、NaH、NaHMDS和NaOMe處理并接著加成C-1或C-2試劑來(lái)進(jìn)行。
此中所用的術(shù)語(yǔ)“C-1(C-2)試劑”是一種能在化學(xué)反應(yīng)中將C-1(C-2)片段加合到一個(gè)分子中的試劑。
還原可通過(guò)本領(lǐng)域人們熟悉的方法進(jìn)行。
將基團(tuán)R轉(zhuǎn)變成氰基取代基的方法可以是下面的任一種方法(i)R為O-triflate或鹵素當(dāng)R為鹵素或式CF3-(CF2)n-SO2-的O-triflates(n為0到8的整數(shù)(包括0和8))時(shí)，形成氰基基團(tuán)的轉(zhuǎn)化可通過(guò)在鈀催化劑和催化量的Cu+或Zn2+的存在下與氰化物源諸如KCN、NaCN、CuCN、Zn(CN)2或(R8)4NCN(其中(R8)4表示四個(gè)基團(tuán)可相同或不相同并選自氫和直鏈或支鏈C1-6烷基)反應(yīng)或在鈀催化劑的存在下與Zn(CN)2反應(yīng)來(lái)進(jìn)行。
所述氰化物源以化學(xué)計(jì)量量使用或過(guò)量使用，優(yōu)選每當(dāng)量原料使用1-2當(dāng)量。(R8)4N+可方便地為(Bu)4N+。所述氰化物化合物優(yōu)選為NaCN或KCN或Zn(CN)2。
所述鈀催化劑可以是任何適合的含Pd(O)或Pd(II)的催化劑諸如Pd(PPh3)4、Pd2(dba)3、Pd(PPh)2Cl2等。所述Pd催化劑可方便地以1-10％(摩爾)、優(yōu)選2-6％(摩爾)并最優(yōu)選約4-5％(摩爾)的量使用。
催化量的Cu+或Zn2+分別是指低于化學(xué)計(jì)量的量諸如相對(duì)于反應(yīng)劑的0.1-5當(dāng)量％并優(yōu)選1-3當(dāng)量％。合適的是每當(dāng)量Pd使用約1/2當(dāng)量?？墒褂肅u+和Zn++的任何適宜來(lái)源。Cu+優(yōu)選以CuI的形式使用，Zn2+適宜以Zn(CN)2鹽的形式使用。
當(dāng)R為Br或I時(shí)，形成氰基的轉(zhuǎn)化也可在沒(méi)有催化劑的情況下通過(guò)與Cu(CN)反應(yīng)來(lái)進(jìn)行。在一優(yōu)選的實(shí)施方案中，反應(yīng)在升高的溫度下進(jìn)行。
在本發(fā)明的另一方面，所述反應(yīng)在一種通式為(R9)4N+，X-的離子液體中進(jìn)行，其中R9為烷基基團(tuán)或者兩個(gè)R9基團(tuán)一起形成一個(gè)環(huán)并且X-為相反離子。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，(R9)4N+X-代表 在另一具體方面，所述反應(yīng)通過(guò)非極性溶劑諸如苯、二甲苯或1，3，5-三甲基苯并通過(guò)使用如Prolabo的Synthewave 1000TM在微波的影響下進(jìn)行。在一具體方面，所述反應(yīng)在沒(méi)有添加溶劑的情況下進(jìn)行。
溫度范圍取決于反應(yīng)類型。如果沒(méi)有催化劑存在，優(yōu)選的溫度是100-200℃。但是，當(dāng)反應(yīng)在微波的影響下進(jìn)行時(shí)，反應(yīng)混合物的溫度可上升到300℃以上。更優(yōu)選的溫度范圍是120-170℃。最優(yōu)選130-150℃。
如果存在催化劑，優(yōu)選的溫度范圍為0到100℃。更優(yōu)選的溫度范圍是40-90℃。最優(yōu)選的溫度范圍是60-90℃。
其它反應(yīng)條件、溶劑等是這種反應(yīng)的常規(guī)條件，可由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地確定。
當(dāng)R為Cl或Br時(shí)，形成氰基的轉(zhuǎn)化也可通過(guò)在鎳催化劑的存在下與氰化物源諸如KCN、NaCN、CuCN、Zn(CN)2或(R8)4NCN(其中(R8)4表示四個(gè)基團(tuán)可相同或不同并選自氫和直鏈或支鏈C1-6烷基)反應(yīng)來(lái)進(jìn)行。
所述鎳催化劑可以是起催化劑作用的任何適合的含Ni(O)或Ni(II)的絡(luò)合物諸如Ni(PPh3)3、(η-芳基)-Ni(PPh3)2Cl等。所述鎳催化劑和其制備描述于WO96/11906、EP-A-613720或EP-A-384392。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，所述反應(yīng)在催化量的Cu+或Zn2+的存在下進(jìn)行。
在一特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，鎳(O)絡(luò)合物在氰化反應(yīng)前通過(guò)鎳(II)前體諸如NiCl2或NiBr2在過(guò)量絡(luò)合配位體(優(yōu)選三苯膦)的存在下由金屬如鋅、鎂或錳的還原就地制備。
所述Ni催化劑方便地以0.5-10％(摩爾)、優(yōu)選2-6％(摩爾)并最優(yōu)選約4-5％(摩爾)的量使用。
催化量的Cu+或Zn2+分別是指低于化學(xué)計(jì)量的量諸如0.1-5當(dāng)量％并優(yōu)選1-3當(dāng)量％?？墒褂肅u+和Zn2+的任何適宜來(lái)源。Cu+優(yōu)選以CuI的形式使用，Zn2+適宜以Zn(CN)2鹽的形式使用或通過(guò)用鋅還原鎳(II)化合物就地形成。
所述Ni催化劑即是由Sakakibara等人在Bull.Chem.Soc.Jpn 1988，61，1985-1990中所述的Ni(O)、Pd(O)或Pd(II)催化劑。優(yōu)選的催化劑是Ni(PPh3)3或Pd(PPh3)4或Pd(PPh)2Cl2。
所述反應(yīng)可在如由Sakakibara等人在Bull.Chem.Soc.Jpn 1988，61，1985-1990中所述的常規(guī)溶劑中進(jìn)行。優(yōu)選的溶劑是乙腈、乙酸乙酯、THF、DMF或NMP。
R為噁唑啉或噻唑啉。
當(dāng)R為下式的噁唑啉或噻唑啉時(shí)， [式中U為O或S；R1-R4各獨(dú)立地選自氫和C1-6烷基，或者R3和R4一起形成C2-5亞烷基鏈由此形成一個(gè)螺環(huán)；R1選自氫和C1-6烷基，R2選自氫、C1-6烷基、羧基或其前體，或者R1和R2一起形成一個(gè)C2-5亞烷基鏈由此形成一個(gè)螺環(huán)]形成氰基的轉(zhuǎn)化可通過(guò)脫水進(jìn)行，或者當(dāng)U為S時(shí)通過(guò)噻唑啉環(huán)的熱開裂或用自由基引發(fā)劑諸如過(guò)氧化物處理或用光處理來(lái)進(jìn)行。
所述脫水劑可以是任何本領(lǐng)域常用的適合脫水劑諸如三氯氧化磷、亞硫?；取⑽迓然?、PPA(多磷酸)和P4O10。所述反應(yīng)可在一種有機(jī)堿如吡啶的存在下進(jìn)行。
或者，所述脫水劑可以是Vilsmeier試劑，即通過(guò)氯化劑(優(yōu)選?；热绻鈿?、草酰基氯、亞硫酰基氯、磷?；?、五氯化磷、氯甲酸三氯甲酯(也簡(jiǎn)稱為雙光氣)或碳酸二(三氯甲基)酯(也簡(jiǎn)稱為三光氣))與叔酰胺如N，N-二甲基甲酰胺或一種N，N-二烷基鏈烷酰胺如N，N-二甲基乙酰胺的反應(yīng)形成的化合物。一種常規(guī)的Vilsmeyer試劑是氯亞甲基二甲基氯化亞銨。所述Vilsmeier試劑優(yōu)選通過(guò)將氯化劑加入到含原料噁唑啉或噻唑啉衍生物和叔酰胺的混合物中來(lái)就地制備。
當(dāng)U為S并且噻唑啉基團(tuán)變成氰基基團(tuán)的轉(zhuǎn)化通過(guò)熱變換(thermal transformation)進(jìn)行時(shí)，噻唑啉的熱解優(yōu)選在無(wú)水有機(jī)溶劑中進(jìn)行，更優(yōu)選在非質(zhì)子極性溶劑諸如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亞砜或乙腈中進(jìn)行。將2-噻唑基基團(tuán)熱解轉(zhuǎn)變成氰基的溫度為60℃-140℃。所述熱解可方便地通過(guò)在適合的溶劑(優(yōu)選乙腈)中回流來(lái)進(jìn)行。所述熱裂解可方便地在氧或氧化劑的存在下進(jìn)行。其中U為S并且R3或R4為羧基或羧基前體的噻唑啉基團(tuán)也可通過(guò)用自由基引發(fā)劑諸如光或過(guò)氧化物處理轉(zhuǎn)變成西酞普蘭。
R為CHO、CO2R6或CONHR7。
當(dāng)R為CHO時(shí)，形成氰基基團(tuán)的轉(zhuǎn)化可通過(guò)與試劑R10-V-NH2(其中R10為氫、低級(jí)烷基、芳基或雜芳基并且V為O、N或S)反應(yīng)將甲?；D(zhuǎn)變成肟或類似基團(tuán)并接著通過(guò)常規(guī)的脫水劑如亞硫?；?、乙酸酐/吡啶、吡啶/HCl或五氯化磷轉(zhuǎn)變成氰基來(lái)進(jìn)行。優(yōu)選的試劑R10-V-NH2為羥胺和其中R10為烷基或芳基并且V為N或O的化合物。
當(dāng)R為-COOR6時(shí)，形成氰基的轉(zhuǎn)化可經(jīng)相應(yīng)的酰基氯或酯和酰胺進(jìn)行。
所述?；确奖愕赝ㄟ^(guò)將酸用純的或在適合溶劑如甲苯或含催化量的N，N-二甲基甲酰胺的甲苯中的POCl3、PCl5或SOCl2處理來(lái)獲得。所述酯通過(guò)將酸在酸(優(yōu)選無(wú)機(jī)酸或路易斯酸)諸如HCl、H2SO4、POCl3、PCl5或SOCl2的存在下用醇R6-OH(其中R6與上面的定義相同)處理來(lái)獲得?；蛘?，所述酯可通過(guò)?；扰c醇的反應(yīng)來(lái)獲得。然后將所述酯或?；韧ㄟ^(guò)用氨或C1-6烷基胺(優(yōu)選叔丁胺)胺化轉(zhuǎn)變成酰胺。
所述形成酰胺的轉(zhuǎn)化也可通過(guò)在加壓和加熱下酯與氨或烷基胺的反應(yīng)來(lái)獲得。
然后酰胺基團(tuán)通過(guò)脫水轉(zhuǎn)化成氰基基團(tuán)。脫水劑可以是任何適合的脫水劑，本領(lǐng)域技術(shù)人員可容易地確定最佳的試劑。適合的脫水劑的例子有SOCl2、POCl3和PCl5，優(yōu)選SOCl2。
在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，在POCl3的存在下，使羧酸與醇R6OH(優(yōu)選乙醇)反應(yīng)，以獲得相應(yīng)的酯，然后使其與氨反應(yīng)從而得到相應(yīng)的酰胺，再使其與SOCl2在包括催化量的N，N-二甲基甲酰胺的甲苯中反應(yīng)。
或者，使R為-COOH的化合物與氯磺酰異氰酸酯反應(yīng)以形成腈，或者如在PCT/DK/0000032中所述用脫水劑和磺酰胺處理。
R為NHR5。
當(dāng)R為-NHR5(其中R5為氫)時(shí)，形成氰基的轉(zhuǎn)化優(yōu)選通過(guò)重氮化并接著與CN-反應(yīng)來(lái)進(jìn)行。最優(yōu)選使用NaNO2和CuCN和/或NaCN。當(dāng)R5為C1-6烷基羰基時(shí)，最初將其水解而獲得相應(yīng)的R5為H的化合物，然后如上所述那樣進(jìn)行轉(zhuǎn)化。所述水解可在酸性或堿性環(huán)境中進(jìn)行。
西酞普蘭可以游離堿或以藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的形式使用。作為酸加成鹽來(lái)說(shuō)，可使用諸如與有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸形成的鹽。這種有機(jī)酸鹽的例子有與馬來(lái)酸、富馬酸、苯甲酸、抗壞血酸、琥珀酸、草酸、雙亞甲基水楊酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、水楊酸、檸檬酸、葡糖酸、乳酸、蘋果酸、扁桃酸、肉桂酸、檸康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕櫚酸、衣康酸、乙醇酸、對(duì)氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸和茶堿乙酸以及8-鹵代茶堿如8-溴茶堿所形成的鹽。這種無(wú)機(jī)酸鹽的例子有與鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸所形成的鹽。
所述化合物的酸加成鹽可通過(guò)本領(lǐng)域人們熟悉的方法制備。所述堿可與計(jì)算量的酸在可與水混溶的溶劑諸如丙酮或乙醇中反應(yīng)并隨后通過(guò)濃縮和冷卻分離鹽，或者所述堿與過(guò)量的酸在與水不混溶的溶劑諸如乙醚、乙酸乙酯或二氯甲烷中反應(yīng)，鹽自動(dòng)分離。
本發(fā)明的藥用組合物可以任何適合的方式和以任何適合的形式給藥，例如以片劑、膠囊、粉末或糖漿的形式口服或以常規(guī)的無(wú)菌注射溶液形式非腸道給藥。
本發(fā)明的藥物制劑可通過(guò)本領(lǐng)域常規(guī)的方法制備。例如，片劑可通過(guò)將活性成分與常規(guī)佐劑和/或稀釋劑混合并隨后將混合物在常規(guī)制片機(jī)中壓制來(lái)制備。佐劑或稀釋劑的例子包括玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、滑石、硬脂酸鎂、明膠、乳糖、樹膠等?？墒褂萌魏纹渌魟┗蛱砑拥闹珓?、芳香劑、防腐劑等，條件是它們可與所述活性成分相容。
注射用溶液可通過(guò)將活性成分和可能的添加劑溶解于部分注射用溶劑(優(yōu)選無(wú)菌水)中、將溶液調(diào)節(jié)到所需體積、將溶液殺菌并裝入到適合的安瓿或管瓶中來(lái)制備?？杉尤肴魏纬Ｓ糜诒绢I(lǐng)域的適合添加劑諸如張度劑、防腐劑、抗氧化劑等。
在整個(gè)專利說(shuō)明書和權(quán)利要求書中，術(shù)語(yǔ)烷基是指具有1-6(包括1和6)個(gè)碳原子的分支或未分支烷基諸如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、2，2-二甲基-1-乙基和2-甲基-1-丙基。
同樣，鏈烯基和鏈炔基分別代表具有2-6個(gè)碳原子并分別包括一個(gè)雙鍵和三鍵的基團(tuán)，諸如乙烯基、丙烯基、丁烯基、乙炔基、丙炔基和丁炔基。
術(shù)語(yǔ)芳基是指單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)芳基諸如苯基和萘基，特別是苯基。
術(shù)語(yǔ)芳烷基是指芳基-烷基，其中芳基和烷基如上定義。
鹵素是指氯、溴或碘。
1-[3-(乙氧羰基)乙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氫-5-異苯并呋喃腈。在-30℃和氮?dú)鈿夥障?，將膦酰乙酸三乙?5.1ml，22.8mmol)加入到LDA(22.8mmol)在THF(100ml)中的溶液中。將混合物在該溫度攪拌1小時(shí)，然后加入1-(4-氟苯基)-1-甲?；?1，3-二氫-5-異苯并呋喃腈(5.8g，21.7mmol)在THF(50ml)中的溶液。在2.5小時(shí)內(nèi)將混合物加溫到室溫，然后傾入到冰/H2O中。加入乙酸將pH調(diào)節(jié)到約5，并用Et2O萃取水相、干燥并蒸發(fā)。使用Pt/C(1.7g，5％)作為催化劑將粗產(chǎn)物(8.0g)在乙醇(150ml)中氫化。16小時(shí)后，將混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾并蒸發(fā)。經(jīng)硅膠層析(庚烷/EtOAc 5∶1)得到油狀產(chǎn)物(4.2g，57％)。1H NMR(CDCl3)δ1.20(3H，t，J＝7.0Hz)；2.25(2H，m)；2.50(2H，m)；4.05(2H，q，J＝7.0Hz)；5.15(1H，d，J＝12.7Hz)；5.19(1H，d，J＝12.7Hz)；7.02(2H，t，J＝9.0Hz)；7.40(3H，m)；7.50(1H，s)；7.60(1H，d，J＝8.0Hz)。
1-[3-(N，N-二甲基酰氨基)乙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氫-5-異苯并呋喃腈。將甲基氯鋁二甲基酰胺(30ml，20mmol，由二甲基氯化銨和三甲基鋁在甲苯中制備)加入到1-[3-(乙氧羰基)乙基]-1-(4-氟苯基)-1，3-二氫-5-異苯并呋喃腈(2.6g，7.7mmol)在甲苯(50ml)中的溶液中。將得到的混合物在50℃攪拌19小時(shí)，冷卻，傾入到冰/H2O中并用Et2O(3×200ml)萃取。將有機(jī)萃取物干燥并蒸發(fā)而得到油狀產(chǎn)物(2.6g，100％)。1H NMR(CDCl3)δ2.26(2H，t，J＝8.0Hz)；2.45(1H，ddd，J＝1.8和9.9和16.0Hz)；2.59(1H，ddd，J＝8.0和14.6和16.0Hz)；2.86(1H，s)；2.88(1H，s)；5.15(1H，d，J＝13.0Hz)；5.20(1H，d，J＝13.0Hz)；7.02(2H，t，J＝8.9Hz)；7.41(1H，d，J＝8.0Hz)；7.44(2H，dd，J＝5.2和8.9Hz)；7.50(1H，s)；7.58(1H，d，J＝8.0Hz)。
權(quán)利要求
1.一種制備西酞普蘭的方法，包括使式(I)的化合物與試劑反應(yīng)從而獲得3-(N，N-二甲基氨基)丙基取代基的分步加合 其中R代表CN、OH、O-triflate、鹵素、NHR5(其中R5為氫或C1-6烷羰基)、CHO、CO2R6、CONHR7(其中R6和R7各獨(dú)立為氫或C1-6烷基)；或者R為下式的噁唑啉或噻唑啉， 其中U為O或S，R1-R2各獨(dú)立地選自氫和C1-6烷基，或者R1和R2一起形成C2-5亞烷基鏈從而形成螺環(huán)；R3選自氫和C1-6烷基，R4選自氫、C1-6烷基、羧基或其前體基團(tuán)，或者R3和R4一起形成C2-5亞烷基鏈從而形成螺環(huán)。
2.權(quán)利要求1的方法，其中最初加入一個(gè)一碳基團(tuán)。
3.權(quán)利要求1的方法，其中最初加入一個(gè)二碳基團(tuán)。
4.權(quán)利要求1和2中任一項(xiàng)的方法，其中所述碳通過(guò)使式(I)化合物在堿的存在下與DMF或HCO2R’反應(yīng)來(lái)加入。
5.權(quán)利要求1和2中任一項(xiàng)的方法，其中所述碳通過(guò)使式(I)化合物在堿的存在下與CH2O反應(yīng)來(lái)加入。
6.權(quán)利要求1和2中任一項(xiàng)的方法，其中所述碳通過(guò)使式(I)化合物在堿的存在下與CO2反應(yīng)來(lái)加入。
7.權(quán)利要求6的方法，其中將所述羧基衍生物還原成羥甲基衍生物。
8.權(quán)利要求1、2、6和7中任一項(xiàng)的方法，其中隨后的反應(yīng)包括活化并接著經(jīng)銅酸鹽衍生物烷基化。
9.權(quán)利要求1和3中任一項(xiàng)的方法，其中所述二碳鏈通過(guò)使式(I)化合物在堿的存在下與CH3CN反應(yīng)來(lái)加入。
10.權(quán)利要求1和3中任一項(xiàng)的方法，其中所述二碳鏈通過(guò)使式(I)化合物與乙炔反應(yīng)來(lái)加入。
11.權(quán)利要求9或10的方法，其中隨后的反應(yīng)包括CH2O和HNMe2的加合。
12.權(quán)利要求3的方法，其中所述反應(yīng)通過(guò)使式I化合物經(jīng)受堿和X(CH2)2Y的作用來(lái)進(jìn)行，其中X和Y為離去基團(tuán)，
13.權(quán)利要求12的方法，其中Y為鹵素。
14.權(quán)利要求1、3、12、13中任一項(xiàng)的方法，其中使化合物III在堿的存在下與MCN或CH3NO2反應(yīng)形成式IV的化合物，隨后將其還原，然后通過(guò)CH3I或通過(guò)CH2O的還原胺化將其二甲基化，
15.權(quán)利要求14的方法，其中還原試劑為NaBH4或NaCNBH3。
16.權(quán)利要求12的方法，其中將Mg被加合到式III的化合物中，接著加合Me2NCH2O-烷基。
17.權(quán)利要求1-16中任一項(xiàng)的方法，其中基團(tuán)R不是CN基團(tuán)，并且在反應(yīng)的任何適當(dāng)階段將其轉(zhuǎn)變成CN基團(tuán)。
18.按照權(quán)利要求1-17的方法制備的西酞普蘭。
全文摘要
公開了通過(guò)5－取代的1－(4－氟苯基)－1，3－二氫異苯并呋喃的分步烷基化制備西酞普蘭的方法。
文檔編號(hào)A61K31/343GK1427835SQ01809125
公開日2003年7月2日 申請(qǐng)日期2001年3月9日 優(yōu)先權(quán)日2000年3月13日
發(fā)明者H·彼得森, H·阿馬迪安 申請(qǐng)人:H·隆德貝克有限公司