專利名稱：西酞普蘭的晶體堿的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及眾所周知的抗抑郁藥西酞普蘭，即1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟代苯基)-1，3-二氫-5-異苯并呋喃腈的晶體堿，涉及所述堿的制劑，涉及一種采用所述堿制備西酞普蘭的純化鹽(如氫溴酸鹽)的方法，涉及通過所述方法獲得的鹽以及含有這種鹽的制劑。
本發(fā)明背景西酞普蘭是一種眾所周知的、已經(jīng)面市幾年并具有如下結(jié)構(gòu)的抗抑郁藥物 它是一種選擇性的、中樞作用的5-羥色胺(5-羥基色胺；5-HT)再攝取抑制劑，因此具有抗抑郁活性。在一些刊物，如J.Hyttel Prog.Neuro-Psychopharmacol.& Biol.Psychiat.1982年，6卷，277-295頁和A.Gravem Acta Psychiatr.Scand.，1987年，75卷，478-486頁中已經(jīng)報道過這種化合物的抗抑郁活性。人們還公開了這種化合物在治療癡呆和腦血管疾病的效果，參見EP-A-474580。
西酞普蘭最早公開在對應(yīng)于US 4,136,193的DE 2,657,013。該專利公開描述了通過一種方法制備西酞普蘭，并提出可用于制備西酞普蘭的另一種方法。將所制備的西酞普蘭分別以草酸鹽、氫溴酸鹽和氫氯酸鹽的形式分離出來。此外，還以油的形式(B.P.175C/0.03mmHg)得到西酞普蘭堿。西酞普蘭分別以氫溴酸鹽和氫氯酸鹽的形式面市。
人們已公開了眾多制備西酞普蘭的方法。在許多這些方法中，最后的步驟為將西酞普蘭直接類似物上位置5處的非氰基轉(zhuǎn)化為5-氰基。因此通過以下各種方法制備西酞普蘭用氰基交換5-鹵素或5-CF3-(CF2)n-SO2-O-(DE 2,657,013及同時待審的WO 0011926和WO 0013648)；將5-酰胺基或5-酯基轉(zhuǎn)化為5-氰基(WO 9819513)；將5-氨基轉(zhuǎn)化為5-氰基(WO 9819512)；將5-甲?；D(zhuǎn)化為5-氰基(WO 9900548)；將5-噁唑啉基或5-噻唑啉基轉(zhuǎn)化為5-氰基(WO 0023431)。
其他制備西酞普蘭的方法包括采用5-氰基交換溴化1-(4-氟代苯基)-1，3-二氫-5-異苯并呋喃的5-溴基，接著用3-(N，N-二甲基氨基)丙基-鹵化物進(jìn)行烷基化作用(DE 2,657,013和WO 9819511)。
上述中的許多方法的缺點(diǎn)是很難從最終產(chǎn)品中分離出工藝期間形成的中間產(chǎn)物(上述的各種中間產(chǎn)物或較早的中間產(chǎn)物)，因此為了得到所需質(zhì)量的最終產(chǎn)品，需要大量涉及導(dǎo)致西酞普蘭損失的純化程序。
我們已發(fā)現(xiàn)可以獲得相當(dāng)好而又純凈的結(jié)晶西酞普蘭堿的產(chǎn)品，該產(chǎn)品既容易處理，又可方便地配制成片劑和其他藥物形式。此外，我們還驚奇地發(fā)現(xiàn)，在西酞普蘭生產(chǎn)期間(如氫溴酸鹽或氫氯酸鹽的生產(chǎn))，通過使所述堿結(jié)晶，然后任選從所述堿中形成鹽可以實現(xiàn)對西酞普蘭相當(dāng)好且有效的純化。
該純化工藝特別可用于除去在結(jié)構(gòu)上接近西酞普蘭的各種中間產(chǎn)物，特別是僅在異苯并呋喃環(huán)上位置5處的取代基與西酞普蘭不同的化合物，以及物理/化學(xué)性能接近西酞普蘭的中間產(chǎn)物，如在異苯并呋喃環(huán)上位置5處具有鹵素(特別是溴和氯)、酰胺或酯的1-[3-(二甲基氨基)丙基]-1-(4-氟代苯基)-1，3-二氫-5-異苯并呋喃，或溴化1-(4-氟代苯基)-1，3-二氫-5-異苯并呋喃，或氯化1-(4-氟代苯基)-1，3-二氫-5-異苯并呋喃。
在另一方面，本發(fā)明涉及純結(jié)晶鹽，優(yōu)選通過本發(fā)明方法制備的氫溴酸鹽或氫氯酸鹽。
具體而言，本發(fā)明涉及一種生產(chǎn)西酞普蘭鹽的方法，其特征在于使西酞普蘭堿游離并以結(jié)晶形式沉淀，任選重結(jié)晶一次或一次以上，然后再轉(zhuǎn)換成其鹽的形式。
具體而言，本發(fā)明涉及一種生產(chǎn)西酞普蘭鹽的方法，其特征在于使西酞普蘭堿從西酞普蘭的粗制鹽或粗制混合物中游離出來。
更具體而言，本發(fā)明涉及一種生產(chǎn)西酞普蘭堿或西酞普蘭鹽的方法，其特征在于通過以結(jié)晶的形式沉淀西酞普蘭堿，任選使所述堿重結(jié)晶一次或一次以上，和/或?qū)⑺鰤A轉(zhuǎn)換成其鹽的形式，從而將一種或一種以上的下式的雜質(zhì)從西酞普蘭的粗制混合物或從西酞普蘭的粗制鹽中去除 式中，Z為鹵素、-O-SO2-(CF2)n-CF3(其中n為0-8)、-CHO、-NHR1、-COOR2、-CONR2R3(其中R2和R3選自氫、烷基、任選取代的芳基或芳烷基，R1為氫或烷基羰基)。
可通過使式II的化合物與氰化物源進(jìn)行氰化物交換反應(yīng)，或通過使1-(4-氟代苯基)-1，3-二氫-5-異苯并呋喃鹵化物(特別是溴化物)進(jìn)行氰化物交換反應(yīng)，接著采用3-(N，N-二甲基氨基)丙基-鹵化物進(jìn)行烷基化反應(yīng)來制備含有作為雜質(zhì)的式II的化合物的西酞普蘭粗制混合物。
在本發(fā)明的一個具體實施方案中，Z為鹵素，具體為溴或氯。
在本發(fā)明的一個特別優(yōu)選的實施方案中，所制備的鹽為西酞普蘭的氫溴酸鹽或氫氯酸鹽。
所述粗制鹽可以是任何適宜的鹽，如氫溴酸鹽、氫氯酸鹽、硫酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽或任何其他適宜的鹽。其他的鹽為有機(jī)酸的鹽。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，所述粗制鹽為硫酸鹽、氫溴酸鹽或氫氯酸鹽。
本發(fā)明還涉及通過本發(fā)明的方法所制備的西酞普蘭的氫溴酸鹽或氫氯酸鹽。具體而言，本發(fā)明涉及純度超過99.8％重量、優(yōu)選超過99.9％重量的西酞普蘭氫溴酸鹽或氫氯酸鹽。
在另一方面，本發(fā)明提供西酞普蘭游離堿的藥物制劑，或從所述堿所制備的氫溴酸鹽或氫氯酸鹽的藥物制劑。優(yōu)選所述制劑用于口服給藥。
可通過直接壓制西酞普蘭與常規(guī)的輔劑或稀釋劑的混合物來制備本發(fā)明的制劑。或者，可用西酞普蘭的濕粒料或熔融粒料，任選與常規(guī)的輔劑或稀釋劑的混合物來壓制片劑。
具體而言，本發(fā)明的藥物組合物含有西酞普蘭堿、西酞普蘭氫氯酸鹽或西酞普蘭氫溴酸鹽的外消旋混合物。
西酞普蘭的結(jié)晶堿的純度優(yōu)選超過99.8％重量、最優(yōu)選純度超過99.9％重量(峰面積)。其熔點(diǎn)范圍優(yōu)選為90-93℃，最優(yōu)選為91-92℃(DSC；開始，敞開膠囊)，或為92-94℃，優(yōu)選為92.5-93.5℃(DSC；開始，密閉膠囊)。西酞普蘭的晶體堿優(yōu)選為外消旋的形式。
術(shù)語“粗制鹽”和“粗制混合物”分別指的是包含必須去除或需要去除的雜質(zhì)，具體為式II的雜質(zhì)的鹽和混合物。
所述粗制鹽可以是直接從反應(yīng)混合物中分離出來的鹽，或粗制的反應(yīng)混合物可以經(jīng)過一些初始的純化，如一次重結(jié)晶，和/或采用活性炭或硅膠進(jìn)行處理，所形成的鹽隨后采用本領(lǐng)域中已知的方法，用酸進(jìn)行處理。所述鹽可通過沉淀而分離出來，或所述鹽可存在于溶劑中，如存在于直接從合成所述鹽所得的混合物中。
類似地，包含西酞普蘭的粗制混合物可根據(jù)任何上述方法直接從所述化合物的合成中獲得，或可經(jīng)過一些初始或同時的純化，如一次重結(jié)晶，采用活性炭或硅膠進(jìn)行處理。
通過將粗制鹽溶解于水與有機(jī)溶劑的混合物中，然后加入堿，可使西酞普蘭的堿從所述粗制鹽中游離出來。所述有機(jī)溶劑可以是甲苯、乙酸乙酯或任何其他適宜的溶劑，所述堿可以是任何適宜的堿，優(yōu)選為NaOH或NH3。類似地，如果需要的話，通過采用堿進(jìn)行處理可使西酞普蘭的堿從含有西酞普蘭的粗制混合物中游離出來。
在所述堿以晶體形式沉淀出來之前，可以使含有西酞普蘭堿的粗制混合物經(jīng)受進(jìn)一步的純化及萃取?？扇缦路蛛x西酞普蘭的堿分離有機(jī)相，將溶劑蒸發(fā)以便得到所述堿(其形式最可能為油物狀)，然后從非質(zhì)子溶劑(如烷，包括正-庚烷，己烷和異辛烷，以及高沸和低沸石油醚，和取代的芳族化合物，包括甲苯和二甲苯)中結(jié)晶出所述堿。結(jié)晶的西酞普蘭堿可從相同的溶劑中進(jìn)行重結(jié)晶。
通過本領(lǐng)域已知的各種方法可以制備藥學(xué)上可接受的西酞普蘭鹽，如氫溴酸鹽或氫氯酸鹽。因此，可使所述堿在水混溶性溶劑(如丙酮或乙醇)中與計算量的酸進(jìn)行反應(yīng)，隨后通過濃縮及冷卻分離出所述鹽，或在水不混溶性溶劑(如乙醚、乙酸乙酯或二氯甲烷)中與過量的酸進(jìn)行反應(yīng)，使所述鹽自動地分離出來。通過本發(fā)明的方法獲得的西酞普蘭的氫溴酸鹽或氫氯酸鹽具有很高的純度，優(yōu)選純度超過99.8％，最優(yōu)選超過99.9％。通過這種方法也可以得到相當(dāng)純的西酞普蘭的其他鹽，如草酸鹽。
上述氰化物交換反應(yīng)可如上述的專利申請中所述的那樣進(jìn)行。
具體而言，當(dāng)Z為鹵素或-CF3-(CF2)n-SO2-O-(其中n為0-8的整數(shù)，包括0和8)時，轉(zhuǎn)化為氰基的反應(yīng)可如下進(jìn)行與氰化物源(如KCN、NaCN、CuCN、Zn(CN)2或(R4)4NCN，其中R4指的是可以相同，也可以不同的四個基團(tuán)，它們選自氫和線形或支化的烷基)在鈀催化劑和催化量的Cu+或Zn2+的存在下進(jìn)行反應(yīng)，或在鈀催化劑的存在下與Zn(CN)2進(jìn)行反應(yīng)。
氰化物源的使用量為化學(xué)計算量或過量，優(yōu)選為原材料初始當(dāng)量的1-2個當(dāng)量。R4N+可方便地為(Bu)4N+。所述氰化物化合物優(yōu)選為NaCN、KCN或Zn(CN)2。
所述鈀催化劑可以是任何適宜的含有Pd(0)或Pd(II)的催化劑，如Pd(PPh3)4、Pd2(dba)3、Pd(PPh)2Cl2等。所述Pd催化劑的適宜使用量為1-10％摩爾、優(yōu)選2-6％摩爾、最優(yōu)選約4-5％摩爾。
Cu+或Zn2+的催化量分別指亞化學(xué)計算量，如0.1-5％，優(yōu)選1-3％。適宜地，每當(dāng)量的Pd使用約1/2當(dāng)量?？梢允褂萌魏芜m宜的Cu+和Zn++源。Cu+優(yōu)選以CuI的形式使用，Zn2+適宜以Zn(CN)2鹽的形式使用。
當(dāng)Z為Br或I時，通過與Cu(CN)反應(yīng)，不需催化劑也可以進(jìn)行轉(zhuǎn)化為氰基的反應(yīng)。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述反應(yīng)在高溫下進(jìn)行。
在本發(fā)明的另一個方面，所述反應(yīng)在通式為(R5)4N+X-(其中R5為烷基，或兩個R5基團(tuán)一起形成環(huán)，而X-為抗衡離子)的離子液體中進(jìn)行。在本發(fā)明的一個實施方案中，(R5)4N+X-代表 在另一個具體的方面中，所述反應(yīng)采用非極性溶劑(如苯、二甲苯或1，3，5-三甲基苯)，在微波(采用由Prolabo提供的Synthewave1000TM)作用下進(jìn)行。在一個具體的方面中，所述反應(yīng)無須加入溶劑即可進(jìn)行。
溫度范圍取決于反應(yīng)類型。如果不存在催化劑，則優(yōu)選的溫度范圍為100-200℃。然而，當(dāng)所述反應(yīng)在微波作用下進(jìn)行時，反應(yīng)混合物的溫度可提高至300℃以上。更優(yōu)選的溫度范圍為120-170℃。最優(yōu)選的范圍為130-150℃。如果存在催化劑，則優(yōu)選的溫度范圍為0-100℃。更優(yōu)選的溫度范圍為40-90℃。最優(yōu)選的溫度范圍為60-90℃。
其他的反應(yīng)條件、溶劑等為用于這種反應(yīng)的各種常規(guī)條件及溶劑，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以很容易地確定這些條件。
當(dāng)Z為Cl或Br時，轉(zhuǎn)化為氰基的反應(yīng)可如下進(jìn)行與氰化物源(如KCN、NaCN、CuCN、Zn(CN)2或(R4)4NCN，其中(R4)4指的是可以相同，也可以不同的四個基團(tuán)，并且選自氫和線形或支化的烷基)在鎳催化劑的存在下進(jìn)行反應(yīng)。
所述鎳催化劑可以是任何適宜的起催化劑作用的含有Ni(0)或Ni(II)的絡(luò)合物，如Ni(PPh3)3、(σ-芳基)-Ni(PPh3)2Cl等。所述鎳催化劑及其制備方法見述于WO 96/11906、EP-A-613720或EP-A-384392中。
在本發(fā)明的一個實施方案中，所述反應(yīng)在催化量的Cu+或Zn2+的存在下進(jìn)行。
在一個特別優(yōu)選的實施方案中，在進(jìn)行氰化反應(yīng)前，通過在過量的絡(luò)合物配體(優(yōu)選為三苯膦)的存在下由金屬(如鋅、鎂或錳)對鎳(II)前體(如NiCl2或NiBr2)進(jìn)行還原可以原位制備鎳(O)絡(luò)合物。
所述Ni催化劑的適宜使用量為0.5-10％摩爾、優(yōu)選為2-6％摩爾、最優(yōu)選為約4-5％摩爾。
Cu+和Zn2+的催化量分別指亞化學(xué)計算量，如0.1-5％，優(yōu)選為1-3％。可以使用任何適宜的Cu+和Zn2+源。Cu+優(yōu)選以CuI的形式使用，Zn2+適宜以Zn(CN)2鹽的形式使用或通過采用鋅還原鎳(II)化合物原位生成。
Ni催化劑，即Ni(0)、Pd(0)或Pd(II)催化劑如Sakakibara等人在Bull.Chem.Soc.Jpn.，61卷，1985-1990頁(1988年)中所述。優(yōu)選的催化劑為Ni(PPh3)3或Pd(PPh3)4或Pd(PPh)2Cl2。
如Sakakibara等人在Bull.Chem.Soc.Jpn.，61卷，1985-1990頁(1988年)中所述，所述反應(yīng)可以在任何適宜的溶劑中進(jìn)行。優(yōu)選的溶劑為乙腈、乙酸乙酯、THF、DMF或NMP。
當(dāng)Z為CHO時，轉(zhuǎn)化為氰基可如下實現(xiàn)通過與試劑R6-V-NH2(其中R6為氫，任選取代的烷基、芳基或雜芳基，V為O、N或S)反應(yīng)將甲?；D(zhuǎn)化為肟或類似的基團(tuán)，然后用常見的脫水劑(如亞硫酰氯、乙酸酐/吡啶、吡啶/HCl或五氯化磷)進(jìn)行脫水。優(yōu)選的試劑為R6-V-NH2為羥基胺和其中R6為烷基或芳基以及V為N或O的化合物。
當(dāng)Z為-COOH時，可通過相應(yīng)的?；取Ⅴセ蝓０穼崿F(xiàn)轉(zhuǎn)化為氰基的反應(yīng)。
通過用純凈的POCl3、PCl5或SOCl2或在適宜的溶劑(如甲苯或包含催化量的N，N-二甲基甲酰胺的甲苯)中用這些物質(zhì)處理所述酸可方便地獲得所述?；?。在酸，優(yōu)選為無機(jī)酸或路易斯酸(如HCl、H2SO4、POCl3、PCl5或SOCl2)的存在下通過采用醇處理所述酸可得到所述酯?；蛘呖赏ㄟ^與醇反應(yīng)從所述?；戎械玫剿鲺ァＨ缓笸ㄟ^采用氨或烷基胺(優(yōu)選為叔-丁基胺)進(jìn)行氨基化作用將所述酯或酰基氯轉(zhuǎn)化為酰胺。
在加壓及加熱的條件下通過使所述酯與氨或烷基胺反應(yīng)也可實現(xiàn)成為酰胺的轉(zhuǎn)化。
然后通過脫水將所述酰胺基轉(zhuǎn)化為氰基。脫水劑可以是任何適宜的脫水劑，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可容易地確定最佳脫水劑。適宜脫水劑的例子有SOCl2、POCl3和PCl5，優(yōu)選為SOCl2。
在一個特別優(yōu)選的實施方案中，在POCl3的存在下使羧酸與醇(優(yōu)選為乙醇)進(jìn)行反應(yīng)以便得到相應(yīng)的酯，然后所述酯與氨進(jìn)行反應(yīng)籍此得到相應(yīng)的酰胺，在包含催化量的N，N-二甲基甲酰胺的甲苯中所述酰胺接著與SOCl2進(jìn)行反應(yīng)。
或者，為了形成所述腈可使其中Z為-COOH的化合物與氯磺酰異氰酸酯進(jìn)行反應(yīng)，或采用脫水劑和氨磺酰進(jìn)行處理。
當(dāng)Z為-NHR1(其中R1為氫)時，優(yōu)選先通過重氮化作用，再與CN-進(jìn)行反應(yīng)完成轉(zhuǎn)化為氰基。最優(yōu)選使用NaNO2和CuCN和/或NaCN。當(dāng)R1為烷基羰基時，使所述化合物首先進(jìn)行水解，由此得到其中R1為H的相應(yīng)化合物，這種轉(zhuǎn)化如上所述。所述水解可在酸性或堿性環(huán)境下進(jìn)行。
可如DE 2,657,013、WO 0011926和WO 0013648、WO 9819513、WO 9819512和WO 9900548中所述制備式(II)的化合物。
貫穿本說明書與權(quán)利要求書，鹵素都是指氯基、溴基或碘基。
術(shù)語“烷基”指的是支化或未被支化的烷基，如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基和2-甲基-1-丙基。
術(shù)語“芳基”指的是碳環(huán)芳族基團(tuán)，特別是苯基。術(shù)語“芳烷基”指的是芳基烷基基團(tuán)，其中芳基和烷基如上所定義。所述芳基和芳烷基可任選被例如烷基所取代，形成例如甲苯基。
本發(fā)明的藥物組合物可以任何適宜的方式及以任何適宜的形式給服，如以片劑、膠囊劑、粉末劑或糖漿劑的形式口服，或以注射常用的無菌溶液的形式進(jìn)行非腸道給藥。優(yōu)選本發(fā)明的藥物組合物采用口服給藥。
通過本領(lǐng)域中的各種常規(guī)方法可制備本發(fā)明的藥物制劑。例如，將活性成分與常見的各種輔劑和/或稀釋劑混合，隨后在常規(guī)的壓片機(jī)中壓制所述混合物可制備片劑。輔劑或稀釋劑的例子包括如下玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、滑石、硬脂酸鎂、明膠、乳糖、樹膠等。可以使用任何其他的輔劑或添加劑、著色劑、香料、防腐劑等，條件是它們能夠與所述活性成分相配伍。
具體而言，可通過直接壓制西酞普蘭與常規(guī)輔劑或稀釋劑的混合物來制備本發(fā)明的制劑?；蛘撸墒褂梦魈仗m的濕粒料或熔融粒料，任選與常規(guī)輔劑或稀釋劑的混合物來壓制片劑。
用于注射的溶液可如下制備將所述活性成分及其他可能的添加劑溶解于一部分注射溶劑(優(yōu)選為無菌水)中，將所述溶液調(diào)節(jié)至所需的體積，消毒所述溶液，并將其裝在適宜的安瓿或管形瓶中?？梢约尤氡绢I(lǐng)域中常用的任何適宜添加劑，如張力劑、防腐劑、抗氧化劑等。
根據(jù)本發(fā)明，我們發(fā)現(xiàn)西酞普蘭堿是一種穩(wěn)定且很白的晶體，我們還發(fā)現(xiàn)可以很容易地以相當(dāng)純的形式對其進(jìn)行結(jié)晶。不需要進(jìn)行進(jìn)一步的純化，通過從純度最高可達(dá)95％的氫溴酸鹽中結(jié)晶出來，即可獲得例如純度超過99.8％重量的西酞普蘭堿。因此我們發(fā)現(xiàn)本發(fā)明用于制備西酞普蘭鹽的方法得到的鹽可作為藥學(xué)上可接受質(zhì)量的相當(dāng)純的產(chǎn)品。故此在西酞普蘭生產(chǎn)期間可以顯著提高收率。
最后，我們發(fā)現(xiàn)可將結(jié)晶的西酞普蘭堿配制成具有良好釋放性能的很好并且穩(wěn)定的固體制劑。
本發(fā)明通過以下實施例作進(jìn)一步的說明。實施例1將R，S-西酞普蘭以游離堿的形式結(jié)晶1-(3-二甲基氨基丙基)-1-(4’-氟代苯基)-1，3-二氫苯并呋喃-5-腈將由溴化1-(3-二甲基氨基丙基)-1-(4-氟代苯基)-1，3-二氫-異苯并呋喃制備的1-(3-二甲基氨基丙基)-1-(4’-氟代苯基)-1，3-二氫苯并呋喃-5-腈氫溴酸鹽(101克，0.25摩爾)懸浮于水(500ml)及甲苯(500ml)中。加入NaOH(60ml，5N(含水))，在相分離前將所述混合物(pH＞10)攪拌15分鐘。有機(jī)相用水(2×100ml)洗滌，并經(jīng)助濾劑墊進(jìn)行過濾。在真空中除去各種揮發(fā)性物質(zhì)，得到油狀的題述化合物。加入正-庚烷(400ml)，將混合物加熱至70℃。冷卻后形成晶體。過濾出題述化合物的白色晶體，并在真空下室溫干燥過夜。收率75.4克(93％)。DSC(開始，敞開膠囊)91.3-91.8℃DSC(開始，密閉膠囊)92.8℃。純度(＞99.8％(峰面積))。
分析計算C20H21N2F1O1；C，74.04；H，6.54；N，8.64。結(jié)果發(fā)現(xiàn)C，74.01；H，6.49；N，8.59。1H-NMR(DMSO-d6，500MHz)1.21(1H，m)，1.29(1H，m)，2.02(6H，s)，2.09-2.23(4H，m)，5.15(1H，dJ＝12.5Hz)，5.22(1H，dJ＝12.5Hz)，7.16(2H，tJ＝8.5Hz)，7.60(2H，dt J＝8.5HzJ＝1.2Hz)，7.76(1H，dJ＝8.5Hz)，7.79(1H，dJ＝8.5Hz)，7.80(1H，s)，13C-NMR(DMSO-d6，125MHz)21.8，38.3，45.0，58.8，71.0，90.7，110.5，115.1(dJ＝22Hz)，118.8，123.1，125.1，127.0(dJ＝8Hz)，132.0，140.0(dJ＝3Hz)，140.5，149.5，161.3(dJ＝245Hz)。
b)通過加入NaOH將西酞普蘭與硫酸的粗制混合物堿化，并用甲苯萃取所述西酞普蘭堿。蒸發(fā)甲苯，將所得的西酞普蘭堿溶解于甲醇中。混合物用活性炭處理并過濾，蒸發(fā)溶劑。高溫下將純化后的游離堿溶解于正-庚烷中。然后通過冷卻沉淀出相當(dāng)純的西酞普蘭游離堿。
c)通過加入NaOH將西酞普蘭與硫酸的粗制混合物堿化，并用甲苯萃取所述西酞普蘭堿。甲苯相用硅膠處理，蒸發(fā)甲苯，并在高溫下將所得的西酞普蘭堿溶解于正-庚烷中。然后通過冷卻沉淀出相當(dāng)純的西酞普蘭游離堿。
d)通過加入NaOH將西酞普蘭與硫酸的粗制混合物堿化，并用甲苯萃取所述西酞普蘭堿。甲苯相用硅膠處理，蒸發(fā)甲苯，將所得的西酞普蘭堿溶解于甲醇中。混合物用活性炭處理并過濾，蒸發(fā)溶劑。高溫下將純化后的游離堿溶解于正-庚烷中。然后通過冷卻沉淀出極純的西酞普蘭游離堿。
通過0.3mm的篩孔將西酞普蘭堿過篩。以600rpm速率混合粒料內(nèi)相(intragranular phase)的各種成分(表1中的1-4)。30秒內(nèi)加入25ml純凈水(5)，并且在3分鐘的總加工時間后停止造粒。通過0.7mm的篩孔過篩濕的粒料，并在40℃下干燥30分鐘至平衡相對濕度為32％。干的粒料最后經(jīng)0.7mm篩孔過篩。
在Turbula混合器中使干燥后的粒料與粒料外相(extraganularphase)(6-7)混合3分鐘，最后與潤滑劑(8)混合30秒。
表1.片劑的組成在單穿孔壓片機(jī)Korsch EK0上生產(chǎn)片劑。片劑的各種特性示于表2中。
表2.片劑特性所生產(chǎn)的片劑具有令人滿意的技術(shù)性能。實施例4熔融制粒批量大小為200g，通過0.3mm的篩孔將西酞普蘭堿過篩。制粒在小規(guī)模實驗室高剪切混合器(Micromixer)中進(jìn)行。
以1200rpm的速率混合粒料內(nèi)相的各種成分(表3中的1-3)。夾套溫度為80℃。3.5分鐘后停止制粒工藝。通過1.0mm的篩孔過篩粒料，并與粒料外相(4，5)混合3分鐘，最后與潤滑劑(6)混合30秒。
表3.片劑組成在單穿孔壓片機(jī)Korsch EK0上生產(chǎn)片劑。片劑的各種特性示于表4中。
表4.片劑特性所生產(chǎn)的片劑具有令人滿意的技術(shù)性能。
權(quán)利要求
1.一種制備西酞普蘭鹽的方法，其特征在于使西酞普蘭堿游離出來并以結(jié)晶形式沉淀，任選重結(jié)晶一次或一次以上，然后再轉(zhuǎn)化成其鹽的形式。
2.權(quán)利要求1的制備西酞普蘭鹽的方法，其特征在于使西酞普蘭堿從西酞普蘭的粗制鹽或粗制混合物中游離出來。
3.一種制備西酞普蘭堿或西酞普蘭鹽的方法，其特征在于通過以結(jié)晶的形式沉淀西酞普蘭堿，任選使所述堿重結(jié)晶一次或一次以上，和/或?qū)⑺鰤A轉(zhuǎn)化成其鹽的形式，從而將一種或一種以上下式的雜質(zhì)從西酞普蘭的粗制混合物或從西酞普蘭的粗制鹽中去除 式中，Z為鹵素；-O-SO2-(CF2)n-CF3，其中n為0-8；-CHO；-NHR1；-COOR2；-CONR2R3；其中R2和R3選自氫、烷基、任選取代的芳基或芳烷基，R1為氫或烷基羰基。
4.權(quán)利要求3的方法，其中通過使式II的化合物與氰化物源進(jìn)行氰化物交換反應(yīng)制備含有式II的化合物作為雜質(zhì)的西酞普蘭的粗制混合物。
5.權(quán)利要求3的方法，其中Z為鹵素，具體為溴或氯。
6.權(quán)利要求3至5的方法，其中在西酞普蘭堿以結(jié)晶形式沉淀出來之前使西酞普蘭的粗制混合物進(jìn)行初步的純化。
7.權(quán)利要求3至5的方法，其中在粗制鹽從所述粗制混合物中形成之前使西酞普蘭的粗制混合物進(jìn)行初步的純化。
8.權(quán)利要求3至7的方法，其中通過采用堿進(jìn)行處理使西酞普蘭堿從西酞普蘭的粗制鹽或粗制混合物中游離出來，任選在西酞普蘭堿以結(jié)晶形式沉淀出來之前進(jìn)行進(jìn)一步的純化。
9.權(quán)利要求1至8中任一項的方法，其特征在于將西酞普蘭堿轉(zhuǎn)化為西酞普蘭的氫溴酸鹽或氫氯酸鹽。
10.權(quán)利要求2-3中任一項的方法，其特征在于所述粗制鹽為氫溴酸鹽、氫氯酸鹽、硫酸鹽、草酸鹽、磷酸鹽或硝酸鹽，優(yōu)選為硫酸鹽、氫溴酸鹽或氫氯酸鹽。
11.一種西酞普蘭晶體堿，或西酞普蘭的氫溴酸鹽或氫氯酸鹽，其特征在于所述化合物的純度超過99.8％重量，優(yōu)選超過99.9％重量。
12.通過權(quán)利要求1-10中任一項的方法所制備的西酞普蘭晶體堿，或西酞普蘭的氫氯酸鹽或氫溴酸鹽。
13.權(quán)利要求12的堿、氫氯酸鹽或氫溴酸鹽，其特征在于所述化合物的純度超過99.8％重量，優(yōu)選超過99.9％重量。
14.一種含有權(quán)利要求11至13的西酞普蘭的氫氯酸鹽或氫溴酸鹽，或西酞普蘭的晶體堿的藥物組合物。
15.權(quán)利要求14的藥物組合物，所述藥物組合物是通過以下方法制備的片劑a)直接壓制西酞普蘭，任選混合有各種藥學(xué)上可接受的輔劑；b)壓制西酞普蘭的濕粒料，任選混合有各種藥學(xué)上可接受的輔劑；或c)壓制西酞普蘭的熔融粒料，任選混合有各種藥學(xué)上可接受的輔劑。
16.權(quán)利要求14至15的藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物含有西酞普蘭堿、西酞普蘭氫氯酸鹽或西酞普蘭氫溴酸鹽的外消旋混合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及眾所周知的抗抑郁藥西酞普蘭，即1－[3－(二甲基氨基)丙基]－1－(4－氟代苯基)－1，3－二氫－5－異苯并呋喃腈的晶體堿，涉及所述堿的制劑，涉及一種采用所述堿制備西酞普蘭的純化鹽(如氫溴酸鹽)的方法，涉及通過所述方法獲得的鹽以及含有這種鹽的制劑。
文檔編號A61K9/20GK1429220SQ01809341
公開日2003年7月9日 申請日期2001年2月28日 優(yōu)先權(quán)日2000年3月13日
發(fā)明者H·彼得森, K·P·波格索, P·霍爾姆 申請人:H·隆德貝克有限公司