專利名稱：用于抗菌的2－羥基－姆替林氨基甲酸酯衍生物的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及新化合物、其制備方法、含該化合物的藥物組合物以及它們在醫(yī)療中的應用，尤其是抗菌治療。
截短側(cè)耳素(pleuromutilin)，式(A)化合物，是一種天然產(chǎn)生的具有抗枝原體活性和適度的抗菌活性的抗生素。在C-14有游離OH的姆替林(Mutilin)和其它化合物是無活性的。已經(jīng)有人就C-14上的進一步修飾對截短側(cè)耳素的活性的影響進行了研究(H.Egger和H.Reinshagen，《抗生素雜志》(J.Antibiotics)，1976，29，923)。研究發(fā)現(xiàn)，用另一O、S或N-連接基團代替14位上的乙醇酯部分的羥基可增強抗菌活性。因此，引入二乙基氨基乙基硫代基團形成式(B)化合物，也叫做硫姆林(Tiamulin)，它用作獸醫(yī)抗生素(G.Hogenauer在《抗生素》，Vol.V， part 1，e d.F.E.Hahn，Springer-Verlag，1979，p.344中)。 在本申請中，使用通常用于文獻(G.Hogenauer，loc.cit.)中的非常規(guī)編號系統(tǒng)。
WO97/25309(SmithKline Beecham)描述了對酰氧基的進一步修飾，特別公開了姆替林的14-O-?；被柞?RaCONRbCO2-)衍生物，其中Ra可有一個標準的范圍，包括可被取代或不被取代的雜環(huán)，Rb選自各種單價基團。
WO98/05659(SmithKline Beecham)描述了姆替林的其它14-O-氨基甲酰衍生物，其中氨基甲?；鶊F的N-原子被包括氮雜雙環(huán)部分在內(nèi)的一種基團所?；?。
WO99/21855(SmithKline Beecham)描述了姆替林的其它衍生物或19，20-二氫姆替林，其中14位的乙醇酯部分被修飾。在這些化合物中，2位(酮基的α)可被羥基取代。其中對大部分化合物進行了舉例說明，但是，它們沒有這種取代基。
另外，G.Schulz和H.Bemer在《四面體》(Tetrahedron)，1984，vol.40，pp905-917中描述了19，20-二氫-2α-羥基-姆替林。
本發(fā)明是基于下列意外的發(fā)現(xiàn)某些還有(2S)-羥基取代基的新的14-O-氨基甲酰姆替林衍生物具有強的抗菌活性。
因此，本發(fā)明提供一種式(I)化合物 其中R1為可被取代或不被取代的5-或6-元雜芳基；和R2為乙烯基或乙基。
在這一系列化合物中，發(fā)現(xiàn)引入(2S)-羥基取代基可使肝臟酶產(chǎn)生較相應的2-取代配對物更強的代謝穩(wěn)定性。
R1的雜芳基包括例如含5或6-元單環(huán)，該單環(huán)含1個或2個氮原子并且還可含有或不含有選自氧或硫的雜原子，例如吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、異噁唑、噻唑、咪唑、吡唑；或含3個氮原子的5或6-元環(huán)的基團，例如1，2，3-三唑、1，2，4-三唑；或與苯環(huán)稠合的含1個或2個氮原子的5或6-元環(huán)的基團，例如苯并咪唑。R1的雜芳基還包括那些含1或2個氮原子的5或6元環(huán)，其與含1或2個氮原子的可被取代或不被取代的第二個5或6元雜芳環(huán)稠合。
R1的這些雜芳基的代表性實例包括，例如吡啶、吡嗪、噠嗪、3-氧-3，4-二氫吡啶并[2，3-b]吡嗪、吡唑并[1，5-a]嘧啶、嘧啶和噻唑。R1的這些雜芳基的優(yōu)選實例包括，例如吡啶、嘧啶和噻唑。
R1的代表性的可選擇性取代基包括氨基、單-或二-(C1-6)烷基氨基、(C1- 6)烷基、(C1-6)烷氧基、硝基和含N-的雜環(huán)基，例如可被取代或不被取代的哌啶-4-基。典型的是R1可包括一個或兩個取代基。
用于本發(fā)明時，除非另有說明，術(shù)語“芳基”是指苯基或萘基。取代的芳基包含多至5個優(yōu)選多至3個取代基。
適于芳基(當形成芐基部分時包括苯基)的取代基，除非另有說明，包括例如鹵素、(C1-6)烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷氧基(C1-6)烷基、鹵(C1-6)烷基、芳基(C1-6)烷氧基、羥基、硝基、氰基、疊氮基、氨基、單-和二-N-(C1-6)烷基氨基、?；被?、芳基羰基氨基、酰氧基、羧基、羧基鹽、羧基酯、氨基甲酰、單-和二-N-(C1-6)烷基氨基甲酰基、(C1-6)烷氧基羰基、芳氧基羰基、脲基、胍基、(C1-6)烷基胍基、脒基、(C1-6)烷基咪基、磺?；被?、氨基磺酰基、(C1-6)烷基硫代、(C1-6)烷基亞磺?；?、(C1-6)烷基磺酰基、雜環(huán)基、雜芳基、雜環(huán)(C1-6)烷基和雜芳基(C1-6)烷基。另外，兩個相鄰的環(huán)碳原子可以通過(C3-5)亞烷基鏈連接形成碳環(huán)。
用于本發(fā)明時，術(shù)語“烷基”和“鏈烯基”是指(單獨或作為烷氧基或鏈烯氧基的部分)含多至6個碳原子的直鏈和支鏈基團。
用于本發(fā)明時，術(shù)語“環(huán)烷基”和“環(huán)烯基”是指具有3-8個環(huán)碳原子的基團。
被取代時，烷基、鏈烯基、環(huán)烷基或環(huán)烯基可包含多至四個取代基，優(yōu)選多至2個取代基。烷基、鏈烯基、環(huán)烷基或環(huán)烯基的適合的取代基包括芳基、雜芳基、雜環(huán)基、(C1-6)烷氧基、(C1-6)烷基硫代、芳基(C1-6)烷氧基、芳基(C1-6)烷基硫代、氨基、單-或二(C1-6)烷基氨基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、羧基和其酯、酰胺、脲基、胍基、(C1-6)烷基胍基、脒基、(C1-6)烷基脒基、(C1-6)酰氧基、疊氮基、羥基和鹵素。
用于本發(fā)明時，除非另有規(guī)定，術(shù)語“雜環(huán)基”和“雜環(huán)的”是指非芳香的、在每一環(huán)上可適當含多至4個雜原子的單環(huán)和稠環(huán)，其中雜原子各選自氧、氮和硫。每個雜環(huán)優(yōu)選含有4-7個、更優(yōu)選5或6個環(huán)原子。稠合的雜環(huán)體系可包括碳環(huán)并且僅需包括一個雜環(huán)。
被取代時，雜環(huán)基團可包含3個取代基。雜環(huán)基的取代基優(yōu)選的選自氧代、以及前文所定義的適合的芳基取代基。
用于本發(fā)明時，除非另有規(guī)定，術(shù)語“雜芳基”宜包括含多至4個、優(yōu)選1或2個雜原子的單-或二環(huán)雜芳環(huán)體系，雜原子各選自氧、氮和硫。每環(huán)可含有4-7、優(yōu)選5或6個環(huán)原子。雙環(huán)雜芳環(huán)系統(tǒng)可包括一個碳環(huán)。
被取代時，雜芳基可包括多至3個取代基。雜芳基的取代基優(yōu)選選自前文所定義的適合的芳基取代基。
根據(jù)取代基不同，可能有兩個或更多的非對映異構(gòu)體。在該情形下，本發(fā)明包括單個非對映異構(gòu)體和它們的混合物。
式(I)的2-羥基-取代化合物為2-(S)結(jié)構(gòu)。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物包括6-氨基-3-吡啶基羰基氨基甲酸2-(S)-羥基姆替林14-酯；2-氨基-5-嘧啶基羰基氨基甲酸2-(S)-羥基姆替林14-酯；2-氨基-5-噻唑基羰基氨基甲酸2-(S)-羥基姆替林14-酯；和2-氨基-4-噻唑基羰基氨基甲酸2-(S)-羥基姆替林14-酯。
優(yōu)選的化合物還包括3-氨基-6-噠嗪基羰基氨基甲酸2-(S)-羥基姆替林14-酯；(2，6-二氨基-4-嘧啶基羰基)氨基甲酸2-(S)-羥基姆替林14-酯；(5-氨基-6-甲氧基-3-吡啶基羰基)氨基甲酸2-(S)-羥基姆替林14-酯；(5-氨基-6-甲氧基-3-吡啶基羰基)氨基甲酸19，20-二氫-2-(S)-羥基姆替林14-酯；(6-氨基-3-吡啶基羰基)氨基甲酸19，20-二氫2-(S)-羥基姆替林14-酯；[2-(1-哌嗪基)-5-嘧啶基羰基]氨基甲酸2-(S)-羥基姆替林14-酯；(2-甲基氨基-5-嘧啶基羰基)氨基甲酸19，20-二氫-2-(S)-羥基姆替林14-酯；(6-氨基-5-甲氧基-3-吡啶基羰基)氨基甲酸2-(S)-羥基姆替林14-酯；(6-二甲基氨基-3-吡啶基羰基)氨基甲酸2-(S)-羥基姆替林14-酯；和(6-甲基氨基-3-吡啶基羰基)氨基甲酸2-(S)-羥基姆替林14-酯。
特別優(yōu)選的化合物包括(5-氨基-6-甲氧基-3-吡啶基羰基)氨基甲酸2-(S)-羥基姆替林14-酯；(5-氨基-6-甲氧基-3-吡啶基羰基)氨基甲酸19，20-二氫-2-(S)-羥基姆替林14-酯；(6-氨基-3-吡啶基羰基)氨基甲酸19，20-二氫-2-(S)-羥基姆替林14-酯；(6-二甲基氨基-3-吡啶基羰基)氨基甲酸2-(S)-羥基姆替林14-酯；和
(3-氨基-6-噠嗪基羰基)氨基甲酸2-(S)-羥基姆替林14-酯。
本發(fā)明的化合物可以是晶體或非晶體形式，如果是晶體，則可選擇性地被水化或溶劑化。本發(fā)明包括在其范圍內(nèi)的化學計量水合物以及含不定量水的化合物。
將本發(fā)明化合物制成基本純的形式為宜，例如，純度至少50％、合適的是至少60％、有利的是至少75％、優(yōu)選至少85％、更優(yōu)選至少95％、尤其是至少98％，所有的百分比以重量/重量計算。
含諸如氨基取代基的堿性基團的本發(fā)明化合物可以是游離堿或酸加成鹽的形式。具有諸如羧基取代基的酸性基團的化合物可以是藥學上可接受的鹽的形式。
同時具有堿性和酸性中心的本發(fā)明化合物可以是兩性離子的形式，堿性中心的酸加成鹽或堿金屬鹽(羧基基團的)。優(yōu)選藥學上可接受的鹽。
藥學上可接受的酸加成鹽包括Berge，Bighley，和Monkhouse，《藥物科學雜志》(J.Pharm.Sci.)，1977，66，1-19中所述的那些。適合的鹽包括鹽酸鹽、馬來酸鹽、和甲烷磺酸鹽；優(yōu)選鹽酸鹽。
藥學上可接受的鹽包括Berge，Bighley，和Monkhouse，《藥物科學雜志》(J.Pharm.Sci.)，1977，66，1-19中所述的那些。適合的鹽包括堿金屬鹽例如鈉鹽和鉀鹽。
另一方面本發(fā)明提供了制備式(I)化合物的方法，該方法包括將下式(II)化合物， 其中X和P為氫或羥基保護基團，例如?；?，R2如前文所定義；與化學式為R1ACONCO的?；惽杷狨シ磻?，其中RIA為前文所述的R1或可轉(zhuǎn)化為R1的基團，例如，其中包含保護取代基的基團，此后，如需要，可包括下列步驟(a)使基團X和/或P基團去保護分別在2或11位形成羥基，
(b)將R1A轉(zhuǎn)化為R1，例如去除保護基團，(c)將R1轉(zhuǎn)化為另一R1基團，和(d)在12位使乙烯基氫化形成乙基。
優(yōu)選，需要使用其中P和X均為羥基保護基團的一種式(II)化合物。
前面在WO 97/25309和WO 98/05659(SmithKline Beecham)中已經(jīng)描述了這些類似方法。
制備?；惽杷猁}的方法在文獻中有記載。例如，它們可通過以下方法制備，在諸如苯、甲苯、氯仿、二氯甲烷、或1，2-二氯乙烷的惰性溶劑中將?；?R1ACOCI)與氰酸銀(例如，Murdock和Angier在《有機化學雜志》(J.Org.Chem.)，1962，27，3317中所述)、三-正丁基異氰酸錫(例如，Akteries和Jochims，Chem.Ber.，1986，119，83中所述)、或三甲基甲硅烷基異氰酸酯(如，Sheludyakov等，J.Gen.Chem.USSR，1977，2061-2067中所述)反應?；蛘撸赏ㄟ^在惰性溶劑中用草酰氯或碳酰氯處理伯酰胺(R1ACONH2)或其N，N-二(三甲基甲硅烷基)衍生物來制備(例如，Speziale和Smith，《有機化學雜志》(J.Org.Chem.)，1962，27，3742；Kozyukov，等，Zh Obshch Khim，1983，53，2155)。
?；惽杷猁}的形成和反應可以在一個步驟中很方便地完成。有代表性的此方法包括在氰酸銀和叔堿(例如，三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶)通常是三乙胺存在下、在惰性溶劑(例如，氯仿、二氯甲烷、或1，2-二氯乙烷)中將式(II)化合物與?；萊1ACOCI反應。
因此，另一方面本發(fā)明提供了制備式(I)化合物的方法，該方法包括在氰酸銀和堿例如三乙胺存在下、將式(II)化合物與式R1ACOCI的酰基氯化合物反應，然后，若有必要，按任何需要的順序進行下列一個或多個步驟(e)使P和/或X基團去保護分別在2或11位形成羥基，(f)將R1A轉(zhuǎn)化為R1，例如去除保護基團，(g)將R1轉(zhuǎn)化為另一R1基團，和(h)在12位使乙烯基氫化形成乙基。
優(yōu)選，需要使用其中P和X均為羥基保護基團的一種式(II)化合物。
適合的羥基保護基團在本領域是眾所周知的，可以在常規(guī)條件下將其去除而不破壞剩余的分子。在例如“有機化學中的保護基團”(T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience，New York，第2版，1991)中對羥基可以被保護和裂解所得到的被保護衍生物的方法的一些細節(jié)進行了全面的討論。特別適合的羥基保護基團包括，例如有機甲硅烷基如三烷基甲硅烷基、以及有機羰基和有機羰氧基，例如乙?；⑾┍趸驶?、4-甲氧基芐氧基羰基和4-硝基芐氧基羰基。
代表性的P的定義包括醋酸鹽、二氯醋酸鹽、或三氟醋酸鹽，優(yōu)選二氯醋酸鹽。X代表性的定義包括醋酸鹽、二氯醋酸鹽、或三氟醋酸鹽，優(yōu)選三氟醋酸鹽。形成14-O-氨基甲酰衍生物后，通過選擇性水解(例如，在MeOH中用NaOH)可去除2-和11-O-?；鶊F。
可用于R1A中的取代基的保護基團，例如氨基、羧基、羥基，是本領域中眾所周知的，參見例如有機化學中的保護基團”(T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience，New York，第2版，1991)。特別適合的羥基保護基團包括，例如三有機甲硅烷基如三烷基甲硅烷基、以及有機羰基和有機羰氧基，例如乙酰基、烯丙氧基羰基、4-甲氧基芐氧基羰基和4-硝基芐氧基羰基。特別適合的羧基保護基團包括烷基和芳基，例如，甲基、乙基和苯基。特別適合的氨基保護基團包括烷氧基羰基、4-甲氧基芐氧基羰基和4-硝基芐氧基羰基。
其中R1＝Et的式(I)化合物可通過以下方法制備在式(II)化合物氨基甲?；盎蛑?，在諸如醋酸乙酯、乙醇、二氧雜環(huán)己烷或四氫呋喃的溶劑中將乙烯基R1經(jīng)鈀催化劑(例如，10％披鈀碳)的氫化作用而還原。
其中P和X均為羥基保護基團的式(II)化合物是用于制備式(I)化合物的新中間體。
因此，另一方面，本發(fā)明提供了其中P和X均為羥基保護基團的式(II)化合物，該保護基團尤其是有機羰基，例如，(C1-6)烷基羰基、其中烷基部分可被1-3個鹵素原子取代，例如三氟乙?；投纫阴；?。優(yōu)選，P為二氯乙?；蚗為三氟乙?；?yōu)選的式(II)化合物為(2S)-2-二氯乙酸基-11-O-三氟乙?；?姆替林。
通過中間體2-重氮基化合物、可從姆替林制備式(II)化合物，該制備方法與HBerner，等在Monatsheftefur Chemie，1981，vol.112，pp 1441-1450中所述的類似。然后可將此中間體與羧酸反應得到2-酰氧基-姆替林衍生物。典型的是，與二氯乙酸反應得到2-二氯乙酸基-姆替林衍生物。
優(yōu)選的式(I)化合物的合成途徑按下列圖解進行略述 采用下列試劑和條件(i) 甲酸乙酯、甲醇鈉、甲苯，室溫；(ii) KOH/EtOH，室溫(iii) 甲苯磺?；B氮化物、三乙胺、二氯甲烷、-10℃至室溫；(iv) 二氯乙酸、二氯甲烷，0℃至室溫；(v) 三氟乙?；溥?、四氫呋喃，室溫；(vi) R1ACOCl、氰酸銀、三乙胺、二氯甲烷，室溫；(vii) 0.5M KOH、EtOH，室溫。
本發(fā)明化合物可包含一個手性中心，因此上述方法可產(chǎn)生非對映異構(gòu)體的混合物。單一的非對映異構(gòu)體可通過以下方法制備用常規(guī)工藝例如色譜法或分級結(jié)晶分離非對映異構(gòu)體的混合物。
本發(fā)明化合物可以是晶體或非晶體形式，如果是晶體，則可選擇性地被水化或溶劑化。當允許本發(fā)明的一些化合物從有機溶劑中進行結(jié)晶或再結(jié)晶時，結(jié)晶的溶劑可存在于晶體產(chǎn)品中。同樣，本發(fā)明的一些化合物可從含水的溶劑中進行結(jié)晶或再結(jié)晶。在這些情況下，水合作用的水可存在于晶體產(chǎn)品中。結(jié)晶過程通常產(chǎn)生化學計量的水合物。含不定量水的化合物可通過諸如冷凍干燥的方法制備。
將本發(fā)明化合物制成基本純的形式為宜，例如，純度至少50％、合適的是至少60％、有利的是至少75％、優(yōu)選至少85％、更優(yōu)選至少95％、尤其是至少98％，所有的百分比以重量/重量計算。本發(fā)明的不純或較不純的化合物可以用于例如制備適于藥學應用的相同化合物或相關(guān)化合物(例如相應的衍生物)的更純形式。
本發(fā)明還包括藥學上可接受的鹽和本發(fā)明化合物的衍生物。當取代基之一帶有酸性基團或堿性基團時可能形成鹽。通過常規(guī)的鹽交換方法可制備這些鹽。
酸加成鹽可以是藥學上可接受的或藥學上不可接受的。在后一種情況下，這些鹽可用于分離和純化本發(fā)明化合物或其中間體，隨后它們將轉(zhuǎn)化為藥學上可接受的鹽或游離堿。
本發(fā)明化合物和其藥學上可接受的鹽或衍生物具有抗菌特性，因此可用于治療、尤其是用于治療動物的細菌感染，尤其是包括人在內(nèi)的哺乳動物，特別是人和馴養(yǎng)動物(包括農(nóng)用動物)。這些化合物可用于治療由革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌以及支原體引起的感染，包括，例如，金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、糞腸球菌、釀膿鏈球菌、無乳鏈球菌、肺炎鏈球菌、Haemophilus sp.，Neisseria sp.，Legionella sp.，Chlamydia sp.，粘膜炎莫拉氏菌、肺炎枝原體、和雞敗血枝原體。
本發(fā)明還提供了治療動物尤其是人和馴養(yǎng)動物的細菌感染的方法，它包括給需要該治療的患者服用本發(fā)明化合物、或其藥學上可接受的鹽或衍生物或溶劑化物，或本發(fā)明的藥物組合物。
本發(fā)明化合物具有良好的抗肺炎衣原體活性。這與心臟疾病有關(guān)、尤其是與進行性血管感染有關(guān)(參見例如FR 2 771 008-A1，Hoechst MarionRoussel SA)。因此，另一方面，本發(fā)明提供了預防肺炎衣原體誘導的動脈硬化癥的方法，該方法包括用有效量的式(I)化合物對需要的患者進行治療。式(I)化合物也可與抗動脈硬化劑聯(lián)合使用、以減少心臟卒發(fā)和其它心臟疾病的發(fā)病率。抗動脈硬化劑的代表性實例包括通常稱作“抑制素”的降膽固醇類化合物，例如，atorvastatin(Lipitor，Wamer Lambert)、帕伐他丁(pravastatin)(Pravachol)、simvastatin(Lipovas，Merck)和cerivastatin(Baycol，Bayer)。還已知肺炎衣原體可導致阿爾茨海默病。因此，另一方面，本發(fā)明提供了治療阿爾茨海默病的方法，該方法包括用有效量的式(I)化合物對需要的患者進行治療。
本發(fā)明還提供了本發(fā)明化合物或其藥學上可接受的鹽或衍生物或溶劑化物用于制備治療細菌感染的藥劑的用途。
通過局部給藥，本發(fā)明的化合物可用于治療皮膚和軟組織感染和痤瘡。因此，另一方面，本發(fā)明提供了本發(fā)明化合物或其藥學上可接受的鹽或衍生物或溶劑化物用于制備適用于局部給藥治療人的皮膚和軟組織感染以及痤瘡的藥劑的用途。
通過服用本發(fā)明化合物，也可消除或減少鼻攜帶的致病菌例如金黃色葡萄球菌、流感嗜血菌、肺炎鏈球菌、和粘膜炎莫拉氏菌，尤其是消除或減少該鼻咽被這些生物體移生。因此，另一方面，本發(fā)明提供了本發(fā)明化合物或其藥學上可接受的鹽或衍生物或溶劑化物用于制備適用于鼻腔給藥的藥劑的應用、該藥劑用于減少或消除鼻攜帶的致病生物體。優(yōu)選，該藥劑適合于集中用于鼻咽，尤其是前鼻咽。
一般認為這種鼻攜帶致病菌的減少或消除可用于預防人的復發(fā)性急性細菌性鼻竇炎(RABS)或復發(fā)性中耳炎，尤其是減少患者在特定期間內(nèi)的發(fā)作次數(shù)或增加兩次發(fā)作之間的間隔。因此，另一方面，本發(fā)明提供了本發(fā)明化合物或其藥學上可接受的鹽或衍生物或溶劑化物用于制備適用于鼻腔給藥的藥劑的應用、該藥劑用于預防復發(fā)性急性細菌性鼻竇炎或復發(fā)性中耳炎。
對患者給藥，本發(fā)明化合物以1.0-50mg/kg體重的每日量為宜。對于成人(體重約70kg)，每天可給予本發(fā)明化合物50-3000mg，例如，約1500mg。適宜的是，成人的劑量為5-20mg/kg/天。但是，根據(jù)常規(guī)的臨床實踐，可以使用較高或較低的劑量。
在預防復發(fā)性急性細菌性鼻竇炎或復發(fā)性中耳炎期間，為了降低刺激耐藥性生物體增長的危險性，優(yōu)選根據(jù)間歇性而不是連續(xù)性的原則給藥。在預防復發(fā)性鼻竇炎或復發(fā)性中耳炎的合適的間歇性治療方案中，每天給藥，給藥天數(shù)較少，例如2-10天，3-8天為宜，更適合的是約5天，然后經(jīng)一段間隔后重復給藥，例如，每月給藥情況下，可間隔幾個月，例如隔6個月。不大可取的是，每天連續(xù)性給藥，長時間給藥，例如，數(shù)月。對于預防復發(fā)性鼻竇炎或復發(fā)性中耳炎，以每天給藥一次或兩次為宜。較為適宜的是，在諸如復發(fā)性中耳炎和復發(fā)性鼻竇炎的細菌性感染流行較多的冬季幾個月中使用該藥。給藥劑量可以按每鼻孔0.05-1.00mg，特別是約0.1-0.2mg，每天一次或兩次。
更為普遍的是與配制其它抗菌素類似，根據(jù)人或獸醫(yī)中常用的給藥方法可以配制本發(fā)明的化合物和組合物。
因此，另一方面，本發(fā)明提供了一種含本發(fā)明化合物或其藥學上可接受的鹽或衍生物或溶劑化物以及藥學上可接受的載體或賦形劑的藥物組合物。
就本發(fā)明的化合物和組合物可配制成通過任何途徑給藥，例如口服、局部或非腸道。例如，該組合物可制成片劑、膠囊、粉劑、顆粒劑、錠劑、乳劑、糖漿劑、噴霧劑或液體制劑，例如溶液或懸浮液，可以將其配制成口服或者注射或灌輸?shù)姆悄c道給藥的無菌形式。
口服給藥的片劑和膠囊可以是單位劑型，并可包含常規(guī)的賦形劑，包括例如，粘合劑，如糖漿、阿拉伯樹膠、明膠、山梨糖醇、黃芪膠、或聚乙烯吡咯烷酮；填充劑，如乳糖、食糖、玉米淀粉、磷酸鈣、山梨糖醇或糖膠；壓片潤滑劑，如硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇或硅石；崩解劑，如馬鈴薯淀粉；以及藥學上可接受的潤濕劑，如十二烷基硫酸鈉?？梢愿鶕?jù)常規(guī)藥學實踐中的公知方法對片劑進行包衣。
口服液體制劑可以是例如含水的或油性懸浮液、溶液、乳狀液、糖漿或酏劑，或者可以是使用前用水或另一種適合的賦形劑再配制的干品形式。這種液體制劑可包含常規(guī)的添加劑，例如，懸浮劑，如山梨糖醇、甲基纖維素、葡萄糖糖漿、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠或氫化可食用脂肪；乳化劑，如卵磷脂、脫水山梨糖醇一油酸酯或阿拉伯膠；非水賦形劑(它可包括可食用油)，如杏仁油、油性酯(例如甘油)、丙二醇、或乙醇；防腐劑，如鄰羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸；如需要，可含有常規(guī)的調(diào)味劑和著色劑。
用于局部給藥的本發(fā)明組合物可以是例如軟膏、乳膏、洗劑、眼膏、滴眼劑、滴耳劑、滴鼻劑、鼻噴霧劑、浸滲敷料、和氣霧劑的形式，可包含適當?shù)某Ｒ?guī)添加劑，包含，例如防腐劑、促進藥物滲透的溶劑、以及軟膏和乳膏中的軟化劑。這些局部制劑也可包含相容的常規(guī)載體，例如乳膏或軟膏基質(zhì)、用于洗劑的乙醇或油醇和用于噴霧劑的含水基質(zhì)。這些載體可大約占制劑重量的1％-98％；更常用的是它們約占制劑重量的80％。
除以上所述外，用于局部給藥的本發(fā)明組合物也可包含甾族抗炎劑；例如倍他米松。
本發(fā)明的組合物可配制成栓劑，它可包含常規(guī)的栓劑基質(zhì)，例如可可脂或其它甘油酯。
用于非腸道給藥的本發(fā)明組合物以流體單位劑型為宜，可利用本化合物和無菌賦形劑(首選水)進行制備。根據(jù)所用的賦形劑和濃度的不同，該化合物可懸浮或溶解在賦形劑中。在制備溶液中，可將該化合物溶解在注射用水和滅菌的濾器中、再裝入合適的小瓶或安瓿中，然后將其密封。有利的是，常規(guī)的添加劑包括例如局部麻醉劑、防腐劑、和緩沖劑可以溶解在賦形劑中。為了提高溶液的穩(wěn)定性，裝入小瓶后可將該組合物冰凍、在真空下除去水；然后可將所得到的凍干粉密封在小瓶中，使用前含注射用水的附隨小瓶可供重新配制液體。可按基本相同的方法制備非腸道懸浮液，但化合物懸浮在賦形劑中而不是溶解在其中，并且通過過濾不能實現(xiàn)滅菌。在該化合物懸浮在無菌的賦形劑之前，可通過暴露于乙烯氧化物而滅菌。有利的是，為了促進該化合物的均勻分布，在這些懸浮液這可包含表面活性劑或潤濕劑。
本發(fā)明的化合物或組合物以抗菌有效量對患者給藥較為適宜。
根據(jù)給藥方法的不同，本發(fā)明組合物可包含0.001wt.％本發(fā)明化合物(基于組合物的總重量)，優(yōu)選(對于噴霧組合物之外者)10-60wt.％。
當本發(fā)明組合物為單位劑型時，例如為片劑，每一單位劑量可包含25-1000mg本發(fā)明化合物，優(yōu)選50-500mg。
本發(fā)明的代表性的組合物包括適于鼻內(nèi)給藥的那些，尤其是，能到達鼻咽者。優(yōu)選這些組合物適于集中輸送到鼻咽、并停留于此。術(shù)語“集中輸送”是指該組合物被傳送至鼻咽而不是停留在鼻孔中。術(shù)語“停留”在鼻咽中是指該組合物傳送至鼻咽后、在鼻咽內(nèi)保留數(shù)小時，而不立即或多或少被沖洗掉。優(yōu)選的組合物包括噴霧組合物和乳膏。代表性的噴霧組合物包括含水組合物，以及含兩親劑的油性組合物、以便該組合物遇濕時粘度增加。也可使用乳膏，尤其是具有流變性的乳膏、這可使乳膏在鼻咽中易于擴散。
優(yōu)選的含水噴霧組合物除含水外還包含賦形劑，該賦形劑包括硬度(tonicity)改性劑諸如鹽，如氯化鈉；防腐劑，例如苯甲烴銨鹽；表面活性劑，例如非離子表面活性劑，如聚山梨酯；和緩沖劑，例如磷酸二氫鈉；它們所占的比例較小，典型的是小于1％。
為了貯藏期間有最適宜的藥物穩(wěn)定性，也可調(diào)節(jié)組合物的pH。對于本發(fā)明化合物，pH的范圍為5-6，優(yōu)選約5.3-5.8，尤其是約5.5最宜。
在WO 99/07341和WO 99/12520 (SmithKline Beecham)中描述了代表性的油性噴霧組合物和乳膏組合物。代表性的含水噴霧劑前面已經(jīng)在WO99/21855(SmithKline Beecham)中進行了描述。
在鼻傳輸?shù)慕M合物中，以該藥物占組合物重量的0.001-5％為宜，優(yōu)選0.005-3％。適合的量包括占組合物重量的0.5％和1％(對于油性組合物和乳膏)以及0.01-0.2％(含水組合物)。
本發(fā)明的噴霧組合物可通過本領域公知的用于鼻噴霧的噴霧器件對鼻腔給藥，例如氣升泵。優(yōu)選的器件包括那些用儀表計量以提供組合物的單位體積(優(yōu)選100μl)，并選擇性地加調(diào)節(jié)噴嘴以適用于鼻給藥。
通過下列實施例對本發(fā)明進行舉例說明。
對截短側(cè)耳素類似物的命名的注解在IUPAC體系下，式(a)化合物的分類名稱為(1S，2R，3S，4S，6R，7R，8R，14R)-3，6-二羥基-2，4，7，14-四甲基-4-乙烯基-三環(huán)并[5.4.3.01，8]十四烷-9-酮。它的俗名也稱姆替林(mutilin)并具有H.Bemer，G.Schulz，和H.Schneider在《四面體》(Tetrahedron)，1981，37，915-919中所述的編號系統(tǒng)。 (a)IUPAC編號(a)姆替林編號制備方法1(2S)-2-二氯乙酸基-11-O-三氟乙?；?姆替林 (a) 姆替林的甲酰化衍生物按與A.J.Birch，C.W.Holzapfel和R.W.Rickards(Tet(Suppl)1996 8第III部分359)所述的類似方法進行反應。用甲醇鈉(3g)處理甲苯(330ml)中的姆替林(6g)和甲酸甲酯(100ml)并在氬條件下攪拌8小時。加入冰水(100ml)，再加入2N HCl(220ml)。搖動和分離該混合物，用乙醚提取含水部分。干燥此合并的有機物、蒸發(fā)、并用色譜法分析殘余物，用醋酸乙酯/己烷混合物洗脫。首先被洗脫的是2-羥基亞甲基姆替林11，14-二甲酸酯(2.33g)1HNMR(CDCl3)特別為5.02(1H，d)，5.77(1H，d)，6.94(1H，s)，7.89(1H，s)，8.10(1H，s)。其次被洗脫的是2-羥基亞甲基姆替林11-甲酸酯(3.0g)1HNMR(CDCl3)特別為4.40(1H，d)，5.11(1H，d)，7.06(1H，s)，8.25(1H，d，J0.8Hz)。第三被洗脫的是2-羥基亞甲基姆替林14-甲酸酯和2-羥基亞甲基姆替林(1.8g)的混合物(2∶1)。
(b) 2-羥基亞甲基姆替林將2-羥基亞甲基姆替林11，14-二甲酸酯(2.33g)和[2-羥基亞甲基姆替林14-甲酸酯+2羥基亞甲基姆替林](1.8g)溶解在乙醇(30ml)中、并用乙醇(60ml)中的0.5M KOH處理。1小時后，用醋酸乙酯(200ml)稀釋該溶液，用2MHCl(120ml)和水(100ml)洗滌，干燥并蒸發(fā)得到泡沫狀2-羥基亞甲基姆替林(3.6g)；1H NMR(CDCl3)特別為3.45(1H，d)，4.37(1H，d)，6.97(1H，s)。
(c) 2-重氮姆替林在氬條件下，將二氯甲烷中的2-羥基亞甲基姆替林(3.6g)溶液冷卻到-10度，用三乙胺(4.6ml)和甲苯磺酰基疊氮化物(3.55g)處理并升至室溫。6小時后，用0.5M HCl(150ml)和水(100ml)洗滌該溶液、干燥并蒸發(fā)。從醋酸乙酯/己烷得到呈黃色結(jié)晶(1.7g)的2-重氮姆替林；IR(CHCl3)3634，2082和and1670cm-1。
(d) (2S)-2-二氯乙酸基姆替林將二氯甲烷(40ml)中的2-重氮姆替林(1.7g)溶液進行冰冷卻、并滴加二氯乙酸(0.5ml)處理。去除浴器、30分鐘后使該溶液呈無色。用含水NaHCO3(50ml)洗滌、干燥、并蒸發(fā)。色譜法，用1∶3醋酸乙酯/己烷洗脫，得到標題化合物為極性較小的主要產(chǎn)物(白色泡沫，1.6g)1H NMR(CDCl3)特別為3.33(1H，t，J 5.8Hz)，4.33(1H，d，J 7Hz)，5.04(1H，t，J 9Hz)，5.2-5.4(2H，m)，5.96(1H，s)，6.14(1H，dd，J 17.5和10.5Hz)。
(e) (25)-2-二氯乙酸基-11-O-三氟乙?；诽媪钟萌阴；溥?1.54ml，0.0135mole)處理干四氫呋喃(120ml)中的(2S)-2-二氯乙酸基姆替林(5.8g，0.012mole)、并在室溫下攪拌18小時。在混合物中加入醋酸乙酯(200ml)、然后用稀釋的氯化鈉溶液(2×200ml)洗滌。分離有機層、干燥(Na2SO4)、過濾并蒸發(fā)至干。硅膠上的色譜法，用醋酸乙酯/己烷(9∶1)洗脫得到標題化合物(4.98g，71％)；1H NMR(CDCl3)特別為0.85(3H，d，J 7Hz)，0.95(3H，d，J 7Hz)，1.05(3H，s)，1.39(3H，s)，4.29(1H，t，J 7Hz)，4.86(1H，d，J 7Hz)，5.08(1H，t，J 9Hz)，5.99(1H，s)。
制備方法2 6-叔-丁氧基羰基氨基煙酸 用二-叔丁基二碳酸酯(15.8g)處理叔-丁醇(500ml)中的6-氨基煙酸甲酯(10g)并于100℃加熱36小時。在真空下濃縮該混合物。用二乙醚研制得到6-叔丁氧基羰基氨基煙酸甲酯(12.8g)。用四氫呋喃(150ml)和水(150ml)混合物中的氫氧化鋰一水合物處理該化合物18小時、蒸發(fā)至較小體積、然后用檸檬酸進行酸化。過濾得到白色固體的標題化合物(8.99g，57％)。M.S.(負離子化學電離)m/z237([M-H]-，80％)，193(100％)。
制備方法3 6-叔-丁氧基羰基氨基異煙酸 按制備方法2類似的方法從6-氨基異煙酸甲酯制備該標題化合物(D.J.Stanonis，《有機化學雜志》(J.Org.Chem.)22(1957)475)得到1.54g。M.S.(負離子化學電離)m/z 237([M-H]-，55％)，193(100％)。
制備方法4 5-二-叔-丁氧基羰基氨基吡啶-3-基羧酸鈉(a)5-氨基煙酸乙酯 將乙醇(20ml)中的5-氨基煙酸(2.2g)(Bachman和Micucci，《美國化學會雜志》(J.Amer.Chem.Soc.)70(1948)2381)進行冰冷卻，用HCl氣體使其飽和并回流4小時。濃縮該混合物至較小體積、將其分配在EtOAc(100ml)和飽和的NaHCO3溶液(100ml)之間。用另外的NaHCO3水溶液洗滌有機相、干燥并蒸發(fā)至留下白色固體的標題化合物(1.34g)。M.S.(正離子化學電離)m/z 167(MH+，100％)。
(b)5-二-叔-丁氧基羰基氨基吡啶-3-基羧酸乙酯用三乙胺(2.4ml)、二-叔-丁基二羧酸酯(5.12g)和4-二甲基氨基吡啶(14mg)處理1，2-二氯乙烷(20ml)中的5-氨基煙酸乙酯(1.3g)、回流1小時。蒸發(fā)溶劑、將殘余物吸收在EtOAc(50ml)中，用水(2×50ml)洗滌、干燥并蒸發(fā)。色譜法得到白色固體的標題化合物(947mg)。M.S.(正離子化學電離)m/z 367(MH+，40％)，167(100％)。
(c)5-二-叔-丁氧基羰基氨基吡啶-3-基羧酸鈉用2N NaOH水溶液(1.62ml)處理二烷(15ml)/水(1ml)中的5-二-叔-丁氧基羰基氨基吡啶-3-基羧酸乙酯(0.9g)溶液、并攪拌過夜。蒸發(fā)該溶液得到固體的標題化合物，在真空下將其干燥(0.912g)。M.S.(正離子化學電離)m/z339(MH+游離酸，3％)，167(100％)。
制備方法5 6-二-叔-丁氧基羰基氨基吡啶-2-基羧酸鈉按與制備方法4的步驟2和3類似的方法從6-氨基吡啶-2基羧酸乙酯制備標題化合物(Ferrari和Marcon，F(xiàn)armaco Ed.Sci.14(1959)594596)，得到定量的全部產(chǎn)率。NMR§(CD3OD)1.39(18H，s)，7.33(1H，dd)，7.76(1H，t)，7.95(1H，dd)。
制備方法6 5-二-叔-丁氧基羰基氨基吡啶-2-基羧酸鈉按與制備方法4的步驟2和3類似的方法從5-氨基吡啶-2基羧酸甲酯制備標題化合物(O.P.Shkurko和V.P.Mamaev，Chem.Heterocycl.Compd.26(1990)47-52)、全部產(chǎn)率為52％。NMR§(D2O)1.35(18H，s)，7.77(1H，dd)，7.92(1H，d)，8.38(1H，d)。
制備方法7 4-二-叔-丁氧基羰基氨基吡啶-2-基羧酸鈉(a)4-氨基吡啶-2-基羧酸甲酯 用10％Pd/C(0.3g)處理甲醇(30ml)中的4-硝基吡啶-2-基羧酸甲酯(0.7g)溶液(Deady等，Aus.J.Chem.24(1971)385-390)、并在大氣壓下的氫條件下攪拌過夜。過濾和蒸發(fā)該溶液、得到標題化合物(0.55g)。NMR§(CDCl3)3.97(3H，s)，4.34(2H，broad)，6.65(1H，dd)，7.39(1H，d)，8.32(1H，d)(b)和(c) 按制備方法4的步驟(b)和(c)類似的方法進行、得到67％全部產(chǎn)率的標題鈉鹽。MS(負離子化學電離)m/z 337([M-H]-游離酸，70％，178(100％)。
制備方法8 6-甲氧基煙酸鈉按制備方法4的步驟(c)的類似方法水解6-甲氧基煙酸甲酯得到標題化合物。
制備方法9 2-叔-丁氧基羰基氨基噻唑-5-羧酸(a)2-二-叔-丁氧基羰基氨基噻唑-5-羧酸甲酯 用三乙胺(2ml)、催化量的4-甲基氨基吡啶和二-叔-丁基二碳酸酯(8g)處理二氯甲烷(60ml)中的2-氨基噻唑-5-羧酸甲酯(2.3g)溶液(R.Noto，M.Ciofalo，F(xiàn).Buccherj，G.Werber和D.Spinelli，JCS Perkin Trans.2，(1991)349-352)、并攪拌過夜。蒸發(fā)該溶液至較小體積，進行硅膠柱層析并用醋酸乙酯/己烷洗脫得到標題化合物(3.56g)。
(b)2-叔-丁氧基羰基氨基噻唑-5-羧酸 用2N NaOH溶液(9ml)處理二烷(50ml)中的2-二-叔-丁氧基羰基氨基噻唑-5-羧酸甲酯(3.56g)，攪拌1小時，再用17ml 2N NaOH處理，再攪拌1小時。用2N HCl使該混合物調(diào)至pH 8、并蒸發(fā)。將該固體吸收在水(10ml)中，用水(20ml)中的檸檬酸(6.6g)處理并用醋酸乙酯(30ml)提取。蒸發(fā)醋酸乙酯，用水(3×20ml)洗滌，干燥并蒸發(fā)得到固體標題化合物(0.96g)。NMR§(DMSO)1.50(9H，s)，7.95(1H，s)，11.90(1H，broad)。
制備方法10 2-叔-丁氧基羰基氨基噻唑4-羧酸(a)2-氨基噻唑-4-羧酸乙酯 用濃硫磺酸處理乙醇(35ml)中的2-氨基噻唑-4-羧酸氫溴酸鹽(10g)(E.C.Roberts和Y.F.Shealy，J.Med.Chem.15(1972)1310-1312)、并回流48小時。蒸發(fā)該溶液至原始體積的25％、并加入水(20ml)。加入NaHCO3成為堿性，過濾該固體，用水洗滌，并在真空下干燥得到標題化合物(5.64g)。NMR§(CDCl3)137(3H，t)，4.36(2H，q)，5.39(2H，broad)，7.43(1H，s)。
(b)和(c) 按與制備方法9的步驟(b)和(c)類似的方法進行，得到標題酸。NMR(CD3OD)1.45(9H，s)，7.77(1H，s)。
制備方法11 2，6-二(二-叔-丁氧基羰基氨基)嘧啶-4羧酸鈉 (a)2，6-二氨基嘧啶-4-羧酸甲酯 用制備方法4的步驟(a)的方法，用HCl/MeOH使2，6-二氨基嘧啶4-羧酸(G.D.Davies，F(xiàn).Baiocchi，R.K.Robins和C.C.Cheng，J.Org Chem 26(1961)2755-2759)酯化，產(chǎn)率100％。1H NMR§(DMSO)3.90(3H，s)，6.72(1H，s)，8.57(broad)，8.93(broad)。
(b)按與制備方法9的步驟(a)和制備方法4的步驟(c)類似的方法進行，得到標題化合物(經(jīng)兩個步驟30％)。1H NMR§(DMSO)1.38(18H，s)，4.45(18H，s)，7.71(1H，s)。
制備方法12 2-(1-叔-丁氧基羰基哌啶-4-基)噻唑-4-羧酸 用2N NaOH(0.6ml)處理二噁烷(5ml)/水(1ml)中的2-(1-叔-丁氧基羰基哌啶-4-基)噻唑-4-羧酸乙酯溶液(得自Tripos UK Ltd)(340mg)、并放置過夜。用EtOAc(20ml)和1M檸檬酸溶液(10ml)稀釋該溶液、振動、分離。用水(3×10ml)洗滌有機物，干燥并蒸發(fā)得到固體標題化合物(295mg)。MS(正離子電噴霧)m/z 335(MNa+，30％)239(100％)；(負離子電噴霧)m/z 267([M-COOH]-，100％)。
制備方法13 2-甲氧嘧啶-5-羧酸用2N NaOH(3.37ml)處理二噁烷(33ml)/水(33ml)中的2-甲氧嘧啶-5-羧酸甲酯基(944mg)溶液(Z.Budesinsky和J.Vavrina，Collect.Czech.Chem.Commun.37(1972)1721-1733)，放置過夜并蒸發(fā)至較低體積。將該殘余物吸收在水(30ml)中，加入2N HCl調(diào)節(jié)pH至2，用EtOAc(4×30ml)提取該混合物。干燥EtOAc并蒸發(fā)得到白色固體的標題化合物(605mg)。1H NMR§(DMSO)4.00(3H，s)，9.03(2H，s)。
制備方法14 (2S)-2-二氯乙酸基-19，20-二氫-11-O-三氟乙?；诽媪职粗苽浞椒?的步驟(d)和(e)處理2-重氮基-19，20，二氫姆替林(H.Berner，G.Schulz和G.Fischer，Monatsh.fur Chemie，112(1981)1441-1450)得到標題化合物。MS(負離子電噴霧)m/z 603(MOAc-，65％)，543([M-H]-，100％)。
制備方法15 2-二-叔-丁氧基羰基氨基吡嗪-5-羧酸鈉 按與制備方法9的步驟(b)類似的方法處理2-氨基吡嗪-5-羧酸乙酯(E.Felder，D.Pitre和E.B.Grabitz，Helv.Chim.Acta 47(1964)873-876)，然后進行制備方法4的步驟(c)，得到白色固體的標題化合物。NMR§(DMSO)1.38(18H，s)，8.51(1H，s)，8.88(1H，s)。
制備方法16 2-N-叔-丁氧基羰基-N-甲基氨基嘧啶-5羧酸鈉 用制備4的步驟(a)的方法使2-N-甲基氨基嘧啶-5-羧酸(D.J.Brown和M.N.Paddon-Row，J.Chem.Soc.C，(1966)164-166)酯化。根據(jù)制備方法9的步驟(a)處理該酯、然后進行制備方法4的步驟(c)，得到標題化合物。NMR§(DMSO)1.42(9H，s)，3.28(3H，s)and 8.91(2H，s)。
制備方法17 5-二-叔-丁氧基羰基氨基-6-甲氧基煙酸鈉 按制備方法9的步驟(a)的方法處理5-氨基-6-甲氧基煙酸甲酯(Morisawa等，Agric.Biol.Chem.40，(1976)101)，然后進行制備方法4的步驟(c)，得到標題化合物。MS(負離子化學電離)m/z 367([M-H]-，100％)。
制備方法18 6-二-叔-丁氧基羰基氨基-5-甲氧基煙酸鈉
(a)6-氨基-5-甲氧基煙酸甲酯將甲醇(35ml)中的2-氨基-5-溴-3-甲氧基吡啶(7g)(den Hertog等，Recl.Trav.Chim.Pays-Bas，74(1955)，1171)、二(三苯膦)二溴化鈀(3.5g)和三-正-丁胺(9ml)的混合物施加80psi的一氧化碳的壓力、并在112℃加熱16小時。冷卻并蒸發(fā)該混合物，將殘余物進行色譜分析，用1∶1 EtOAc/己烷洗脫、得到標題化合物(2.32g)。MS(正離子化學電離)m/z183(MH+，100％)。
(b)和(c) 按與制備方法9的步驟(a)和制備方法4的步驟(c)類似的方法進行，得到6-二-叔-丁氧基羰基氨基-5-甲氧基煙酸鈉(全部77％)。MS(負離子化學電離)m/z 367([M-H]-，100％)。
制備方法19 6-二-叔-丁氧基羰基氨基-5-硝基煙酸鈉 根據(jù)制備方法4的步驟(a)對6-氨基-5-硝基煙酸(Marckwald，Chem.Ber.27，(1894)，1336)進行酯化、按制備方法9的步驟(a)進行N-保護、并根據(jù)制備方法4的步驟(c)進行酯水解，得到標題化合物。NMR§(DMSO)1.32(18H，s)，8.72(1H，s)，9.07(1H，s)。
制備方法20 2-二-叔-丁氧基羰基氨基-6-甲氧基嘧啶-4羧酸鈉 (a)2-氯-6-甲氧基嘧啶-4-羧酸甲酯 用乙醇鈉(3g)處理甲醇(100ml)中的2，6-二氯嘧啶-4-羧酸甲酯(10g)(M.Winn等，J.Med.Chem.36(18)，(1993)，2676-2688)，放置16小時。蒸發(fā)甲醇、將殘余物分配在二氯甲烷和飽和的含水NaHCO3中。用鹽水洗滌有機物、干燥并蒸發(fā)得到標題化合物(24％)。NMR§(CDCl3)4.00(3H，s)，4.07(3H，s)，7.37(1H，s)。
(b)2-氯-6-甲氧基嘧啶-4-羧酸鈉 根據(jù)制備方法4的步驟(c)水解甲酯(a)得到標題化合物(100％)。NMR§(DMSO)3.93(3H，s)，7.04(1H，s)。
(c)2-氨基-6-甲氧基嘧啶-4-羧酸甲酯將濃氨水(30ml)中的2-氯-6-甲氧基嘧啶-4-羧酸鈉(2g)溶液回流4小時并蒸發(fā)至干。將殘余物吸收在經(jīng)濃硫磺酸(1ml)處理的甲醇(200ml)中、回流16小時。蒸發(fā)至較小體積后，將混合物分配在EtOAc和飽和含水NaHCO3之間。用鹽水洗滌有機層、干燥并蒸發(fā)得到白色固體標題化合物(700mg)。NMR§(CD3OD)3.92(3H，s)，3.94(3H，s)，6.81(1H，s)。
(d)2-二-叔-丁氧基羰基氨基-6-甲氧基嘧啶-4-羧酸鈉 根據(jù)制備方法4的步驟(b)對氨基嘧啶(c)進行保護，并按照制備方法4的步驟(c)進行酯水解，得到標題化合物。
制備方法21 2-二-叔-丁氧基羰基氨基嘧啶-4-基羧酸鈉 按與制備方法4類似的方法從2-氨基嘧啶-4-羧酸(T.Matsukawa，K.Shirakawa，J.Pharm.Soc.Japan(1952)，72，909-912)制備標題化合物。NMR§(DMSO)1.39(18H，s)，7.59(1H，d，J 5Hz)，8.72(1H，d，J 5Hz)。
制備方法22 6-N-叔-丁氧基羰基-N-甲基氨基煙酸 (a)6-甲基氨基煙酸氫氯化物 將6-氯煙酸(4.5g)溶解在甲醇(50ml)中，用乙醇中的33％甲胺溶液(25ml)處理；并于140℃在密封的高壓氣體貯罐中加熱18小時。冷卻該混合物并蒸發(fā)至干。用1∶1甲醇/二乙醚研制得到標題化合物(3.7g，69％)。MS(正為電噴霧)m/z 153(MH+.100％)。
(b)6-甲基氨基煙酸甲酯 用濃硫酸(2ml)處理甲醇(100ml)中的6-甲基氨基煙酸氫氯化物(3.65g)、并在回流下加熱18小時。蒸發(fā)該混合物至干、將殘余物分配在乙酸乙酯和飽和NaHCO3溶液之間。干燥有機層、并蒸發(fā)至干得到標題化合物(1.07g)。M.S(正離子電噴霧)m/z 167(MH+，100％)。
(c)6-N-叔-丁氧基羰基-N-甲基氨基煙酸甲酯 按與制備方法4的步驟(b)類似的方法制備標題化合物得到(1.41g，58％)。
(d)6-N-叔-丁氧基羰基-N-甲基氨基煙酸 按與制備方法2的酯水解類似的方法進行酯水解得到標題化合物(76％)。MS(負離子化學電離)m/z251([M-H]-，100％)。
制備方法23 3-(N-叔丁氧基羰基-N-甲基氨基)噠嗪6-羧酸鈉 (a)3-甲基氨基噠嗪-6-羧酸 用乙醇(2.16ml)中的8M甲胺處理3-氯噠嗪-6-羧酸(2.5g)(R.F.Homer，H.Gregory W.G.Overend and L.F.Wiggins，J.Chem.Soc(1948)2195-9)，并于100℃在密封的高壓氣體貯罐中加熱18小時。用5N HCl使該溶液酸化至pH 4，濾除沉淀物，得到標題化合物(0.58g)。MS(負離子化學電離)m/z 152([M-H]-，100％)。
(b)3-甲基氨基噠嗪-6-羧酸乙酯 用HCl氣體使乙醇(50ml)中的3-甲基氨基噠嗪-6-羧酸(0.58g)飽和、回流48小時并蒸發(fā)。將殘余物分配在EtOAc和含水NaHCO3之間、分離、用EtOAc在提取含水層。干燥有機層并蒸發(fā)得到標題化合物(0.61g)。MS(正離子化學電離)m/z 182(MH+，100％)。
(c)3-(N-叔-丁氧基羰基-N-甲基氨基)噠嗪-6-羧酸乙酯 制備方法與制備方法9的步驟(a)類似(72％)。MS(正離子化學電離)m/z 282(MH+，100％)。
(d)3-(N-叔-丁氧基羰基-N-甲基氨基)噠嗪-6-羧酸鈉 制備方法與制備方法4的步驟(c)類似(93％)。MS(負離子化學電離)m/z 252([M-H]-，100％)。
制備方法24 6-(二-叔-丁氧基羰基氨基)-5-氰基煙酸鈉 (a)6-羥基-5-碘煙酸 將水(200ml)和H2SO4(80ml)中的6-羥基煙酸(20g)加熱至90℃放置1小時。逐部分同時加入碘酸鉀(0.42當量)和碘化鉀(0.96當量)共2小時。在90℃又經(jīng)1小時后，冷卻該混合物至60℃，并加入1kg冰。過濾掉棕色固體、干燥并吸收至DMF(30ml)/EtOH(1l)中。加入偏亞硫酸氫鈉直至棕色消失，將該混合物注入冰(2kg)上，再加入1.5l水、過濾白色固體得到標題化合物(16.5g)。NMR§(DMSO)12.95(1H，broad)，12.35(1H，broad)，8.36(1H，d)，8.03(1H，d)。
(b)6-氯-5-碘煙酸甲酯 在亞硫酰氯(40ml)/DMF(5ml)中使6-羥基-5-碘煙酸(15.25g)回流4小時、冷卻并蒸發(fā)至干。將殘余物吸收在氯仿(50ml)中并加入甲醇(100ml)。蒸發(fā)得到標題化合物(17g)。NMR§(CDCl3)8.92(1H，d)，8.71(1H，d)，3.96(3H，s)。
(c)6-氯-5-碘煙酸鈉 制備方法與制備方法4的步驟(c)類似(100％)。NMR§(DMSO)8.72(1H，d)，8.59(1H，d)。
(d)6-氨基-5-碘煙酸甲酯 于150℃在密封的高壓氣體貯罐中加熱0.88氨水(125ml)中的6-氯-5-碘煙酸鹽(5g)18小時、冷卻并蒸發(fā)至干。根據(jù)制備方法22的步驟(b)的方法是殘余物酯化(2.44g)。MS(-ve離子化學電離)m/z277([M-H]-，100％)。
(e)6-氨基-5-氰基煙酸甲酯 將二噁烷(50ml)中的6-氨基-5-碘煙酸甲酯(2.44g)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)(4％重量)、1，1’-二(二苯基膦基)二茂鐵(16％重量)和氰化亞銅(4當量)混合物進行回流4小時、冷卻并過濾。蒸發(fā)濾出液，將殘余物進行色譜分析、用4％MeOH/CH2Cl2洗脫得到標題化合物(1.45g)。NMR§(DMSO)8.95(1H，d)，8.69(1H，d)，7.79(2H，broad)，3.80(3H，s)。
(f)6-(二-叔-丁氧基羰基氨基)-5-氰基煙酸甲酯 制備方法與制備方法9的步驟(a)類似(73％)。NMR§(CDCl3)9.25(1H，d)，8.60(1H，d)，4.01(3H，s)，1.46(18H，s)。
(g)6-(二-叔-丁氧基羰基氨基)-5-氰基煙酸鈉 制備方法與制備方法4的步驟(c)類似(100％)。NMR§(D2O)9.03(1H，d)，8.06(1H，d)，1.32(18H，s)。
根據(jù)I.T.Forbes，R.T.Martin and G.E.Jones，“作為拮抗劑的吲哚脲衍生物的制備方法”，PCT國際申請(1993)W09318028 A1 19930916所述的方法制備嘧啶-5-羧酸。
根據(jù)P.Dorigo，D.Fraccarollo，G.Santostasi，I.Maragno和M.Floreani，J.Med.Chem.39(1996)3671-3683所述的方法制備2-二甲基氨基嘧啶-5-羧酸。
從Chembridge獲得吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-羧酸。
根據(jù)Tschitschibabin等，Chem.Ber.(1929)，62，3052所述的方法制備6-二甲基氨基煙酸。
根據(jù)R.F.Homer，H.Gregory，W.G.Overend and L.F.Wiggins，J.Chem.Soc.(1948)，2195-2199所述的方法制備3-氯噠嗪-6-羧酸。
實施例1(6-氨基-3-吡啶基羰基)氨基甲酸2-(S)-羥基姆替林14-酯 (a) (6-叔-丁氧羰基氨基-3-吡啶基羰基)氨基甲酸-2-(S)-2-二氯乙酸基姆替林14-酯-11-三氟醋酸酯 用草酰氯(0.44ml)和二甲基甲酰胺(1滴)處理二氯甲烷(100ml)中的6-叔-丁氧基羰基氨基煙酸(1.0g)，于室溫攪拌3小時。蒸發(fā)至干得到?；?，將其溶解在二氯甲烷(150ml)中并用氰酸銀(1.0g，6.7mmoles)、2-(S)-2-二氯乙酸基姆替林11-三氟醋酸酯(2.3g)和三乙胺(0.65ml)處理，于室溫攪拌18小時。過濾并蒸發(fā)濾出液至干，然后進行硅膠色譜法、用己烷中的25％醋酸乙酯洗脫得到白色泡沫的標題化合物(0.53g，15％)。
(b)(6-叔-丁氧基羰基氨基-3-吡啶基羰基)氨基甲酸2-(S)-羥基姆替林14-酯 用乙醇溶液(2.5ml，1.2mmoles)中的0.5N氫氧化鉀處理無水乙醇(20ml)中的(6-叔-丁氧基羰基氨基-3-吡啶基羰基)氨基甲酸2-(S)-2-二氯乙酸基-姆替林14-酯-11-三氟醋酸酯(0.52g)，于室溫攪拌4小時。蒸發(fā)該混合物至干、將殘余物分配在水和醋酸乙酯之間。分離有機層、干燥(Na2SO4)、過濾并蒸發(fā)至干得到標題化合物(0.37g，100％)。
(c)(6-氨基-3-吡啶基羰基)氨基甲酸2-(S)-羥基姆替林14-酯 用三氟醋酸(2ml)處理二氯甲烷(50ml)中的(6-叔-丁氧基羰基氨基-3-吡啶基羰基)氨基甲酸2-(S)-羥基姆替林14-酯(0.37g)，于室溫攪拌5小時。蒸發(fā)該混合物至干、將殘余物分配在10％碳酸鉀溶液和10％甲醇/二氯甲烷(2×100ml)之間。分離有機層、干燥(Na2SO4)、過濾并蒸發(fā)至干。硅膠上的色譜法，用8％甲醇/二氯甲烷洗脫得到白色固體的標題化合物(0.117g，37％)。M.S.(-ve離子電噴霧)m/z 498([M-H]-，30％)，161(100％)。
實施例2-27(a) 以下按與實施例1的步驟(a)類似的方法進行制備 通過在亞硫酰氯化物(20ml)中將2-氨基嘧啶-5-基羧酸(0.4g)(P.Schenone等，J.Heterocyclic Chem.27(1990)295)回流4小時、然后蒸發(fā)至干，這樣可制備實施例10的2-氨基嘧啶-5-基羰基氯化物鹽酸鹽。
實施例3(b)(5-二-叔-丁氧基羰基氨基煙酰基)氨基甲酸2-(S)-羥基姆替林14-酯用飽和的含水NaHCO3(25ml)處理乙醇(25ml)中的(5-二-叔-丁氧基羰基氨基煙?；?氨基甲酸2-(S)-二氯乙酸基姆替林14-酯-11-三氟醋酸酯(0.25g)、用力攪拌2.5小時。用EtOAc(150ml)和水(150ml)稀釋該混合物、震蕩并分離。干燥并蒸發(fā)有機層得到白色固體的標題化合物(0.198g)。MS(-ve離子電噴霧)m/z 698([M-H]-，100％)。
實施例2，4-17，19-21和24-26(b) 以下按與實施例1或?qū)嵤├?的步驟(b)類似的方法進行制備。 實施例3(c)(5-氨基煙?；?氨基甲酸2-(S)-羥基姆替林14-酯將三氟醋酸(2ml)中的(5-二-叔-丁氧基羰基氨基煙?；?氨基甲酸2-(S)-羥基姆替林14酯(0.198g)放置1小時并蒸發(fā)。用EtOAc(10ml)和飽和的含水NaHCO3(10ml)處理殘余物、震蕩并分離。干燥并蒸發(fā)有機層。色譜法(EtOAc/MeOH)得到標題化合物(0.084g)。MS(-ve離子電噴霧)m/z 698([M-H]-，100％)。
實施例2，4-6，8-9，11-12，15，20-21，24和26(c) 以下按與實施例1或?qū)嵤├?的步驟(b)類似的方法進行制備。 實施例18(2-N-甲基氨基嘧啶-5-基羰基)氨基甲酸2-(S)-羥基姆替林14-酯(b)(2-N-甲基氨基嘧啶-5-基羰基)氨基甲酸2-(S)-二氯乙酸基-11-O-三氟乙酰丙酮基姆替林14-酯采用實施例3的步驟(c)的方法用TFA使步驟(a)的BOC-保護的物質(zhì)(見表)去保護(100％)。MS(負離子電噴霧)m/z 719([M-H]-，100％)。
(c)(2-N-甲基氨基嘧啶-5-基羰基)氨基甲酸2-(S)羥基姆替林14-酯根據(jù)實施例3的步驟(b)的方法處理步驟(b)的物質(zhì)，得到標題化合物(64％)。MS(正離子電噴霧)m/z 515(MH+，100％)。
實施例22(b)(6-氨基-5-硝基煙?；?氨基甲酸2-(S)-羥基姆替林14-酯
根據(jù)實施例3的步驟(c)的方法用TFA處理(6-二-叔-丁氧基羰基氨基-5-硝基煙酰基)氨基甲酸2-(S)-二氯乙酸基-11-O-三氟乙?；诽媪?見表)、然后根據(jù)實施例3的步驟(b)用堿處理，得到標題化合物(95％)，MS(-ve離子化學電離)m/z 543([M-H]-，100％)。
實施例23(b)(2-氨基-6-甲氧基嘧啶-4-基羰基)氨基甲酸2(S)-羥基姆替林14-酯 根據(jù)實施例3的步驟(c)的方法用TFA處理(2-二-叔-丁氧基嘧啶-4-基羰基)氨基甲酸2-(S)-二氯乙酸基-11-O-三氟乙?；诽媪?見表)、然后根據(jù)實施例3的步驟(b)用堿處理，得到標題化合物。MS(-ve離子電噴霧)m/z529([M-H]-，60％)，193(100％)。
實施例27(3-氨基-6-噠嗪基羰基)氨基甲酸2-(S)-羥基姆替林14-酯鹽酸鹽。 (b) (四唑并[1，5-b]噠嗪-6-基羰基氨基甲酸(2S)-2-二氯乙酸基-11-O-三氟乙?；诽媪?4-酯 該標題化合物通過以下方法制備用DMF(20ml)中的疊氮化鈉(0.162g)處理1-(3-氯-6-噠嗪基羰基)氨基甲酸(2S)-2-二氯乙酸基-11-O-三氟乙酰基姆替林14-酯(見表)(1.5g)、于室溫放置4小時。然后蒸發(fā)該混合物至干、用醋酸乙酯(50ml)提取該殘余物、并用水(3×50ml)洗滌、干燥并蒸發(fā)得到(1.02g，70％)。M.S.(-ve離子電噴霧)m/z 731([M-H]-，15％)，164(100％)。
(c)(3-三苯基亞正膦基氨基-6-噠嗪基羰基)氨基甲酸(2S)-2-二氯乙酸基-11-O-三氟乙酰基姆替林14-酯。 在含三苯基膦(0.165g)的氯苯(10ml)中于110℃將(四唑并[1，5-b]噠嗪-6-基羰基)氨基甲酸-(2S)-2-二氯乙酸基-11-O-三氟乙?；诽媪?4-酯(0.45g)加熱18小時。蒸發(fā)、然后用己烷中的50％醋酸乙酯洗脫的硅膠上的色譜法，得到標題化合物(0.255g，43％)。M.S.(+ve離子電噴霧)m/z 967(MH+，80％)，839(100％)。
(d)(3-氨基-6-噠嗪基羰基)氨基甲酸-(2S)-2-二氯乙酸基-11-O-三氟乙?；诽媪?4-酯
用冰醋酸(5ml)和水(0.5ml)處理(3-三苯基亞正膦基氨基-6-噠嗪基羰基)氨基甲酸(2S)-2-二氯乙酸基-11-O-三氟乙酰基姆替林14-酯(0.25g)、并在100℃加熱1小時。蒸發(fā)該混合物至干、用醋酸乙酯提取、并用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌、干燥并蒸發(fā)至干，得到標題化合物與三苯基膦氧化物的1∶1混合物(0.23g，88％)。
M.S(-ve離子電噴霧)m/z 705([M-H]-，18％)，375(100％)。
(e)(3-氨基-6-噠嗪基羰基)氨基甲酸-(2S)-2-羥基姆替林14酯鹽酸鹽按實施例3的(b)用碳酸氫鈉水溶液處理(3-氨基-6-噠嗪基羰基)氨基甲酸-(2S)-2-二氯乙酸基-11-O-三氟乙?；诽媪?4-酯(0.23g)、然后用揮發(fā)性的氯化氫處理，得到標題化合物(0.05g，41％)。M.S.(-ve離子電噴霧)m/z499([M-H]-，100％)。
實施例28(3-N-甲基噠嗪-6-基羰基)氨基甲酸2-(S)-羥基姆替林14-酯(b)(3-N-甲基噠嗪-6-基羰基)氨基甲酸2-(S)-二氯乙酸基-11-O-三氟乙?；诽媪?4-酯采用實施例3的步驟(c)的方法用TFA使步驟(a)的BOC-保護的物質(zhì)(見表)去保護(73％)。MS(-ve離子電噴霧)m/z 720([M-H]-，100％)。
(c)(3-N-甲基噠嗪-6-基羰基)氨基甲酸2-(S)-羥基姆替林14酯根據(jù)實施例3的步驟(b)的方法處理步驟(b)的物質(zhì)，得到標題化合物(44％)。MS(+ve離子電噴霧)m/z 513(MH+，100％)。
實施例29(6-氨基-5-氰基煙酰基)氨基甲酸2-(S)-羥基姆替林14-酯(b)(6-氨基-5-氰基煙?；?氨基甲酸2-(S)-二氯乙酸基-11-O-三氟乙酰基姆替林14-酯采用實施例3的步驟(c)的方法用TFA使步驟(a)的BOC-保護的物質(zhì)(見表)去保護(76％)。MS(-ve離子電噴霧)m/z 729([M-H]-，100％)。
(c)(6-氨基-5-氰基煙?；?氨基甲酸2-(S)-羥基姆替林14-酯根據(jù)實施例3的步驟(b)的方法處理步驟(b)的物質(zhì)，得到標題化合物(60％)。MS(+ve離子電噴霧)m/z 523(MH+，100％)。
實施例30[2-(1-羧酰氨基甲基哌啶-4-基)噻唑-4-羰基]氨基甲酸2-(S)-羥基姆替林14-酯 用碳酸鉀(73mg)和2-溴乙酰胺(29mg)處理乙腈(3.5ml)/DMF(0.5ml)中的[2-(哌啶-4-基)噻唑-4-羰基]氨基甲酸2-(S)羥基姆替林14-酯(實施例12，120mg)、攪拌過夜。用EtOAc(10ml)稀釋該混合物、用水(3×10ml)洗滌、干燥并蒸發(fā)。色譜用氯仿/甲醇/0.88NH3(aq)94∶6∶0.6洗脫，得到標題化合物(90mg)。MS(+ve離子電噴霧)m/z 631(MH+，30％)，269(100％)。
實施例31[2-(1-氰基甲基哌啶-4-基)噻唑-4-羰基]氨基甲酸2-(S)-羥基姆替林14-酯用溴乙腈作烷基化劑，與實施例30類似的反應得到標題化合物(74％)MS(-ve離子電噴霧)m/z 611([M-H]-，100％)。
實施例32(6-氨基吡啶-2-基羰基)氨基甲酸19，20-二氫-2-(S)羥基姆替林14-酯 用10％Pd/C(50mg)處理乙醇(20ml)中的(6-氨基吡啶-2-基羰基)氨基甲酸2(S)-羥基姆替林14酯(實施例4)(150mg)、并在大氣壓下的氫條件下攪拌過夜。過濾掉催化劑，蒸發(fā)濾出液得到標題化合物(130mg)。MS(+ve離子電噴霧)m/z 502(MH+，40％)，524(MNa+，65％)，565(100％)。
實施例33(6-氨基-5-氰基煙?；?氨基甲酸19，20-二氫-2-(S)羥基姆替林14-酯根據(jù)實施例32的方法使(6-氨基-5-氰基煙?；?氨基甲酸2-(S)-羥基姆替林14-酯氫化(但使用二噁烷代替EtOH作溶劑)，得到標題化合物(62％)。MS(-ve離子電噴霧)m/z 525([M-H]-，100％)。
實施例34(3-氧-3，4-二氫吡啶并[2，3-b]吡嗪-7-基羰基)氨基甲酸19，20-二氫-2-(S)-羥基姆替林14-酯 (a)(5，6-二氨基煙酰基)氨基甲酸19，20-二氫-2-(S)-羥基姆替林14-酯根據(jù)實施例32的方法使(6-氨基-5-硝基煙酰基)氨基甲酸2-(S)-羥基姆替林14-酯(實施例22)氫化，得到標題化合物(86％)。MS(+ve離子化學電離)m/z 517(MH+，100％)。
(b)(3-氧-3，4-二氫吡啶并[2，3-b]吡嗪-7-基羰基)氨基甲酸19，20-二氫-2-(S)-羥基姆替林14-酯用乙醛酸乙酯(150ml 4.9M甲苯溶液)溶液處理乙醇(10ml)中的(5，6-二氨基煙?；?氨基甲酸19，20-二氫-2-(S)羥基姆替林14-酯(118mg)溶液、并加熱至50℃共3小時。蒸發(fā)溶劑、將殘余物進行色譜分析、用二氯甲烷/甲醇97∶3洗脫，得到標題化合物(13mg)。MS(+ve離子化學電離)m/z 555(MH+，100％)。
實施例35(2-氨基噻唑-5-基羰基)氨基甲酸19，20-二氫-2-(S)羥基姆替林14-酯 (a)(2-叔-丁氧基羰基氨基噻唑-5-基羰基)氨基甲酸19，20-二氫-2-(S)-羥基姆替林14-酯按實施例32所述的方法使(2-叔-丁氧基羰基氨基噻唑-5-基羰基)氨基甲酸-2-(S)-羥基姆替林14-酯(實施例8，步驟(b))氫化，得到標題化合物(46％)。MS(負離子電噴霧)m/z 606([M-H]-，50％)，268(100％)。
(b)(2-氨基噻唑-5-基羰基)氨基甲酸19，20-二氫-2-(S)羥基姆替林14-酯按實施例3的步驟(c)的方法對BOC-保護的步驟(a)的化合物進行去保護，得到標題化合物(46％)。MS(負離子電噴霧)m/z 506([M-H]-，100％)。
實施例36(5-氨基-6-甲氧基煙酰基)氨基甲酸19，20-二氫-2-(S)羥基姆替林14-酯 按實施例32所述的方法使(5-氨基-6-甲氧基煙?；?氨基甲酸2-(S)-羥基姆替林14-酯氫化，得到標題化合物。MS(負離子電噴霧)m/z 530([M-H]-，50％)，192(100％)。
實施例37-39(a)使用2-(S)-2-二氯乙酸基-19，20-二氫-11-O-三氟乙?；诽媪?制備14)、按實施例1的步驟(a)的類似方法制備下列化合物。
實施例37(b)(2-甲基氨基嘧啶-5-基羰基)氨基甲酸19，20-二氫-2-(S)-羥基姆替林14-酯 根據(jù)實施例3，步驟(c)的方法用TFA處理(2-N-叔-丁氧基羰基-N-甲基氨基嘧啶-5-基羰基)氨基甲酸2-(S)-二氯乙酸基-19，20-二氫-11-O-三氟乙?；诽媪?4-酯(見表)(100％)，[MS(ve離子電噴霧)m/z 721([M-H]-，100％)]，然后根據(jù)實施例3的步驟(b)的方法用堿處理(44％)，MS(負離子電噴霧)m/z515([M-H]-，100％)。
實施例38(b)(2-甲氧基嘧啶-5-基羰基)氨基甲酸19，20二氫-2-(S)-羥基姆替林14-酯 根據(jù)實施例3的步驟(b)使(2-甲氧基嘧啶-5-基羰基)氨基甲酸2-(S)-二氯乙酸基-19，20-二氫-11-O-三氟乙酰基姆替林14-酯去保護，得到標題化合物(43％)。MS(正離子電噴霧)518(MH+，100％)。
實施例39(b)(6-氨基煙?；?氨基甲酸19，20-二氫-2-(S)羥基姆替林14-酯 根據(jù)實施例3的步驟(b)的方法使(6-叔-丁氧基羰基氨基煙酰基)氨基甲酸2-(S)-二氯乙酸基-19，20二氫-11-O-三氟乙酰基姆替林14-酯(見表)去保護(65％)[MS(-ve離子化學電離)m/z 600([M-H]-，100％)]、然后進行實施例3的步驟(c)(39％)。MS(-ve離子離子電噴霧)m/z 500([M-H]，100％)。
生物學數(shù)據(jù)采用常規(guī)的MIC測定，評定了本發(fā)明化合物對致病生物的抗菌活性。
實施例1-39化合物對金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌1629、粘膜炎莫拉氏菌、流感嗜血菌Q1的MICs＜4μg/ml。
用人的肝微粒體制劑證實了2S-羥基化合物的穩(wěn)定性提高了。因此，對于其中R1＝2-氨基-4-吡啶基且R2＝乙烯基的化合物，發(fā)現(xiàn)在人肝微粒體存在下的固有的清除率(CLi，對代謝速率的一種測定)為2α-H，CLi＞50 ml/分/g肝；2α-OH，CLi＝6.5ml/分/g肝。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物 其中R1為可被取代或不被取代的5-或6-元雜芳基；和R2為乙烯基或乙基。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1包括5或6-元單環(huán)，該單環(huán)含1個或2個氮原子并且還可含有或不含有選自氧或硫的雜原子；或包括含3個氮原子的5或6-元環(huán)；或包括與苯環(huán)或含1或2個氮原子的可被取代或不被取代的第二個5或6元雜芳環(huán)稠合的含1個或2個氮原子的5或6-元環(huán)。
3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中R1包括吡啶、噠嗪、嘧啶、吡嗪、異噁唑、噻唑、咪唑、吡唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、苯并咪唑、3-氧-3，4-二氫吡啶并[2，3-b]吡嗪或吡唑并[1，5-a]嘧啶。
4.如權(quán)利要求1-3任一項所述的式(I)化合物，其中R1包括吡啶、嘧啶和噻唑。
5.如權(quán)利要求1-4任一項所述的式(I)化合物，其中R1的取代基選自氨基、單-或二-(C1-6)烷基氨基、(C1-6)烷基、(C1-6)烷氧基、硝基和含N-的雜環(huán)基。
6.如權(quán)利要求1所述的式(I)化合物，選自(6-氨基-3-吡啶基羰基)氨基甲酸2-(S)-羥基姆替林14-酯；(5-氨基煙酰)氨基甲酸2-(S)-羥基姆替林14-酯；(2-N-甲基氨基嘧啶-5-基羰基)氨基甲酸2-(S)-羥基姆替林14酯；(3-氨基-6-噠嗪基羰基)氨基甲酸2-(S)-羥基姆替林14-酯；(3-N-甲基噠嗪-6-基羰基)氨基甲酸2-(S)-羥基姆替林14-酯；(6-氨基-5-氰基煙酰)氨基甲酸2-(S)-羥基姆替林14-酯；[2-(1-羧酰氨基甲基哌啶-4-基)噻唑-4-羰基]氨基甲酸2-(S)-羥基姆替林14-酯；[2-(1-氰甲基哌啶-4-基)噻唑-4-羰基]氨基甲酸2-(S)-羥基姆替林14-酯；(6-氨基吡啶-2-基羰基)氨基甲酸19，20-二氫-2-(S)-羥基姆替林14酯；(6-氨基-5-氰基煙酰)氨基甲酸19，20-二氫-2-(S)-羥基姆替林14酯；(3-氧-3，4-二氫吡啶并[2，3-b]吡嗪-7-基羰基)氨基甲酸19，20-二氫2-(S)-羥基姆替林14-酯；(2-氨基噻唑-5-基羰基)氨基甲酸19，20-二氫-2-(S)-羥基姆替林14-酯；(5-氨基-6-甲氧基煙酰)氨基甲酸19，20-二氫-2-(S)-羥基姆替林14-酯；(6-氨基-5-硝基煙酰)氨基甲酸2-(S)-羥基姆替林14-酯；(2-氨基-6-甲氧嘧啶-4-基羰基)氨基甲酸2-(S)-羥基姆替林14酯；以及式(I)化合物中，其中R2為乙基、R1選自下列基團的化合物
7.如權(quán)利要求1所述的式(I)化合物，選自(5-氨基-6-甲氧基-3-吡啶基羰基)氨基甲酸2-(S)-羥基姆替林14-酯；(5-氨基-6-甲氧基-3-吡啶基羰基)氨基甲酸19，20-二氫-2-(S)-羥基姆替林14-酯；(6-氨基-3-吡啶基羰基)氨基甲酸19，20-二氫-2-(S)-羥基姆替林14-酯；(6-二甲基氨基-3-吡啶基羰基)氨基甲酸2-(S)-羥基姆替林14-酯；和(3-氨基-6-噠嗪基羰基)氨基甲酸2-(S)-羥基姆替林14-酯。
8.一種藥物組合物，含有如權(quán)利要求1所述的式(I)化合物和藥學上可接受的載體或賦形劑。
9.用于治療的權(quán)利要求1所述的式(I)化合物。
10.一種制備如權(quán)利要求1所述的式(I)化合物的方法，該方法包括將下式(II)化合物 其中X和P為氫或羥基保護基團如?；琑2如權(quán)利要求1所定義；與化學式為R1ACONCO的?；惽杷狨シ磻渲蠷1A為前文所述的R1或包含被保護取代基的可轉(zhuǎn)化為R1的基團，此后，如需要，可包括下列步驟(i)使P和/或X基團去保護，分別在2或11位形成羥基，(j)將R1A去除保護基團轉(zhuǎn)化為R1，(k)將R1轉(zhuǎn)化為另一R1基團，和(1)在12位使乙烯基氫化形成乙基。
11.一種式(II)化合物 其中P和X為羥基保護基團，R2如權(quán)利要求1所定義。
全文摘要
式(I)的2－(S)－羥基姆替林(mutilin)氨基甲酸酯衍生物，其中R
文檔編號A61K31/4409GK1427827SQ01809198
公開日2003年7月2日 申請日期2001年3月29日 優(yōu)先權(quán)日2000年4月4日
發(fā)明者杰拉爾德·布魯克斯, 埃里克·亨特, 史蒂文·霍華德 申請人:史密斯克萊·比奇曼公司