專利名稱：具有氨磺酰基的化合物以及包含這些化合物的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為前體藥物和/或載體可使活性成分?jǐn)z入至紅細(xì)胞中和/或使活性成分結(jié)合至紅細(xì)胞上的化合物。
本發(fā)明的目的是使活性成分，例如在治療上具有有價值的性質(zhì)并具有高“首過”作用的內(nèi)源性物質(zhì)、天然物質(zhì)及合成物質(zhì)，具有合理程度的口服利用性或者明顯地提高它們的口服活性。
該目的是通過在活性成分中加入任選取代的氨磺?；?，例如作為“錨”，使得攝入紅細(xì)胞中或者結(jié)合至紅細(xì)胞上成為可能。
這意味著本發(fā)明涉及作為前體藥物和/或載體可使活性成分?jǐn)z入至紅細(xì)胞中和/或使活性成分結(jié)合至紅細(xì)胞上的化合物，其中化合物攝入至紅細(xì)胞中和/或化合物結(jié)合至紅細(xì)胞上是通過以下基團實現(xiàn)的-SO2NR1R2式中R1和R2相互獨立地代表氫原子、?；?、烷基、環(huán)烷基、芳基、氰基或羥基。
基團R1和R2之一優(yōu)選代表氫原子；基團R1和R2特別優(yōu)選兩個都代表氫原子。
本發(fā)明之N-單取代的化合物或者N，N-二取代的化合物可具有一個或二個N-烷基、N-烯基、N-環(huán)烷基、N-酰基或N-芳基取代基，這些取代基分別優(yōu)選具有最多10個碳原子。R1和/或R2特別代表具有1-6個碳原子的烷基或?；?。實例為甲基、乙基、丙基或異丙基或者相應(yīng)的?；苌?。芳基的例子為苯基或甲苯基。環(huán)烷基的例子為環(huán)戊基或環(huán)己基。
有跡象表明，在口服給藥時，如果基團R1和R2兩者都不是氫原子，則被斷裂掉并被氫原子置換，使得在此情況下不是基團-SO2NR1R2而是基團-SO2NH2被提供攝入紅細(xì)胞中或結(jié)合至紅細(xì)胞上。

圖1是顯示在口服給藥17β-羥基-雌-1，3，5(10)-三烯-3-基-(N-乙酰基)氨基磺酸酯(J1045，14C-標(biāo)記的?；〈?H-標(biāo)記的甾族化合物骨架)后氚在紅細(xì)胞和血漿上的14C周圍的不同活性分布。由該圖可以看出，在口服給藥后，氨基磺酸酯基中14C-標(biāo)記的?；〈辉俪霈F(xiàn)于血液中。該數(shù)據(jù)還證實根據(jù)本發(fā)明的物質(zhì)相對于血漿富集在紅細(xì)胞腔隙(the erythrocyte compartment)中。
因此，根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的氨磺?；部墒紫扔蒒-單取代的或者N，N-二取代的氨磺?；鏝-?；被酋；?，在身體中形成。
根據(jù)本發(fā)明，前體藥物(前藥)被定義為也是在很大程度上無生理活性的而且僅是在進入身體后反應(yīng)為實際上的活性成分的藥物。除活性成分的作用外，前體藥物也可具有其他藥理作用。如果這些作用是主要或者完全與治療相關(guān)的作用，則根據(jù)本發(fā)明的化合物將被認(rèn)為在臨界情況下也是活性成分，而不僅僅是前體藥物(“載體”)。
化合物攝入至紅細(xì)胞中或化合物結(jié)合在紅細(xì)胞上是通過血紅蛋白、膜蛋白和/或碳脫水酶(carboanhydrase)如碳脫水酶I(hCAI)和II(hCAII)進行的。
活性成分的儲備是通過化合物攝入在紅細(xì)胞中和/或化合物結(jié)合在紅細(xì)胞上而形成于紅細(xì)胞中的，由此身體中必要部分的活性成分存在于紅細(xì)胞中。
根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語“儲備形成”定義為化合物(或者活性成分)在紅細(xì)胞中的富集濃度比血漿中的濃度高10-1000倍、優(yōu)選20-1000倍、特別優(yōu)選30-1000倍，在此倍數(shù)是在通過離心由紅細(xì)胞和血漿中分離并測定根據(jù)本發(fā)明的物質(zhì)在紅細(xì)胞和血漿中的濃度后測得的。對于雌二醇氨基磺酸酯(J995)，發(fā)現(xiàn)在任何時間上述倍數(shù)都是98∶2。
基本上，所述化合物是在紅細(xì)胞中發(fā)揮其作用的化合物?；衔锖?或包含在化合物中的活性成分在此情況下優(yōu)選預(yù)防寄生蟲對紅細(xì)胞的攻擊，這在例如瘧疾中是疾病的基本方面。
化合物優(yōu)選具有以下結(jié)構(gòu)活性成分-[間隔基團]n-SO2NR1R2式中n代表0或1的數(shù)，R1和R2與以上定義相同，而游離形式的活性成分具有至少一個官能團，其中優(yōu)選基團R1和R2中至少一個為氫原子，并特別優(yōu)選兩個都為氫原子。
如果化合物起到前體藥物的作用，則可通過釋放、特別是水解斷裂產(chǎn)物中包含的活性成分和/或其代謝物來得到治療上所希望的作用。對于J995，發(fā)現(xiàn)該化合物在紅細(xì)胞中是穩(wěn)定的，而且僅在血漿或者組織中才由前體藥物中釋放活性成分。
如果n是0，則官能團優(yōu)選是-OH基團，其與基團-SO2NH2形成基團-O-SO2NH2，＝O基團，其轉(zhuǎn)化為基團＝N-OH或＝N-NH2并與基團-SO2NH2形成基團＝N-O-SO2NH2或＝N-NH-SO2NH2，-NHR基團，其與基團-SO2NH2形成基團-NR-SO2NH2，其中R是氫原子或烷基(優(yōu)選具有1-4個碳原子)，或者NR是雜環(huán)體系的一部分，例如象在褪黑素或者一些所述的抗瘧藥中，或者-SH基團，其與基團-SO2NH2形成基團-S-SO2NH2。
如果n是1，則官能團優(yōu)選是基團-COOH或衍生于該基團的基團，如酯基，其與間隔基團和基團-SO2NH2形成基團-C(O)-間隔基團-SO2NH2，其中間隔基團在此情況下是-A-B-(O)s，在此s是0或1的數(shù)，A代表S、O或NR3，而R3是氫原子、烷基(優(yōu)選具有1-4個碳原子)或者?；?優(yōu)選具有1-4個碳原子)，B選自于亞烷基、亞芳基、亞烷基亞芳基或者亞烷基亞芳基亞烷基，它們可任選被取代。
如果n是1，則官能團還優(yōu)選是基團-YH，其與間隔基團和基團-SO2NH2一起形成基團-Y-間隔基團-SO2NH2，其中Y代表S、O或NR4，R4是氫原子、?；?優(yōu)選具有1-4個碳原子)或烷基(優(yōu)選具有1-4個碳原子)，或NR4是雜環(huán)體系的一部分，而間隔基團是以下基團 式中t和p是0或1的數(shù)，而E選自于亞烷基、亞芳基、亞烷基亞芳基或者亞烷基亞芳基亞烷基，它們可任選被取代，或者，間隔基團代表以下基團 式中n和q是0或1的數(shù)，R5和R6相互獨立地代表氫原子或烷基(優(yōu)選具有1-4個碳原子)，而D代表亞芳基，特別是亞苯基，或者，間隔基團代表以下基團 式中r和v是0或1的數(shù)，而m代表1-15的數(shù)。
根據(jù)本發(fā)明之化合物的結(jié)構(gòu)簡要地基于基團-SO2NH2進行解釋。以上對基團-SO2NH2的闡述也相應(yīng)地適用于基團-SO2NR1R2。
活性成分基本上可以是任何具有至少一個上述官能團之一并任選經(jīng)由間隔基團通過所述官能團結(jié)合至基團-SO2NR1R2上的活性成分。
活性成分優(yōu)選選自于雄激素、合成代謝藥、抗雄激素、雌激素、孕激素、糖皮質(zhì)激素、殺變形蟲藥、抗利尿劑、抗促性腺激素、潰瘍治療劑、神經(jīng)藥劑、多巴胺受體拮抗劑、多巴胺、阿樸嗎啡、褪黑素以及肽，如GnRH(促性腺激素釋放激素)和其他的下丘腦調(diào)節(jié)活性肽。
活性成分優(yōu)選是雄激素，如睪酮，其中官能團是雄激素的17-羥基或者3-羰基。
活性成分優(yōu)選是雌激素，如雌二醇、雌三醇或雌酮，其中官能團是3-、16-或17-羥基或者17-羰基。
活性成分優(yōu)選是孕激素，如炔諾酮、地諾孕素、屈螺酮或左炔諾酮，其中官能團是17-羥基或者3-羰基。
活性成分特別優(yōu)選是抗瘧藥，例如arteether、蒿甲醚、青蒿琥酯、氯喹、帕馬喹、伯氨喹、pyrethamine、甲氟喹、氯胍、cinchonidine、cinchonine、羥氯喹、帕馬喹、伯氨喹、乙胺嘧啶以及奎寧或奎寧衍生物，如二硫酸奎寧、碳酸奎寧、二氫溴酸奎寧、二鹽酸奎寧、碳酸乙酯奎寧、甲酸奎寧、葡糖酸奎寧、氫碘酸奎寧、鹽酸奎寧、水楊酸奎寧或硫酸奎寧。
除其藥物動力學(xué)性質(zhì)為，這些化合物(前體藥物)還使藥物具有累積于血紅細(xì)胞(紅細(xì)胞)中的能力。這導(dǎo)致以下的治療相關(guān)性質(zhì)或者優(yōu)點1.僅通過所述的改性，就可使在治療上具有有價值的性質(zhì)以及高“首過”作用的內(nèi)源性物質(zhì)、天然物質(zhì)及合成物質(zhì)具有合理程度的口服利用性，或者顯著提高口服活性。根據(jù)本發(fā)明的物質(zhì)攝入至紅細(xì)胞中防止了在由肝臟中(首次)通過時被血液帶走，并由此防止了它們的代謝及排泄。
2.根據(jù)本發(fā)明的改性使這些物質(zhì)與未取代的起始物質(zhì)相比在肝臟中的副作用減少。
3.如果在紅細(xì)胞中的作用是治療的目的，在紅細(xì)胞中的濃度成倍于在血漿中的濃度可特別地被利用。在寄生蟲攻擊紅細(xì)胞、例如瘧疾病中，情況尤為如此。
4.幾乎所有的內(nèi)源性激素、遞質(zhì)物質(zhì)和許多活性成分由于快速發(fā)生的代謝和消除而限制了它們的治療應(yīng)用。根據(jù)本發(fā)明的改性，通過在紅細(xì)胞中產(chǎn)生的儲備，顯著地延長了活性物質(zhì)在肌體中的停留時間。避免了給藥后短時間內(nèi)在血漿中出現(xiàn)非常高的藥物濃度。這是有利的，特別是在所有的物質(zhì)是在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮作用的情況下。
5.此外，本發(fā)明還描述了前體藥物。這些前體藥物結(jié)合在紅細(xì)胞上。由其前體藥物(水解)釋放酸，可產(chǎn)生治療上所希望的作用。
根據(jù)本發(fā)明的化合物原則上可用于透皮給藥、吸入或者注射中。但是，根據(jù)本發(fā)明之前體藥物的治療相關(guān)性質(zhì)或者優(yōu)點特別用于口服給藥中。
由于本身的性質(zhì)，藥物治療的成功明確地取決于相應(yīng)治療劑的藥物動力學(xué)和藥代動力學(xué)性質(zhì)。另外，分配藥物的劑型對于治療的成功與否也是決定性的。所述劑型通過醫(yī)師或患者對作用原則的適用性以及患者的“配合性”都有決定性的影響。可確定地認(rèn)為，口服治療形式比任何其他給藥形式都具有更好的“配合性”。
高度接受口服給藥的一個原因是給藥的簡單性以及治療的良好控制性。口服給藥的優(yōu)異“配合性”的其他必要原因應(yīng)與以下因素有關(guān)我們習(xí)慣于用嘴攝取食物、液體及刺激劑。其他給藥過程可被視為創(chuàng)傷性或者非自然性的，而且從治療的更長期持續(xù)形式而言是不鼓勵的。
圖1顯示了在一次性口服給藥后3H/14C-J 1045 vs.3H-J 995的總放射活性分布。
圖2基于J995解釋了根據(jù)本發(fā)明的原理。
圖3顯示了可連接的雌二醇氨基磺酸酯(J1242)的化學(xué)合成以及該配體的固定化。
圖4和5顯示了在蛋白質(zhì)印跡中親和層析級分的分析。官能團官能團可基本上是用其引入基團-SO2NR1R2的任何基團，其中任選通過間隔基團。
如以上所述，根據(jù)本發(fā)明的化合物優(yōu)選具有以下結(jié)構(gòu)活性成分-[間隔基團]n-SO2NH2式中n代表0或1的數(shù)，而游離形式的活性成分具有官能團。
如果n是0，則官能團優(yōu)選是-OH基團，其與基團-SO2NH2形成基團-O-SO2NH2，＝O基團，其轉(zhuǎn)化為基團＝N-OH或＝N-NH2并與基團-SO2NH2形成基團＝N-O-SO2NH2或＝N-NH-SO2NH2，-NHR基團，其與基團-SO2NH2形成基團-NR-SO2NH2，其中R是氫原子或烷基(優(yōu)選具有1-4個碳原子)，或者NR是雜環(huán)體系的一部分，或者-SH基團，其與基團-SO2NH2形成基團-S-SO2NH2。
如果n是1，則官能團優(yōu)選是基團-COOH(或衍生于該基團的基團，如酯基)，其與間隔基團和基團-SO2NH2形成基團-C(O)-間隔基團-SO2NH2。
如果n是1，則官能團還優(yōu)選是基團-YH，其與間隔基團和基團-SO2NH2一起形成-Y-間隔基團-SO2NH2基團，其中Y代表S、O或NR4，R4是氫原子或烷基(優(yōu)選具有1-4個碳原子)，或NR4是雜環(huán)體系的一部分。活性成分活性成分基本上可以是具有官能團而且通過該官能團以及任選通過間隔基團連接至基團-SO2NR1R2上的任何活性物質(zhì)。
根據(jù)本發(fā)明的原理特別適合于在治療上具有有價值的性質(zhì)并具有高“首過”作用的內(nèi)源性物質(zhì)、天然物質(zhì)以及合成物質(zhì)。這些物質(zhì)通過上述改性具有合理程度的口服利用性，或者口服活性得到顯著提高。
具體而言，根據(jù)本發(fā)明的原理適合于以下活性成分類別或活性成分可用以下骨架描述并在分子中具有至少一個基團-SO2NR1R2可連接于其上的官能團的激素，所述官能團優(yōu)選是上述官能團之一 優(yōu)選在3-或17-位具有基團HO-或C＝O的代謝合成劑或雄激素，其中代謝合成劑的例子是諾龍、美替諾龍、及群勃龍(官能團C＝O或OH)以及普拉睪酮(官能團C＝O或OH)，而雄激素的例子是美睪酮、脫氫表雄酮和睪酮(官能團C＝O或OH)。
抗雄激素，如Casodex(官能團OH)和環(huán)丙孕酮或醋酸環(huán)丙孕酮(官能團OH、C＝O)。
優(yōu)選在3-或17-位具有基團HO-或C＝O的孕激素，其例子為地諾孕素、左炔諾酮、羥基孕酮、炔諾酮以及衍生于乙炔雌二醇或17α-羥基孕酮或諾龍的孕激素(官能團17-OH，3-C＝O)，以及屈螺酮(官能團C＝O)。
優(yōu)選具有3-、16-、或17-羥基和/或17-羰基作為官能團的雌激素，如雌二醇、雌三醇或雌酮(官能團OH基團、C＝O基團)。
糖皮質(zhì)激素，例如可的松、地塞米松和潑尼松龍(官能團OH、C＝O)。
殺變形蟲藥，如甲硝唑、chlorotetracycline、土霉素、去甲環(huán)素、及四環(huán)素(官能團OH)以及氯喹(官能團NH)。
抗利尿劑，如加壓素、去氨加壓素、苯賴加壓素、賴氨加壓素、鳥氨加壓素和特利加壓素(官能團NH)。
抗促性腺激素，如達那唑和對羥苯丙酮(官能團OH)。
潰瘍治療劑，如前列腺素、米索前列腺醇(官能團OH)。
多巴胺受體激動劑，如多培沙明、利舒來德和培高利特(宮能團OH和/或NH)以及多巴胺(官能團OH)。
神經(jīng)藥物和抗癌藥。
肽，如GnRH和其他下丘腦調(diào)節(jié)活性肽。
抗瘧藥，如arteether、蒿甲醚、青蒿素、青蒿琥酯(官能團OH、C＝O)、氯喹、帕馬喹、伯氨喹、pyrethamine(官能團NH)、甲氟喹(官能團NH、OH)、氯胍(官能團C＝NH)、cinchonidine、cinchonine(官能團OH)、羥氯喹(官能團OH、NH)、帕馬喹、伯氨喹、乙胺嘧啶(官能團NH)以及奎寧或奎寧衍生物，如二硫酸奎寧、碳酸奎寧、二氫溴酸奎寧、二鹽酸奎寧、碳酸乙酯奎寧、甲酸奎寧、葡糖酸奎寧、氫碘酸奎寧、鹽酸奎寧、水楊酸奎寧或硫酸奎寧(官能團OH)。間隔基團根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語“間隔基團”定義為在基團-SO2NHR與活性成分的官能團之間的碳鏈和/或一個或者多個芳基。
由于生物利用度以及跨膜轉(zhuǎn)運，根據(jù)本發(fā)明的化合物優(yōu)選具有低于600的分子量。
如果官能團是基團-COOH，則間隔基團優(yōu)選是基團-A-B-(O)s-，其中s是0或1的數(shù)，A代表S、O或NR3，而R3是氫原子、烷基(優(yōu)選具有1-4個碳原子)或?；?優(yōu)選具有1-4個碳原子)，以及B選自于亞烷基、亞芳基、亞烷基亞芳基或者亞烷基亞芳基亞烷基，它們可任選被取代。
如果官能團是基團-YH，則間隔基團優(yōu)選是以下基團 式中t和p是0或1的數(shù)，而E選自于亞烷基、亞芳基、亞烷基亞芳基或者亞烷基亞芳基亞烷基，它們可任選被取代，或是以下基團 式中q和n是0或1的數(shù)，R5和R6相互獨立地代表氫原子或烷基(優(yōu)選具有1-4個碳原子)，而D代表亞芳基，特別是亞苯基，它們可任選被取代，或者是以下基團 式中r和v是0或1的數(shù)，而m代表1-15的數(shù)。
根據(jù)本發(fā)明，亞烷基定義為具有1(或2)-20、優(yōu)選1(或2)-10個碳原子的支鏈或直鏈亞烷基，其可任選被取代。取代基可選自于C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、C1-4-?；Ⅺu原子(如氟、氯、溴或碘原子)、羥基或羰基。亞烷基的例子是亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞戊基、亞己基、亞庚基、亞辛基、亞壬基、亞癸基和亞十一烷基，它們可以是直鏈或支鏈的，并可任選被一個或者多個上述取代基取代。
根據(jù)本發(fā)明，亞烷基還包括具有2(或3)-20、優(yōu)選2(或3)-10個碳原子的亞烯基和亞炔基，它們可任選被上述取代基取代。亞烯基或亞炔基的例子衍生于上述亞烷基的例子，其中可存在一個或者多個雙鍵或叁鍵(最多4個)。
根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語亞烷基還包括具有5-20、優(yōu)選5-10個碳原子的環(huán)烷基，其可任選被取代。例子包括環(huán)戊基或環(huán)己基。
根據(jù)本發(fā)明，亞芳基定義為具有6-20個碳原子并任選被取代的亞芳基。所述一個或多個取代基可選自于鹵原子(如氟、氯、溴或碘原子)、羥基、氨基、硝基、C1-4烷氧基、?；?、或C1-4-烷基。亞芳基的例子是亞苯基、鹵代亞苯基、羥基亞苯基或亞萘基，其中優(yōu)選亞苯基。
根據(jù)本發(fā)明，亞芳基還可定義為具有5-20個碳原子的亞雜芳基，其中1-3個碳原子可被硫原子、氧原子或氮原子替換。亞雜芳基的例子衍生于吡啶、呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡嗪、嘧啶或噠嗪環(huán)。
根據(jù)本發(fā)明，亞烷基亞芳基定義為與具有6-19個碳原子的亞芳基連接的具有1-14個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基。對于這兩個基團，以上對亞烷基或亞芳基的定義除碳原子數(shù)外都適用。亞烷基亞芳基的例子有亞芐基或者取代的亞芐基，其中亞甲基的一個或者多個氫原子交換為C1-4-烷基。
根據(jù)本發(fā)明，亞烷基亞芳基亞烷基定義為與具有6-18個碳原子的亞芳基連接的具有1-13個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基，而所述亞芳基又與具有1-13個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基連接。對于這兩種基團，以上對亞烷基或亞芳基的定義除碳原子數(shù)外都適用。優(yōu)選的是以下基團 式中f和i是0或1的數(shù)，g和h代表1-5的數(shù)，而R7和R8相互獨立地代表氫原子或C1-4-烷基。
具有1-4個碳原子的烷基的例子是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、或叔丁基。
具有1-4個碳原子的烷氧基的例子是甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基和叔丁氧基。
C1-4-?；睦邮且阴；⒈；蚨□；?。
在本發(fā)明中鹵原子定義為氟、氯、溴或碘原子。藥物組合物本發(fā)明的主題還有包含至少一種根據(jù)本發(fā)明的化合物以及藥物相容性佐劑和/或載體的藥物組合物。
本發(fā)明的藥物是以合適的劑量及本領(lǐng)域已知的方法用常規(guī)使用的固體或液體載體和/或稀釋劑以及根據(jù)所希望的給藥類型常規(guī)使用的佐劑而制得的。在優(yōu)選的口服分配劑型中，片劑、薄膜片、包衣片、膠囊、丸劑、散劑、溶液劑或混懸劑還優(yōu)選制成為緩釋劑型。
片狀的藥物劑型可例如通過混合活性成分和已知的佐劑來制得，所述佐劑例如是葡萄糖、食糖、山梨醇、甘露醇、聚乙烯吡咯烷酮、崩解劑(如玉米淀粉或藻酸)、粘合劑(如淀粉或明膠)、潤滑劑(如硬脂酸鎂或滑石)。片劑還可由多層組成或者可具有碎裂線(break-line)。
另外，包衣片可通過用片劑包衣中通常使用的物質(zhì)如聚乙烯吡咯烷酮或紫膠、阿拉伯膠、滑石、二氧化鈦或食糖對以類似于片劑的制造方法制得的芯進行包衣來制備。在此情況下，包衣片的外殼也可由多個層組成，其中例如使用如上所述的佐劑。
含有本發(fā)明之活性成分的溶液劑或者混懸劑可與諸如糖、甜精或食糖混合和/或與調(diào)味劑如香草或柑橘提取物混合，以改善口味。另外，它們可與懸浮助劑如羧甲基纖維素鈉或者防腐劑如對羥基苯甲酸混合。
膠囊的制備可通過混合藥物活性物質(zhì)和載體如乳糖或山梨醇、然后將它們引入膠囊中來進行。
栓劑的制備優(yōu)選通過使活性成分與合適的載體物質(zhì)如中性油脂或者聚乙二醇或其衍生物混合來進行。
活性成分的高生物利用度可通過儲備作用來產(chǎn)生，該儲備作用一方面使得可以給藥非常低劑量的氨基磺酸酯，另一方面還可以更長的時間間隔給藥。
這意味著，如果以前體藥物的形式使用，根據(jù)本發(fā)明的化合物的劑量在口服給藥時可以非常低，遠(yuǎn)低于給藥包含于前體藥物中的活性成分本身時的劑量，而且活性成分可以更長的時間間隔給藥。
對于J995，例如發(fā)現(xiàn)，單個劑量單元可以是20-300μg的雌激素氨基磺酸酯，而給藥間隔為1-3天；0.5-5.0mg的雌激素氨基磺酸酯，給藥間隔為5-10天；或2.0-20mg的雌激素氨基磺酸酯，給藥間隔為20-40天。
根據(jù)本發(fā)明的化合物、活性成分和間隔基團都可市售得到或者根據(jù)文獻中已知的方法制備[參見例如S.Schwarz等人，Steroids 61(1996)710-717；Pharmazie[Pharmaceutics]30(1975)17 ff.；WO96/05216；WO97/14712；WO93/05064；DE-A-1203042；Appel，Senkpiel，Chem.Ber.92(1959)1102-1104；G.Weiss，G.Schulze，Justus Liebigs Ann.Chem.729(1969)40-51；M.J.Reed等人，Pharm.Sci.(1996)11-16；U.G.Sahm等人，Pharm.Sci.(1996)17-20]。本發(fā)明原理的優(yōu)點的說明雌激素氨基磺酸酯是雌激素的前體藥物，而且在給藥后具有不同于雌激素的藥代動力學(xué)性質(zhì)，表現(xiàn)出可與透皮給藥時達到的動力學(xué)相比的性質(zhì)?？诜o藥后，雌二醇氨基磺酸酯被胃腸道重新吸收并攝入至紅細(xì)胞中或者結(jié)合在紅細(xì)胞上。通過攝入至紅細(xì)胞中或者結(jié)合在紅細(xì)胞上，防止了在由肝臟(首次)通過期間氨基磺酸酯被血液帶走并由此防止代謝及排泄，使得雌二醇氨基磺酸酯表現(xiàn)出低的肝雌激素性。雌二醇氨基磺酸酯富集于紅細(xì)胞中，其濃度數(shù)倍于血漿濃度(倍數(shù)98∶2)，由此形成雌二醇氨基磺酸酯的儲備，使得可以緩慢地向周圍組織以及靶組織中釋放雌二醇氨基磺酸酯(見圖2)。這使得可以延長雌二醇氨基磺酸酯在肌體中的停留時間，并避免在血漿中出現(xiàn)非常高的濃度。
雌二醇氨基磺酸酯具有以下特征
(a)前體藥物攝入至紅細(xì)胞中或者前體藥物結(jié)合在紅細(xì)胞上，以及(b)前體藥物在紅細(xì)胞中的濃度數(shù)倍于血漿濃度(儲備作用)(c)由儲備中緩慢釋放活性成分。
由此產(chǎn)生以下優(yōu)點-由于儲備作用在血液中產(chǎn)生非常均一且長期的活性成分濃度，-活性成分的高口服生物利用度，這一方面可允許非常低劑量的氨基磺酸酯，而另一方面可允許更長間隔的給藥時間，-降低血液濃度的個體變化，以及-降低肝雌激素性作用。紅細(xì)胞中雌二醇氨基磺酸酯的特異性載體蛋白的鑒別在圖3中顯示了可連接的雌二醇氨基磺酸酯(J1242)的化學(xué)合成，其描述在以下文獻中S.Schwarz等人，Steroids 64(1999)460-471。在柱材料(E-AH-瓊脂糖凝膠)中使雌二醇氨基磺酸酯衍生物固定化后，在柱上分離紅細(xì)胞溶胞產(chǎn)物的蛋白質(zhì)。負(fù)責(zé)將雌二醇氨基磺酸酯結(jié)合于紅細(xì)胞上的蛋白質(zhì)被吸附在親和層析柱的表面上。在用醋酸鹽緩沖液洗滌并洗脫存留在柱上的蛋白質(zhì)后，洗脫物用“Westerm Plot法”進行分析(見圖4和5)。
其結(jié)果發(fā)現(xiàn)，紅細(xì)胞中的雌二醇氨基磺酸酯結(jié)合在碳脫水酶II(hCAII)上。親和層析顯示，紅細(xì)胞的蛋白質(zhì)組分特異性地結(jié)合，在此該結(jié)果不排除雌二醇氨基磺酸酯以及本發(fā)明的物質(zhì)結(jié)合在紅細(xì)胞的其他蛋白質(zhì)上，如果這些蛋白質(zhì)與J1242的親和性落后于與hCA II的親和性。
權(quán)利要求
1.作為前體藥物和/或載體可使活性成分?jǐn)z入至紅細(xì)胞中和/或使活性成分結(jié)合至紅細(xì)胞上的化合物，其特征在于該化合物攝入至紅細(xì)胞中和/或化合物結(jié)合至紅細(xì)胞上是通過以下基團實現(xiàn)的-SO2NR1R2式中R1和R2相互獨立地代表氫原子、?；?、烷基、環(huán)烷基、芳基、氰基或羥基。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中化合物攝入至紅細(xì)胞中和/或結(jié)合在紅細(xì)胞上是通過血紅蛋白、膜蛋白和/或碳脫水酶進行的。
3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中活性成分在紅細(xì)胞中的儲備是通過化合物攝入在紅細(xì)胞中和/或化合物結(jié)合在紅細(xì)胞上而形成的，由此必要部分的活性成分在身體中存在于紅細(xì)胞中。
4.如權(quán)利要求3所述的化合物，其中化合物在紅細(xì)胞中的富集濃度超過血漿濃度10-1000倍。
5.如權(quán)利要求1-4之一所述的化合物，其中該化合物是在紅細(xì)胞中發(fā)揮其作用的化合物。
6.如權(quán)利要求2-5之一所述的化合物，其中該化合物是具有以下結(jié)構(gòu)的前體藥物活性成分-[間隔基團]n-SO2NR1R2式中n代表0或1的數(shù)，R1和R2與權(quán)利要求1中的定義相同，而游離形式的活性成分具有官能團。
7.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中基團R1和R2之一代表氫原子。
8.如權(quán)利要求7所述的化合物，其中R1和R2代表氫原子。
9.如權(quán)利要求6-8之一所述的化合物，其中該化合物和/或包含在該化合物中的活性成分防止寄生蟲對紅細(xì)胞的攻擊。
10.如權(quán)利要求9所述的化合物，其中活性成分是抗瘧藥，例如arteether、蒿甲醚、青蒿琥酯、氯喹、帕馬喹、伯氨喹、pyrethamine、甲氟喹、氯胍、cinchonidine、cinchonine、羥氯喹、帕馬喹、伯氨喹、乙胺嘧啶以及奎寧或奎寧衍生物，如二硫酸奎寧、碳酸奎寧、二氫溴酸奎寧、二鹽酸奎寧、碳酸乙酯奎寧、甲酸奎寧、葡糖酸奎寧、氫碘酸奎寧、鹽酸奎寧、水楊酸奎寧或硫酸奎寧。
11.如權(quán)利要求1-10之一所述的化合物，其中治療上所希望的作用是通過釋放、特別是水解斷裂前體藥物中包含的活性成分和/或其代謝物來實施的。
12.如權(quán)利要求6-8之一所述的化合物，其中n是0，官能團是-OH基團，其與基團-SO2NH2形成基團-O-SO2NH2，＝O基團，其轉(zhuǎn)化為基團＝N-OH或＝N-NH2并與基團-SO2NH2形成基團＝N-O-SO2NH2或＝N-NH-SO2NH2，-NHR基團，其與基團-SO2NH2形成基團-NR-SO2NH2，其中R是氫原子或烷基，或者NR是雜環(huán)體系的一部分，或者-SH基團，其與基團-SO2NH2形成基團-S-SO2NH2。
13.如權(quán)利要求6所述的化合物，其中n是1，官能團是基團-COOH，其與間隔基團和基團-SO2NH2形成基團-C(O)-間隔基團-SO2NH2。
14.如權(quán)利要求11所述的化合物，其中間隔基團是-A-B-(O)s基團，在此s是0或1的數(shù)，A代表S、O或NR3，而R3是氫原子、烷基或者?；?，B選自于亞烷基、亞芳基、亞烷基亞芳基或者亞烷基亞芳基亞烷基，它們可任選被取代。
15.如權(quán)利要求8所述的化合物，其中n是1，官能團是基團-YH，其與間隔基團和基團-SO2NH2一起形成基團-Y-間隔基團-SO2NH2，其中Y代表S、O或NR4，R4是氫原子、烷基或?；?，或NR4是雜環(huán)體系的一部分。
16.如權(quán)利要求15所述的化合物，其中間隔基團是以下基團 式中t和p是0或1的數(shù)，而E選自于亞烷基、亞芳基、亞烷基亞芳基或者亞烷基亞芳基亞烷基，它們可任選被取代。
17.如權(quán)利要求15所述的化合物，其中間隔基團是以下基團 式中q和n是0或1的數(shù)，R5和R6相互獨立地代表氫原子或烷基，而D代表亞芳基，特別是亞苯基，它們可任選被取代。
18.如權(quán)利要求13所述的化合物，其中間隔基團是以下基團 式中r和v是0或1的數(shù)，而m代表1-15的數(shù)。
19.如權(quán)利要求16-18之一所述的化合物，其中所述官能團是基團-OH。
20.如權(quán)利要求6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18和/或20所述的化合物，其中活性成分選自于雄激素、合成代謝藥、抗雄激素、雌激素、孕激素、糖皮質(zhì)激素、殺變形蟲藥、抗利尿劑、抗促性腺激素、潰瘍治療劑、神經(jīng)藥劑、多巴胺受體拮抗劑、多巴胺、阿樸嗎啡、褪黑素以及肽，如GnRH和其他的下丘腦調(diào)節(jié)活性肽。
21.如權(quán)利要求20所述的化合物，其中活性成分是雄激素，而官能團是雄激素的17-羥基或者3-羰基。
22.如權(quán)利要求21所述的化合物，其中雄激素是睪酮。
23.如權(quán)利要求20所述的化合物，其中活性成分是雌激素，而官能團是3-、16-或17-羥基或17-羰基。
24.如權(quán)利要求23所述的化合物，其中活性成分選自于雌二醇、雌三醇或雌酮。
25.如權(quán)利要求20所述的化合物，其中活性成分是孕激素，而官能團是17-羥基或3-羰基。
26.如權(quán)利要求25所述的化合物，其中活性成分選自于炔諾酮、地諾孕素、屈螺酮或左炔諾酮。
全文摘要
本發(fā)明涉及作為前體藥物和/或載體可使活性成分?jǐn)z入至紅細(xì)胞中和/或使活性成分結(jié)合至紅細(xì)胞上的化合物，其特征在于該化合物攝入至紅細(xì)胞中和/或化合物結(jié)合至紅細(xì)胞上是通過式－SO
文檔編號A61P33/00GK1441678SQ01810337
公開日2003年9月10日 申請日期2001年5月8日 優(yōu)先權(quán)日2000年5月31日
發(fā)明者瓦爾特·埃爾格, 亞歷山大·希利施, 安娜瑪麗·黑登, 西格弗里德·施瓦茨, 克勞斯·舍爾科普夫 申請人:舍林股份公司