專利名稱：人參皂苷化學(xué)療法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于治療組合物和治療方法的領(lǐng)域，特別是使用人參皂苷的對癌癥的化學(xué)治療方法。
背景技術(shù)：
人參作為傳統(tǒng)中藥的一種重要組分，已經(jīng)使用了幾千年了。最近，注意力集中在了人參中發(fā)現(xiàn)的多種化合物的藥理學(xué)活性上。早在1854年，從美洲人參西洋參(Panax quinquefolium L)中分離了一種皂苷組分。二十世紀(jì)五十年代后期，一批統(tǒng)稱為人參皂苷的皂苷組分從人參中得到了分離，并測定了其結(jié)構(gòu)。人參皂苷由糖部分(糖基)和非糖部分(苷元)組成。通常，分離的人參皂苷根據(jù)它們在薄層層析譜中Rf值地大小來各自命名(例如，Ra、Rb1、Rb2)。大約到二十世紀(jì)八十年代中期，一組Rh人參皂苷得到了分離。到目前為止，至少有四種化合物(Rh1到Rh4)已經(jīng)從Rh組中分離出來了，每個都通過糖基的位置不同來區(qū)別。Rh2是一種可以從人參(Panax ginseng C.A.Meyer)根部中分離并且具有一個達(dá)瑪烷骨架的人參皂苷。Rh2具有如下化學(xué)式，其中”Glc”是糖基(葡萄糖)
Rh2可以從諸如Pegasus Pharmaceuticals Inc.(加拿大，不列顛哥倫比亞，溫哥華)購買到。許多生理作用歸因于人參皂苷，包括Rh2，這些化合物的作用機(jī)理和每種化合物的潛在治療活性范圍還是未知的。米托蒽醌是一種抗腫瘤劑，它可以作為人工合成的阿美蒽醌(一種蒽醌染料)的安曲烯二酮(antracenedione)衍生物來制備。米托蒽醌具有如下化學(xué)式
有報(bào)道指出米托蒽醌已經(jīng)用在許多惡性疾病的治療中，包括急性非淋巴細(xì)胞白血病、晚期乳腺癌和前列腺癌(見Wiseman和Spencer，Drugs&Aging，1997 Jun 10(6)473)。米托蒽醌可以購買得到，在美國專利No.4,197,249中描述了它的制備方法。
紫杉醇(Paclitaxel)是一種衍生化的雙萜，它可以從太平洋紫杉(Pacific Yew)樹皮和其它自然資源中(短葉紅豆杉，見Wani等人，J.Am.Chem.Soc.932325，1971；和Stierle等人，Science 60214-216，1993)得到。在治療上，特別是在癌癥治療中，紫杉醇(Paclitaxel)被認(rèn)為能通過與微管蛋白結(jié)合來穩(wěn)定微管結(jié)構(gòu)。如此處所用，單詞”紫杉醇(Paclitaxel)”可以包括自然存在的分子的類似物、衍生物和偶聯(lián)物，如TAXOLTM、TAXOTERETM、紫杉醇(Paclitaxel)的10脫乙酰基類似物、紫杉醇(Paclitaxel)的3’N-脫苯甲?；?3’N-叔丁氧基羰基類似物、紫杉醇(Paclitaxel)-PEG、紫杉醇(Paclitaxel)-葡聚糖或紫杉醇(Paclitaxel)-木糖。紫杉醇(Paclitaxel)可以用許多技術(shù)制備(見WO94/07882，WO94/07881，WO94/07880，WO94/07876，WO93/23555，WO93/10076，美國專利Nos.5,294,637，5,283,253，5,279,949，5,274,137，5,202,448，5,200,534，5,229,529和EP590267)，或者從許多商業(yè)來源獲得，包括如Sigma Chemical Co.，St.Louis，Mo。
順鉑是一種含有鉑元素的無機(jī)化合物。
自從順鉑[順-雙胺二氯鉑(II)]的抗腫瘤活性(Rosenberg等人，Nature，205698，1965；Nature，222385，1972；美國專利No.4,177,263)被發(fā)現(xiàn)以來，它作為化學(xué)治療劑已經(jīng)使用了很多年。順鉑在癌癥治療中的作用機(jī)理被認(rèn)為是通過它與DNA結(jié)合，干擾修復(fù)機(jī)理，從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡的能力來實(shí)現(xiàn)的。有報(bào)道指出，順鉑在治療許多癌癥時是有效的，特別是在治療卵巢癌和睪丸癌中。順鉑可以從如Bristol-MyersSquibb購買到，它的商品名是PLATINOLTM。
那些剛開始對一種或多種特定藥物反應(yīng)良好的癌性腫瘤，在后來可以發(fā)展成對藥物產(chǎn)生抗性，以及停止對藥物的反應(yīng)，這種現(xiàn)象稱為藥抗性。多藥抗性通常表征為一種疾病(如癌癥)對一個以上功能或結(jié)構(gòu)不相關(guān)的藥物產(chǎn)生交叉抗性。多藥抗性可以由多種機(jī)制引起。例如，多藥抗性可以由一種蛋白質(zhì)介導(dǎo)，該蛋白質(zhì)可以稱為多藥抗性1蛋白質(zhì)(MDR1)、多效糖蛋白(P-糖蛋白)、Pgp或P170，在此處稱為”P-糖蛋白”。在某些藥抗性細(xì)胞、多藥抗性腫瘤細(xì)胞、胃腸道細(xì)胞和形成血腦屏障的內(nèi)皮細(xì)胞中，P-糖蛋白被認(rèn)為是內(nèi)生于細(xì)胞膜中的，在那里它作為細(xì)胞的外流泵(efflux pump)起作用。某些物質(zhì)，包括針對多種疾病的治療藥物，在對細(xì)胞產(chǎn)生治療效果前，可能已經(jīng)被P-糖蛋白泵出了細(xì)胞。因此需要有一種能用來抵消藥抗性，特別是癌癥中由P-糖蛋白介導(dǎo)的多藥抗性的治療方法。發(fā)明概述
一方面，本發(fā)明提供了抑制癌細(xì)胞增殖的方法以及對需要此類治療的患者進(jìn)行癌癥治療的方法，該方法包括對此類患者施用在治療和協(xié)同上有效量的Rh2以及選自紫杉醇(Paclitaxel)和米托蒽醌的化學(xué)治療劑。待處理的癌細(xì)胞可以是多藥抗性的。癌細(xì)胞可以是前列腺癌細(xì)胞或乳腺癌細(xì)胞。
另一方面，本發(fā)明提供了Rh2結(jié)合選自紫杉醇(Paclitaxel)和米托蒽醌的化學(xué)治療劑協(xié)同抑制癌細(xì)胞增殖，或者配制用于協(xié)同抑制癌細(xì)胞增殖的藥物應(yīng)用。待處理細(xì)胞可以是多藥抗性的。癌細(xì)胞可以是前列腺癌細(xì)胞或乳腺癌細(xì)胞。
再一方面，本發(fā)明提供了Rh2的應(yīng)用，來使非P-糖蛋白多藥抗性癌細(xì)胞(不表達(dá)P-糖蛋白的癌細(xì)胞)對化學(xué)治療劑敏感。在這樣的實(shí)施方案中，化學(xué)治療劑可以以某種濃度或劑量和Rh2組合使用以治療患者，對上述非P-糖蛋白多藥抗性癌細(xì)胞單獨(dú)使用該濃度或劑量的化學(xué)治療劑是無效的。化學(xué)治療劑可以是紫杉醇(Paclitaxel)、米托蒽醌或順鉑。癌細(xì)胞可以是例如前列腺癌細(xì)胞或乳腺癌細(xì)胞。
又一方面，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，用于對需要此類治療的患者進(jìn)行癌癥治療，包括藥學(xué)上可接受的載體、治療和協(xié)同上有效量的Rh2，以及選自紫杉醇(Paclitaxel)和米托蒽醌的化學(xué)治療劑。附圖簡述


圖1包括兩張圖表A和B，顯示Rh2和米托蒽醌(A)以及Rh2和紫杉醇(Paclitaxel)(B)的協(xié)同效果，縱軸表示人類前列腺癌細(xì)胞的細(xì)胞存活率，橫軸表示化學(xué)治療劑的濃度，每張圖表上有三條線，每條線代表不同的Rh2濃度(0μg/ml，20μg/ml和30μg/ml)。
圖2包括兩張圖表A和B，顯示Rh2聯(lián)合紫杉醇(Paclitaxel)在野生型乳腺癌細(xì)胞MDA435/LCC6W(A)和多藥抗性乳腺癌細(xì)胞MDA435/LCC6M(B)中的使用，縱軸表示細(xì)胞存活率，橫軸表示紫杉醇(Paclitaxel)的濃度，每張圖表上都有三條線，每條線代表一種不同的Rh2濃度(0μg/ml，20μg/ml和30μg/ml)。*表示p＜0.001，**表示p＜0.0002。
圖3是一張顯示Rh2聯(lián)合順鉑在不表達(dá)P-糖蛋白的多藥抗性間皮瘤細(xì)胞中使用的圖表，以對照細(xì)胞(對照細(xì)胞是未處理的間皮瘤細(xì)胞)存活率的百分比來顯示存活率(縱軸)，橫軸顯示順鉑的濃度。
圖4是一張顯示Rh2和紫杉醇(Paclitaxel)在不表達(dá)P-糖蛋白的多藥抗性間皮瘤細(xì)胞中使用的圖表，以對照細(xì)胞(對照細(xì)胞是未處理的間皮瘤細(xì)胞)存活率的百分比來顯示存活率(豎軸)，橫軸顯示順鉑的濃度。發(fā)明詳述
根據(jù)本發(fā)明的多個方面，對Rh2聯(lián)合化學(xué)治療劑的治療敏感的癌癥可以包括原發(fā)腫瘤、轉(zhuǎn)移腫瘤和增生，包括乳腺癌、結(jié)腸癌、直腸癌、肺癌、口咽癌、舌癌、食道癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、膽囊和膽管癌、小腸癌、泌尿道(包括腎、膀胱和泌尿道上皮)癌、女性生殖道癌(包括子宮頸、子宮、卵巢以及絨膜癌和妊娠滋養(yǎng)層疾病)、男性生殖道(包括前列腺、精囊、睪丸和生殖細(xì)胞腫瘤)癌、內(nèi)分泌腺(包括甲狀腺、腎上腺和垂體腺)癌和皮膚癌，以及血管瘤、黑色素瘤、肉瘤(包括那些產(chǎn)生于骨和軟組織的肉瘤和卡波西肉瘤)，以及腦部腫瘤、神經(jīng)腫瘤、眼腫瘤和腦膜瘤(包括纖維性星型細(xì)胞瘤、膠質(zhì)瘤、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、神經(jīng)瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、神經(jīng)鞘瘤和硬腦膜肉瘤)。在本發(fā)明的某些方面中，Rh2和化學(xué)治療劑的組合使用在治療造血系統(tǒng)癌癥如白血病(即綠色白血病、漿細(xì)胞瘤、蕈樣真菌斑塊和腫瘤、表皮T-細(xì)胞淋巴瘤/白血病)和淋巴瘤(何杰金氏淋巴瘤和非何杰金氏淋巴瘤)中是有用的。另外，Rh2和化學(xué)治療劑的組合使用在預(yù)防上述腫瘤轉(zhuǎn)移中也是有用的。
Rh2和化學(xué)治療劑可以分開地組合施用或作為組合的單一藥物組合物施用。每種組分的施用量由主治醫(yī)生決定，并且還要考慮到許多因素，例如疾病的病因和嚴(yán)重程度、患者的狀況和年齡以及每種組分的效能。這些組分的施用可以根據(jù)Medical Economics Co.Inc.of Oradell，N.J出版的《Physician’s Desk Reference》公開的標(biāo)準(zhǔn)方法。
Rh2和化學(xué)治療劑的治療上和協(xié)同上的有效組合可以表征如下化學(xué)治療劑以化學(xué)治療劑的劑量施用并且Rh2以Rh2的劑量施用，由此取得的治療效果(如抑制細(xì)胞增殖)，大于化學(xué)治療劑以化學(xué)治療劑的劑量單獨(dú)施用所取得的治療效果與Rh2以Rh2的劑量單獨(dú)施用所取得的治療效果之和。例如，Rh2和紫杉醇(Paclitaxel)的治療上和協(xié)同上的有效組合是這樣一種組合紫杉醇(Paclitaxel)以紫杉醇(Paclitaxel)的劑量施用，并且Rh2以Rh2的劑量施用，由此取得的對細(xì)胞增殖的抑制效果大于紫杉醇(Paclitaxel)以紫杉醇(Paclitaxel)的劑量單獨(dú)施用所取得的抑制效果和Rh2以Rh2的劑量單獨(dú)施用所取得的抑制效果之和。類似地，Rh2和米托蒽醌治療上和協(xié)同上的有效組合是這樣一種組合其中米托蒽醌以米托蒽醌的劑量施用并且Rh2以Rh2的劑量施用，由此取得的對癌細(xì)胞增殖的抑制效果大于米托蒽醌以米托蒽醌的劑量單獨(dú)施用所取得的抑制效果和Rh2以Rh2的劑量單獨(dú)施用所取得的抑制效果之和。
一個或多個用藥上可接受的載體或賦形劑可以用來配制本發(fā)明的藥物組合物，包括溶劑、分散介質(zhì)、包被劑、抗細(xì)菌和抗真菌劑、等滲和吸收延遲劑，以及此類生理上相容的物質(zhì)。在另一些實(shí)施方案中，載體可適用于腸胃外用藥、靜脈內(nèi)用藥、腹膜內(nèi)用藥、肌肉內(nèi)用藥、舌下用藥或口腔用藥。用藥上可接受的載體包括無菌的水溶液或分散體，以及用來即時制備無菌的可注射水溶液或分散體的無菌粉末。除非那些傳統(tǒng)介質(zhì)和試劑與活性化合物不相容，否則它們在本發(fā)明的藥物組合物中的使用都是可行的。補(bǔ)充的活性化合物也可以整合入藥物組合物中。
藥物組合物通常必須為無菌，并且在制造和儲藏條件下保持穩(wěn)定。組合物可以配制成溶液、微乳、脂質(zhì)體，或者其它適于高藥物濃度的有序組織。載體可以是溶劑或含有例如水、乙醇、多羥基化合物(例如，甘油、丙二醇和液體聚乙二醇，等等)和它們的合適混合物的分散介質(zhì)。合適的流動性可以得到維持，例如，通過使用諸如卵磷脂的包被劑，在分散情況下通過維持所需的顆粒尺寸，和通過使用表面活性劑。在許多情況下，組合物中最好含有等滲劑，如蔗糖、甘露糖醇、山梨醇之類的多元醇或氯化鈉?？勺⑸涞慕M合物的延長吸收可以通過使組合物包含能延遲吸收的試劑(例如一硬脂酸鹽和明膠)來實(shí)現(xiàn)。而且，藥物組合物可以以長時間釋放的配方來施用，例如，以含有緩釋聚合物的組合物施用?；钚曰衔锟梢院湍軌蚍乐够衔锟焖籴尫诺妮d體一同制備，例如受控制的釋放配方，包括植入體和微膠囊化的傳遞體系?？梢允褂每缮锝到狻⑸锵嗳莸木酆衔?，如乙烯乙酸乙烯酯、聚酐、聚乙二醇酸、膠原、聚原酸酯、聚乳酸和聚乳酸聚乙二醇共聚物(PLG)。制備此類配方的許多方法是受專利保護(hù)的，或者為本領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知的。
無菌的可注射溶液可以通過將活性化合物以所需量和上述一種或一些組分的組合整合入合適的溶劑中來制備，如果需要的話，接著進(jìn)行過濾除菌。通常，分散體通過將活性化合物整合入無菌介質(zhì)中來制備，該無菌介質(zhì)含有基本分散介質(zhì)和其它所需的那些上述組分。對于用來制備無菌的可注射溶液的無菌粉末來說，優(yōu)選的制備方法是真空干燥和冷凍干燥，其可以產(chǎn)生活性組分的粉末以及來自其在先無菌過濾的溶劑中的一些其它的所需組分。藥物組合物可以和一種或多種能增強(qiáng)活性化合物溶解性的化合物一同配制。
分離和純化人參皂苷Rh2的方法可包括例如水提取或有機(jī)提取、柱色譜法、薄層色譜法和高效色譜法。用于提取和純化植物提取液的技術(shù)也可以適用于從人參根部制備Rh2，此類技術(shù)在下面的文件(這些在此作為文獻(xiàn)引用)中公開2000年12月5日授予Pang等人的美國專利No.6,156,291；2000年7月4日授予Pang等人的美國專利No.6,083,932；1979年6月12日授予Bombardelli的美國專利No.4,157,894；1992年8月11日授予Pang等人的美國專利No.5,137,878；1993年7月27日授予Inoue的美國專利No.5,230,889；1996年12月31日授予Tashiro等人的美國專利No.5,589,182。
盡管在此公開了本發(fā)明的許多實(shí)施方案，根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員的公知常識，可以在本發(fā)明的范圍內(nèi)作一些修改。例如，本發(fā)明包括所有Rh2的光學(xué)異構(gòu)體和外消旋形式。此類修改包括用已知的等價物代替本發(fā)明的任何一個方面，從而以基本相同的方法得到相同的結(jié)果。數(shù)字范圍包括那些定義范圍邊界的數(shù)字。在權(quán)利要求中，單詞”包括”用作一個開放性術(shù)語，基本上等同于短語”包括，但不限于”。實(shí)施例1
Rh2協(xié)同性地增強(qiáng)化學(xué)治療試劑的細(xì)胞毒性作用
一方面，本發(fā)明提供了Rh2和化學(xué)治療化合物在治療上的協(xié)同效果。在本實(shí)施例中，在多種濃度的米托蒽醌(圖1A)或紫杉醇(Paclitaxel)(圖1B)存在的情況下，人類前列腺癌細(xì)胞LNCaP與0μg/ml、20μg/ml和30μg/ml的Rh2一起孵育。在Rh2和化學(xué)治療化合物的多種濃度下，可以見到對米托蒽醌和紫杉醇(Paclitaxel)都有出乎意料的協(xié)同效果。例如，20μg/ml的Rh2單獨(dú)不能顯示或幾乎不能顯示明顯的細(xì)胞毒性，但是在較大范圍的米托蒽醌濃度下卻能顯著增加米托蒽醌的細(xì)胞毒性。類似的，在一系列紫杉醇(Paclitaxel)濃度下，特別在0.1nM和1nM的紫杉醇(Paclitaxel)濃度下，20μg/ml的Rh2顯著增加了紫杉醇(Paclitaxel)的細(xì)胞毒性。實(shí)施例2
Rh2使藥抗性細(xì)胞對化學(xué)治療敏感
在多種濃度的紫杉醇(Paclitaxel)存在的情況下，人類乳腺癌細(xì)胞MDA435/LCC6，包括野生型(MDA435/LCC6W)或者藥抗性株系(MDA435/LCC6M)與20μg/ml或30μg/ml的Rh2一起孵育，其中藥抗性株系表達(dá)一種編碼P-糖蛋白的轉(zhuǎn)染的多藥抗性基因。處理后24小時，對存活細(xì)胞進(jìn)行計(jì)數(shù)。如圖2B中所示，表達(dá)多藥抗性基因(MDR1)的MDA435/LCC6M顯示了Rh2和紫杉醇(Paclitaxel)之間的協(xié)同效果(圖2B)，其中，Rh2單獨(dú)對細(xì)胞沒有或幾乎沒有效果，但卻出乎意料地和顯著地增強(qiáng)了紫杉醇(Paclitaxel)的細(xì)胞毒性，特別是在紫杉醇(Paclitaxel)的濃度較低的情況下。在低至0.1nM的紫杉醇(Paclitaxel)存在的情況下，顯示了在多藥抗性細(xì)胞(MDA/LCC6M)中的細(xì)胞毒性，清楚地顯示Rh2使多藥抗性細(xì)胞對紫杉醇(Paclitaxel)敏感。令人驚奇的是，某些實(shí)施方案中的致敏性在多藥抗性細(xì)胞中更強(qiáng)，這些細(xì)胞相比于非多藥抗性細(xì)胞(MDA435/LCC6M)而言被賦予了對更低濃度的化學(xué)治療劑的敏感性。表1顯示在存在或不存在Rh2的情況下，紫杉醇(Paclitaxel)對野生型和多藥抗性株系的IC50s的計(jì)算值。
表1在存在或不存在Rh2的情況下，紫杉醇(Paclitaxel)對MDA435/LCC6的IC50s的計(jì)算值
根據(jù)本發(fā)明的一個方面，Rh2在表達(dá)多藥抗性基因(MDR)的癌細(xì)胞中作為化學(xué)致敏劑，使此類細(xì)胞對化學(xué)治療試劑敏感。如本實(shí)施例中所示，化學(xué)致敏效果可使Rh2和化學(xué)治療化合物(如紫杉醇(Paclitaxel))可以在這樣的濃度下使用，所述濃度是指如果任一上述化合物單獨(dú)使用不會在治療上有效的濃度。實(shí)施例3
Rh2使非Pgp多藥抗性細(xì)胞對化學(xué)治療敏感
在多種濃度的順鉑(圖3)或紫杉醇(Paclitaxel)(圖4)存在的情況下，將對紫杉醇(Paclitaxel)和順鉑具有高度抗性、但不表達(dá)P-糖蛋白的間皮瘤細(xì)胞(MS-1細(xì)胞)和20μg/ml的Rh2共同孵育。如圖3和4中所示，在非Pgp多藥抗性細(xì)胞中，Rh2和順鉑以及Rh2和紫杉醇(Paclitaxel)的協(xié)同效果都是顯著的。
權(quán)利要求
1.一種抑制癌細(xì)胞增殖的方法，包括用紫杉醇和Rh2的治療上和協(xié)同上有效的組合來處理細(xì)胞。
2.一種抑制癌細(xì)胞增殖的方法，包括用米托蒽醌和Rh2的治療上和協(xié)同上有效的組合來處理細(xì)胞。
3.權(quán)利要求1或2的方法，其中，癌細(xì)胞具有多藥抗性。
4.權(quán)利要求3中的方法，其中，癌細(xì)胞不表達(dá)P-糖蛋白。
5.權(quán)利要求1、2、3或4中的方法，其中，癌細(xì)胞選自前列腺癌細(xì)胞和乳腺癌細(xì)胞。
6.一種治療癌癥患者的方法，包括用紫杉醇和Rh2的治療上和協(xié)同上有效的組合來治療患者。
7.一種治療癌癥患者的方法，包括用米托蒽醌和Rh2的治療上和協(xié)同上有效的組合來治療患者。
8.權(quán)利要求5或6的方法，其中，癌癥是多藥抗性癌癥。
9.權(quán)利要求8的方法，其中癌癥細(xì)胞不表達(dá)P-糖蛋白。
10.權(quán)利要求7、8或9的方法，其中，癌癥選自前列腺癌和乳腺癌。
11.治療上有效量的Rh2聯(lián)合紫杉醇的應(yīng)用，以協(xié)同抑制癌細(xì)胞的增殖。
12.Rh2配制藥劑的應(yīng)用，該藥劑用于和紫杉醇協(xié)同抑制癌細(xì)胞的增殖。
13.治療上有效量的Rh2聯(lián)合米托蒽醌的應(yīng)用，該應(yīng)用能協(xié)同抑制癌細(xì)胞的增殖。
14.Rh2配制藥劑的應(yīng)用，該藥劑用于和米托蒽醌協(xié)同抑制癌細(xì)胞的增殖。
15.根據(jù)權(quán)利要求11、12、13或14的Rh2的應(yīng)用，其中癌細(xì)胞是多藥抗性的。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的Rh2的應(yīng)用，其中癌細(xì)胞不表達(dá)P-糖蛋白。
17.根據(jù)權(quán)利要求11、12、13、14、15或16的Rh2的應(yīng)用，其中癌細(xì)胞選自前列腺癌細(xì)胞和乳腺癌細(xì)胞
18.一種抑制多藥抗性癌細(xì)胞增殖的方法，其中，細(xì)胞不表達(dá)P-糖蛋白，該方法包括用Rh2和紫杉醇在治療上和協(xié)同上有效的組合來處理細(xì)胞。
19.權(quán)利要求18的方法，其中化學(xué)治療劑是紫杉醇。
20.權(quán)利要求18的方法，其中化學(xué)治療劑是米托蒽醌。
21.權(quán)利要求18的方法，其中化學(xué)治療劑是順鉑。
22.權(quán)利要求18、19、20或21的方法，其中多藥抗性癌細(xì)胞選自前列腺癌細(xì)胞和乳腺癌細(xì)胞。
23.治療上有效量的Rh2結(jié)合化學(xué)治療劑來抑制多藥抗性癌細(xì)胞的增殖的應(yīng)用，其中，細(xì)胞不表達(dá)P-糖蛋白，并且化學(xué)治療劑單獨(dú)對抑制癌細(xì)胞的增殖在治療上是無效的。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的Rh2的應(yīng)用，其中化學(xué)治療劑是紫杉醇。
25.根據(jù)權(quán)利要求23的Rh2的應(yīng)用，其中化學(xué)治療劑是米托蒽醌。
26.根據(jù)權(quán)利要求23的Rh2的應(yīng)用，其中化學(xué)治療劑是順鉑。
27.根據(jù)權(quán)利要求23、24、25或26的Rh2的應(yīng)用，其中多藥抗性癌細(xì)胞選自前列腺癌細(xì)胞和乳腺癌細(xì)胞。
28.一種藥物組合物，其含有用藥上可接受的載體；治療和協(xié)同上有效量的Rh2，以及選自紫杉醇和米托蒽醌的化學(xué)治療劑。
29.權(quán)利要求28的藥物組合物，其中化學(xué)治療劑是紫杉醇。
30.權(quán)利要求28的藥物組合物，其中化學(xué)治療劑是米托蒽醌。
31.權(quán)利要求28的藥物組合物，其中組合物的形式選自可口服用藥的形式、可注射的形式和可外用的形式。
32.權(quán)利要求31的藥物組合物，其中組合物是可口服用藥的形式，并且選自片劑、粉劑、混懸液、乳劑、膠囊、顆粒、錠劑、丸劑、液體、醑劑、糖漿和檸檬水劑。
33.權(quán)利要求31的藥物組合物，其中組合物是可注射的形式，并且選自液體、混懸液和溶液。
34.權(quán)利要求31的藥物組合物，其中組合物是可外用的形式，并且選自軟膏、液體、粉劑、藥膏、栓劑、氣溶膠、擦劑、洗劑、灌腸劑和乳劑。
全文摘要
本發(fā)明提供人參皂苷Rh2在藥物組合物中的應(yīng)用，該藥物組合物用于抑制癌細(xì)胞的增殖和治療患者癌癥的方法中，該應(yīng)用包括對此類患者施用在治療和協(xié)同上有效量的Rh2以及選自紫杉醇(Paclitaxel)和米托蒽醌的化學(xué)治療劑。待處理的癌細(xì)胞可以是多藥抗性的。癌細(xì)胞可以是前列腺癌細(xì)胞或乳腺癌細(xì)胞。
文檔編號A61K31/337GK1431910SQ0181048
公開日2003年7月23日 申請日期2001年5月1日 優(yōu)先權(quán)日2000年5月1日
發(fā)明者W·賈 申請人:不列顛哥倫比亞大學(xué)