專利名稱：唑來膦酸鹽在生產(chǎn)用于治療骨代謝疾病的藥物中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及向需要進(jìn)行二膦酸鹽治療的病人靜脈內(nèi)給藥二膦酸鹽、特別是2-(咪唑-1-基)-1-羥基乙烷-1，1-二膦酸[唑來膦酸(zoledronic acid)]的方法。
二膦酸鹽被廣泛的用在各種涉及過度或不適當(dāng)骨吸收的良性和惡性疾病中以抑制破骨細(xì)胞活性。這些焦磷酸酯類似物不僅可以減少與骨骼有關(guān)的問題的發(fā)生，而且還可為病人提供臨床益處和改善的生存狀態(tài)。二膦酸鹽能阻止體內(nèi)骨吸收，二膦酸鹽的療效已經(jīng)在治療骨質(zhì)疏松癥、骨質(zhì)減少、骨佩吉特疾病、腫瘤引起的高鈣血癥(TIH)中得到了證實，最近還證實其對骨轉(zhuǎn)移瘤(BM)和多發(fā)性骨髓瘤(MM)有療效(參見Fleisch H 1997二膦酸鹽臨床二膦酸鹽在骨疾病中，從實驗室到病人(Bisphosphonates in BoneDisease，F(xiàn)rom the Laboratory to the Patient)，The Parthenon PublishingGroup編，New York/London 68-163頁)。
最近，有報道稱二膦酸鹽(氯膦酸鹽、依替膦酸鹽、阿侖膦酸鹽和帕米膦酸鹽)給藥對患有轉(zhuǎn)移性前列腺癌的病人的骨痛具有良好的效果(SilvioAdami，Cancer 1997；801674-79)。最近，還有報道稱二膦酸鹽可在體外抑制附著于骨的乳癌和前列腺癌細(xì)胞(Boissier等人，Cancer Res；573890-3894，1997)，并且進(jìn)一步報道用二膦酸鹽對乳房和癌細(xì)胞進(jìn)行預(yù)處理能通過直接作用于腫瘤細(xì)胞而抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲。還是在最近，有報道稱用唑來膦酸對前列腺癌細(xì)胞系進(jìn)行體外處理能顯著減少細(xì)胞系的生長(Brown等人，唑來膦酸鹽對前列腺癌細(xì)胞的影響，ASBMR 2000；Lee等人，二膦酸鹽治療抑制前列腺癌細(xì)胞的生長，Cancer Research，2000/2001)；然而用唑來膦酸處理皮下前列腺癌細(xì)胞系腫瘤并未發(fā)現(xiàn)腫瘤體積有明顯減小(Corey等人，唑來膦酸在體內(nèi)和體外對前列腺癌的影響，Amer.Assoc.Cancer Res.2000年10月投稿)。
此外，在雙盲、安慰劑對照的臨床研究中證實，在對前列腺癌病人骨轉(zhuǎn)移瘤的治療中，與安慰劑相比，唑來膦酸(唑來膦酸鹽)表現(xiàn)出有統(tǒng)計學(xué)意義的功效，并且二膦酸鹽還可以更普遍的用于治療成骨細(xì)胞(骨硬化性)轉(zhuǎn)移瘤，特別是成骨細(xì)胞骨轉(zhuǎn)移瘤，如與前列腺癌有關(guān)的成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)移瘤和類似的哺乳動物惡性疾病。
1-羥基-2-(1H-咪唑-1-基)-膦?；?乙基膦酸(唑來膦酸、唑來膦酸鹽)是第三代二膦酸鹽化合物。在動物模型中，唑來膦酸表現(xiàn)出對礦化骨基質(zhì)的高親合力，并且比早期的二膦酸鹽能更有效的抑制破骨細(xì)胞的骨吸收，所用的劑量不影響骨的形成和礦化并且對腎功能沒有可感知的影響。這就使抗吸收/腎影響的比值得到了改善(Green等人，1994；Green等人，1997)。在確定給藥劑量研究的安全性和有效性數(shù)據(jù)(Vigneron等人，1995)和兩個關(guān)鍵的臨床試驗(Mull等人，1999；O’Neill等人，1999)的基礎(chǔ)上，并且用在患有骨轉(zhuǎn)移瘤的癌癥病人中進(jìn)行的其它一些研究的安全性數(shù)據(jù)作為支持(vanValen等人，1999；Goas等人，1999；Borg等人，1999)，管理機構(gòu)目前正在對使用唑來膦酸(ZOMETATM治療腫瘤引起的高鈣血癥(TIH)進(jìn)行評估。臨床研究證實，唑來膦酸在降低破骨細(xì)胞機能亢進(jìn)方面的藥理學(xué)作用可在臨床上有效地抑制TIH病人的骨吸收和鈣釋放入血。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在大約15分鐘的時間間隔中靜脈內(nèi)給藥4mg的唑來膦酸后表現(xiàn)出1)改善的臨床實用性，2)與短時間內(nèi)低容積輸注相比，在15分鐘內(nèi)輸注100ml表現(xiàn)出更易重現(xiàn)的輸注速度，3)表現(xiàn)出可與當(dāng)前的標(biāo)準(zhǔn)治療(Aredia(帕米膦酸二鈉)90mg，在2-4小時內(nèi)給藥)相當(dāng)?shù)墓π?，?)與4mg/5分鐘和較高的唑來膦酸劑量/15分鐘相比，4mg/15分鐘表現(xiàn)出改善的腎安全性。因此，在一個實施方案中，本發(fā)明涉及一種將2-(咪唑-1-基)-1-羥基乙烷-1，1-二膦酸(唑來膦酸、唑來膦酸鹽)向需要進(jìn)行二膦酸鹽治療的病人給藥的方法，該方法包括在15分鐘內(nèi)將4mg的2-(咪唑-1-基)-1-羥基乙烷-1，1-二膦酸或其可藥用鹽向需要進(jìn)行所述治療的病人靜脈內(nèi)給藥。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及一種治療骨代謝疾病例如腫瘤引起的高鈣血癥(TIH)、假肢松弛(prosthesis loosening)、治療或逆轉(zhuǎn)與病理學(xué)狀況有關(guān)的血管生成例如腫瘤血管生成的方法，所述方法包括在15分鐘內(nèi)將4mg的2-(咪唑-1-基)-1-羥基乙烷-1，1-二膦酸或其可藥用鹽向需要進(jìn)行所述治療的病人靜脈內(nèi)給藥。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，本發(fā)明涉及一種治療骨轉(zhuǎn)移瘤的方法，所述方法包括在15分鐘內(nèi)將4mg的2-(咪唑-1-基)-1-羥基乙烷-1，1-二膦酸或其可藥用鹽向需要進(jìn)行所述治療的病人靜脈內(nèi)給藥。
在本發(fā)明的又一個實施方案中，本發(fā)明涉及一種治療或預(yù)防多發(fā)性骨髓瘤的方法，所述方法包括在15分鐘內(nèi)將4mg的2-(咪唑-1-基)-1-羥基乙烷-1，1-二膦酸或其可藥用鹽向需要進(jìn)行所述治療的病人靜脈內(nèi)給藥。
在本說明書中，術(shù)語“治療”指的是預(yù)防性的治療以及治愈疾病或疾病的緩和治療，包括對可能會患TIH、BM或MM的病人的治療或?qū)岩梢呀?jīng)感染疾病例如TIH的病人的治療，以及對正在生病或已經(jīng)確診患有特定疾病或可用二膦酸鹽治療的醫(yī)學(xué)病癥的病人的治療。
唑來膦酸是已知的，其化學(xué)名為1-羥基-2-(咪唑-1-基)乙烷-1，1-二膦酸，具有如下的結(jié)構(gòu) 它可以用例如美國專利4,939,130(還可參見美國專利4,777,163和4,687,767)所描述的方法進(jìn)行制備，以上三篇專利文獻(xiàn)的內(nèi)容在這里被引入作為參考。
1-羥基-2-(咪唑-1-基)乙烷-1，1-二膦酸的可藥用鹽優(yōu)選與堿形成的鹽，一般是得自元素周期表Ia、Ib、IIa和Iib族的金屬鹽，包括堿金屬鹽，例如鉀鹽，尤其是鈉鹽、或堿土金屬鹽，優(yōu)選鈣鹽或鎂鹽、以及與氨或有機胺形成的銨鹽。
特別優(yōu)選的可藥用鹽是其中有一、二、三或四個，尤其是一或兩個二磷酸的酸性氫被可藥用陽離子，特別是鈉、鉀或銨，首選鈉所取代的鹽。
一組極為優(yōu)選的可藥用鹽的特征是，在每一個膦酸基團(tuán)中有一個酸性氫和一個可藥用的陽離子，尤其是鈉。
唑來膦酸還可以以其水合物的形式使用或者可以包含重結(jié)晶用的其它溶劑。
唑來膦酸優(yōu)選以藥物組合物的形式給藥，其中所述的藥物組合物包含4mg治療有效量，唑來膦酸可以選擇性的與無機或有機、固體或液體的適用于靜脈內(nèi)給藥的可藥用載體結(jié)合或混合。
本發(fā)明的方法用于唑來膦酸的靜脈內(nèi)給藥。
用于本發(fā)明方法的靜脈內(nèi)制劑是可注射的液體，該液體優(yōu)選是等滲的水溶液，該等滲水溶液可在使用前通過現(xiàn)有技術(shù)中眾所周知的方法進(jìn)行制備，例如由只包含活性成分或包含活性成分和可藥用載體的冷凍干燥制劑來制備。該藥物制劑可以是無菌的和/或包含添加劑，例如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤濕劑和/或乳化劑、增溶劑、用于調(diào)節(jié)滲透壓的鹽和/或緩沖劑。優(yōu)選的靜脈輸注溶液在約5至約200ml、優(yōu)選約50至約100ml、更優(yōu)選約100ml的輸注溶液體積中包含每單位劑量4mg的唑來膦酸，用于在約15分鐘±45秒的時間內(nèi)進(jìn)行輸注。
本發(fā)明的組合物優(yōu)選包含一種緩沖劑?？蓪彌_劑的種類和量進(jìn)行選擇以便當(dāng)本發(fā)明的組合物溶解于例如水中時可以得到5至7的pH值，如pH5.9。我們發(fā)現(xiàn)在這些pH值下組合物具有最好的穩(wěn)定性。還可以使用堿性溶液例如氫氧化鈉溶液來調(diào)節(jié)pH值。作為一種優(yōu)選的緩沖劑，可以使用枸櫞酸三鈉。
本發(fā)明的組合物還優(yōu)選包含一種增量劑，該增量劑優(yōu)選還可作為等滲劑。優(yōu)選地，該增量/等滲劑是化學(xué)惰性物質(zhì)，具有低吸濕性和良好的膨脹性?？梢詫υ隽?等滲劑的量進(jìn)行選擇以便當(dāng)本發(fā)明的組合物溶解時可以得到等滲溶液。例如，唑來膦酸與增量/等滲劑的重量比在1∶5至1∶4000的范圍內(nèi)，例如1∶10至1∶3000，例如1∶20至1∶2500，例如1∶30至1∶1000，例如1∶40至1∶500，例如1∶50至1∶150。作為優(yōu)選的增量/等滲劑，可以使用甘露醇。
可以通過將上述藥物組合物溶解于適量的用于胃腸外給藥的生物相容性含水溶劑、水或鹽水中來制備該靜脈內(nèi)給藥溶液。
為了治療腫瘤引起的高鈣血癥，對于大多數(shù)病人，唑來膦酸優(yōu)選只給藥一次。重復(fù)給藥(在開始治療至少7天后給藥，一般只限于一次)可用于改善對高鈣血癥的控制。為了治療和預(yù)防骨轉(zhuǎn)移瘤，唑來膦酸一般需要以3至4周的間隔進(jìn)行長期給藥，而對于患有多發(fā)性骨髓瘤的病人而言，需要以一個月的間隔進(jìn)行長期給藥，但根據(jù)病人的個體情況，給藥可以更頻繁或更稀少。例如，在一個腫瘤引起的高鈣血癥的標(biāo)準(zhǔn)雙盲臨床試驗中，將以唑來膦酸鈉鹽的形式給藥的4mg和8mg當(dāng)量的唑來膦酸用50ml靜脈輸注溶液稀釋(本發(fā)明的組合物)并在15分鐘內(nèi)將其輸送到病人體內(nèi)，每天一次。如果需要的話，病人可用8mg劑量再次進(jìn)行治療。優(yōu)選地，為了能對初始劑量完全響應(yīng)，在進(jìn)行再次治療前應(yīng)當(dāng)至少過去了7天，例如14天。
本發(fā)明的組合物可以用如下方法進(jìn)行制備。將所需數(shù)量的等滲劑溶解于總量的例如50至90％的生物相容性含水溶劑或水中。然后將唑來膦酸懸浮在其中并通過加入緩沖劑的溶液使之溶解。在完全溶解后，用所需數(shù)量的緩沖劑將pH值調(diào)節(jié)到所希望的范圍內(nèi)。然后用胃腸外使用的生物相容性含水溶劑或水使該溶液達(dá)到最終的體積。然后在無菌條件下繼續(xù)該過程。將溶液滅菌并將其灌裝到4至10ml的小瓶中。在塑料瓶中，該溶液可被長期保存。
在儲存前，還可根據(jù)預(yù)先設(shè)定的循環(huán)將小瓶內(nèi)的物質(zhì)干燥，例如冷凍干燥。當(dāng)循環(huán)結(jié)束時，在小室內(nèi)，用氣體例如氮氣或二氧化碳對小瓶進(jìn)行吹掃然后蓋上塞子。在無菌區(qū)外用例如鋁蓋對小瓶進(jìn)行密封。該凍干產(chǎn)品可以通過將小瓶中的內(nèi)容物重新溶解于適于靜脈內(nèi)給藥的溶劑例如鹽水中來使用。
用下面的實施例對本發(fā)明進(jìn)行舉例說明。實施例1在攪拌和氮氣流下，在不銹鋼鍋中將所需數(shù)量的甘露醇溶解于總量的約70％的注射用水中。將唑來膦酸混懸于其中，并通過加入10％枸櫞酸三鈉溶液使之溶解。在完全溶解后，用10％枸櫞酸三鈉溶液將pH值調(diào)至5.9至6.1。然后用注射用水使該溶液達(dá)到最終體積。下面的過程是在無菌條件下(在A級潔凈區(qū))進(jìn)行的將該溶液通過無菌濾膜(0.22微米孔徑)，以1.945g的填充重量(為了補償在抽取后仍殘留在小瓶中的重新形成的溶液的量而多填充了3％的準(zhǔn)備冷凍干燥的溶液)填充到6ml的小瓶中。該額外填充量是根據(jù)USP進(jìn)行選擇的。按照下面的循環(huán)將小瓶凍干步驟 時間[分鐘]溫度[℃]壓力[mbar]開始冷凍 30分鐘-20℃ --冷凍 90分鐘-45℃ --冷凍平衡時間 150分鐘 -45℃ --開始初步干燥 35分鐘-10℃ 1500初步干燥 85分鐘13℃1500初步干燥 480分鐘 13℃1500開始第二次干燥 30分鐘30℃420第二次干燥 300分鐘 30℃420冷卻 30分鐘20℃420結(jié)束循環(huán) 5分鐘 20℃420當(dāng)循環(huán)結(jié)束時，在小室內(nèi)，用氮氣對小瓶進(jìn)行吹掃然后蓋上塞子。在無菌區(qū)域外(在LF下)用鋁蓋將小瓶密封?？梢酝ㄟ^向每一個小瓶中加入5ml USP標(biāo)準(zhǔn)的無菌注射用水使其重新溶解形成靜脈內(nèi)注射溶液。將該劑量進(jìn)一步用50ml無菌的USP標(biāo)準(zhǔn)的0.9％氯化鈉或USP標(biāo)準(zhǔn)的5％葡萄糖注射劑進(jìn)行稀釋。如果不立即使用，為了微生物學(xué)的完整性，將該溶液在例如36°-46°F(2-8℃)下冷藏。在重新溶解、稀釋、在冰箱中存放和最后給藥之間的總時間優(yōu)選不超過24小時。實施例2根據(jù)與實施例1中所述方法相類似的方法獲得下面的組合物。
實施例9用與實施例1相似的方法制備一種8mg的組合物。組分的種類和數(shù)量與4mg組合物的相同(實施例7)。只是唑來膦酸和枸櫞酸三鈉的量加倍而甘露醇的量減至150mg。
可以用實施例1中所描述的方法將實施例2的組合物凍干和重新溶解。
用100ml輸注溶液將4mg唑來膦酸重新溶解。將該溶液用15分鐘的時間進(jìn)行輸注。這相當(dāng)于藥物的輸注速度為4mg/15分鐘＝0.27mg/分鐘＝1微摩爾/分鐘。在15分鐘內(nèi)輸注4mg的劑量代表了比其它二膦酸鹽藥物更實際的選擇，這些藥物需要以相當(dāng)長的時間和較高的輸注速度(以每單位時間的質(zhì)量(mg/分鐘)和每單位時間的克分子數(shù)(微摩爾/分鐘)表示)輸注，如下表所示
將含有4mg唑來膦酸的100ml容量以靜脈滴注的形式在15分鐘內(nèi)輸入，這樣可以使藥物以均一、精確的速率給藥。唑來膦酸的較短輸注時間的臨床應(yīng)用，例如在5分鐘內(nèi)靜脈推注[Major P，Lortholary A，Hon J，.等人，在惡性高鈣血癥的治療中唑來膦酸優(yōu)于帕米膦酸鹽雙隨機、對照的臨床試驗的合并分析，J Clin Oncol 2001；19558-567]，會產(chǎn)生更易變化的輸注速度。正如在骨轉(zhuǎn)移瘤的癌癥病人中進(jìn)行的唑來膦酸藥物動力學(xué)研究所證實的那樣，輸注速度的變化會影響血漿濃度達(dá)峰時間。相關(guān)數(shù)據(jù)如下圖所示。
在5分鐘和15分鐘內(nèi)輸注4mg唑來膦酸后病人的血漿濃度(平均數(shù)據(jù)，其中，在4mg/5分鐘的組，n＝5個病人，在4mg/15分鐘的組，n＝7個病人，研究503[21)
用各患者的血漿濃度對時間作圖，從該曲線中可以得到藥物動力學(xué)參數(shù)，將藥物的尿排泄制成下面的表格。平均Cmax(在輸注結(jié)束時所觀測到的最大唑來膦酸濃度)間的差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。AUC(唑來膦酸濃度-時間曲線下的面積)和Ae(藥物的尿排泄量)間的差異不顯著。
在用癌癥病人進(jìn)行的多個對照試驗中已經(jīng)測得4mg劑量的唑來膦酸在臨床上是有效的，在所述試驗中，用安慰劑或二膦酸鹽帕米膦酸鹽作為對照。證實唑來膦酸具有與帕米膦酸鹽相當(dāng)?shù)墓πЪ皟?yōu)于安慰劑的功效，其相關(guān)數(shù)據(jù)概括如下。
在15分鐘內(nèi)輸注4mg劑量的唑來膦酸比在更短的5分鐘的時間內(nèi)進(jìn)行輸注在腎耐受性方面具有更好的安全性。用15分鐘的時間輸注唑來膦酸比在5分鐘的時間內(nèi)進(jìn)行輸注具有更低的腎不良反應(yīng)發(fā)病率，其概括如下。腎不良反應(yīng)被定義為患者的血清肌酸酐比基值增加，如果基值＜1.4mg/dL則增加≥0.5mg/dL，如果基值≥1.4mg/dL則增加≥1mg/dL，不考慮基值則≥2倍。
在15分鐘內(nèi)輸注4mg唑來膦酸與在2小時內(nèi)輸注90mg帕米膦酸鹽表現(xiàn)出類似的腎耐受性，分別為8.8％和8.2％。
在15分鐘內(nèi)輸注4mg唑來膦酸與輸注較高劑量的唑來膦酸(8mg和16mg)相比，前者的腎安全性得到了改善，但令人吃驚的是，并不喪失其臨床功效。
總之，在15分鐘內(nèi)以100ml的容積輸注4mg的唑來膦酸可以向患者的系統(tǒng)循環(huán)中以1微摩爾/分鐘的輸入速率提供藥物，這樣可以精確給藥并且顯著低于其它二膦酸鹽藥物所用的輸注速度。唑來膦酸所用的15分鐘與帕米膦酸鹽所用的2小時相比，輸注時間更短，因此在臨床裝置上就可以有更大的靈活性和實用性。臨床研究證實，選擇在15分鐘內(nèi)輸注唑來膦酸4mg的劑量在腎耐受性改善方面比在更短的5分鐘時間內(nèi)進(jìn)行輸注更為有利，但卻并不影響其臨床功效，其臨床功效與目前的標(biāo)準(zhǔn)治療帕米膦酸鹽相當(dāng)，并且優(yōu)于安慰劑。
權(quán)利要求
1.一種將2-(咪唑-1-基)-1-羥基乙烷-1，1-二膦酸向需要用二膦酸鹽進(jìn)行治療的病人給藥的方法，該方法包括將4mg的2-(咪唑-1-基)-1-羥基乙烷-1，1-二膦酸或其可藥用鹽在15分鐘內(nèi)向需要進(jìn)行所述治療的病人靜脈內(nèi)給藥。
2.一種治療骨代謝疾病的方法，所述方法包括將4mg的2-(咪唑-1-基)-1-羥基乙烷-1，1-二膦酸或其可藥用鹽在15分鐘內(nèi)向需要進(jìn)行所述治療的病人靜脈內(nèi)給藥。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述骨代謝疾病是腫瘤引起的高鈣血癥。
4.一種治療骨轉(zhuǎn)移瘤的方法，所述方法包括將4mg的2-(咪唑-1-基)-1-羥基乙烷-1，1-二膦酸或其可藥用鹽在15分鐘內(nèi)向需要進(jìn)行所述治療的病人靜脈內(nèi)給藥。
5.一種治療多發(fā)性骨髓瘤的方法，所述方法包括將4mg的2-(咪唑-1-基)-1-羥基乙烷-1，1-二膦酸或其可藥用鹽在15分鐘內(nèi)向需要進(jìn)行所述治療的病人靜脈內(nèi)給藥。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述4mg的2-(咪唑-1-基)-1-羥基乙烷-1，1-二膦酸或其可藥用鹽以約5至約200ml的輸注溶液容積給藥。
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其中所述的輸注容積是約50至約100ml。
8.如權(quán)利要求6所述的方法，其中所述的輸注容積是約100ml。
9.如權(quán)利要求1所述方法，其中的2-(咪唑-1-基)-1-羥基乙烷-1，1-二膦酸是在每一膦酸基團(tuán)中都有一個酸性氫和一個可藥用陽離子的可藥用鹽的形式。
10.如權(quán)利要求9所述的方法，其中所述的可藥用陽離子是鈉。
全文摘要
一種將二膦酸鹽向需要進(jìn)行二膦酸鹽治療的病人靜脈內(nèi)給藥的方法，該方法包括在15分鐘內(nèi)將4mg的2－(咪唑－1－基)－1－羥基乙烷－1，1－二膦酸(唑來膦酸)或其可藥用鹽向需要進(jìn)行所述治療的病人靜脈內(nèi)給藥。
文檔編號A61K31/662GK1481247SQ01809781
公開日2004年3月10日 申請日期2001年5月9日 優(yōu)先權(quán)日2000年5月19日
發(fā)明者J·J·西曼, J J 西曼, B·加利, H·施蘭 申請人:諾瓦提斯公司