專利名稱：用于經(jīng)皮給藥煙酸的局部制劑和治療高脂血癥的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及將煙酸及其本文所述的衍生物煙酸酯類和醇脂肪酸酯經(jīng)皮給藥的局部制劑以及用這些藥劑對高脂血癥和高膽固醇癥的經(jīng)皮療法。本發(fā)明也描述了該系統(tǒng)的治療用途。該局部制劑可用于例如治療哺乳動物的高脂血癥。
高脂血癥和高膽固醇癥是與其他疾病如心臟驟停、動脈粥樣硬化和其他遺傳性疾病的風(fēng)險加大有明確聯(lián)系的疾病。現(xiàn)在有許多可用于降低膽固醇和脂質(zhì)水平的藥劑，包括吉非貝齊(gemfibrizol)、丙丁酚以及最近的“statins”例如洛伐他丁。
口服水溶性B-絡(luò)合的維生素?zé)熕峥捎糜谥委煾咧Y并已經(jīng)顯示出在II、III、IV和V型高脂血癥患者中當(dāng)被認(rèn)為是“健康”的脂蛋白的高密度脂蛋白(HDL-C)的血清水平升高時，它可有效降低總血漿膽固醇(C)、低密度脂蛋白LDL-C以及非常低密度的脂蛋白三甘油酯(VLDL-三甘油酯)，所有這些都與健康風(fēng)險相關(guān)。
盡管煙酸改變脂質(zhì)分布的機理還沒有清楚闡明，但已經(jīng)顯示出它的作用機理包括抑制從脂肪組織中釋放出的游離脂肪酸(參見Carlson，L.A.，F(xiàn)roberg，S.O.和Nye，E.R.，在大鼠中的煙酸，11.煙酸對血漿、肝、心臟和肌肉脂質(zhì)的急性作用，Acta Med Scand 180571-579，1966)，并增加脂蛋白脂酶活性(參見，Priego，J.G.，Pina，M.，Armijo，M.，Sunkel，C.和Maroto，M.L.，祛脂羥乙煙酯、氯貝特和煙酸對正常脂血的大白鼠脂質(zhì)代謝的作用，短期作用和作用方法，Arch Farmacol Toxicol 529-42，1979)?，F(xiàn)在已有1千4百多萬美國人患有高LDL-C的血液含量。HMG-CoA還原酶抑制劑(statins)是治療高含量LDL-C的患者最廣泛使用的藥物，盡管如此，煙酸還是美國心臟協(xié)會為開始預(yù)防心血管疾病的HDL改良又降低LDL-C所推薦的唯一藥物。煙酸療法作為單一療法不僅費用很低而且作為協(xié)同療法也很有益，這是因為它補償了其他類型降脂藥的作用。由于口服煙酸療法所伴有副作用的高發(fā)病率，所以對單純的高膽固醇癥來說它是第二或第三種選擇。盡管如此，對患有好幾種結(jié)合的高脂血癥的患者來說需要降低LDL-C和甘油三酯時，它作為單一療法還是具有治療優(yōu)點的。煙酸也能夠與其他降低膽固醇的藥劑如“statins”結(jié)合使用從而將降脂活性最大化。研究表明煙酸/洛伐他丁組合可高效降低LDL-C、甘油三酯和脂蛋白[Lp(a)]同時保留煙酸升高HDL-C的功效(Kashyap，M.L.，Evans R.，Simmons，P.D.，Kohler，R.M.和McGoven，M.E.，新組合煙酸/statin的制劑對大多數(shù)脂蛋白顯示出顯著作用和很好的耐受性，J Am Coll Card Suppl.A35326，2000)。
由于人們認(rèn)為煙酸是一種費用低廉的療法，所以它已經(jīng)廣泛用于降低血清膽固醇含量。在每目口服劑量為2到3g時，它能夠?qū)⑷说目偟腖DL-C的含量平均降低20％到30％，降低甘油三酯含量35％到55％、增加HDL-C20％到35％并且能夠降低Lp(a)。煙酸也能夠降低總死亡率以及冠狀動脈疾病的死亡率(參見冠狀藥物項目研究組，JAMA 231360-381，1975；和Canner，P.L.，Berge，K.G.，Wenger，N.K.，Stamler，J.，F(xiàn)riedamn，L.，Prineas，R.J.和Friedewald，W.，冠心病藥物項目患者15年的死亡率用煙酸的長期益處，J Am Coll Cardiol 81245-1255，1986)并且它能夠幫助減緩或?qū)箘用}粥樣硬化的進程(參見Blankenhorn，D.H.，Nessim，S.A.，Johnson，R.L.，Sammarco，M.E.，Azen，S.P.和Cashin-Hemphill，L.，降膽寧-煙酸組合療法對冠狀動脈粥樣硬化和冠狀靜脈旁通管移植的有益作用，JAMA2573233-3240，1987；以及Cashin-Hemphill L，Mack，W，J.，Pogoda，J.M.，Samnarco，M.E.，Azen，S.P.和Blankenhorn，P.H.，降膽寧-煙酸對冠狀動脈粥樣化的有益作用，4年隨訪，JAMA 2643013-3017，1990)。
煙酸口服療法的副作用限制了它的應(yīng)用。盡管煙酸是一種維生素，但它必須以治療劑量使用來降低膽固醇。以這些劑量，中度-釋放和持續(xù)釋放煙酸都可有好幾種副作用。煙酸最常見的副作用是潮紅、通常發(fā)紅的皮膚有熱感并且有時瘙癢。雖然潮紅沒有危險，但大多數(shù)患者感到非常不舒服，這些嚴(yán)重限制了患者對該療法的適應(yīng)性。由煙酸引發(fā)的潮紅可以用環(huán)氧酶抑制劑預(yù)先治療來減輕，說明血管舒張是由前列腺素所調(diào)節(jié)的機理引起的(參見Carlson，L.A.，煙酸和脂肪活動的分解的抑制。脂肪代謝作用的現(xiàn)有狀況，Adv Exp Med Biol 109225-238，1978)。
由于血清轉(zhuǎn)氨酶含量的升高與煙酸治療有關(guān)并且煙酸的持續(xù)釋放制劑與更嚴(yán)重的肝問題有關(guān)，所以通常都對服用煙酸的患者進行肝功能試驗的監(jiān)測(參見Mckenney，J.M.，Proctor，J.D.，Harris，S.，和Chinchili，V.M.，高膽固醇患者持續(xù)釋放與中等釋放煙酸功效和毒副作用的對比，JAMA 271672-777，1994；和Stafford，R.S.，Blumenthal，D.和Pasternak，P.C.，美國醫(yī)生對膽固醇控制實踐的變化，J Am Coll Cardiol 29139-146，1997)。煙酸口服療法其他可能的副作用包括造成消化性潰瘍、痛風(fēng)和糖尿控制惡化。由于所給出的這些副作用的潛在性，煙酸口服療法需要嚴(yán)格的臨床監(jiān)控。
因為口服煙酸的快速和廣泛的首過代謝造成煙酸劑量間的非線性關(guān)系，所以在脂質(zhì)參數(shù)和血漿煙酸含量之間沒有關(guān)系，使它的藥代動力學(xué)分布變得復(fù)雜。例如，數(shù)據(jù)顯示1,000mg的Niaspan劑量造成脂質(zhì)分布有幾乎測定不到的血漿煙酸增長的改善(參見醫(yī)生參考手冊(Physicians DeskReference)，第53版，第1505-1506，1999)。Niaspan是一種FDA批準(zhǔn)的治療高膽固醇癥和高甘油三酯癥的持續(xù)釋放制劑(Capuzzi，D.M.，Guyton，J.R.，Morgan，J.M.，Goldberg，A.C.，Kriesberg，R.A.，Brusco，O.A.和Brody，J.，煙酸(Niaspan)持續(xù)釋放的功效和安全性長期研究，Am J Cardiol8274u-8Iu，1998；和Morgan，J.M.，Capuzzi，D.M.，和Guyton，J.R.，新的持續(xù)釋放煙酸(Niaspan)高膽固醇癥患者的功效、耐受性和安全性，Am J Cardiol8229u-34u，1998)。所以，煙酸口服給藥后會實現(xiàn)血漿脂質(zhì)的顯著提高而沒有煙酸血漿含量的巨大增加(參見Knopp，R.H.，Alagona，P.，Davidson，M.，Goldberg，A.C.，Kafonek，S.D.，Kashyap，M.，Sprecher，D.，Superko，H.R.，Jenkins，S.，Marcovina，S.，在控制高脂血癥中每晚給藥一次的隨時間釋放形式的煙酸(Niaspan)對普通煙酸的等效性，Metabolism 471097-104，1998)。這表明了不需要持續(xù)提高煙酸的血漿含量來實現(xiàn)治療作用。確實，數(shù)據(jù)支持了有關(guān)組織的煙酸飽和似乎是達(dá)到治療效果的主要因素的觀點。通過控制釋放口服制劑來長期低含量地暴露是優(yōu)于從中等釋放制劑中高含量短暫的暴露，這是因為長期低含量地暴露避免了給藥方案的不便并減少了不愉快的副作用。盡管如此，煙酸的控制釋放口服制劑仍表現(xiàn)出較為明顯的潮紅和肝功能障礙。從口服煙酸的藥代動力學(xué)結(jié)果的角度看，還沒有實現(xiàn)煙酸給藥的理想方法。
經(jīng)皮給藥是一種以控制這些藥劑的輸出和避免肝臟的首過作用而吸引人的方法。但是，將水性化合物如煙酸很容易地滲透過皮膚是不可能的。我們在本研究中證實用脂肪醇對煙酸進行化學(xué)改良可以使其以全身給藥的控制方式滲透到皮膚中并且在動物模型中影響了血液的脂質(zhì)分布。現(xiàn)已用人和大白鼠血漿和豬肝臟羧酯酶制劑廣泛評價了煙酸酯前體藥物的化學(xué)水解和酶水解，正如Wernly-Chung，G.N.，Mayer，J.M.，Tsantili-Koulidou，A.和Testa，B.在“煙酸酯前體藥物的化學(xué)水解中的結(jié)構(gòu)-反應(yīng)性關(guān)系”，Int J Pharma63129-134，1990中所述。試驗表明化學(xué)穩(wěn)定的煙酸酯類是酯酶的最好底物。試驗還說明煙酸酯類的結(jié)合主要取決于親脂性(理想的log Poct/w＝2.3)和位阻因素。高達(dá)煙酸己酯的煙酸酯類都是可以商購的。
對許多類型的藥物包括抗心絞痛藥(硝酸甘油)、激素類(雌激素)和抗高血壓藥(可樂定(cloncidine))的給藥來說，經(jīng)皮給藥系統(tǒng)是一種方便而有效的可供選擇的方法。由于藥劑被直接輸送到血流中，避免了肝臟的首過代謝，從而藥物運送持連續(xù)而持久，所以經(jīng)皮給藥是非常有益的。經(jīng)皮給藥也提供了持續(xù)而穩(wěn)定的給藥，避免了口服給藥經(jīng)常產(chǎn)生的并通常不希望出現(xiàn)的血液濃度的峰值。所以，使用經(jīng)皮給藥，人們能夠給藥較低劑量的藥物來實現(xiàn)與口服給藥相比相同治療作用，并減少或消除了依賴于劑量的副作用。
制備適當(dāng)?shù)乃幬飫┬褪且豁椌哂刑魬?zhàn)性的工作，必須克服許多障礙來實現(xiàn)適當(dāng)?shù)木植拷o藥劑型。皮膚具有防止外來物質(zhì)滲透的保護層，活性劑必須足夠滲透過皮膚保護層到達(dá)希望的吸收部位進入血流中。皮膚是一個復(fù)雜的器官體系，它由許多層組成。皮膚的最上層或“角質(zhì)層”是由最初來自表皮角質(zhì)化細(xì)胞最后分化的非活性物質(zhì)組成并起著保護皮膚下面成分的屏障作用。表皮包括許多類型的細(xì)胞，盡管角質(zhì)化細(xì)胞是主要細(xì)胞類型。真皮的成纖維細(xì)胞被包埋在由膠原、彈性蛋白、蛋白多糖組成的基質(zhì)和其他細(xì)胞外基質(zhì)中。在真皮中可以發(fā)現(xiàn)血液毛細(xì)血管，但在表皮中沒有血管。
此外，該藥物本身必須適合給藥。藥物分子的大小、它所帶的電荷和極性是決定藥劑滲透過皮膚到所要求部位或全身分布的血管中能力的因素。
經(jīng)皮給藥的優(yōu)點說明煙酸的經(jīng)皮給藥系統(tǒng)例如對高脂血癥或維生素治療是理想的。
本發(fā)明的一個目的是提供一種給患者例如哺乳動物包括人將煙酸全身給藥的經(jīng)皮給藥制劑和系統(tǒng)，其中的煙酸是以煙酸的前體藥物例如煙酸酯類和相應(yīng)醇的脂肪酸酯來提供的。本文將這些稱之為“前-煙酸”。
本發(fā)明的另外一個目的是通過經(jīng)皮給藥前-煙酸酯類來治療高脂血癥和高膽固醇癥。
本發(fā)明的這些目的和其他目的可以通過下列說明書所述的發(fā)明來實現(xiàn)。
附圖簡要說明

圖1是說明用煙酸肉豆蔻酯治療7天與沒有治療的小鼠皮膚中NAD含量圖。
圖2是顯示對Niaspan的脂質(zhì)反應(yīng)表。
圖3是血漿煙酸穩(wěn)定狀態(tài)的藥代動力學(xué)平均參數(shù)表。
圖4a和4b是顯示用煙酸肉豆蔻酯治療7天(4a)與沒有治療的(4b)小鼠皮膚中NAD含量圖。
圖5是顯示經(jīng)皮給藥煙酸月桂酯和口服煙酸在無發(fā)小鼠中相對于對照組降低膽固醇的作用圖。
圖6a-d是顯示口服煙酸和經(jīng)皮給藥煙酸月桂酯對apoB/CETP轉(zhuǎn)基因小鼠的脂質(zhì)分布的影響圖。
圖7是顯示相對于圖6所示的結(jié)果月桂酸煙堿酯的作用圖。
圖8顯示了適用于本發(fā)明的煙酸酯和煙堿化合物的一般化學(xué)結(jié)構(gòu)。
優(yōu)選實施方案的詳細(xì)說明經(jīng)皮給藥是防止發(fā)生首過肝臟毒性作用的煙酸給藥的吸引人的一種選擇途徑。本發(fā)明的局部給藥系統(tǒng)考慮了煙酸穿過角質(zhì)層的分配，這種分配至少部分受到煙酸的酯化或脂肪酸加成形成煙堿(nicotinyl)化合物的控制，本發(fā)明前-煙酸類是集中顯示于圖7中的那些。前-煙酸代謝轉(zhuǎn)化的速率和部位決定了皮膚的滲透和全身吸收進入較低皮膚層中的血管。許多親水性藥物如煙酸的經(jīng)皮給藥的最初考慮是完整角質(zhì)層的較大擴散阻力。煙酸藥物的分子改良較常用前體藥物形式解決了這個問題。
煙酸前體藥物例如煙酸酯類優(yōu)于煙酸，這是因為它們?yōu)榻?jīng)皮給藥提供了較高理想制劑性能的前體藥物。此外，經(jīng)皮膚中存在的酯化酶轉(zhuǎn)化為煙酸提供了活性成分的持續(xù)釋放。煙酸的C10-C18酯是特別優(yōu)選的，盡管用C1-C22煙酸酯也可以制備適當(dāng)?shù)闹苿?。煙酸酯類和煙堿化合物可以是所提供的碳原子總數(shù)符合本文前面標(biāo)準(zhǔn)的直鏈或支鏈、取代的或沒有被取代的化合物。
該組合物優(yōu)選含藥1到30％重量的煙酸前體藥物，優(yōu)選1-20％并最優(yōu)選1-10％。
煙酸和煙酸前體藥物優(yōu)選具有0.5到大約12，4.5到10的logP，最優(yōu)選4.8到9.7，這些都是用水/辛醇分配所測定的。
為了評價經(jīng)皮給藥的功效，使用無毛小鼠模型和apoB/CETP雙轉(zhuǎn)基因小鼠模型。ApoB/CETP模型提供了合適的人的脂質(zhì)代謝的模型，這是因為這些小鼠都已知具有最相似于正常脂質(zhì)人的脂蛋白膽固醇分布?？杀磉_(dá)特殊人基因的轉(zhuǎn)基因小鼠廣泛用于研究脂質(zhì)代謝和測定潛在的低脂血癥藥物，提供了更好預(yù)測人反應(yīng)的可能性。表達(dá)人apoB1oo和人CETP的轉(zhuǎn)基因小鼠顯示出類似人的HDL-C/LDL-C的血清分布并且可以商購得到。ApoB100是VLDL和LDL的蛋白成分，它是可與結(jié)合LDL受體結(jié)合的配體，而CETP能夠調(diào)節(jié)脂質(zhì)在不同類型的脂蛋白中的分布。雙轉(zhuǎn)基因小鼠的脂蛋白膽固醇分布(profile)明顯不同于非轉(zhuǎn)基因的、人apoB單一轉(zhuǎn)基因和CETP單一轉(zhuǎn)基因的小鼠的脂蛋白膽固醇分布，其中在HDL部分中可以發(fā)現(xiàn)大多數(shù)膽固醇。當(dāng)給ApoB100/CETP雙轉(zhuǎn)基因小鼠喂Grass，D.S.，Sainai，U.，F(xiàn)elker，R.H.，Wallace，R.E.，Lago，W.J.P.，Young，S.G.和Swanson，M.E.，在表達(dá)人脂蛋白B和人CETP的轉(zhuǎn)基因小鼠具有類似于正常脂質(zhì)人的脂蛋白膽固醇分布，J Lipid Res 361082-1091，1995中所述的正常雜食時顯示出最相似于正常脂質(zhì)人的脂蛋白膽固醇分布(即，LDL-C與HDL-C的比大約為2∶1)。
本發(fā)明的局部制劑可以用于降低需要這種治療的患者如哺乳動物包括人的膽固醇和/或脂質(zhì)，方法是給患者皮膚上涂覆足量的在適當(dāng)局部基質(zhì)中含有足夠即治療有效量的煙酸前體藥物的經(jīng)皮制劑來減少血清膽固醇和/或LDL、VLDL的脂質(zhì)含量或增加血清HDL含量。所以，該制劑可以用來預(yù)防高脂血癥和高膽固醇癥或者治療這些疾病。
實施例1和2-煙酸酯類的制備實施例1煙酸酯類的制備是在氮氣下用三乙胺(TEA)、二甲基氨基吡啶(DMAP)和C1到C18的各種醇類處理煙酰氯(所有化學(xué)物質(zhì)都從Sigma Aldrich獲得)。用硅膠柱色譜法分離所得到的酯類并將其轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的鹽酸鹽來進一步純化。下面表1中列出了薄層色譜法(TLC)和IH-NMR確認(rèn)最終產(chǎn)物的純度和鑒別。在Analtech Uniplate硅膠GF板進行TLC的檢查。用硅膠(快速色譜法所用的Merk，60A，230-400目)進行柱色譜純化。
實施例2使用6-8周齡的HRS-J雌性無毛小鼠。將其飼養(yǎng)在硬底籠中，提供無菌飼料和水和鋰，明-暗循環(huán)14∶10。用帶手套的手指每天給無毛小鼠的背部涂敷200mg的Vanicream LiteTM護膚洗液(Specialties制藥公司，含有純化水、白凡士林、cetearath醇和Cetearth-20、聚乙二醇、山梨醇溶液、simethicone、甘油單硬脂酸酯、聚乙二醇單硬脂酸酯、山梨酸和BHT)中含有濃度0.5到2.0％(wt/wt)的實施例1的煙酸酯類一周。對照小鼠只接受200mg的乳液。在皮膚切除前給動物心臟注射戊巴比妥進行麻醉。將背部和腹部的皮膚樣品馬上在液氮中冷凍并存放在-80℃。
因為煙酸在組織中可轉(zhuǎn)化成NAD，用NAD含量作為煙酸飽和的標(biāo)記物(Fu，C.S.，Swenseid，M.E.，Jacob，R.A.和McKee，R.W.，在年輕人中評價煙酸狀況的生化標(biāo)記物紅細(xì)胞煙酸輔酶和血清色氨酸含量，J Nutrition 1191949-1955，1989)。通過測定距局部涂敷部位較遠(yuǎn)的皮膚部位的NAD含量來評估煙酸的全身經(jīng)皮給藥。使用本發(fā)明經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的煙酸組織飽和證明顯示在圖1中，該圖顯示了煙酸肉豆蔻酯的治療。
對NAD和蛋白的分析來說，用Polytron在1ml的冰冷的0.5M的HClO4中將組織勻化并在3,000rpm離心15分鐘。用冰冷的2M的KOH/0.66M的KH2PO4中和上清液用于NAD的測試。將該沉淀物溶于1ml的0.1M的NaOH中用于蛋白測定。根據(jù)酶循環(huán)的原則測定DAN的含量(Jacobson，E.L.和Jacobson，M.K.，作為人煙酸狀態(tài)生化測量的組織NAD，Methods Enzymol280221-230，1997)。使用BCA方法(Pierce化學(xué)公司)進行蛋白質(zhì)的測定。使用Harnisch M.，Mokel H.，在正烷基苯和一些OECD參照物的反相高效液相色譜法獲得的Log Pow shake-flash值和容量因素之間的關(guān)系，J.Chrom，282，(315-332)，1983中所報告的反相HPLC方法進行Poct/w的測定。結(jié)果顯示在表1中。
表1煙酸前體藥物的性能
*在Harnisch和Mokel，上文中所述的上述測定。
上述表1中所總結(jié)的結(jié)果表明LogP值在大約6.0和大約8.0之間的煙酸酯類是煙酸經(jīng)皮給藥達(dá)到組織飽和的優(yōu)選化合物，因為logP值小于大約6的酯類包括C1到C8酯類會引起紅斑反應(yīng)，同時logP值大于6的酯類沒有此反應(yīng)。C10酯類已經(jīng)顯示出了比C8或更低酯類降低紅斑反應(yīng)。
實施例3按照Ono，N.，Yamada，T.Saito，T.Tanaka，K.和Kaji，A.，羧酸酯化的簡便步驟，Bull.Chem.Soc.Jpn.512401-2404，1978中所述的已知方法也可以分析煙酸酯類。在氮氣下在苯中用各種烷基溴和1，8-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]十一碳-7-烯(DBU)處理煙酸得到可用硅膠柱色譜法分離的酯類。用TLC、1H-NMR譜、反相HPLC和元素分析可以確認(rèn)最終產(chǎn)物的純度和本體。煙酸、DBU和所有烷基溴都可以從Sigma-Aldrich購得。在Analtech Uniplate硅膠GF板上進行TLC的檢查。用硅膠(快速色譜法所用的Merck，60A，230-400目)進行柱色譜純化。在Varian Gemini-300NMR波譜儀上用四乙胺作內(nèi)標(biāo)記錄1H-NMR譜圖。
實施例4除了使用1的10％wt/wt濃度的煙酸月桂酯外按照實施例2所述方法在無毛小鼠上評價按照實施例3制得的煙酸月桂酯。按照實施例2所述進行NAD和蛋白測定，結(jié)果顯示在圖4a和4b中。
此外，取禁食(16小時)的無毛小鼠血液樣品進行血漿脂質(zhì)分析，這些樣品是在開始，30天和60天從眼眶后叢和在心臟穿刺治療結(jié)束時獲取的。在血液收集前通過心臟注射戊巴比妥麻醉動物。將血液收集到含10μl肝素的微型離心管中，在2,000×g離心15分鐘來分離血漿并存放在-80℃直到在1周內(nèi)分析。使用臨床化學(xué)分析儀(Beckman的Syncrhon CX7)酶促測定總膽固醇、HDL-C和甘油三酯。結(jié)果顯示在圖4a和4b。
實施例5將雌性apoB/CETP雙轉(zhuǎn)基因小鼠(Taconic生物技術(shù)，Germantown，NY)分成6組并每組飼養(yǎng)6只動物。用月桂酯以5％乳液并涂敷在試驗動物刮過的背上，該試驗動物接受標(biāo)準(zhǔn)飲食，每周5次共4周。對口服來說，將煙酸(鈉鹽)以0.75％(0.63％游離酸)的濃度溶于飲用水中。從所消耗的水中估計煙酸的攝取量。所估計的每日煙酸攝取量為大約1,400mg/kg。
所用的煙酸口服劑量為760mg/kg/天并且局部劑量為250mg/kg/天。所選的煙酸口服劑量在500到900mg/kg/天，通常用于Santos，K.F.R.，Oliveria，T.T.，Nagem，T.J.，Pinto，A.S.和Oliveria，M.G.A.在柚皮素、蕓香甙、煙酸及其相關(guān)物的降低脂質(zhì)作用，Pharmacol Res 40，493-496，199中所述的臨床前嚼齒動物試驗。以體表面積為準(zhǔn)，口服劑量相當(dāng)于人劑量的3.7g/天，而總劑量相當(dāng)于1.2g/天。
對局部給藥來說，將煙酸月桂酯每日以1、2、5和10％(wt/wt)的濃度的200mg乳液涂敷在小鼠刮過的背上共13周。每25g小鼠，每日局部劑量應(yīng)當(dāng)相當(dāng)于煙酸34到340mg/kg的范圍。對照小鼠接受等量的只有載體的乳液。按照實施例4所述進行脂質(zhì)分析。結(jié)果顯示在圖6a-d中。
用煙酸前體藥物治療過的apoB/CETP轉(zhuǎn)基因小鼠的脂質(zhì)分布的改善。在apoB100/CETP雙轉(zhuǎn)基因小鼠上將煙酸月桂酯經(jīng)皮給藥對血漿脂質(zhì)分布的作用與口服煙酸90天的比較。共6組每組6只動物用于該試驗。對局部給藥來說，將煙酸月桂酯每日都涂敷到刮過的小鼠背上。對口服給藥來說，將煙酸(鈉鹽)溶于飲用水中。90天后，局部治療以口服治療劑量的四分之一時就分別降低總膽固醇、甘油三酯和LDL-C部分15％、33％和38％而HDL-C升高了8％?？诜委煼謩e降低了總膽固醇、甘油三酯、LDL和HDL-C部分29％、37％、45％和13％。這些結(jié)果表明煙酸月桂酯作為經(jīng)皮治療劑對積極調(diào)節(jié)血清脂質(zhì)分布是高效的。
該結(jié)果說明局部治療降低了總血漿膽固醇含量52％而口服煙酸降低了總膽固醇12％。
結(jié)果說明煙酸前體藥物例如煙酸酯類作為口服煙酸的另外一種選擇的控制血液脂質(zhì)失調(diào)的前體藥物在皮膚上涂敷，防止潮紅和潛在的首過肝臟毒性作用的發(fā)生。該結(jié)果說明局部治療降低了總血漿膽固醇含量52％而口服煙酸降低了總膽固醇12％。
煙酸的肉豆蔻酯和月桂酯都沒有顯示出皮膚的血管擴張，表明可以制備沒有這種不希望副作用的煙酸前體藥物。它們?yōu)槔硐氲娜斫o藥提供了對經(jīng)皮給藥制劑性能更為理想的前體藥物并通過存在于皮膚中的脂酶轉(zhuǎn)化成煙酸來提供活性成分的持續(xù)釋放并沒有擴張血管。在動物模型中的這些結(jié)果強烈表明在人或其他哺乳動物中通過煙酸給藥的經(jīng)皮方法能夠成功地用于脂質(zhì)分布的總體改善。
當(dāng)給藥予患者時，本發(fā)明的煙酸、煙酸酯類和煙堿化合物能夠滲透到組織中并使組織飽和，并且正如上所述，組織飽和與降低血清膽固醇和脂質(zhì)水平相關(guān)，這表明煙酸尤其是酯類形式的經(jīng)皮給藥將會有效降低血清LDL和VLDL含量和/或增加血清HDL含量。
煙酸酯類可適合于經(jīng)皮給藥，尤其是C10或更大酯類，例如C10-C18并最優(yōu)選C12-C16。但是，用C8或更低酯類也能夠制備適當(dāng)?shù)闹苿⑶宜鼈円舶ㄔ诒景l(fā)明范圍內(nèi)。相應(yīng)的煙堿化合物也是有效的。
除了霜劑和乳液，局部制劑如洗發(fā)水、液體如洗眼液、香脂和膏類如唇香脂和除臭錠、肥皂，貼劑、繃帶、縫合線、包埋裝置和任何其他類型的適合于局部給藥的系統(tǒng)。適當(dāng)?shù)乃幬镙d體都可以用于制備本發(fā)明的經(jīng)皮制劑，包括凡士林、whitepsol膏、各種乳液、懸浮液基質(zhì)、霜劑等。
最優(yōu)選的是經(jīng)皮給藥系統(tǒng)。適當(dāng)?shù)慕?jīng)皮給藥系統(tǒng)(貼劑)運送煙酸在本領(lǐng)域現(xiàn)有技術(shù)中是已知的，如在美國專利4,839,174；4,943,435和5,016,652中所述的那些。這些類型裝置的許多其他實施例在本領(lǐng)域中是已知的。一般經(jīng)皮給藥系統(tǒng)包括含藥庫或基質(zhì)和可滲透活性劑的膠粘層，在這種情況是煙酸并更優(yōu)選煙酸酯類。可與滲透層相同的膠粘層能夠粘著在患者皮膚上，使得藥劑被釋放和吸收到皮膚用于隨后的全身循環(huán)并分布到其他組織中。在操作中，該裝置將經(jīng)皮運送足夠劑量的煙酸或煙酸酯類從而給予足夠劑量的煙酸來用煙酸飽和患者組織，并提供總膽固醇、VLDL或LDL水平降低和/或增加或改善HDL水平?？偰懝檀嫉母纳仆ǔ１憩F(xiàn)為降低總膽固醇HDL或LDLHDL的比率。該結(jié)果說明了本文所述化合物的經(jīng)皮給藥產(chǎn)生了患者膽固醇和脂質(zhì)分布的改善類似于口服煙酸治療所產(chǎn)生的那些已知效果。
本發(fā)明的其他特征對本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說是清楚的并不需要本文闡明。
本文所引用的所有參考文獻(xiàn)都以參考文獻(xiàn)全文引用。
權(quán)利要求
1.一種局部藥物制劑，在適當(dāng)?shù)乃幱幂d體中含有煙酸或煙酸前體藥物。
2.按照權(quán)利要求1的組合物，含有1-30％(重量)的煙酸或煙酸前體藥物。
3.按照權(quán)利要求1的組合物，含有1-20％(重量)的煙酸或煙酸前體藥物。
4.按照權(quán)利要求1的組合物，含有1-10％(重量)的煙酸或煙酸前體藥物。
5.按照權(quán)利要求1的組合物，其中所述的煙酸前體藥物是煙堿化合物或煙酸酯。
6.按照權(quán)利要求1的組合物，其中所述的煙酸前體藥物有C1到C22的碳鏈。
7.按照權(quán)利要求1的組合物，其中所述的煙酸前體藥物有C10到C18的碳鏈。
8.按照權(quán)利要求1的組合物，其中所述的煙酸前體藥物的logP值在0.5到12之間。
9.按照權(quán)利要求1的組合物，其中所述的煙酸前體藥物的logP值在5.0到8.0之間。
10.按照權(quán)利要求1的組合物，其中所述的煙酸前體藥物的logP值在4.8到9.7之間。
11.按照權(quán)利要求4的組合物，其中該制劑含有煙酸月桂酯。
12.按照權(quán)利要求4的組合物，其中所述的前體藥物是月桂酸煙堿酯。
13.一種經(jīng)皮給藥裝置，含有煙酸或煙酸前體藥物和煙酸或煙酸前體藥物可滲透的粘附層。
14.一種降低哺乳動物血清中甘油三酯的方法，包括對患者局部給藥權(quán)利要求1的制劑。
15.一種降低哺乳動物血藥中LDL的方法，它包括對患者局部給藥權(quán)利要求1的制劑。
16.一種增加哺乳動物血清中HDL含量的方法，它包括對患者局部給藥權(quán)利要求1的制劑。
17.一種改善患者的總膽固醇分布的方法，包括對患者局部給藥權(quán)利要求1的制劑，其中至少降低了總膽固醇HDL和LDLHDL中的一個比率。
全文摘要
以適當(dāng)?shù)闹苿┗蜓b置將煙酸和煙酸前體藥物局部給藥來改善患者尤其是人的脂質(zhì)分布。
文檔編號A61K9/70GK1430513SQ01810067
公開日2003年7月16日 申請日期2001年4月16日 優(yōu)先權(quán)日2000年4月14日
發(fā)明者邁倫·K·雅各布森, 金玄泰, 金文善, 伊萊恩·L·雅各布森, 杰伯·卡塞姆 申請人:尼亞戴恩公司, 肯塔基大學(xué)研究基金會