專利名稱：滴眼液的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種滴眼液，其消除或緩解外眼區(qū)域，特別是結(jié)膜和角膜周區(qū)域的充血。
作為本發(fā)明人為試圖達(dá)到上述提及的目的而進(jìn)行的廣泛研究的結(jié)果，已發(fā)現(xiàn)含普拉洛芬(化學(xué)名α-甲基-5H-[1]苯并吡喃[2，3-b]吡啶-7-乙酸)或它的一種藥用鹽和一種血管收縮藥的滴眼液消除或明顯緩解外眼區(qū)域的充血，這導(dǎo)致完成了本發(fā)明。
因此，本發(fā)明涉及如下內(nèi)容(1)一種滴眼液，其包含普拉洛芬或它的藥用鹽和血管收縮藥。
(2)按照上述(1)的滴眼液，其中包含0.01-2.0重量/體積％普拉洛芬濃度的普拉洛芬或它的藥用鹽，和0.0005-0.1重量/體積％濃度的血管收縮藥。
(3)按照上述(1)或(2)的滴眼液，其中所述血管收縮藥是至少選自鹽酸萘唑啉，四氫唑啉，脫羥腎上腺素和它們的藥用鹽的一種。
(4)按照上述(1)的滴眼液，其為一種用于改善外眼區(qū)域充血的試劑。
(5)一種對外眼區(qū)域充血具有改善作用的血管收縮藥的增強(qiáng)劑，其包含作為活性成分的普拉洛芬或它的藥用鹽。
(6)按照上述(5)的增強(qiáng)劑，其中所述血管收縮藥是選自萘唑啉，四氫唑啉，脫羥腎上腺素和它們的藥用鹽中的至少一種。
(7)一種改善外眼區(qū)域充血的方法，其包含對患者給藥有效量的普拉洛芬或它的藥用鹽，和有效量的血管收縮藥。
(8)按照上述(7)的方法，其中所述血管收縮藥是選自萘唑啉，四氫唑啉，脫羥腎上腺素和它們的藥用鹽中的至少一種。
(9)用于生產(chǎn)改善外眼區(qū)域充血的試劑的普拉洛芬或它的藥用鹽，和血管收縮藥的應(yīng)用。
(10)按照上述(9)的應(yīng)用，其中所述試劑包含0.01-2.0重量/體積％普拉洛芬濃度的普拉洛芬或它的藥用鹽，和0.0005-0.1重量/體積％的血管收縮藥。
(11)按照上述(9)或(10)的應(yīng)用，其中所述血管收縮藥是選自萘唑啉，四氫唑啉，脫羥腎上腺素和它們的藥用鹽中的至少一種。
(12)普拉洛芬或它的藥用鹽用于生產(chǎn)對外眼區(qū)域充血具有改善作用的血管收縮藥的增強(qiáng)劑的應(yīng)用。
(13)按照上述(12)的應(yīng)用，其中所述血管收縮藥是選自萘唑啉，四氫唑啉，脫羥腎上腺素和它們的藥用鹽中的至少一種。
(14)一種包含按照上述(4)的滴眼液的商品包裝和與此有關(guān)的說明書，該說明書陳述了所述滴眼液可以或應(yīng)當(dāng)用于改善外眼區(qū)域的充血。
(15)一種包含按照上述(5)的對外眼區(qū)域充血具有改善作用的血管收縮藥的增強(qiáng)劑的商品包裝和與此有關(guān)的說明書，該說明書陳述了所述增強(qiáng)劑可以或應(yīng)當(dāng)用于增強(qiáng)血管收縮藥對外眼區(qū)域充血的改善作用。發(fā)明詳述本發(fā)明提供了一種滴眼液，其包含普拉洛芬或它的藥用鹽和血管收縮藥。本發(fā)明還提供了一種對外眼區(qū)域充血具有改善作用的血管收縮藥的增強(qiáng)劑，其包含作為活性成分的普拉洛芬或它的藥用鹽，并且當(dāng)其與血管收縮藥同時使用時，其可加強(qiáng)由下述提及的血管收縮藥控制的對外眼區(qū)域充血的改善作用。在下文中，本發(fā)明的滴眼液和增強(qiáng)劑也共同指“本發(fā)明的制劑”在本發(fā)明中，血管收縮藥對外眼區(qū)域充血的改善作用的增強(qiáng)作用是指與單獨(dú)使用血管收縮藥相比，明顯地改善了血管收縮藥具有的對外眼區(qū)域充血的消除或緩解作用，其可通過同時使用本發(fā)明的增強(qiáng)劑而實(shí)現(xiàn)。
在本發(fā)明中使用的血管收縮藥的示例是萘唑啉，四氫唑啉，脫羥腎上腺素，腎上腺素，麻黃堿，甲基麻黃堿，它們的藥用鹽等，它們可單獨(dú)或兩種或多種聯(lián)合使用。其中，更優(yōu)選萘唑啉，四氫唑啉，脫羥腎上腺素。藥用鹽的實(shí)例包括氫氯化物和硝酸鹽。而血管收縮藥的濃度可依據(jù)各種藥物試劑的性能適當(dāng)?shù)卮_定，通常為0.0005-0.1重量/體積％。
本發(fā)明的滴眼液的劑型可以是，例如水溶液，懸浮液，乳劑等，優(yōu)選以水溶液的形式提供。
本發(fā)明的增強(qiáng)劑可采取眼軟膏或滴眼液的劑型。滴眼液的劑型是上述提及的那些劑型，優(yōu)選以水溶液的形式提供。
在本發(fā)明中，普拉洛芬的藥用鹽的示例是，但不局限于金屬鹽如鈉鹽，鉀鹽，鈣鹽，鎂鹽，鋁鹽等，和與有機(jī)堿如三乙胺，二乙胺，嗎啉，哌嗪等的鹽。
在本發(fā)明制劑中普拉洛芬或它的藥用鹽的含量為作為標(biāo)準(zhǔn)含量，普拉洛芬通常為0.01-2.0重量/體積％，優(yōu)選0.05-1.0重量/體積％，按照使用對象，其可被適當(dāng)?shù)靥岣呋蚪档汀?br> 除了上述成分，如果需要，本發(fā)明的制劑可包含任選成分。例如，如果需要，可加入消炎藥如甘草酸二鉀，尿囊素，ε-氨基己酸等，維生素如黃素腺嘌呤二核苷酸鈉(flavin adenin dinucleotide sodium)，維生素B12，維生素B6，醋酸維生素E等，氨基酸如天冬氨酸，氨基乙磺酸等，抗膽堿酯酶劑如甲基硫酸新斯的明等。
如果適量，本發(fā)明的制劑可進(jìn)一步包含添加劑如緩沖液，等滲試劑，溶解助劑，防腐劑，粘堿(viscous base)，螯合劑和清涼劑。
緩沖液的實(shí)例包括磷酸鹽緩沖液，硼酸鹽緩沖液，檸檬酸鹽緩沖液，酒石酸鹽緩沖液，醋酸鹽緩沖液，氨基酸等。
等滲試劑的實(shí)例包括糖類如山梨醇，葡萄糖，甘露醇等，多元醇如甘油，丙二醇等，鹽如氯化鈉等，硼酸等。
溶解助劑的實(shí)例包括非離子表面活性劑和多元醇等，非離子表面活性劑如聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯，聚氧乙烯氫化蓖麻油，tyloxapol，pluronic等，多元醇如甘油，聚乙二醇等。
防腐劑的實(shí)例包括季銨鹽如氯化苯甲烴銨，氯化芐乙氧銨，氯化十六烷基吡啶等，對羥基苯甲酸酯如對羥基苯甲酸甲酯，對羥基苯甲酸乙酯，對羥基苯甲酸丙酯，對羥基苯甲酸丁酯等，芐醇，山梨酸，乙基汞硫代水楊酸鈉，氯代丁醇，脫氫乙酸鈉等。
粘堿的實(shí)例包括水溶聚合物和纖維素等，水溶聚合物如聚乙烯吡咯烷酮，聚乙二醇，聚乙烯醇等，纖維素如羥乙基纖維素，甲基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉等。
螯合劑的實(shí)例包括乙二胺四乙酸鈉，檸檬酸等，和清涼劑的實(shí)例包括1-薄荷醇，冰片，樟腦，桉樹油等。
本發(fā)明的制劑的pH通常調(diào)至6.0-8.5，優(yōu)選約7.0-8.0。
可按照本來已知的制備方法，例如在日本藥典第十三版，制劑常規(guī)中描述的方法，制備本發(fā)明的滴眼液。例如，在水中溶解緩沖液，等滲試劑，防腐劑和其它添加劑，然后溶解血管收縮藥和普拉洛芬，并滅菌，以生產(chǎn)本發(fā)明的滴眼液。
依據(jù)增強(qiáng)劑的劑型，可按照本來已知的制備方法生產(chǎn)本發(fā)明的增強(qiáng)劑。例如，可按照日本藥典第十三版，制劑常規(guī)中描述的方法生產(chǎn)增強(qiáng)劑。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種改善外眼區(qū)域充血的方法，其包含對患者給藥有效量的普拉洛芬或它的藥用鹽，和有效量的血管收縮藥。在本發(fā)明的方法中，普拉洛芬或它的藥用鹽和血管收縮藥可作為單獨(dú)制劑來制備并給藥，或者制成包含兩種成分的單一制劑并給藥。
在本發(fā)明中，“外眼區(qū)域”指的是在組成眼附件的組成部分中，面對體表的區(qū)域，如同在眼科領(lǐng)域中通常使用的區(qū)域，具體包括眼瞼，結(jié)膜，角膜，前鞏膜等。而且，在本發(fā)明中，外眼區(qū)域充血的改善指的是消除或緩解外眼區(qū)域，特別是結(jié)膜和角膜周區(qū)域的充血。
按照本發(fā)明改善外眼區(qū)域充血的方法，可使用如上述提及生產(chǎn)的本發(fā)明的制劑。當(dāng)使用本發(fā)明的滴眼液時，只要它能足以提供緩解充血的作用，它的劑量可以是任意的。在滴眼液包含0.003重量/體積％比例的鹽酸萘唑啉和0.05重量/體積％比例的普拉洛芬的情況下，通過滴注到眼內(nèi)，一天滴注3-5次0.05-0.1ml的滴眼液，從而消除或顯著緩解外眼區(qū)域的充血。
表1ABCDE普拉洛芬 0.05g---0.05g 0.05g鹽酸萘唑啉 --0.003g -0.003g --鹽酸四氫唑啉 --0.05g-0.05g硼酸 1.6g 1.6g 1.6g 1.6g 1.6g硼砂 適量 適量 適量 適量 適量無菌純凈水 適量 適量 適量 適量 適量總量 100ml100ml100ml100ml100mlpH 7.5 7.5 7.5 7.5 7.5表2充血級別 分?jǐn)?shù)未充 0角膜周血管輕微擴(kuò)張 1角膜周血管明顯擴(kuò)張 2角膜周血管顯著擴(kuò)張 3角膜周血管更進(jìn)一步擴(kuò)張引起beefyred 4表3水腫度 分?jǐn)?shù)無腫脹 0觀察到輕微等級的水腫 1比正常稍微腫脹 2顯著腫脹 3腫脹并低垂到眼瞼上 4腫脹以引起外翻 5
表4制劑滴注后5分鐘 滴注后10分鐘滴注后60分鐘A 3.6 3.6 3.0B 3.2 3.2 3.4C 2.4 2.4 2.0D 0.8 0.2 0.6E 1.2 1.2 0.8表5制劑滴注后5分鐘 滴注后10分鐘滴注后60分鐘A 3.0 3.0 3.0B 2.8 3.0 3.0C 3.0 3.0 2.4D 0.2 0.2 0E 0.2 0.2 0從示于表4中的結(jié)果清楚地看出，單獨(dú)使用普拉洛芬，鹽酸萘唑啉和鹽酸四氫唑啉未顯示充血緩解作用，相反，含普拉洛芬和一種血管收縮藥的滴眼液D和E誘導(dǎo)后立即顯示優(yōu)良的改善外眼區(qū)域充血的作用。
關(guān)于示于表5中的水腫度，即使是誘導(dǎo)后60分鐘，單獨(dú)使用普拉洛芬，鹽酸萘唑啉和鹽酸四氫唑啉也顯示顯著的腫脹，但含普拉洛芬和一種血管收縮藥的滴眼液D和E誘導(dǎo)后未立即顯示水腫。
將聚山梨醇酯80，硼酸，鹽酸四氫唑啉，普拉洛芬和氯化苯甲烴銨完全溶解在無菌純凈水(ca.70ml)中，并用硼砂調(diào)pH至7.0，然后加入無菌純凈水至總體積為100ml。
通過過濾對該溶液滅菌，并裝于適于滴眼液的容器內(nèi)。
將聚山梨醇酯80，檸檬酸，氯化鈉，鹽酸萘唑啉，普拉洛芬和氯化苯甲烴銨完全溶解在無菌純凈水(ca.70ml)中，并用硼砂調(diào)pH至7.8，然后用無菌純凈水加至總體積為100ml。通過過濾對該溶液滅菌，并裝于適于滴眼液的容器內(nèi)。
將聚山梨醇酯80，硼酸，氯化鈉，鹽酸萘唑啉，普拉洛芬的鈉鹽和氯化芐乙氧銨完全溶解在無菌純凈水(ca.70ml)中，并用氫氧化鈉調(diào)pH至7.5，然后用無菌純凈水加至總體積為100ml。通過過濾對該溶液滅菌，并裝于適于滴眼液的容器內(nèi)。
本申請是基于在日本提交的專利申請?zhí)?000-145641，該申請的內(nèi)容結(jié)合于此作為參考。
權(quán)利要求
1.一種滴眼液，其包含普拉洛芬或它的藥用鹽和血管收縮藥。
2.按照權(quán)利要求1的滴眼液，其中包含0.01-2.0重量/體積％普拉洛芬濃度的普拉洛芬或它的藥用鹽，和0.0005-0.1重量/體積％濃度的血管收縮藥。
3.按照權(quán)利要求1或2的滴眼液，其中所述血管收縮藥是選自萘唑啉，四氫唑啉，脫羥腎上腺素和它們的藥用鹽中的至少一種。
4.按照權(quán)利要求1的滴眼液，其為一種用于改善外眼區(qū)域充血的試劑。
5.一種對外眼區(qū)域充血具有改善作用的血管收縮藥的增強(qiáng)劑，其包含作為活性成分的普拉洛芬或它的藥用鹽。
6.按照權(quán)利要求5的增強(qiáng)劑，其中所述血管收縮藥是選自萘唑啉，四氫唑啉，脫羥腎上腺素和它們的藥用鹽中的至少一種。
7.一種改善外眼區(qū)域充血的方法，其包含對患者給藥有效量的普拉洛芬或它的藥用鹽，和有效量的血管收縮藥。
8.按照權(quán)利要求7的方法，其中所述血管收縮藥是選自萘唑啉，四氫唑啉，脫羥腎上腺素和它們的藥用鹽中的至少一種。
9.用于生產(chǎn)改善外眼區(qū)域充血的試劑的普拉洛芬或它的藥用鹽，和血管收縮藥的應(yīng)用。
10.按照權(quán)利要求9的應(yīng)用，其中所述試劑包含0.01-2.0重量/體積％普拉洛芬濃度的普拉洛芬或它的藥用鹽，和0.0005-0.1重量/體積％的血管收縮藥。
11.按照權(quán)利要求9或10的應(yīng)用，其中所述血管收縮藥是選自萘唑啉，四氫唑啉，脫羥腎上腺素和它們的藥用鹽中的至少一種。
12.普拉洛芬或它的藥用鹽用于生產(chǎn)對外眼區(qū)域充血具有改善作用的血管收縮藥的增強(qiáng)劑的應(yīng)用。
13.按照權(quán)利要求12的應(yīng)用，其中所述血管收縮藥是選自萘唑啉，四氫唑啉，脫羥腎上腺素和它們的藥用鹽中的至少一種。
14.一種包含按照權(quán)利要求4的滴眼液的商品包裝和與此有關(guān)的說明書，該說明書陳述了所述滴眼液可以或應(yīng)當(dāng)用于改善外眼區(qū)域的充血。
15.一種包含按照權(quán)利要求5的對外眼區(qū)域充血具有改善作用的血管收縮藥的增強(qiáng)劑的商品包裝和與此有關(guān)的說明書，該說明書陳述了所述增強(qiáng)劑可以或應(yīng)當(dāng)用于增強(qiáng)血管收縮藥對外眼區(qū)域充血的改善作用。
全文摘要
一種滴眼液，其包含普拉洛芬或它的藥用鹽和一種血管收縮藥，該滴眼液對改善外眼區(qū)域，特別是結(jié)膜和角膜周區(qū)域的充血是有效的。
文檔編號A61K31/4164GK1438886SQ01809633
公開日2003年8月27日 申請日期2001年5月16日 優(yōu)先權(quán)日2000年5月17日
發(fā)明者中山久幸, 西畑秀一, 安藝博 申請人:千壽制藥株式會社