專利名稱：純晶形的5－氯－3－(4－甲磺?；交?－6′－甲基－[2,3′]聯(lián)吡啶及其合成方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及具有下式所示化學(xué)結(jié)構(gòu)的化合物A的V型多晶型物 化合物A以及所述V型多晶型物的合成方法。
化合物A存在五種多晶型物(I-V型)、一種無(wú)定形和兩種水合形式。所述化合物是一種有效的選擇性環(huán)加氧酶-2(COX-2)抑制劑，主要可用于治療炎癥、疼痛和發(fā)燒以及其它COX-2介導(dǎo)的疾病，如在PCT公開WO96/10012和WO96/16934號(hào)中所述的疾病。化合物A描述于1999年1月19日授權(quán)的美國(guó)專利5,861,419號(hào)(實(shí)施例23)中，該專利全文通過(guò)引用并入本文。一種制備化合物A的方法描述于2000年3月21日授權(quán)的美國(guó)專利6,040,319號(hào)中，該專利全文通過(guò)引用并入本文。本發(fā)明出乎意料地提供了一種從化合物A的I、II、III或IV的任一種晶形或多晶型物的任意混合物制備化合物A的V型多晶型物的新的實(shí)用方法。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及可用于治療環(huán)加氧酶-2-介導(dǎo)的疾病的結(jié)構(gòu)式A的V型多晶型物 本發(fā)明涉及用于治療環(huán)加氧酶-2介導(dǎo)的疾病的某些含化合物A的V型多晶型物的藥用組合物。本發(fā)明還涉及一種合成化合物A的V型多晶型物的方法，該方法包括將化合物A的多晶型物I、II、III或IV與乙酸異丙酯混合；加熱到低于約75℃的高溫；并冷卻到低溫以生產(chǎn)V型多晶型物。
詳細(xì)描述本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式A的V型多晶型物 其具有下面的物理特征133.9℃的DSC外推起始熔融溫度、134.5℃的DSC最高熔融溫度和以下的X-射線粉末衍射峰位(CuKα)13.7、7.2、6.9、6.7、5.8、5.7、5.0、4.9、4.8、4.7、4.5、4.2、4.0、3.9、3.8、3.7、3.6、3.4、3.3、3.1、3.0、2.9和2.8埃。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是化合物A的V型多晶型物，其特征在于具有在約13.7埃的x-射線粉末衍射圖峰位(CuKα)。在本發(fā)明的這個(gè)實(shí)施方案內(nèi)，所述化合物A的V型多晶型物還具有的特征在于具有至少一個(gè)在以下數(shù)值周圍的x-射線粉末衍射圖峰位(CuKα)7.2、6.9、6.7、5.8、5.7、5.0、4.9、4.8、4.7、4.5、4.2、4.0、3.9、3.8、3.7、3.6、3.4、3.3、3.1、3.0、2.9或2.8埃。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是化合物A的V型多晶型物，其特征在于具有約133.9℃的DSC外推起始熔融溫度。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是化合物A的V型多晶型物，其特征在于具有約134.5℃的DSC最高熔融溫度。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是具有上述特征的基本上純形式的化合物A的V型多晶型物。
本發(fā)明還涉及含無(wú)毒、治療有效量的化合物A的V型多晶型物和藥學(xué)上可接受的載體的藥用組合物。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案涉及治療易于用非甾族消炎劑治療的炎癥疾病的方法，所述方法包括向需要這種治療的病人給服無(wú)毒、治療有效量的化合物A的V型多晶型物。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及治療最好用與環(huán)加氧酶-1比較優(yōu)先選擇性抑制環(huán)加氧酶-2的活性劑治療的環(huán)加氧酶介導(dǎo)的疾病的方法，所述方法包括向需要這種治療的病人提供無(wú)毒、治療有效量的化合物A的V型多晶型物。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案涉及治療選自以下的疾病的方法(a)風(fēng)濕熱，(b)伴隨著流感或其它病毒感染的癥狀、感冒，(c)下背部和頸部疼痛，(d)痛經(jīng)，(e)頭痛，(f)牙痛，(g)扭傷和勞損，(h)肌炎，(i)神經(jīng)痛，(j)滑膜炎，(k)關(guān)節(jié)炎，包括風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、變質(zhì)關(guān)節(jié)疾病(骨關(guān)節(jié)炎)、痛風(fēng)和類風(fēng)濕性脊椎炎，(l)粘液囊炎，(m)燒傷，(n)損傷，和(o)外科手術(shù)和牙齒手術(shù)后，所述方法包括向需要這種治療的病人提供無(wú)毒、治療有效量的化合物A的V型多晶型物。
本發(fā)明還涉及一種制備結(jié)構(gòu)式A的V型多晶型物的新方法，所述方法包括將化合物A的多晶型物I、II、III或IV與乙酸異丙酯混合；將所得混合物加熱到低于約75℃的高溫；并隨后冷卻到低溫以生產(chǎn)V型多晶型物。
對(duì)于本說(shuō)明書來(lái)說(shuō)，術(shù)語(yǔ)“高溫”是指高于室溫但低于約75℃的任何溫度，高至約35-70℃，并優(yōu)選約50-65℃。室溫為約20℃。術(shù)語(yǔ)“低溫”是指低于所述“高溫”的任何溫度，低至約0-30℃，并優(yōu)選約10-20℃。
對(duì)于本發(fā)明來(lái)說(shuō)，將化合物A的多晶型物標(biāo)記為I型(初熔點(diǎn)135.7±0.2℃，最高熔點(diǎn)137.0±0.2℃)、II型(初熔點(diǎn)129.6℃，最高熔點(diǎn)131.5℃)、III型(初熔點(diǎn)133.2℃，最高熔點(diǎn)134.4℃)、IV型(初熔點(diǎn)133.72±0.04℃，最高熔點(diǎn)134.5±0.1℃)和V型(初熔點(diǎn)133.9℃，最高熔點(diǎn)134.5℃)。I到V型均不含水。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案涉及制備化合物A的V型多晶型物的方法，所述方法還包括分離出V型多晶型物。該實(shí)施方案的子方案包括通過(guò)過(guò)濾分離出V型多晶型物。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是制備化合物A的V型多晶型物的方法，其中所述高溫為約40-75℃。本發(fā)明的另一實(shí)施方案是制備化合物A的V型多晶型物的方法，其中所述高溫為約50-65℃。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是制備化合物A的V型多晶型物的方法，其中所述低溫為約0-30℃。本發(fā)明的另一實(shí)施方案是制備化合物A的V型多晶型物的方法，其中所述低溫為約10-20℃。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案是制備化合物A的V型多晶型物的方法，其中所述高溫為約50-65℃，并且所述低溫為約10-20℃。
現(xiàn)在將通過(guò)下面的非限定性實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作出舉例說(shuō)明制備實(shí)施例A原料化合物A按照美國(guó)專利6,040,319號(hào)制備。制備實(shí)施例BII型多晶型物II型多晶型物通過(guò)將按照制備實(shí)施例A獲得的化合物A在乙酸乙酯中結(jié)晶獲得。差示掃描量熱法顯示外推起始熔融溫度為約130℃，并且最高熔點(diǎn)為約131℃。制備實(shí)施例CIV型多晶型物通過(guò)混合制備實(shí)施例A所得的化合物(550.0g，1.54mol)和甲苯(4.0L)，并將混合物加熱到32.6℃使其溶解來(lái)制備IV型多晶型物。將溶液冷卻到16.5℃，使IV型多晶型物結(jié)晶。然后用1小時(shí)將混合物冷卻到0℃。用2小時(shí)加入正庚烷(7.0L)，將混合物過(guò)濾。濾餅用3∶1正庚烷/甲苯(3.0L)洗滌并干燥而得到顆粒固體形式的產(chǎn)物(521.0g)。制備實(shí)施例D半水合物將制備實(shí)施例A所得的化合物(65g)在1L水潤(rùn)濕甲苯的溶液中加熱到60℃，然后冷卻到環(huán)境溫度。半水合物發(fā)生結(jié)晶并通過(guò)過(guò)濾分離。在真空和環(huán)境溫度下干燥固體物，得到約30g的無(wú)色晶體。制備實(shí)施例EIII型多晶型物將制備實(shí)施例D的半水合物在真空烘箱中加熱到90℃下12小時(shí)，然后在真空烘箱中冷卻得到III型多晶型物。制備實(shí)施例G無(wú)定形形式在氮?dú)鈿夥障?，通過(guò)將來(lái)自制備實(shí)施例C的IV型多晶型物加熱到其熔融溫度以上的溫度，并接著在干燥氣氛下驟冷到室溫獲得化合物A的無(wú)定形形式。制備實(shí)施例H多晶型物的混合物按照美國(guó)專利6,040,319號(hào)的制備實(shí)施例1合成化合物1。按照美國(guó)專利6,040,319號(hào)的實(shí)施例1合成化合物2。
在0℃下向化合物1(1.10kg)的四氫呋喃(THF)(2.5L)淤漿中加入叔丁醇鉀(2.47L)。在環(huán)境溫度下將得到的混合物轉(zhuǎn)移到化合物2(1.19kg)的THF淤漿中。將淤漿轉(zhuǎn)移到乙酸(1.5L)和三氟乙酸(TFA)(0.23L)的THF溶液中。加入濃氫氧化銨(1.50L)并將混合物回流。將反應(yīng)混合物冷卻并分離相。將THF層濃縮，加入甲苯。將甲苯層用氫氧化鈉水溶液洗滌，接著用水洗滌，然后濃縮到約6L。加入丙酮，加入對(duì)甲苯磺酸(pTSA)(0.73kg)的丙酮溶液并整批過(guò)濾。將濾餅用甲苯/丙酮洗滌，將固體物在真空下干燥而得到約90％收率的灰白色固體形式的1.80kg化合物3。
向甲苯、水和化合物3(1.80kg)的混合物中加入氨水(1當(dāng)量)。分離相并將甲苯層用水洗滌。將混合物通過(guò)SOLKAFLOC過(guò)濾，將濾液濃縮成飽和溶液，然后冷卻到環(huán)境溫度并加入正庚烷。通過(guò)過(guò)濾分離固體物、用甲苯/正庚烷洗滌，然后真空干燥而得到灰白色固體形式的制備實(shí)施例H的混合物。
表1反射時(shí)晶相X-射線粉末衍射D-間距(埃)
V型的XPRD圖顯示于

圖1。I-IV型的XRPD圖顯示于圖2-5。兩種水合物形式的XPRD圖顯示于圖6和7。峰位在圖中以度(2θ)表示。差示掃描量熱法(DSC)使用一臺(tái)TA Instruments DSC2910儀器，在氮?dú)鈿夥障?，在一個(gè)開口盤中以1℃/min的加熱速率進(jìn)行DSC測(cè)試。I，II，III，IV和V型的外推起始溫度T0和從熔融吸熱觀察到的熔融焓ΔH顯示于表2中。
表2在氮?dú)鈿夥障?，通過(guò)在開口盤中以1℃/min的DSC獲得的外推起始熔融溫度T0和熔融焓多晶型物類型 T0(℃) 熔融焓，J/gI型 135.7±0.2 72.9±2.0II型 129.6III型133.2IV型 133.72±0.04 76.9±1.4V型 133.9 84.8
權(quán)利要求
1.一種式A的化合物的多晶型物 所述多晶型物標(biāo)記為V型。
2.權(quán)利要求1的多晶型物，其特征在于具有在約13.7埃的X-射線粉末衍射圖峰位；所述X-射線粉末衍射采用CuKα射線。
3.權(quán)利要求2的多晶型物，其特征還在于具有至少一個(gè)在以下數(shù)值周圍的X-射線粉末衍射圖峰位7.2、6.9、6.7、5.8、5.7、5.0、4.9、4.8、4.7、4.5、4.2、4.0、3.9、3.8、3.7、3.6、3.4、3.3、3.1、3.0、2.9或2.8埃；所述X-射線粉末衍射采用CuKα射線。
4.權(quán)利要求1的多晶型物，其特征在于具有約133.9℃的DSC外推起始熔融溫度。
5.權(quán)利要求1的多晶型物，特征在于具有約134.5℃的DSC最高熔融溫度。
6.權(quán)利要求1的多晶型物，所述多晶型物基本上為純形式。
7.一種包含無(wú)毒、治療有效量的權(quán)利要求1的多晶型物和藥學(xué)上可接受的載體的藥用組合物。
8.一種治療易于用非甾族消炎劑治療的炎癥疾病的方法，所述方法包括向需要這種治療的病人提供無(wú)毒、治療有效量的權(quán)利要求1的多晶型物。
9.一種治療最好用與環(huán)加氧酶-1比較優(yōu)先選擇性抑制環(huán)加氧酶-2的活性劑治療的環(huán)加氧酶介導(dǎo)的疾病的方法，所述方法包括向需要這種治療的病人提供無(wú)毒、治療有效量的權(quán)利要求1的多晶型物。
10.一種治療下面疾病的方法(a)風(fēng)濕熱，(b)伴隨著流感或其它病毒感染的癥狀、感冒，(c)下背部和頸部疼痛，(d)痛經(jīng)，(e)頭痛，(f)牙痛，(g)扭傷和勞損，(h)肌炎，(i)神經(jīng)痛，(j)滑膜炎，(k)關(guān)節(jié)炎，包括風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、變質(zhì)關(guān)節(jié)疾病(骨關(guān)節(jié)炎)、痛風(fēng)和類風(fēng)濕性脊椎炎，(l)粘液囊炎，(m)燒傷，(n)損傷，和(o)外科手術(shù)和牙齒手術(shù)后，所述方法包括向需要這種治療的病人提供無(wú)毒、治療有效量的權(quán)利要求1的多晶型物。
11.一種制備結(jié)構(gòu)式A的V型多晶型物的方法 所述方法包括將化合物A的多晶型物I、II、III或IV與乙酸異丙酯混合；將所得混合物加熱到低于約75℃的高溫；并隨后冷卻到低溫以生產(chǎn)V型多晶型物。
12.權(quán)利要求11的方法，所述方法還包括分離出所述V型多晶型物。
13.權(quán)利要求12的方法，其中通過(guò)過(guò)濾實(shí)施對(duì)所述V型多晶型物的分離。
14.權(quán)利要求11的方法，其中所述高溫為約35-70℃。
15.權(quán)利要求14的方法，其中所述高溫為約50-65℃。
16.權(quán)利要求11的方法，其中所述低溫為約0-30℃。
17.權(quán)利要求16的方法，其中所述低溫為約10-20℃。
18.權(quán)利要求11的方法，其中所述高溫為約50-65℃，并且所述低溫為約10-20℃。
全文摘要
本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式(A)的V型多晶型物，該V型多晶型物可用于治療環(huán)加氧酶－2介導(dǎo)的疾病。本發(fā)明涉及用于治療環(huán)加氧酶－2介導(dǎo)的疾病的某些含化合物A的V型多晶型物的藥用組合物。本發(fā)明還涉及合成化合物A的V型多晶型物的方法。
文檔編號(hào)A61P21/00GK1443168SQ01810137
公開日2003年9月17日 申請(qǐng)日期2001年5月22日 優(yōu)先權(quán)日2000年5月26日
發(fā)明者L·S·克羅克爾, I·W·戴維斯, R·G·奧斯夫欽, A·科特利爾 申請(qǐng)人:麥克公司