專利名稱：作為抗病毒劑的吡咯并喹諾酮的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的領(lǐng)域本發(fā)明提供了可用作抗病毒劑的吡咯并喹諾酮，更尤其提供了抗皰疹病毒的下文所述的式(I)的化合物。
本發(fā)明的背景皰疹病毒為雙鏈DNA病毒的大家族。它們也是人類最常見的病毒性疾病的來源。8種皰疹病毒，即1和2型單純皰疹病毒(HSV-1和HSV-2)，水痘-帶狀皰疹病毒(VZV)，人巨細(xì)胞病毒(HCMV)，EB病毒(EBV)和人皰疹病毒6、7和8(HHV-6，HHV-7和HHV-8)已經(jīng)表明可以感染人。
HSV-1和HSV-2分別引起了嘴唇和生殖器的皰疹病變。它們偶爾還引起眼睛的感染和腦炎。HCMV引起嬰兒的先天缺陷和無免疫應(yīng)答病人的各種疾病如視網(wǎng)膜炎，肺炎，和胃腸疾病。VZV是水痘和帶狀皰疹的病原體。EBV引起了傳染性單核細(xì)胞增多癥。它還能夠引起無免疫應(yīng)答病人的淋巴瘤，并且與Burkitt淋巴瘤，鼻咽癌和何杰金氏病相關(guān)。HHV-6是玫瑰疹的病原體，并且可能跟多發(fā)性硬化癥和慢性疲乏綜合征相關(guān)。HHV-7疾病相關(guān)性是不明的，但它可能在玫瑰疹的一些病例中牽涉。HHV-8已與卡波西肉瘤、體腔型淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤相關(guān)。
由于在下文所述的式I的N-苯基甲基上的取代基的獨特位置，本發(fā)明的化合物對以上引用的皰疹病毒感染，尤其人巨細(xì)胞病毒感染顯示了出人意料的活性。信息公開PCT公報WO 97/31000公開了用作抗病毒劑的吡咯并喹諾酮甲酰胺。
PCT公報WO 97/30999公開了用作抗病毒劑的具有雙環(huán)甲酰胺的吡咯并喹諾酮。
US專利No.3,917,609公開了用作抗病毒劑的吡咯并喹啉甲酸衍生物。
US專利No.4,547,511公開了增加免疫系統(tǒng)活性的雜環(huán)甲酰胺。
US專利No.4,317,820公開了作為抗菌劑使用的β-內(nèi)酰胺系列化合物。
US專利No.5,792,774公開了喹諾酮和它們的醫(yī)療用途。
PCT公報WO 91/05783公開了屬于5-HT3拮抗劑的雜環(huán)化合物。
PCT公報WO 92/18483公開了喹啉衍生物。
日本專利J5 5145-612的摘要公開了含有新型β-內(nèi)酰胺環(huán)的抗微生物劑。
日本專利J5 5153-792的摘要公開了頭孢菌素衍生物。
GB 2 236 751 A公開了屬于5-HT3拮抗劑的4-氧代-喹啉。
Blurton等人，Heterocycles，1997，45，2395公開了吡咯并喹諾酮的制備方法。
(a)H，(b)鹵素，(c)芳基，(d)S(O)mR7，(e)(C＝O)R7，(f)(C＝O)OR10，(g)CN，(h)het，其中所述het經(jīng)碳原子鍵接，(i)OR11，(j)Ohet，(k)NR8R9(l)SR11，(m)Shet，(n)NHCOR13，(o)NHSO2R13，(p)C3-8環(huán)烷基，或(q)C1-7烷基，它可以是部分不飽和的并且任選被一個或多個R12，OR14，SR11，SR14，NR8R9，鹵素，C3-8環(huán)烷基，(C＝O)C1-7烷基，或SOmR10取代；R6是H，鹵素，C3-8環(huán)烷基，或任選被1-3個鹵素取代的C1-4烷基；R7是(a)C1-7烷基，(b)C3-8環(huán)烷基，(c)NR8R9，(d)芳基，或(e)het，其中所述het經(jīng)碳原子鍵接；R8和R9獨立是(a)H，(b)芳基，
(c)C3-8環(huán)烷基，(d)C1-7烷基，它可以是部分不飽和的，任選被一個或多個NR11R11，R12，SOmR10，CONR11R11，OH，芳基，het，C3-8環(huán)烷基或鹵素取代，或(e)R8和R9與它們所連接的氮一起形成het；R10是(a)芳基，(b)het，(c)C3-8環(huán)烷基，或(d)C1-7烷基，它可以是部分不飽和的，任選被一個或多個NR11R11，R12，SH，CONR11R11，C3-8環(huán)烷基或鹵素取代；R11是(a)H(b)C3-8環(huán)烷基，(c)任選被OH取代的C1-7烷基，或(d)芳基；R12是(a)OR11，(b)Ohet(c)O芳基，(d)CO2R11，(e)het，(f)芳基，或(g)CN；R13是(a)H，(b)het，(c)芳基，(d)C3-8環(huán)烷基，或
(e)任選被NR11R11或R12取代的C1-7烷基；R14是(a)(P＝O)(OR15)2，(b)CO(CH2)nCON(CH3)-(CH2)nSO3-M+，(c)氨基酸，(d)C(＝O)芳基，(e)任選被NR11R11、芳基、het、CO2H或O(CH2)nCO2R15取代的C(＝O)C1-7烷基；R15是(a)H或(b)C1-7烷基；芳基是苯基或其中至少一個環(huán)為芳族的單邊稠合雙環(huán)碳環(huán)基團(tuán)；在每一種情況下，芳基可以另外被一個或多個鹵素、CN、CO2R11、SR11、OR11、NR11R11、C1-4烷基、CF3或C3-8環(huán)烷基取代；het是具有選自O(shè)、SOm和NX中的1、2或3個雜原子的四(4)、五(5)、六(6)或七(7)元飽和或不飽和雜環(huán)；其中X是H，C1-4烷基或不存在，其中het任選稠合于苯環(huán)，或任何雙環(huán)雜環(huán)基團(tuán)；在每一種情況下，het可以另外被一個或多個鹵素、CN、CO2R11、COR13、SR11、OR11、NR11R11、C1-4烷基、CF3、C3-8環(huán)烷基、氧代或肟基取代；在每一種情況下，C3-8環(huán)烷基可以是部分不飽和的，任選被一個或多個R12、SR11、NR11R11、CONR11R11或鹵素取代；m是0、1或2；和在每一種情況下，n獨立是1、2、3、4、5或6；M是鈉、鉀、或鋰。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了包含式I的化合物，或它們的藥學(xué)可接受的鹽，以及藥學(xué)可接受的載體的藥物組合物(該組合物優(yōu)選包含有效抗病毒量的化合物或鹽)。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了治療或預(yù)防皰疹病毒感染的方法，包括將式(I)的化合物或它們的藥學(xué)可接受的鹽給藥于需要這種治療的哺乳動物。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了治療或預(yù)防皰疹病毒感染的方法，包括將有效量的權(quán)利要求1的化合物以口服、非腸道、局部、直腸、經(jīng)鼻、舌下或經(jīng)皮方式給藥。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了在醫(yī)療中使用的式(I)的化合物或它們的藥學(xué)可接受的鹽。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了式(I)的化合物或它們的藥學(xué)可接受的鹽用于制備治療或預(yù)防哺乳動物皰疹病毒感染的藥物的用途。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了抑制病毒DNA聚合酶的方法，包括將該聚合酶與有效抑制量的式I的化合物或它們的藥學(xué)可接受的鹽接觸(體內(nèi)或體外)。
本發(fā)明還提供了可用于制備式I的化合物的這里公開的新型中間體和方法。本發(fā)明的詳細(xì)描述除非另有規(guī)定，使用以下定義。鹵素表示氟、氯、溴或碘。烷基、烷氧基等可以表示直鏈和支化基團(tuán)；但提及單個基團(tuán)，如“丙基”，僅僅包括直鏈基團(tuán)，支鏈異構(gòu)體如“異丙基”被特定指出。當(dāng)烷基能夠部分不飽和時，烷基鏈可以在鏈中包括一個或多個(例如1、2、3或4)雙鍵或三鍵。
各種含烴的結(jié)構(gòu)部分的碳原子含量通過前綴來表示，指定了該結(jié)構(gòu)部分中碳原子的最小和最大值，即前綴Ci-j表示整數(shù)“i”到整數(shù)“j”個碳原子的結(jié)構(gòu)部分，包含端值。因此，例如(C1-3)烷基是指一個到三個碳原子的烷基，包含端值，或者甲基，乙基，丙基和異丙基，它們的直鏈和支化形式。
芳基是苯基或其中至少一個環(huán)為芳族的單邊稠合雙環(huán)碳環(huán)基團(tuán)。芳基任選被選自鹵素、CN、CO2R11、SR11、OR11、NR11R11、C1-4烷基、CF3或C3-8環(huán)烷基中的一個或多個取代基取代。優(yōu)選，芳基是苯基，或萘。
Het是具有選自氧(O)、硫(Sm，m是0、1或2)和氮(NX，其中X是H、C1-4烷基或不存在)中的1、2或3個雜原子的四(4)、五(5)、六(6)或七(7)元飽和或不飽和雜環(huán)，它任選稠合于苯環(huán)，或任何雙環(huán)雜環(huán)基團(tuán)。Het任選被選自鹵素、CN、CO2R11、COR13、SR11、OR11、NR11R11、C1-4烷基、CF3、C3-8環(huán)烷基、氧代或肟基中的一個或多個取代基取代。
術(shù)語“het”包括哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，1，1-二氧化硫代嗎啉基，哌嗪基，N-C1-4烷基取代哌嗪基如4-甲基哌嗪基，吡咯烷基，吡啶基，咪唑基，N-C1-4烷基取代咪唑如1-甲基-1H-咪唑，噻吩，呋喃，吡唑啉，嘧啶，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，2-嘧啶基，4-嘧啶基，5-嘧啶基，3-噠嗪基，4-噠嗪基，3-吡嗪基，2-喹啉基，3-喹啉基，1-異喹啉基，3-異喹啉基，4-異喹啉基，2-喹唑啉基，4-喹唑啉基，2-喹喔啉基，1-(2，3-二氮雜萘基)，4-氧代-2-咪唑基，2-咪唑基，4-咪唑基，3-異噁唑基，4-異噁唑基，5-異噁唑基，3-吡唑基，4-吡唑基，5-吡唑基，2-噁唑基，4-噁唑基，4-氧代-2-噁唑基，5-噁唑基，4，5，-二氫噁唑，1，2，3-oxathiole，1，2，3-噁二唑，1，2，4-噁二唑，1，2，5-噁二唑，1，3，4-噁二唑，2-噻唑基，4-噻唑基，5-噻唑基，3-異噻唑，4-異噻唑，5-異噻唑，2-吲哚基，3-吲哚基，3-吲唑基，2-苯并噁唑基，2-苯并噻唑基，2-苯并咪唑基，2-苯并呋喃基，3-苯并呋喃基，苯并異噻唑，苯并異噁唑，2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡咯基，3-吡咯基，3-異吡咯基，4-異吡咯基，5-異吡咯基，1，2，3-噁噻唑-1-氧化物，1，2，4-噁二唑-3-基，1，2，4-噁二唑-5-基，5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基，1，2，4-噻二唑-3-基，1，2，4-噻二唑-5-基，3-氧代-1，2，4-噻二唑-5-基，1，3，4-噻二唑-5-基，2-氧代-1，3，4-噻二唑-5-基，1，2，4-三唑-3-基，1，2，4-三唑-5-基，1，2，3，4-四唑-5-基，5-噁唑基，1-吡咯基，1-吡唑基，1，2，3-三唑-1-基，1，2，4-三唑-1-基，1-四唑基，1-吲哚基，1-吲唑基，2-異吲哚基，7-氧代-2-異吲哚基，1-嘌呤基，3-異噻唑基，4-異噻唑基和5-異噻唑基，1，3，4，-噁二唑，4-氧代-2-噻唑啉基，或5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基，噻唑二酮，1，2，3，4-噻三唑，1，2，4-二噻唑酮。這些結(jié)構(gòu)部分的每一種可以被適當(dāng)取代。
術(shù)語“het”還包括氮雜環(huán)丁烷基(azetidyl)，四氫呋喃基，二氧戊環(huán)基，咪唑烷基，氧硫雜戊環(huán)基(oxathiolanyl)，噁唑烷基。
術(shù)語“het”還包括吡喃，噻喃，四氫吡喃或四氫噻喃。
“氨基酸”包括D或L形式的天然氨基酸的殘基(例如Ala，Arg，Asn，Asp，Cys，Glu，Gln，Gly，His，Hyl，Hyp，Ile，Leu，Lys，Met，Phe，Pro，Ser，Thr，Trp，Tyr和Val)，以及非天然氨基酸(例如磷酸絲氨酸，磷酸蘇氨酸，磷酸酪氨酸，羥基脯氨酸，γ-羧基谷氨酸鹽；馬尿酸，八氫吲哚-2-羧酸，抑制素(statine)4-氨基-3-羥基-6-甲基庚酸，1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸，青霉胺，鳥氨酸，瓜氨酸，-甲基丙氨酸，對苯甲?；交彼幔交拾彼?，炔丙基甘氨酸，肌氨酸和叔丁基甘氨酸)。氨基酸能夠適宜地通過羧基端、氨基端，或通過任何其它適宜的連接點，例如通過半胱氨酸的硫連接于式I的化合物的剩余部分。尤其，氨基酸能夠適宜通過羧基端連接于式I的化合物的剩余部分。
哺乳動物表示人和動物。動物特別指食用動物或陪伴動物。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員將會清楚，本發(fā)明的化合物可以具有一個或多個手性中心，并且能以旋光和外消旋形式分離。一些化合物可以顯示多晶型。應(yīng)該理解的是，本發(fā)明包含擁有本文所述的有用性能的本發(fā)明化合物的任何外消旋、旋光、多晶型、互變異構(gòu)或立體異構(gòu)形式，或它們的混合物，其中，怎樣制備旋光活性形式(例如，通過再結(jié)晶技術(shù)拆分外消旋形式，由旋光起始原料合成，手性合成，或使用手性固定相進(jìn)行色譜分離)和怎樣使用本文所述的標(biāo)準(zhǔn)試驗，或使用本領(lǐng)域公知的其它類似試驗測定抗病毒活性在本領(lǐng)域中是公知的。
本發(fā)明的化合物一般根據(jù)IUPAC或CAS命名法系統(tǒng)來命名?？梢允褂帽绢I(lǐng)域普通技術(shù)人員所公知的縮寫(例如“Ph”表示苯基，“Me”表示甲基，“Et”表示乙基，“h”表示小時和“rt”表示室溫)。
以下列舉的各基團(tuán)、取代基和范圍的特定和優(yōu)選的值僅僅用于說明；它們不排除其它定義值或在這些基團(tuán)和取代基的定義范圍內(nèi)的其它值。
特定地，術(shù)語“C1-8烷基”或“C1-4烷基”是指具有1-8或1-4個碳原子的烷基，例如甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，庚基，辛基，和它們的異構(gòu)形式。
特定地，5或6元雜環(huán)包括哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌嗪基，N-C1-4烷基取代的哌嗪基如4-甲基哌嗪基，或吡咯烷基。
特定地，5或6元雜環(huán)包括吡啶基，咪唑基，N-C1-4烷基取代的咪唑如1-甲基-1H-咪唑。
特定地，R1是Cl。
特定地，R4和R6是氫。
特定地，R5是可以是部分不飽和的且任選被OH取代的C1-7烷基。
特定地，R5是被het取代的C1-7烷基。
特定地，R5是被哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌嗪基，吡咯烷基，吡啶基，咪唑基，或四氫-2H-吡喃取代的C1-7烷基。
特定地，R5是被嗎啉基取代的C1-7烷基。
特定地，R5是被四氫-2H-吡喃取代的C1-7烷基。
特定地，R5是被NR8R9取代的C1-7烷基。
特定地，R8和R9獨立是H或任選被1-3個OH、SH、鹵素、苯基或het取代的C1-6烷基。
特定地，R8和R9獨立是H或任選被1-2個OH或苯基取代的C1-6烷基。
特定地，R2和R3獨立是氫，或可以是部分不飽和的且任選被OH取代的C1-7烷基。
特定地，R3是氫。
特定地，R3是鹵素。
特定地，R2是羥甲基。
特定地，R2是羥乙基。
特定地，R2是被het取代的C1-7烷基。
特定地，R2是被哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌嗪基，吡咯烷基，吡啶基，咪唑基，或四氫-2H-吡喃取代的C1-7烷基。
特定地，R2是被2-乙基哌啶基、1，1-二氧化-4-硫代嗎啉基、4-甲基哌嗪基取代的C1-7烷基。
特定地，R2是被NR8R9取代的C1-7烷基。
特定地，R8和R9獨立是H，或任選被1-3個OH、SH、CONR11R11、苯基或het取代的C1-6烷基，其中各R11獨立是H，或C1-6烷基。
特定地，R2是被OR11或SR11取代的C1-7烷基。
特定地，R11是C1-4烷基或苯基。
特定地，本發(fā)明的化合物是這樣的化合物其中R1是Cl；R2是氫，或可以是部分不飽和的且任選被OR11、het或NR8R9取代的C1-7烷基；R3是氫或鹵素；R4和R6是氫；和R5是可以是部分不飽和的且任選被OH、het或NR8R9取代的C1-7烷基。
本發(fā)明的化合物的實例是(a)N-(4-氯芐基)-2-(羥甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(b)N-(4-氯芐基)-2-(羥甲基)-6-氧代-8-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(c)N-(4-氯芐基)-2-(羥甲基)-8-(4-嗎啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(d)N-(4-氯芐基)-2-(2-羥乙基)-8-(4-嗎啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(e)N-(4-氯芐基)-2-(2-嗎啉-4-基乙基)-8-(4-嗎啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(f)N-(4-氯芐基)-2-[2-(二乙氨基)乙基]-8-(4-嗎啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(g)N-(4-氯芐基)-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-8-(嗎啉-4-基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(h)N-(4-氯芐基)-2-[2-(2-乙基哌啶-1-基)乙基]-8-(嗎啉-4-基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(i)N-(4-氯芐基)-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-8-(嗎啉-4-基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(j)N-(4-氯芐基)-8-(嗎啉-4-基甲基)-6-氧代-2-(2-哌啶-1-基乙基)-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(k)N-(4-氯芐基)-8-(嗎啉-4-基甲基)-2-(3-嗎啉-4-基丙基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(l)N-(4-氯芐基)-2-[(1，1-二氧化-4-硫代嗎啉基)甲基]-8-(4-嗎啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(m)N-(4-氯芐基)-2-[(1，1-二氧化-4-硫代嗎啉基)甲基]-1-碘-8-(4-嗎啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(n)N-(4-氯芐基)-2-(3-羥丙基)-8-(4-嗎啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(o)2-{[(氨基羰基)氨基]甲基}-N-(4-氯芐基)-8-(4-嗎啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(p)N-(4-氯芐基)-2-[(1R)-1-羥乙基]-8-(4-嗎啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(q)N-(4-氯芐基)-2-(甲氧基甲基)-8-(4-嗎啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(r)N-(4-氯芐基)-2-[(乙基硫基)甲基]-8-(4-嗎啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(s)N-(4-氯芐基)-8-(4-嗎啉基甲基)-6-氧代-2-[(苯基硫基)甲基]-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(t)N-(4-氯芐基)-2-[(甲基氨基)甲基]-8-(4-嗎啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(u)N-(4-氯芐基)-2-[(二甲基氨基)甲基]-8-(4-嗎啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(v)N-(4-氯芐基)-2-(2-羥乙基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；或(w)N-(4-氯芐基)-2-(2-羥乙基)-6-氧代-8-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺。
本發(fā)明的其它實例是(a)N-(4-氯芐基)-2-[2-羥基-1-(羥甲基)乙基]-8-(4-嗎啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(b)N-(4-氯芐基)-2-[1，2-二羥基-1-(羥甲基)乙基]-8-(4-嗎啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(c)N-(4-氯芐基)-2-[(乙基磺?；?甲基]-8-(4-嗎啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(d)N-(4-氯芐基)-2-[(乙基亞硫?；?甲基]-8-(4-嗎啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(e)2-{[雙(2-羥乙基)氨基]甲基}-N-(4-氯芐基)-8-(4-嗎啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(f)N-(4-氯芐基)-2-[(2-羥基乙氧基)甲基]-8-(4-嗎啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(g)N-(4-氯芐基)-2-(1，2-二羥基乙基)-8-(4-嗎啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(h)N-(4-氯芐基)-8-(4-嗎啉基甲基)-6-氧代-2-(1，2，3-三羥丙基)6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(i)N-(4-氯芐基)-2-[3-羥基-2-(羥甲基)丙基]-8-(4-嗎啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(j)N-(4-氯芐基)-1-(羥甲基)-8-(嗎啉-4-基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(k)N-(4-氯芐基)-1-(2-羥乙基)-8-(嗎啉-4-基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(l)N-(4-氯芐基)-1-(3-羥丙基)-8-(嗎啉-4-基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(m)N-(4-氯芐基)-1-(2-嗎啉-4-基乙基)-8-(嗎啉-4-基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(n)N-(4-氯芐基)-8-(嗎啉-4-基甲基)-6-氧代-1-(2-硫代嗎啉-4-基乙基)-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(o)N-(4-氯芐基)-1-[2-(1，1-二氧化硫代嗎啉-4-基)乙基]-8-(嗎啉-4-基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(p)N-(4-氯芐基)-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-8-(嗎啉-4-基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(q)N-(4-氯芐基)-8-(嗎啉-4-基甲基)-6-氧代-1-(2-哌嗪-1-基乙基)-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(r)1-[(乙?；被?甲基]-N-(4-氯芐基)-8-(嗎啉-4-基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(s)N-(4-氯芐基)-1-[(1S)-1-羥乙基]-8-(嗎啉-4-基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(t)N-(4-氯芐基)-1-(1H-咪唑-1-基甲基)-8-(嗎啉-4-基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(u)1-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基甲基)-N-(4-氯芐基)-8-(嗎啉-4-基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(v)N-(4-氯芐基)-8-(嗎啉-4-基甲基)-6-氧代-1-(吡啶-3-基甲基)-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(w)N-(4-氯芐基)-8-(嗎啉-4-基甲基)-6-氧代-1-{[({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]甲基}-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(x)N-(4-氯芐基)-8-(4-嗎啉基甲基)-6-氧代-2-[2-(3-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷基)乙基]-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(y)N-(4-氯芐基)-2-[2-(3-羥基-1-氮雜環(huán)丁烷基)乙基]-8-(4-嗎啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(z)N-(4-氯芐基)-2-(2，3-二羥基丙基)-8-(4-嗎啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(aa)N-(4-氯芐基)-2-[(1S)-1-羥乙基]-8-(4-嗎啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；
(bb)N-(4-氯芐基)-2-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-8-(嗎啉-4-基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(cc)N-(4-氯芐基)-2-[2-(1H-咪唑-2-基)乙基]-8-(嗎啉-4-基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(dd)N-(4-氯芐基)-8-(嗎啉基-4-基甲基)-6-氧代-2-[2-(4H-1，2，4-三唑-3-基)乙基]-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(ee)N-(4-氯芐基)-8-(嗎啉基-4-基甲基)-6-氧代-2-[2-(1H-四唑-5-基)乙基]-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(ff)N-(4-氯芐基)-8-(嗎啉基-4-基甲基)-6-氧代-2-(2-哌嗪-1-基乙基)-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；或(gg)4-{2-[5-{[(4-氯芐基)氨基]羰基}-8-(嗎啉-4-基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-2-基]乙基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
以下圖A-J描述了本發(fā)明的式I的化合物的制備方法。所有起始原料通過有機(jī)化學(xué)普通技術(shù)人員公知的工序用在這些圖中所述的工序來制備，或者能夠商購。本發(fā)明的所有最終化合物通過在這些圖中描述的工序或通過與之類似的工序來制備，這些是有機(jī)化學(xué)普通技術(shù)人員所公知的。在圖A-J中，R是R4、R5或R6和i是1-3。在圖中使用的其它變量如下文或權(quán)利要求書所定義。
如圖A所示，4-羥基-8-碘喹啉與乙炔用PdCl2(PPh3)2和碘化銅在二乙胺溶劑中的Sonogashira偶聯(lián)和隨后在反應(yīng)條件下的環(huán)化提供了所述吡咯并喹諾酮(Blurton等人，Heterocycles，1997，45，2395)。
圖A 所需的8-碘-4-羥基喹啉能夠根據(jù)圖B制備。2-碘苯胺(B.2)能夠從商業(yè)來源購買或者通過用試劑如ICl碘化苯胺來制備。所得2-碘苯胺與乙氧基亞甲基丙二酸二乙基酯的縮合和隨后在熱條件下或通過在Eaton試劑中的加熱的環(huán)化提供了4-羥基-8-碘喹啉-3-甲酸酯B.3。酰胺形成能夠通過用純胺(例如4-氯芐胺)在升溫下處理來完成，以提供4-羥基-8-碘喹啉-3-甲酰胺B.4。
圖B 一些取代的苯胺能夠根據(jù)圖C和圖D來制備。對于碳取代的苯胺，在(4-硝基芐基)(三苯基)-溴化鏻(C.2)和所需醛之間的Wittig反應(yīng)提供了硝基芐叉化合物C.3。用PtO2氫化使硝基和烯烴還原，提供了相應(yīng)的苯胺C.4。如圖B中所述的碘化和喹啉形成于是提供了所需的8-碘-4-羥基喹啉C.7。
圖C 氨基甲基、羥甲基、烷氧基甲基等取代的類似物能夠如圖D中所示那樣制備。4-氨基苯甲酸酯用NIS的碘化提供了2-碘苯胺D.2。酯用DIBAL-H還原提供了羥甲基碘苯胺D.3。苯胺用純乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯在升溫下縮合提供了烯胺D.4。醇用乙酸酐在乙酸溶劑中保護(hù)，獲得了D.5。在回流二苯基醚中的環(huán)化提供了8-碘-4-羥基喹啉-3-甲酸酯D.6。用純胺(例如4-氯芐胺)在升溫下處理導(dǎo)致了酰胺形成和醇的去保護(hù)，獲得了羥甲基喹啉D.7。此時，羥基能夠被烷基化或用甲磺酰氯甲磺酸化，以及用親核試劑(例如嗎啉)置換，獲得了所需的8-碘喹啉D.8。
圖D 4-硝基芐基溴(E.O)用嗎啉和碳酸鉀在丙酮中進(jìn)行處理，獲得圖E的4-(4-硝基芐基)嗎啉(E.1)。硝基用Pt/C和氫氣還原，獲得了苯胺E.2。用ICl或NIS碘化提供了胺E.3，然后用乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯處理，獲得了烯胺E.4。用五氧化二磷在甲磺酸中環(huán)化，獲得了喹啉酯E.5。
用對氯芐基胺在升溫下氨解獲得了胺E.6。使用PdCl2(PPh3)2和碘化銅用乙炔偶聯(lián)和隨后環(huán)化提供了所需的吡咯并喹諾酮E.7。
圖E 如圖F所示，內(nèi)炔使用適當(dāng)取代的2-碘苯胺F.O的鈀催化的成雜環(huán)反應(yīng)提供了吲哚F.1(Larock等人，J.Am.Chem.Soc.，1991，113，6689)。相應(yīng)吲哚的還原提供了二氫吲哚F.2。二氫吲哚F.2用乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯縮合獲得了烯胺F.3。用Eaton試劑環(huán)化提供了酯F.4。用純胺形成酰胺，獲得了酰胺F.5。氧化提供了相應(yīng)的吲哚F.6。
圖F 在圖G中，酰胺B.4(如圖B所述那樣制備)用適當(dāng)取代的炔丙基溴進(jìn)行烷基化，提供了N-炔丙基-8-碘喹啉-3-甲酰胺G.1。鈀催化的級聯(lián)環(huán)化-氫化物離子俘獲(Grigg等人，Tetrahedron Lett.，1988，34，4325)提供了烷叉基二氫吲哚G.2。外環(huán)G.2雙鍵的異構(gòu)化提供了吲哚G.3。
圖G 其中式I的R2和R3不是氫的化合物的合成顯示在圖H中(其中X＝Br或I)。將化合物H.1(合成在圖A中給出)碘化或溴化，產(chǎn)生了H.2。應(yīng)用適當(dāng)?shù)呐悸?lián)程序，提供了H.3。適當(dāng)偶聯(lián)的非排他性實例是Suzuki，Stille和Negishi反應(yīng)。
圖H 圖I(其中烷基＝C1-7和Q＝OC1-7烷基或C1-7烷基)描述了化合物I.4的制備方法。使用鈀催化劑，在適當(dāng)醇的存在下，使I.O(前面描述在圖B中)與CO接觸，進(jìn)行烷氧基羰基化，提供了酯I.1。I.1的氮烷基化通過在溴-、碘-或氯-甲基酮或2-溴，2-碘或2-氯乙酸酯的存在下與Cs2CO3或K2CO3或其它適合的堿接觸來實現(xiàn)，從而獲得了I.2。通過在適當(dāng)堿，例如KOt-Bu的存在下的Dieckmann環(huán)化將I.2轉(zhuǎn)化為I.3，或者它的酮變型。將I.3中羥基結(jié)構(gòu)部分進(jìn)行三氟甲基磺酸酯化，隨后用鈀或其它適當(dāng)?shù)慕饘俅呋悸?lián)，獲得I.4。另外，主要為I.3的酮形式的化合物用反應(yīng)性親核試劑，例如格利雅試劑處理，隨后用酸催化消除，也提供了I.4。
圖I 對于圖J(其中B＝OC1-7烷基或C1-7烷基，以及Z和L是R2和R3的子集)，J.1如圖A中所述用適當(dāng)?shù)娜脖贾苽?。通過首先瞬變形成L和B取代的烯醇醚或酯烯醇化物等同物，隨后進(jìn)行重排，將J.1轉(zhuǎn)化為J.2。[3.3]-σ遷移重排的非排他性實例是克萊森重排。選擇的J.2化合物自發(fā)轉(zhuǎn)化為J.3，或者用酸催化來異構(gòu)化。
圖J 本領(lǐng)域的那些技術(shù)人員清楚，所述合成工序?qū)嵸|(zhì)上僅僅是代表性的，供選擇的合成方法對有機(jī)化學(xué)普通技術(shù)人員來說是已知的。
在其中化合物具有形成穩(wěn)定的無毒性酸或堿鹽的足夠堿性或酸性的情況下，化合物作為鹽來給藥是適宜的。藥學(xué)可接受的鹽的實例是與形成生理可接受的陰離子的酸形成的有機(jī)酸加成鹽，例如甲苯磺酸鹽，甲磺酸鹽，乙酸鹽，檸檬酸鹽，丙二酸鹽，酒石酸鹽，丁二酸鹽，苯甲酸鹽，抗壞血酸鹽，酮戊二酸鹽(etoglutarate)，和甘油磷酸鹽。還可以形成適合的無機(jī)鹽，包括鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，硝酸鹽，碳酸氫鹽和碳酸鹽。
藥學(xué)可接受的鹽可以使用本領(lǐng)域公知的標(biāo)準(zhǔn)工序，例如通過使具有充分堿性的化合物如胺與提供生理可接受的陰離子的適合酸反應(yīng)來獲得。還能夠制備羧酸的堿金屬(例如，鈉、鉀或鋰)或堿土金屬(例如鈣)鹽。
“藥學(xué)可接受的鹽”是指擁有母體化合物的生物效應(yīng)和性能，并且不屬于生物學(xué)或非生物學(xué)不良物質(zhì)的那些鹽類。
本發(fā)明的化合物能夠適宜地以含有該化合物與適合的賦型劑的藥物組合物給藥，該組合物可用于抗病毒感染。含有適于抗病毒用途的化合物的藥物組合物通過本領(lǐng)域公知的方法來制備，并且含有本領(lǐng)域公知的賦型劑。這些方法和成分的公認(rèn)概述為E.W.Martin的Remington’sPharmaceutical Sciences(Mark Publ.Co.，15th Ed.，1975)。
本發(fā)明的化合物和組合物能夠以非腸道(例如通過靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)或肌內(nèi)注射)、局部、口服、陰道內(nèi)或直腸方式給藥，取決于制劑是用于治療內(nèi)病毒感染還是外病毒感染。
對于口服治療給藥，活性化合物可以與一種或多種賦型劑結(jié)合，以可吸收片劑、口腔含片、錠劑、膠囊、酏劑、懸浮液、糖漿劑、糯米紙囊劑等形式使用。這些組合物和制劑應(yīng)該含有至少0.1％的活性化合物。組合物和制劑的百分?jǐn)?shù)當(dāng)然可以變化，并且可以適宜在既定單位劑量形式的大約2到大約60wt％之間。活性化合物在這種治療有效組合物中的量應(yīng)使得獲得有效劑量水平。
片劑、錠劑、丸劑、膠囊等還可以含有以下物質(zhì)粘結(jié)劑如黃芪膠、阿拉伯樹膠、玉米淀粉或明膠；賦型劑如磷酸二鈣；崩解劑如玉米淀粉、土豆淀粉、海藻酸等；潤滑劑如硬脂酸鎂；和甜味劑如蔗糖、果糖、乳糖或天冬甜素或香味劑如薄荷、冬青油或櫻桃香料。當(dāng)單位劑量形式為膠囊時，除了以上類型的物料以外，它可以含有液體載體，如植物油或聚乙二醇。各種其它物料可以作為包衣存在，或者用于改變固體單位劑量形式的物質(zhì)形態(tài)。例如，片劑、丸劑或膠囊可以用明膠、蠟、蟲膠或糖等包衣。糖漿劑或酏劑可以含有活性化合物，甜味劑蔗糖或果糖，防腐劑羥苯甲酸甲基酯和丙基酯，染料和香味劑如櫻桃或橙香料。當(dāng)然，在制備任何單位劑量形式中使用的任何物料應(yīng)該是藥學(xué)可接受的，并且其使用量基本無毒性。另外，活性化合物可以引入到緩釋制劑和器具中。
這些化合物或組合物還能夠通過輸入或注射以靜脈內(nèi)或腹膜內(nèi)方式給藥?；钚曰衔锘蛩柠}的溶液能夠在水中制備，任選與非毒性表面活性劑混合。分散體還能夠在甘油、液體聚乙二醇、甘油三乙酸酯和它們的混合物中，以及在油類中制備。在儲存和使用的通常條件下，這些制劑含有防腐劑，以防止微生物的生長。
適于注射或輸液的藥物劑量形式能夠包括無菌水溶液或分散體或含有活性成分的無菌粉末，它們適于臨時制備無菌可注射或可輸液的溶液或分散體，任選包封在脂質(zhì)體中。在所有情況中，最終劑量形式應(yīng)該在生產(chǎn)和儲存條件下是無菌的，流動的，以及是穩(wěn)定的。液體載體或賦型劑能夠是包含例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液體聚乙二醇等)、植物油、非毒性甘油酯和它們的適合混合物的溶劑或液體分散體介質(zhì)。例如，通過形成脂質(zhì)體，通過保持所需的粒度(在分散體的情況下)或通過使用表面活性劑，能夠保持適當(dāng)?shù)牧鲃有?。預(yù)防微生物的作用能夠用各種抗細(xì)菌劑和抗真菌劑，例如羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫汞撒等帶來。在許多情況下，優(yōu)選包括等滲劑，例如糖，緩沖劑或氯化鈉?？勺⑸浣M合物的延長吸收能夠通過在組合物中使用延遲吸收的試劑，例如單硬脂酸鋁和明膠來達(dá)到。
無菌可注射溶液能夠通過在適當(dāng)?shù)娜軇┲幸胨枇康幕钚曰衔锱c以上列舉的各種其它成分(根據(jù)需要)，隨后用過濾器滅菌來制備。在制備無菌可注射溶液的無菌粉末的情況下，優(yōu)選的制備方法是真空干燥和冷凍干燥技術(shù)，該技術(shù)獲得了活性成分附加存在于以前無菌過濾溶液中的任何其它所需成分的粉末。
對于局部給藥，本化合物可以以純形式應(yīng)用，即，當(dāng)它們是液體時。然而，一般希望將它們作為組合物或配方與皮膚學(xué)可接受的載體(可以是固體或液體)一起給藥于皮膚。
有效的固體載體包括粉碎固體如滑石，粘土，微晶纖維素，硅石，氧化鋁等。有效的液體載體包括水，醇類或二醇類或水-醇/二醇混合物，其中本發(fā)明化合物能夠以有效水平溶解或分散，任選借助無毒性表面活性劑。能夠加入助劑如香料和其它抗微生物劑，以優(yōu)化既定用途的性能。所得液體組合物能夠以吸收墊應(yīng)用，用于浸漬綁帶和其它敷料，或使用泵類或氣溶膠噴霧器噴淋到患病區(qū)域。還能夠與液體載體一起使用增稠劑如合成聚合物，脂肪酸類，脂肪酸鹽類和酯類，脂肪醇類，改性纖維素類或改性礦物質(zhì)類，以形成可攤涂的糊劑、凝膠、軟骨、皂等，以便直接施于使用者的皮膚。
能夠用于將式I的化合物施于皮膚的有效的皮膚用組合物的實例對于本領(lǐng)域來說是已知的；例如，參閱Jacquet等人(U.S.Pat.No.4,608,392)，Geria(U.S.Pat.No.4,992,478)，Smith等人(U.S.Pat.No.4,559,157)和Wortzman(U.S.Pat.No.4,820,508)。
式I的化合物的有效劑量能夠通過在動物模型中比較它們的體外活性和體內(nèi)活性來測定。將小鼠和其它動物的有效劑量外推到人的方法對本領(lǐng)域來說是已知的；例如參閱U.S.Pat.No.4,938,949。
本發(fā)明化合物適宜以單位劑量形式給藥；例如，含有5-1000mg，適宜10-750mg，最適宜50-500mg活性成分/單位劑量形式。所需的劑量可以適宜以單次劑量或按適當(dāng)間隔給藥的分開劑量，例如作為2、3、4或4次以上亞劑量/天來提供。亞劑量本身可以另外分為例如多次粗略分隔的單獨給藥；例如由吹入器多次吸入或通過將多個液滴滴入眼睛。
對于內(nèi)部感染，組合物能夠以大約0.1-300mk/kg，優(yōu)選1.0-30mg/kg哺乳動物體重的劑量水平口服或非腸道給藥(按游離堿計算)，以及能夠以單位劑量形式應(yīng)用于人，以1-1000mg/單位劑量的量給藥1-4次/日。
對于非腸道給藥或作為液滴給藥(對于眼部感染)，化合物以大約0.1到大約10％，更優(yōu)選大約0.1到大約7％的濃度的水溶液提供。溶液可以含有其它成分，如乳化劑，抗氧化劑或緩沖劑。
一般，式I的化合物在液體組合物，如洗液中的濃度是大約0.1-25wt％，優(yōu)選大約0.5-10wt％。在半固體或固體組合物如凝膠或粉末中的濃度是大約0.1-5wt％，優(yōu)選大約0.5-2.5wt％。
本文公開的化合物和組合物的確切給藥制度必需取決于所要治療的個體病人的需要，治療的類型和當(dāng)然治療醫(yī)生的判斷。
本發(fā)明化合物的抗病毒活性能夠使用本領(lǐng)域公知的藥理學(xué)模型，或使用下文所述的Test A來測定。
式(I)的化合物和它們的藥學(xué)可接受的鹽可以用作抗病毒劑。因此，它們可用于對抗動物(包括人)的病毒感染。這些化合物一般具有抗皰疹病毒活性，尤其可用于抗水痘-帶狀皰疹病毒、EB病毒、單純皰疹病毒、人皰疹病毒8型(HHV-8)和巨細(xì)胞病毒(CMV)。
雖然本發(fā)明的許多化合物已顯示了抗CMV聚合酶的活性，但這些化合物可以通過這種或其它作用機(jī)理而具有抗巨細(xì)胞病毒的活性。因此，以下關(guān)于這些化合物抗CMV聚合酶的活性的描述不是將本發(fā)明局限于特定的作用機(jī)理。
HCMV聚合酶檢測使用如在幾篇參考文獻(xiàn)中所述的閃爍親近測定法(SPA)來進(jìn)行，如N.D.Cook，等人，Pharmaceutical ManufacturingInternational，49-53頁(1992)；K.Takeuchi，Laboratory Practice，September issue(1992)；US專利No.4,568,649(1986)；這些文獻(xiàn)在這里作為參照引用。反應(yīng)在96孔板上進(jìn)行。檢測在具有5.4mM HEPES(pH7.5)，11.7mM KCl，4.5mM MgCl2，0.36mg/ml BSA，和90nM3H-dTTP的100μl容積中進(jìn)行。檢測在2mM的終濃度下用和不用CHAPS(3-[(3-膽酰胺丙基)-二甲基銨]-1-丙烷-磺酸酯)進(jìn)行。HCMV聚合酶在含有50％甘油、250mM NaCl，10mM HEPES(pH7.5)，100μg/mlBSA，和0.01％疊氮化鈉的酶稀釋緩沖液中稀釋。以最終反應(yīng)體積，即100μl的10％(或10μl)添加HCMV聚合物，它在重組桿狀病毒感染的SF-9細(xì)胞中表達(dá)，并且根據(jù)文獻(xiàn)操作程序純化?；衔镌?0％DMSO中稀釋，再將10μl加到各孔中。對照孔含有等濃度的DMSO。除非另有規(guī)定，反應(yīng)通過將6nM生物素化聚(dA)-低聚(dT)模板/引物加入到含有酶、底物和所研究的化合物的反應(yīng)混合物中來引發(fā)。各板在25℃或37℃水浴中溫育，再通過每孔添加40μl/反應(yīng)的0.5M EDTA(pH8)來終止。反應(yīng)在期限內(nèi)，即30分鐘(對于HCMV聚合酶)內(nèi)終止，在這期間，底物引入是線性的，并且根據(jù)所使用的酶和條件來變化。在反應(yīng)終止之后，添加10μl的鏈霉抗生物素-SPA珠(20mg/ml，在PBS/10％甘油中)。板在37℃下溫育10分鐘，然后平衡到室溫，在Packard Topcount上計數(shù)。進(jìn)行線性回歸，使用計算機(jī)軟件計算IC50。
如上所述進(jìn)行以上HCMV聚合酶檢測的變型，但具有以下變化化合物在100％DMSO中稀釋，直到最終稀釋為檢測緩沖液。在預(yù)先的檢測中，化合物在50％DMSO中稀釋。將4.5mM二硫蘇糖醇(DTT)加入到聚合酶緩沖液中。還有，使用不同批量的CMV聚合酶，這似乎是活性更高的，導(dǎo)致了更快速的聚合酶反應(yīng)。式I的代表性化合物在該檢測中的測試結(jié)果在以下表1中給出。
表1 生物學(xué)數(shù)據(jù)
在表中，詞語“n.d.”是指“未測定”。
聯(lián)系以下實施例將更好地理解本發(fā)明的化合物和它們的制備方法，但這些實施例目的是作為示范，而不是對本發(fā)明范圍的限制。
實施例實施例1 N-(4-氯芐基)-2-(羥甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺 將N-(4-氯芐基)-4-羥基-8-碘-3-喹啉甲酰胺(根據(jù)WO 9932450中的普通工序制備，0.53g)，碘化銅(0.11g)，氯化雙(三苯基膦)合鈀(II)(0.043g)和炔丙醇(0.085mL)在20mL二乙胺中的溶液在室溫下攪拌18小時。過濾反應(yīng)混合物中的固體，用己烷洗滌和干燥。將固體溶解在CH2Cl2/MeOH中，再吸附到硅石上。用色譜法分離(梯度由CH2Cl2到3％MeOH/CH2Cl2)，獲得了呈白色固體的N-(4-氯芐基)-2-(羥甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺(0.23g，52％)，m.p.211-213℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.13，9.30，8.09，8.07，7.65，7.38，7.05，5.79，4.90，4.57；IR3345，1663，1631，1593，1549，1488，1468，1323，1302，1269，1225，1032，814，800，758cm-1。
制備1 (4-硝基芐基)(三苯基)溴化鏻向三苯基膦(25.92g)在300mL CH2Cl2中的溶液添加4-硝基芐基溴(31.47g)。將溶液徹夜攪拌。濃縮混合物。所得固體用Et2O研磨，過濾，再干燥，獲得了54.58g(95％)的呈白色固體的(4-硝基芐基)(三苯基)溴化鏻。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.81，7.75，7.61，7.47，5.99。
制備2 4-(4-硝基芐叉基)四氫-2H-吡喃向500mL三頸燒瓶添加NaH(2.0g的在礦物油中的60％懸浮液)和35mL的DMSO。將所得溶液在80℃下加熱1小時，然后在冰-水浴中冷卻。然后向這添加(4-硝基芐基)(三苯基)溴化鏻(23.92g)在200mL溫DMSO中的溶液。將混合物在室溫下攪拌1小時。然后添加四氫-4H-吡喃-4-酮(4.62mL)。將混合物在室溫下攪拌一整夜，然后在80℃下攪拌2天。將混合物傾倒在冰上，再用Et2O萃取。將合并的有機(jī)萃取物干燥，再濃縮。進(jìn)行色譜分離(Biotage flash40S，梯度由己烷到80％CH2Cl2/己烷)，獲得了4.83g(44％)的呈固體的4-(4-硝基芐叉基)四氫-2H-吡喃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.19，7.35，6.38，3.82，3.70，2.55，2.46。
制備3 2-碘-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)苯胺將4-(4-硝基芐叉基)四氫-2H-吡喃(2.0g)和PtO2(0.2g)的混合物在40p.s.iH2下氫化3.5小時?；旌衔镉萌μ毓柙逋吝^濾，再濃縮濾液。將粗殘留物溶解在40mL CHCl3和4mL MeOH的混合物中。向這添加乙酸鈉(2.24g)，隨后滴加ICl(0.69mL)在MeOH(10mL)中的溶液。將反應(yīng)在室溫下攪拌1小時，然后通過倒入亞硫酸氫鈉水溶液的冰冷的飽和溶液(200mL)來驟冷。將混合物攪拌30分鐘，然后濃縮，以除去有機(jī)溶劑。水溶液用CH2Cl2(3X)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥和濃縮。粗產(chǎn)物進(jìn)行色譜分離(Biotage flash40M，洗脫劑CH2Cl2)，獲得了1.0g(34％)的呈油狀物的2-碘-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)苯胺。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.47，6.95，6.76，3.95，3.34，2.41，1.68，1.56，1.31；OAMS支持離子在ESI+318.1。
制備4 4-羥基-8-碘-6-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-3-喹啉甲酸乙酯2-碘-4-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)苯胺(1.0g)和乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯(0.70mL)的混合物加熱到130℃，并維持1小時。將混合物冷卻到室溫。添加二苯基醚(20mL)，將反應(yīng)加熱到250℃，并保持1小時。冷卻混合物，收集所得固體，再用己烷洗滌。色譜法純化粗產(chǎn)物(Biotage flash40M，洗脫劑2％MeOH/CH2Cl2)，獲得0.80g(58％)的呈固體的4-羥基-8-碘-6-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-3-喹啉甲酸乙酯，m.p.218-222℃(dec)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.18，8.45，8.09，7.95，4.22，3.80，3.22，2.61，1.76，1.45，1.27，1.20；IR(drift)3073，2928，2918，1709，1619，1600，1560，1517，1327，1292，1216，1170，1154，1135，1090cm-1；C18H20INO4+H1的HRMS(FAB)計算值442.0517，實測值442.0526；C18H20INO4分析計算值C，48.99；H，4.57；N，3.17，實測值C，49.09；H，4.58；N，3.24。
制備5 N-(4-氯芐基)-4-羥基-8-碘-6-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-3-喹啉甲酰胺將4-羥基-8-碘-6-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-3-喹啉甲酸乙酯(0.8g)和4-氯芐基胺(1.54mL)的懸浮液加熱到180℃，保持1小時。將反應(yīng)冷卻到室溫。收集所得固體，再用Et2O洗滌。將粗固體吸附到硅石，再色譜純化(Biotage flash40S，洗脫劑1％MeOH/CH2Cl2，然后2％MeOH/CH2Cl2)。合并和濃縮由TLC顯示均一的級分，所得固體用EtOAc/己烷研磨，獲得了0.73g(75％)的呈白色固體的N-(4-氯芐基)-4-羥基-8-碘-6-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-3-喹啉甲酰胺，m.p.257-259℃。
1H NMRδ10.39，8.70，8.15，8.04，7.38，4.54，3.80，3.22，2.63，1.79，1.48，1.24；IR(drift)2925，1654，1596，1554，1513，1493，1099，1090，850，828，811，799，781，766，724cm-1；OAMS支持離子在ESI+536.7，ESI-534.7；C23H22ClIN2O3分析計算值C，51.46；H，4.13；N，5.22，實測值C，51.31；H，4.13；N，5.20。
實施例2 N-(4-氯芐基)-2-(羥甲基)-6-氧代-8-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺 向N-(4-氯芐基)-4-羥基-8-碘-6-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-3-喹啉甲酰胺(0.185g)，PdCl2(PPh3)2(0.012g)和CuI(0.032g)在10mL二乙胺中的溶液添加炔丙醇(0.02mL)。將反應(yīng)攪拌徹夜。濃縮混合物，再將所得固體在CH2Cl2和水之間分配。含水層用CH2Cl2(3X)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥和濃縮。粗產(chǎn)物進(jìn)行色譜純化(Biotage flash40S，梯度由CH2Cl2到2％MeOH/CH2Cl2)。合并由TLC顯示均一的級分，再濃縮。所得固體在CH2Cl2/Et2O中再結(jié)晶，獲得了0.09g(56％)的呈白色固體的N-(4-氯芐基)-2-(羥甲基)-6-氧代-8-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺，m.p.196-198℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.20，9.30，7.94，7.88，7.40，7.02，5.78，4.90，4.59，3.80，3.22，2.79，1.83，1.48，1.26；IR(drift)3357，2925，1663，1633，1586，1568，1543，1492，1311，1242，1233，1086，852，808，799cm-1；MS(EI)m/z464(M+)，464，297，154，140，140，89，77，55，51，51；C26H25ClN2O4的分析計算值C，67.17；H，5.42；N，6.03；實測值C，66.91；H，5.48；N，6.03。
制備6 4-氨基-3-碘苯甲酸乙酯向4-氨基苯甲酸乙酯(13.0g)在DMF(33mL)中的溶液添加N-碘丁二酰亞胺(18.6g)在DMF(39mL)中的溶液。反應(yīng)在室溫下攪拌一整夜。將混合物倒入800mL水中。收集所得固體，再干燥，獲得了20.7g(90％)的標(biāo)題化合物，m.p.71-74℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.10，7.65，6.74，4.21，1.27；IR(drift)3455，3364，1688，1615，1592，1364，1324，1292，1286，1249，1152，1127，818，762，671cm-1；OAMS支持離子在ESI+291.9，ESI-289.9；C9H10INO2分析計算值C，37.14；H，3.46；N，4.81，實測值C，37.02；H，3.44；N，4.81。
制備7 (4-氨基-3-碘苯基)甲醇向冷卻到0℃的4-氨基-3-碘苯甲酸乙酯(8.0g)在CH2Cl2(56mL)中的溶液添加在CH2Cl2中的氫化二異丁基鋁(1l0mL的1M溶液)。反應(yīng)在0℃下攪拌2小時，隨后通過添加MeOH(50mL)來驟冷。向這添加1NHCl(100mL)。將該混合物濃縮，以除去有機(jī)物。水溶液用CH2Cl2(3X)萃取。合并的有機(jī)層用Na2SO4干燥，過濾和濃縮。所得殘留物吸附到硅石上，再進(jìn)行色譜分離(Biotage flash40M，梯度由CH2Cl2到2％MeOH/CH2Cl2)。合并和濃縮由TLC顯示均一的級分，獲得了(4-氨基-3-碘苯基)甲醇。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.49，7.01，6.70，6.00，4.95，4.28。
制備8 2-{[4-(羥甲基)-2-碘苯胺基]亞甲基}丙二酸二乙酯將(4-氨基-3-碘苯基)甲醇(5.97g)和乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯(5.34mL)的溶液在100℃下加熱30分鐘。將反應(yīng)冷卻到室溫。將所得固體溶解在CH2Cl2和MeOH的混合物中，吸附到硅石上和進(jìn)行色譜分離(Biotage flash40M，洗脫劑CH2Cl2，然后0.5％MeOH/CH2Cl2)。合并和濃縮含有產(chǎn)物的各級分，獲得了呈白色固體的2-{[4-(羥甲基)-2-碘苯胺基]亞甲基}丙二酸二乙酯，m.p.152-154℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.0，8.43，7.83，7.47，7.38，5.29，4.45，4.23，4.14，1.27，1.25；IR(drift)1680，1644，1593，1423，1384，1373，1349，1296，1285，1267，1242，1202，1036，1004，798cm-1；OAMS支持離子在ESI+419.7，ESI-417.8；C15H18INO5分析計算值C，42.98；H，4.33；N，3.34，實測值C，42.73；H，4.21；N，3.33。
制備9 2-({4-[(乙酰氧基)甲基]-2-碘苯胺基}亞甲基)丙二酸二乙酯2-{[4-(羥甲基)-2-碘苯胺基]亞甲基}丙二酸二乙酯(0.20g)和乙酸酐(0.054mL)在乙酸(0.24mL)中的溶液在80℃下加熱一整夜。將反應(yīng)冷卻到室溫，再倒入50mL水中。將所得固體過濾，再干燥，獲得了0.19g(87％)的呈白色固體的2-({4-[(乙酰氧基)甲基]-2-碘苯胺基}亞甲基)丙二酸二乙酯，m.p.128-131℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.99，8.44，7.91，7.51，7.44，5.01，4.24，4.14，2.06，1.27，1.25；IR(drift)1737，1686，1648，1600，1428，1362，1349，1299，1267，1248，1209，1039，1023，809，797cm-1；OAMS支持離子在ESI+461.7，ESI-459.7；C17H20INO6分析計算值C，44.27；H，4.37；N，3.04，實測值C，44.39；H，4.37；N，3.09。
制備10 6-[(乙酰氧基)甲基]-4-羥基-8-碘-3-喹啉甲酸乙酯將2-({4-[(乙酰氧基)甲基]-2-碘苯胺基}亞甲基)丙二酸二乙酯(1.75g)在Ph2O(20mL)中的溶液在250℃下加熱40分鐘。將反應(yīng)冷卻到室溫，再用己烷稀釋。收集和干燥所得固體。將粗固體吸附到硅石上，再進(jìn)行色譜純化(Biotage flash 40S，梯度由CH2Cl2到2％MeOH/CH2Cl2)。合并和濃縮含有產(chǎn)物的各級分，獲得了0.98g(62％)的6-[(乙酰氧基)甲基]-4-羥基-8-碘-3-喹啉甲酸乙酯，m.p.119-123℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.29，8.48，8.23，8.16，5.15，4.23，2.09，1.28；IR(drift)2993，2956，1738，1711，1602，1550，1524，1331，1293，1284，1242，1218，1172，1093，1035cm-1；C15H14INO5+H1的HRMS(FAB)計算值415.9997，實測值416.0000；C15H14INO5分析計算值C，43.39；H，3.40；N，3.37，實測值C，43.55；H，3.39；N，3.73。
制備11 N-(4-氯芐基)-4-羥基-6-(羥甲基)-8-碘-3-喹啉甲酰胺6-[(乙酰氧基)甲基]-4-羥基-8-碘-3-喹啉甲酸乙酯(0.90g)和4-氯芐基胺(2.6mL)的懸浮液在180℃下加熱1小時。將反應(yīng)冷卻到室溫，再用Et2O稀釋。過濾所得固體，再用丙酮研磨，獲得了0.74g(73％)的N-(4-氯芐基)-4-羥基-6-(羥甲基)-8-碘-3-喹啉甲酰胺，m.p.283-286℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.61，10.29，8.71，8.23，7.38，5.46，4.60，4.55；IR(drift)3369，3235，1654，1598，1556，1517，1491，1351，1281，1213，1181，1069，811，799，723cm-1；OAMS支持離子在ESI+468.6，ESI-466.6；C18H14ClIN2O3的分析計算值C，46.13；H，3.01；N，5.98，實測值C，46.12；H，2.99；N，5.99。
制備12 N-(4-氯芐基)-4-羥基-8-碘-6-(4-嗎啉基甲基)-3-喹啉甲酰胺在0℃下，向N-(4-氯芐基)-4-羥基-6-(羥甲基)-8-碘-3-喹啉甲酰胺(0.36g)，DMAP(0.016g)和可力丁(0.12mL)在13mL DMF中的溶液添加甲磺酰氯(0.065mL)。將溶液升溫至室溫，再攪拌一整夜。然后添加嗎啉(0.67mL)，將溶液在室溫下攪拌一整夜。將混合物倒入水中。收集所得固體，再干燥。將粗產(chǎn)物吸附到硅石上，再進(jìn)行色譜分離(Biotage flash 40S，洗脫劑1％MeOH/CH2Cl2，然后2％MeOH/CH2Cl2)。合并和濃縮含有產(chǎn)物的各級分，獲得了0.322g(78％)的N-(4-氯芐基)-4-羥基-8-碘-6-(4-嗎啉基甲基)-3-喹啉甲酰胺，m.p.230-233℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.63，10.28，8.71，8.23，8.19，7.38，4.55，3.57，2.37；OAMS支持離子在ESI+537.8，ESI-535.8；C22H21ClIN3O3的分析計算值C，49.13；H，3.94；N，7.81；Cl，6.59，實測值C，49.38；H，4.07；N，7.65。
實施例3N-(4-氯芐基)-2-(羥甲基)-8-(4-嗎啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺
向N-(4-氯芐基)-4-羥基-8-碘-6-(4-嗎啉基甲基)-3-喹啉甲酰胺(0.15g)，PdCl2(PPh3)2(0.0098g)和CuI(0.0027g)在二乙胺(5.2mL)和CH2Cl2(5mL)中的溶液添加炔丙醇(0.016mL)。反應(yīng)在室溫下攪拌一整夜，然后濃縮。粗殘留物在CH2Cl2和水之間分配。含水層用CH2Cl2(3X)萃取。合并的有機(jī)層用Na2SO4干燥，再濃縮。將粗產(chǎn)物吸附到硅石上，再進(jìn)行色譜分離(Biotage flash 40S，梯度由CH2Cl2到2.5％MeOH/CH2Cl2)。合并和濃縮含有產(chǎn)物的各級分。所得固體用CH2Cl2/己烷研磨，過濾，再干燥，獲得0.029g(23％)的N-(4-氯芐基)-2-(羥甲基)-8-(4-嗎啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺，m.p.210-212℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.15，9.29，8.05，8.01，7.40，7.05，5.79，4.91，4.59，3.71，3.58，2.40；IR(drift)3387，1662，1629，1592，1569，1542，1491，1350，1308，1245，1222，1113，1015，881，807cm-1；MS(EI)m/z465(M+)，465，380，298，240，239，213，140，91，86，32；C25H24ClN3O4的HRMS(EI)的計算值465.1455，實測值465.1452。
實施例4 N-(4-氯芐基)-2-(2-羥乙基)-8-(4-嗎啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺 向N-(4-氯芐基)-4-羥基-8-碘-6-(4-嗎啉基甲基)-3-喹啉甲酰胺(581.4mg)和PdCl2(PPh3)2(37.9mg)在Et3N(20mL)中的懸浮液添加CuI(10.3mg)和3-丁炔-1-醇(0.082mL)。將反應(yīng)在室溫下在N2下攪拌2天。在2天之后，溶劑蒸發(fā)。將所得固體溶解在CH2Cl2中，再以水為對照進(jìn)行分配。含水層用CH2Cl2(2X)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水(1X)洗滌，用Na2SO4干燥，過濾，和濃縮。將粗固體吸附到硅石上，再進(jìn)行色譜分離(Biotage flash 40S，梯度由CH2Cl2到MeOH的3％CH2Cl2溶液)。合并和濃縮含產(chǎn)物的各級分，獲得了奶油狀固體。固體從熱乙腈中再結(jié)晶出來，獲得了290mg(56％)的呈灰白色固體的N-(4-氯芐基)-2-(2-羥乙基)-8-(4-嗎啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺，m.p.169-172℃。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.17，9.23，7.99，7.96，7.40，6.93，5.01，4.59，3.78，3.70，3.58，3.19，2.40；IR(擴(kuò)散反射率)1662，1628，1591，1543，1491，1351，1305，1246，1222，1114，1059，1014，879，805，655cm-1；MS(ESI)m/z479.9(M+H)+，477.9(M-H)-；C26H26ClN3O4的分析計算值C，65.06；H，5.46；N，8.76，實測值C，65.08；H，5.50；N，8.66。
用實施例4的方法，使用適當(dāng)?shù)钠鹗荚虾蛯⒎磻?yīng)加熱到80℃下達(dá)18小時，制備以下化合物實施例5 N-(4-氯芐基)-2-(2-嗎啉-4-基乙基)-8-(4-嗎啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.15，9.28，8.00，7.40，6.96，4.60，3.70，3.60，3.24，3.10，2.71，2.49，2.40；MS(ESI)m/z549.1，551.1，552.1(M+H)+。
實施例6 N-(4-氯芐基)-2-[2-(二乙基氨基)乙基]-8-(4-嗎啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.16，9.23，7.99，7.96，7.40，6.93，4.59，3.70，3.58，3.16，2.80，2.56，2.40，0.93；MS(ESI)m/z536.1(M+H)+。
實施例7 N-(4-氯芐基)-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-8-(嗎啉-4-基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.21，9.35，8.00，7.98，7.40，6.95，4.60，3.72，3.58，3.24，2.65，2.54，2.42；MS(ESI)m/z562.3(M+H)+。
實施例8 N-(4-氯芐基)-2-[2-(2-乙基哌啶-1-基)乙基]-8-(嗎啉-4-基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺
1H NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ10.17，9.26，8.00，7.98，7.40，6.98，4.57，3.72，3.17，2.55，2.38，1.65，1.24，0.75；MS(ESI)m/z575.1，577.1，578.1(M+H)+。
實施例9 N-(4-氯芐基)-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-8-(嗎啉-4-基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.17，9.15，7.98，7.95，7.40，6.89，4.60，3.70，3.57，3.17，3.07，2.40，1.90；MS(ESI)m/z576.4(M+H)+。
實施例10 N-(4-氯芐基)-8-(嗎啉-4-基甲基)-6-氧代-2-(2-哌啶-1-基乙基)-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.17，9.24，8.00，7.97，7.40，6.94，4.60，3.70，3.64，3.26，2.62，2.39，1.55；MS(ESI)m/z547.6(M+H)+。
實施例11 N-(4-氯芐基)-8-(嗎啉-4-基甲基)-2-(3-嗎啉-4-基丙基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺 1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.16，9.17，7.98，7.95，7.39，6.90，4.60，3.70，3.64，3.51，3.09，2.54，2.37，1.90；MS(ESI)m/z563.7(M+H)+。
制備13聚合物擔(dān)載的3-丁炔-1-醇磺酸酯 將聚苯乙烯-Ts-Cl樹脂(2.125g，1.35meq/g，2.88mmol)和3-丁炔-1-醇(654μL)在1∶1DCM/吡啶(14mL)中振蕩18小時。樹脂用DCM(3X)，DMF(5X)，DMF/H2O(3∶1，5X)，THF(3X)，DCM(3X)洗滌，并在真空下干燥。在后續(xù)反應(yīng)中沒有表征地使用該樹脂。按照該工序，但用其它C1-12炔醇代替3-丁炔-1-醇，能夠獲得聚合物擔(dān)載的C1-12炔醇磺酸酯。
制備14 4-丁-3-炔基嗎啉 制備13的產(chǎn)物(600mg)在乙腈(2mL)中在70℃下用嗎啉(57μL)處理18小時。將溶液過濾到預(yù)稱瓶重量的小瓶中，樹脂進(jìn)一步用THF和DCM洗滌。然后濃縮溶劑，獲得了直接在下一反應(yīng)中使用的粗4-丁-3-炔基嗎啉MS(ESI)m/z140.1(M+H)+。按照該工序，但用其它聚合物擔(dān)載的C1-12炔醇磺酸酯代替聚合物擔(dān)載的3-丁炔-1-醇磺酸酯；和用其它伯烷基胺和仲烷基胺取代嗎啉，獲得了式C1-12炔基-NRxRx化合物，其中各Rx獨立是H，C1-7烷基，或各Rx與氮一起形成het。該het與前面定義的相同。
用制備14的方法和使用適合的起始原料，制備了以下化合物制備15 1-丁-3-炔基哌啶 MS(ESI)m/z138.0(M+H)+。
制備16 N-丁-3-炔基-N，N-二乙胺 MS(ESI)m/z126.0(M+H)+。
制備17 1-丁-3-炔基-2-乙基哌啶 MS(ESI)m/z166.1(M+H)+。
制備18 1-丁-3-炔基-4-甲基哌嗪 MS(ESI)m/z153.1(M+H)+。
用制備14的方法，取代制備13中的4-戊炔-1-醇，以及使用適當(dāng)?shù)钠鹗荚希苽湟韵禄衔镏苽?9 4-戊-4-炔基嗎啉 MS(ESI)m/z154.1(M+H)+。
制備20 1-甲基-4-戊-4-炔基哌嗪 MS(ESI)m/z167.1.1(M+H)+。
實施例12 N-(4-氯芐基)-2-[(1，1-二氧化-4-硫代嗎啉基)甲基]-8-(4-嗎啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺 和實施例13 N-(4-氯芐基)-2-[(1，1-二氧化-4-硫代嗎啉基)甲基]-1-碘-8-(4-嗎啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺
N-(4-氯芐基)-4-羥基-8-碘-6-(4-嗎啉基甲基)-3-喹啉甲酰胺(300mg)，PdCl2(PPh3)2(39.2mg)，CuI(12.8mg)，Et2NH(0.12mL)，和4-炔丙基硫代嗎啉-1，1-二氧化物(116.2mg)在CHCl3(5.6mL)中的懸浮液在室溫下攪拌18天。將反應(yīng)混合物濃縮，吸收到硅石上，和用CH2Cl2到MeOH的2％CH2Cl2溶液洗脫來進(jìn)行色譜分離。合并由TLC顯示相同的級分，濃縮，和從熱乙腈中再結(jié)晶出來，獲得了73.3mg(23％)的呈黃色固體的N-(4-氯芐基)-2-[(1，1-二氧化-4-硫代嗎啉基)甲基]-8-(4-嗎啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺和49.1mg(12％)的呈黃色固體的N-(4-氯芐基)-2-[(1，1-二氧化-4-硫代嗎啉基)甲基]-1-碘-8-(4-嗎啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺。
N-(4-氯芐基)-2-[(1，1-二氧化-4-硫代嗎啉基)甲基]-8-(4-嗎啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺m.p.236-239℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.15，9.37，8.04，8.00，7.40，7.11，4.59，4.22，3.70，3.58，3.12，3.08，2.08；IR(擴(kuò)散反射率)1667，1639，1588，1550，1532，1493，1331，1320，1291，1273，1130，1122，11l5，860，806cm-1；MS(ESI)m/z582.8(M+H)+，580.8(M-H)-；C29H31ClN4O5S的分析計算值C，59.74；H，5.36；N，9.61，實測值C，59.69；H，5.34；N，9.62。
N-(4-氯芐基)-2-[(1，1-二氧化-4-硫代嗎啉基)甲基]-1-碘-8-(4-嗎啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺m.p.244-246℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.07，9.35，8.08，7.77，7.40，4.59，4.24，3.75，3.58，3.12，3.08，2.41；IR(擴(kuò)散反射率)1668，1589，1550，1536，1486，1344，1332，1303，1293，1273，1210，1123，1110，861，809cm-1；MS(ESI)m/z708.7(M+H)+；C29H30ClIN4O5S的分析計算值C，49.13；H，4.26；N，7.90，實測值C，49.14；H，4.25；N，8.00。
實施例14 N-(4-氯芐基)-2-(3-羥丙基)-8-(4-嗎啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺 將N-(4-氯芐基)-4-羥基-8-碘-6-(4-嗎啉基甲基)-3-喹啉甲酰胺(800mg)，PdCl2(PPh3)2(104.6mg)，CuI(34.1mg)，4-戊炔-1-醇(0.17mL)和Et3N(0.42mL)在CHCl3(14.9mL)中的懸浮液在室溫下攪拌一整夜。將反應(yīng)濃縮，除去CHCl3。溶劑用EtOH(15mL)替換，再將另外的Et3N(0.38mL)加入到反應(yīng)混合物中。N2流經(jīng)表面，將反應(yīng)在76℃下加熱6小時，然后冷卻到室溫。濃縮反應(yīng)混合物，再吸附到硅石上，再用MeOH的i％CH2Cl2溶液/MeOH的3％CH2Cl2溶液洗脫來進(jìn)行色譜分離。合并含產(chǎn)物的級分，濃縮，和從熱乙腈中再結(jié)晶出來，獲得了408.9mg(56％)的呈黃色固體的N-(4-氯芐基)-2-(3-羥丙基)-8-(4-嗎啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺。
m.p.171-174℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.16，9.13，7.98，7.94，7.40，6.88，4.68，4.59，3.70，3.55，3.09，2.40，1.90；IR(擴(kuò)散反射率)3465，1661，1633，1580，1570，1549，1544，1492，1322，1276，1249，1114，809，798，698cm-1；C27H28CLN3O4+H1的HRMS(FAB)計算值494.1846，實測值494.1845；C27H28ClN3O4的分析計算值C，65.65；H，5.71；N，8.51，實測值C，65.28；H，5.72；N，8.47。
實施例15 2-{[(氨基羰基)氨基]甲基}-N-(4-氯芐基)-8-(4-嗎啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺
將N-(4-氯芐基)-4-羥基-8-碘-6-(4-嗎啉基甲基)-3-喹啉甲酰胺(300mg)，PdCl2(PPh3)2(19.7mg)，CuI(5.3mg)，Et3N(10.4mL)，和丙-2-炔基脲(60.3mg)的溶液在室溫下攪拌一整夜。添加蒸餾的CH2Cl2(10.4mL)和其它PdCl2(PPh3)2(19.7mg)和CuI(5.3mg)。反應(yīng)在室溫下攪拌一整夜。將反應(yīng)混合物濃縮，吸附到硅石上，和用MeOH的2％CH2Cl2溶液/MeOH的6.5％CH2Cl2溶液洗脫來進(jìn)行色譜分離。合并含有產(chǎn)物的各級分，再濃縮，獲得了環(huán)狀和非環(huán)狀物料的混合物。向閃爍管添加混合物，EtOH(4mL)，Et3N(0.1mL)，和CuI(～1mg)。將懸浮液在70℃下加熱一整夜。將反應(yīng)混合物濃縮，吸附到硅石上，再用MeOH的6％CH2Cl2溶液/MeOH的7％CH2Cl2溶液洗脫來進(jìn)行色譜分離。合并含產(chǎn)物的各級分，再濃縮，獲得了固體。將該固體懸浮在CH2Cl2/己烷中，再過濾，獲得了19.7mg(7％)的呈白色固體的2-{[(氨基羰基)氨基]甲基}-N-(4-氯芐基)-8-(4-嗎啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺。
m.p.250-252℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.13，9.34，8.04，7.99，7.40，6.97，6.66，5.70，4.61，3.71，3.58，2.40；C26H26CLN5O4+H1的HRMS(FAB)計算值508.1751，實測值508.1752；C26H26ClN5O4的分析計算值C，61.48；H，5.16；N，13.79，實測值C，60.01；H，5.22；N，13.39。
實施例16 N-(4-氯芐基)-2-[(1R)-1-羥乙基]-8-(4-嗎啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺 將N-(4-氯芐基)-4-羥基-8-碘-6-(4-嗎啉基甲基)-3-喹啉甲酰胺(300mg)，PdCl2(PPh3)2(39.2mg)，CuI(12.8mg)和Et3N(0.16mL)在CHCl3(5.6mL)中的懸浮液添加(R)-(+)-3-丁炔-2-醇(0.053mL)。將反應(yīng)在室溫下攪拌2天。濃縮反應(yīng)物，以除去CHCl3。溶劑用EtOH(5.6mL)替換，再將另外的Et3N(0.16mL)加入到反應(yīng)混合物中。使N2從表面上經(jīng)過，并將反應(yīng)在60℃下加熱一整夜，然后冷卻到室溫。將反應(yīng)混合物濃縮，吸附到硅石上，和用MeOH的1％CH2Cl2溶液/MeOH的3％CH2Cl2溶液洗脫來進(jìn)行色譜分離。合并含產(chǎn)物的各級分，濃縮，在熱乙腈中再結(jié)晶，獲得了33.8mg(13％)的呈黃褐色固體的N-(4-氯芐基)-2-[(1R)-1-羥乙基]-8-(4-嗎啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺。
m.p.155-159℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.16，9.42，8.05，8.01，7.40，7.02，5.90，5.26，4.59，3.71，3.58，2.40，1.61；IR(擴(kuò)散反射率)1662，1629，1592，1569，1541，1490，1349，1294，1279，1271，1245，1229，1114，879，807cm-1；MS(ESI)m/z480.0(M+H)+；C26H26ClN3O4的分析計算值C，65.06；H，5.46；N，8.76；實測值C，64.95；H，5.57；N，8.60。
制備21 4-(4-硝基芐基)嗎啉 向含有在干燥丙酮(100mL)中的4-硝基芐基溴(21.6g)的燒瓶中添加碳酸鉀(34.5g)和嗎啉(10mL)。將混合物在干燥管下在回流下加熱一整夜。將反應(yīng)物在乙酸乙酯和水之間分配，再進(jìn)行分離。堿性含水層用用另外兩份乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥，和在減壓下干燥，獲得了21.3g的呈固體的標(biāo)題化合物。
物理特性如下所示Mp75-79℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)8.2，7.6，3.7，3.6，2.4。
制備22 4-(4-氨基芐基)嗎啉 向來自制備21的4-(4-硝基芐基)嗎啉(0.89g)在乙酸乙酯(10mL)中的溶液添加5％Pt/C(0.04g)。將反應(yīng)物在30ps i的氫氣下振蕩1小時。將混合物過濾，用乙酸乙酯洗滌。濾液在減壓下濃縮，獲得了0.71g的呈黃色固體的標(biāo)題化合物。
物理特性如下所示1H NMR(300MHz，CDCl3)7.1，6.6，3.7，3.6，3.4，2.4；MS(ESI)m/z193(M+H+)。
制備23 2-碘-4-(4-嗎啉基甲基)苯胺 向含有來自制備22的4-(4-氨基芐基)嗎啉(4.8g)的燒瓶中添加二氯甲烷(100mL)和乙酸(25mL)。該溶液通過在1小時的過程中滴加一氯化碘(5.67g)在二氯甲烷(100mL)的溶液來進(jìn)行處理。在另外2小時的攪拌之后，將反應(yīng)混合物小心地倒入飽和碳酸鈉水溶液(300mL)、硫代硫酸鈉(25g)和水(100mL)的混合物中。將在反應(yīng)燒瓶中剩余的殘留物溶解在含有少量甲醇的二氯甲烷中，再將所得溶液加入到驟冷混合物中。強(qiáng)烈攪拌混合物，然后分離。水相用二氯甲烷(3×100mL)萃取。合并的有機(jī)層用水(100mL)，鹽水(100mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，再在減壓下濃縮。殘留物用閃蒸柱進(jìn)行硅石色譜分離，用甲醇的2％-6％二氯甲烷溶液洗脫。合并含產(chǎn)物的各級分，再蒸發(fā)，獲得了6.33g的標(biāo)題化合物。
物理特性如下所示1H NMR(300MHz，CDCl3)7.6，7.1，6.7，4.1，3.7，3.4，2.4；MS(ESI)m/z319(M+H+)。
制備24 2-{[2-碘-4-(4-嗎啉基甲基)苯胺基]亞甲基}丙二酸二乙酯 向含有來自制備23的2-碘-4-(4-嗎啉基甲基)苯胺(4.33g)的燒瓶添加乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯(3.0mL)。溶液在減壓下簡短脫氣，然后在氬氣氛圍下加熱到165℃，并維持2小時。將反應(yīng)物冷卻到室溫，再用甲苯稀釋(10mL)。將混合物輕度升溫，獲得了溶液，再用熱己烷(30mL)緩慢處理。將所得懸浮液冷卻到室溫，然后放入冰箱中。收集所得固體，用己烷洗滌，再干燥，獲得了標(biāo)題化合物。
物理特性如下所示1H NMR(300MHz，CDCl3)11.1，8.4，7.8，7.4，7.2，4.4，4.3，3.7，3.4，2.5，1.4，1.3。
制備25 4-羥基-8-碘-6-(4-嗎啉基甲基)-3-喹啉甲酸乙酯 在氬氣流下，向裝有架空攪拌器的火焰干燥的三頸圓底燒瓶添加五氧化二磷(4.82g)。在燒瓶中添加加熱至90℃的甲磺酸(35mL)。在1小時之后，所得溶液用來自制備24的2-{[2-碘-4-(4-嗎啉基甲基)苯胺基]亞甲基}丙二酸二乙酯(6.12g)在二氯甲烷(25mL)中的溶液處理。用氬氣流除去二氯甲烷。在3小時之后，將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，倒入冰冷的燒杯中，用冰緩慢驟冷，直到放熱增加平息為止。旋流的混合物然后用滴加的氫氧化鈉水溶液(50％，～30mL)處理，提供了堿性水相。在氫氧化鈉添加過程中還添加冰以控制放熱?；旌衔镉枚燃淄?100mL)處理，再分離各層。堿性含水層用另外四份二氯甲烷萃取。合并有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥和在減壓下濃縮。殘留物用硅石進(jìn)行色譜分離，用甲醇的2％-8％二氯甲烷溶液洗脫，獲得了3.12g的呈固體的標(biāo)題化合物。
物理特性如下所示1H NMR(300MHz，CDCl3)12.3，9.2，8.4，8.2，4.5，3.8，3.6，2.5，1.5；MS(ESI)m/z443(M+H+)。
制備26 N-(4-氯芐基)-4-羥基-8-碘-6-(4-嗎啉基甲基)-3-喹啉甲酰胺 向含有制備25的4-羥基-8-碘-6-(4-嗎啉基甲基)-3-喹啉甲酸乙酯(3.11g)的燒瓶添加4-氯芐基胺(8.0mL)。混合物在減壓下脫氣。將混合物置于氬氣氛圍下，再在190℃下加熱3小時。將反應(yīng)冷卻到室溫。過量的芐胺通過高度真空蒸餾來除去。殘留物在乙腈∶甲醇(1∶1，800mL)中結(jié)晶，獲得了3.08g的呈白色固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.6，10.3，8.7，8.2，8.2，7.4，4.6，3.6，2.4；OAMS ESI+538(M+H+)。
實施例17 N-(4-氯芐基)-2-(甲氧基甲基)-8-(4-嗎啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺 在氮氣氛圍下，向火焰干燥的燒瓶中添加制備26的N-(4-氯芐基)-4-羥基-8-碘-6-(4-嗎啉基甲基)-3-喹啉甲酰胺(269mg)，PdCl2(PPh3)2(18mg)，和CuI(10mg)。在燒瓶中回填充氮氣，再加入二氯甲烷(10mL)，Et3N(0.14mL)和甲基炔丙基醚(0.046mL)。將反應(yīng)在室溫下攪拌4天。反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，再以稀碳酸鈉水溶液為對照進(jìn)行分配。水相用兩份二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥和在減壓下濃縮。殘留物用硅膠進(jìn)行閃蒸柱色譜分離，用甲醇的1％-4％二氯甲烷溶液洗脫。合并含產(chǎn)物的各級分，再在減壓下濃縮，獲得了黃色固體，在甲苯中結(jié)晶，得到了0.13g的呈黃褐色針狀物的標(biāo)題化合物。
m.p.157-159℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.1，9.2，8.1，8.0，7.4，7.2，4.9，4.6，3.7，3.6，3.4，2.4；MS(ESI)m/z480(M+H+)；C26H26ClN3O4的分析計算值C，65.06；H，5.46；N，8.76；Cl，7.39，實測值C，64.90；H，5.55；N，8.52。
實施例18 N-(4-氯芐基)-2-[(乙基硫基)甲基]-8-(4-嗎啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺 在氮氣氛圍下，向火焰干燥的燒瓶中添加制備26的N-(4-氯芐基)-4-羥基-8-碘-6-(4-嗎啉基甲基)-3-喹啉甲酰胺(269mg)，PdCl2(PPh3)2(35mg)，和CuI(12mg)。在燒瓶中回填充氮氣，再加入二氯甲烷(5mL)，Et3N(0.15mL)和炔丙基乙基硫醚(0.066mL)。將反應(yīng)在室溫下攪拌4天。反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，再以稀碳酸氫鈉水溶液為對照進(jìn)行分配。水相用兩份二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥和在減壓下濃縮。殘留物用硅膠進(jìn)行色譜分離，用甲醇的1％-2％乙酸乙酯溶液洗脫。合并含產(chǎn)物的各級分，再濃縮，獲得了環(huán)狀和非環(huán)狀物料的混合物。向燒瓶添加混合物，EtOH(2mL)和Et3N(0.1mL)。懸浮液在緊密封蓋下在75℃加熱一整夜。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，在減壓下濃縮，吸附到硅石上，以及進(jìn)行閃蒸柱色譜分離，用甲醇的2％-4％乙酸乙酯溶液洗脫。合并含產(chǎn)物的各級分，再在減壓下濃縮，獲得了固體。該固體在乙腈中結(jié)晶，獲得了0.12g的呈淺褐色產(chǎn)物的標(biāo)題化合物。
m.p.177-178℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.1，9.3，8.0，8.0，7.4，7.0，4.6，4.3，3.7，3.6，2.5，2.4，1.2；C27H28ClN3O3S+H1的HRMS(FAB)計算值510.1618，實測值510.1617；C27H27ClN3O3S的分析計算值C，63.58；H，5.53；N，8.24；實測值C，63.45；H，5.58；N，8.19。
實施例19 N-(4-氯芐基)-8-(4-嗎啉基甲基)-6-氧代-2-[(苯基硫基)甲基]-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺 在氮氣氛圍下，向火焰干燥的燒瓶中添加制備26的N-(4-氯芐基)-4-羥基-8-碘-6-(4-嗎啉基甲基)-3-喹啉甲酰胺(269mg)，PdCl2(PPh3)2(35mg)，和CuI(12mg)。在燒瓶中回填充氮氣，再加入二氯甲烷(5mL)，Et3N(0.15mL)和苯基炔丙基硫醚(0.082mL)。將反應(yīng)在室溫下攪拌7天。反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，再以稀碳酸氫鈉水溶液為對照進(jìn)行分配。水相用兩份二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥和在減壓下濃縮。將殘留物吸附到硅石上，再進(jìn)行閃蒸柱色譜分離，用甲醇的1％-3％乙酸乙酯溶液洗脫。合并含產(chǎn)物的各級分，再濃縮，獲得了環(huán)狀和非環(huán)狀物料的混合物。向燒瓶添加混合物，EtOH(2mL)和Et3N(0.12mL)。懸浮液在緊密封蓋下在75℃加熱一整夜。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，在減壓下濃縮，吸附到硅石上，以及進(jìn)行閃蒸柱色譜分離，用甲醇的1％-4％乙酸乙酯溶液洗脫。合并含產(chǎn)物的各級分，再在減壓下濃縮，獲得了固體。該固體在乙腈中結(jié)晶，獲得了0.16g的呈淺褐色產(chǎn)物的標(biāo)題化合物。
m.p.173-175℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.2，9.4，8.0，7.4，7.3，7.2，7.0，4.9，4.6，3.7，3.6，2.4；C31H28ClN3O3S+H的HRMS(FAB)計算值558.1618，實測值558.1622；C31H28ClN3O3S的分析計算值C，66.71；H，5.06；N，7.53，實測值C，66.35；H，5.10；N，7.43。
實施例20 N-(4-氯芐基)-2-[(甲基氨基)甲基]-8-(4-嗎啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺 在氮氣氛圍下，向火焰干燥的燒瓶中添加制備26的N-(4-氯芐基)-4-羥基-8-碘-6-(4-嗎啉基甲基)-3-喹啉甲酰胺(269mg)，PdCl2(PPh3)2(35mg)，和CuI(12mg)。在燒瓶中回填充氮氣，再加入二氯甲烷(5mL)，Et3N(0.15mL)和N-甲基炔丙基胺(0.055mL)。將反應(yīng)在室溫下攪拌10天。將反應(yīng)物在減壓下濃縮，用乙醇(5mL)處理和在70℃加熱2天。將反應(yīng)冷卻到室溫，再在減壓下濃縮。將殘留物吸附到硅石上，再進(jìn)行閃蒸柱色譜分離，用甲醇的2％-10％二氯甲烷溶液洗脫。合并含產(chǎn)物的各級分，再在減壓下濃縮，獲得固體，該固體在乙腈中結(jié)晶。晶體用鹽酸(2mL，4N二噁烷溶液)處理。懸浮液用甲醇稀釋和在減壓下濃縮。殘留物用小體積的甲醇-甲苯、甲醇-醚、甲苯和醚研磨。固體用二氯甲烷處理，再以碳酸鈉飽和水溶液為對照進(jìn)行分配。堿性含水層用另外兩份二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥和在減壓下濃縮，獲得了0.09g呈灰白色固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.2，9.4，8.0，8.0，7.4，7.0，4.6，4.0，3.7，3.6，2.4，2.3。
實施例21N-(4-氯芐基)-2-[(二甲基氨基)甲基]-8-(4-嗎啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺 在氮氣氛圍下，向火焰干燥的燒瓶中添加制備26的N-(4-氯芐基)-4-羥基-8-碘-6-(4-嗎啉基甲基)-3-喹啉甲酰胺(269mg)，PdCl2(PPh3)2(35mg)，和CuI(12mg)。在燒瓶中回填充氮氣，再加入二氯甲烷(5mL)，Et3N(0.15mL)和1-二甲基氨基-2-丙炔(0.070mL)。將反應(yīng)在室溫下攪拌10天。將反應(yīng)物在減壓下濃縮，用乙醇(5mL)處理和在70℃加熱2天。將反應(yīng)冷卻到室溫，再在減壓下濃縮。將殘留物吸附到硅石上，再進(jìn)行閃蒸柱色譜分離，用甲醇的1％-4％二氯甲烷溶液洗脫。合并含產(chǎn)物的各級分，再在減壓下濃縮，獲得固體，該固體在乙腈中結(jié)晶。晶體用鹽酸(2mL，4N二噁烷溶液)處理。懸浮液用甲醇稀釋和在減壓下濃縮。殘留物用小體積的甲醇-甲苯、甲苯、甲醇-醚和醚研磨。固體用二氯甲烷處理，再以碳酸鈉飽和水溶液為對照進(jìn)行分配。堿性含水層用另外兩份二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥和在減壓下濃縮，獲得了0.06g呈黃褐色固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.2，9.4，8.0，8.0，7.4，7.0，4.6，4.0，3.9，3.7，3.6，2.4，2.2。
實施例22 N-(4-氯芐基)-2-(2-羥乙基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺 將N-(4-氯芐基)-4-羥基-8-碘-3-喹啉甲酰胺(0.28g)，CuI(0.034g)，PdCl2(PPh3)2(0.012g)，和3-丁炔-1-醇(0.070mL)在15mL Et2NH中的溶液在室溫下攪拌2天。過濾反應(yīng)混合物中的固體，再用己烷沖洗。濾液在EtOAc和H2O之間分配。含水層用EtOAc(3X)萃取。合并有機(jī)物，用Na2SO4干燥，過濾，和濃縮。殘留物用高度真空干燥，然后與濾過的固體合并，吸附到硅石上和進(jìn)行色譜分離(梯度由CH2Cl2到MeOH的2.5％CH2Cl2溶液)。合并含產(chǎn)物的各級分，再濃縮，獲得了環(huán)狀和非環(huán)狀物料的混合物。將該混合物和CuI(0.037g)在20mL7∶3MeOH∶Et3N中的懸浮液在70℃下加熱5小時，然后冷卻到室溫。反應(yīng)物在EtOAc和H2O之間分配，再過濾。含水層用EtOAc(2X)和CH2Cl2(1X)萃取。合并有機(jī)物，用Na2SO4干燥，過濾和濃縮，獲得殘留物。該殘留物在CH2Cl2下超聲破碎，再加入己烷，從而沉淀出0.0782g(32％)的呈黃褐色固體的N-(4-氯芐基)-2-(2-羥乙基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺。
m.p.190-192℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.16，9.26，8.05，8.04，7.64，7.40，6.95，5.01，4.59，3.79，3.20；IR(擴(kuò)散反射率)3330，1671，1639，1587，1551，1491，1466，1344，1304，1296，1271，1252，1054，810，752cm-1；C21H17ClN2O3+H1的HRMS(FAB)計算值381.1006，實測值381.1009；C21H17ClN2O3的分析計算值C，66.23；H，4.50；N，7.36，實測值C，63.15；H，4.46；N，6.76。
實施例23 N-(4-氯芐基)-2-(2-羥乙基)-6-氧代-8-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺 將N-(4-氯芐基)-4-羥基-8-碘-6-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-3-喹啉甲酰胺(0.16g)，PdCl2(PPh3)2，CuI(0.018g)，和3-丁炔-1-醇(0.03mL)在15mL Et2NH中的溶液在室溫下攪拌7天。過濾反應(yīng)物中的固體，再用EtOAc沖洗。濾液在EtOAc和H2O之間分配。含水層用EtOAc(3X)萃取。合并有機(jī)層和預(yù)先過濾的固體，濃縮，吸附到硅石上和進(jìn)行色譜分離(梯度由CH2Cl2到MeOH的4％CH2Cl2溶液)。合并含產(chǎn)物的各級分，再濃縮，獲得了101.6mg(71％)的呈黃褐色固體的N-(4-氯芐基)-2-(2-羥乙基)-6-氧代-8-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺。
m.p.204-206℃；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ)10.20，9.23，7.88，7.82，7.40，6.90，5.01，4.59，3.81，3.79，3.22，3.18，2.78，1.80，1.46，1.25；IR(擴(kuò)散反射率)3420，2935，2910，2856，1661，1633，1579，1543，1492，1308，1245，1064，851，807，799cm-1；MS(FAB)m/z(rel.intens ity)479(MH+，99)，481(40)，480(30)，479(99)，478(20)，477(20)，338(65)，336(22)，127(27)，125(49)，91(33)；C27H27CLN2O4+H1的HRMS(FAB)計算值479.1737，實測值479.1738；C27H27ClN2O4的分析計算值C，67.71；H，5.68；N，5.85，實測值C，66.75；H，5.69；N，5.80。
權(quán)利要求
1.式I的化合物 或它們的藥學(xué)可接受的鹽、外消旋物、溶劑化物、互變異構(gòu)體、旋光異構(gòu)體或藥物前體衍生物，其中R1是(a)F，(b)Cl，(c)Br，(d)CN或(e)NO2；R2和R3獨立是(a)H，(b)鹵素，(c)OR11，(d)C(＝O)R7，(e)C(＝O)OR11，(f)C3-8環(huán)烷基，或(g)C1-7烷基，該基團(tuán)可以是部分不飽和的并任選被一個或多個鹵素，C3-8環(huán)烷基，R12，OR14，SR11，SR14，NR8R9，NR11C(O)R7，(C＝O)C1-7烷基，或SOmR10取代；R4和R5獨立是(a)H，(b)鹵素，(c)芳基，(d)S(O)mR7，(e)(C＝O)R7，(f)(C＝O)OR10，(g)CN，(h)het，其中所述het經(jīng)碳原子鍵接，(i)OR11，(j)Ohet，(k)NR8R9(1)SR11，(m)Shet，(n)NHCOR13，(o)NHSO2R13，(p)C3-8環(huán)烷基，或(q)C1-7烷基，該基團(tuán)可以是部分不飽和的并任選被一個或多個R12，OR14，SR11，SR14，NR8R9，鹵素，C3-8環(huán)烷基，(C＝O)C1-7烷基，或SOmR10取代；R6是(a)H，(b)鹵素，(c)C3-8環(huán)烷基，或(d)任選被1-3個鹵素取代的C1-4烷基；R7是(a)C1-7烷基，(b)C3-8環(huán)烷基，(c)NR8R9，(d)芳基，或(e)het，其中所述het經(jīng)碳原子鍵接；R8和R9獨立是(a)H，(b)芳基，(c)C3-8環(huán)烷基，(d)C1-7烷基，該基團(tuán)可以是部分不飽和的并任選被一個或多個NR11R11，R12，SOmR10，CONR11R11，OH，芳基，het，C3-8環(huán)烷基或鹵素取代，或(e)R8和R9與它們所連接的氮一起形成het；R10是(a)芳基，(b)het，(c)C3-8環(huán)烷基，或(d)C1-7烷基，該基團(tuán)可以是部分不飽和的并任選被一個或多個NR11R11，R12，SH，CONR11R11，C3-8環(huán)烷基或鹵素取代；R11是(a)H(b)芳基(c)C3-8環(huán)烷基，或，(d)任選被OH取代的C1-7烷基；R12是(a)OR11，(b)Ohet(c)O芳基，(d)CO2R11，(e)het，(f)芳基，或(g)CN；R13是(a)H，(b)het，(c)芳基，(d)C3-8環(huán)烷基，或(e)任選被NR11R11或R12取代的C1-7烷基；R14是(a)(P＝O)(OR15)2，(b)CO(CH2)nCON(CH3)-(CH2)nSO3-M+，(c)氨基酸，(d)C(＝O)芳基，或(e)任選被NR11R11、芳基、het、CO2H或O(CH2)nCO2R15取代的C(＝O)C1-7烷基；R15是(a)H或(b)C1-7烷基；芳基是苯基或其中至少一個環(huán)為芳族的單邊稠合雙環(huán)碳環(huán)基團(tuán)；在每一種情況下，芳基可以另外被一個或多個鹵素、CN、CO2R11、SR11、OR11、NR11R11、C1-4烷基、CF3或C3-8環(huán)烷基取代；het是具有選自O(shè)、SOm和NX中的1、2或3個雜原子的四(4)、五(5)、六(6)或七(7)元飽和或不飽和雜環(huán)；其中X是H，C1-4烷基或不存在，其中het任選稠合于苯環(huán)，或任何雙環(huán)雜環(huán)基團(tuán)；在每一種情況下，het可以另外被一個或多個鹵素、CN、CO2R11、SR11、OR11、NR11R11、C(＝O)R13，C1-4烷基、CF3、C3-8環(huán)烷基、氧代或肟基取代；在每一種情況下，m獨立是0、1或2；在每一種情況下，n獨立是1、2、3、4、5或6；和M是鈉、鉀、或鋰。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是Cl。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R4和R6是氫。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中R5是可以部分不飽和且任選被OH取代的C1-7烷基。
5.權(quán)利要求3的化合物，其中R5是被het取代的C1-7烷基。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中het是哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、吡咯烷基、吡啶基、咪唑基或四氫-2H-吡喃。
7.權(quán)利要求5的化合物，其中het是嗎啉基。
8.權(quán)利要求5的化合物，其中het是四氫-2H-吡喃。
9.權(quán)利要求3的化合物，其中R5是被NR8R9取代的C1-7烷基。
10.權(quán)利要求9的化合物，其中R8和R9獨立是H或任選被1-3個OH、SH、鹵素、苯基或het取代的C1-6烷基。
11.權(quán)利要求9的化合物，其中R8和R9獨立是H或任選被1-2個OH或苯基取代的C1-6烷基。
12.權(quán)利要求3的化合物，其中R2和R3獨立是氫，或可以為部分不飽和且任選被OH取代的C1-7烷基。
13.權(quán)利要求3的化合物，其中R3是氫。
14.權(quán)利要求3的化合物，其中R3是鹵素。
15.權(quán)利要求12的化合物，其中R2是羥甲基。
16.權(quán)利要求12的化合物，其中R2是羥乙基。
17.權(quán)利要求3的化合物，其中R2是被het取代的C1-7烷基。
18.權(quán)利要求17的化合物，其中het是哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌嗪基，吡咯烷基，吡啶基，咪唑基，或四氫-2H-吡喃。
19.權(quán)利要求17的化合物，其中het是2-乙基哌啶基、1，1-二氧化-4-硫代嗎啉基、4-甲基哌嗪基。
20.權(quán)利要求3的化合物，其中R2是被NR8R9取代的C1-7烷基。
21.權(quán)利要求20的化合物，其中R8和R9獨立是H，或任選被1-3個OH、SH、CONR11R11、苯基或het取代的C1-6烷基。
22.權(quán)利要求21的化合物，其中各R11獨立是H，或C1-6烷基。
23.權(quán)利要求22的化合物，其中R11是H。
24.權(quán)利要求3的化合物，其中R2是被OR11或SR11取代的C1-7烷基。
25.權(quán)利要求24的化合物，其中R11是C1-4烷基或苯基。
26.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是Cl；R2是氫，或可以部分不飽和且任選被OR11、het或NR8R9取代的C1-7烷基；R3是氫或鹵素；R4和R6是氫；且R5是可以部分不飽和且任選被OH、het或NR8R9取代的C1-7烷基。
27.權(quán)利要求1的化合物，該化合物是(a)N-(4-氯芐基)-2-(羥甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(b)N-(4-氯芐基)-2-(羥甲基)-6-氧代-8-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(c)N-(4-氯芐基)-2-(羥甲基)-8-(4-嗎啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(d)N-(4-氯芐基)-2-(2-羥乙基)-8-(4-嗎啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(e)N-(4-氯芐基)-2-(2-嗎啉-4-基乙基)-8-(4-嗎啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(f)N-(4-氯芐基)-2-[2-(二乙氨基)乙基]-8-(4-嗎啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(g)N-(4-氯芐基)-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-8-(嗎啉-4-基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(h)N-(4-氯芐基)-2-[2-(2-乙基哌啶-1-基)乙基]-8-(嗎啉-4-基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(i)N-(4-氯芐基)-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-8-(嗎啉-4-基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(j)N-(4-氯芐基)-8-(嗎啉-4-基甲基)-6-氧代-2-(2-哌啶-1-基乙基)-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(k)N-(4-氯芐基)-8-(嗎啉-4-基甲基)-2-(3-嗎啉-4-基丙基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(l)N-(4-氯芐基)-2-[(1，1-二氧化-4-硫代嗎啉基)甲基]-8-(4-嗎啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(m)N-(4-氯芐基)-2-[(1，1-二氧化-4-硫代嗎啉基)甲基]-1-碘-8-(4-嗎啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(n)N-(4-氯芐基)-2-(3-羥丙基)-8-(4-嗎啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(o)2-{[(氨基羰基)氨基]甲基}-N-(4-氯芐基)-8-(4-嗎啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(p)N-(4-氯芐基)-2-[(1R)-1-羥乙基]-8-(4-嗎啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(q)N-(4-氯芐基)-2-(甲氧基甲基)-8-(4-嗎啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(r)N-(4-氯芐基)-2-[(乙基硫基)甲基]-8-(4-嗎啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(s)N-(4-氯芐基)-8-(4-嗎啉基甲基)-6-氧代-2-[(苯基硫基)甲基]-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(t)N-(4-氯芐基)-2-[(甲基氨基)甲基]-8-(4-嗎啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(u)N-(4-氯芐基)-2-[(二甲基氨基)甲基]-8-(4-嗎啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(v)N-(4-氯芐基)-2-(2-羥乙基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；或(w)N-(4-氯芐基)-2-(2-羥乙基)-6-氧代-8-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺。
28.權(quán)利要求1的化合物，該化合物是(a)N-(4-氯芐基)-2-(羥甲基)-6-氧代-8-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(b)N-(4-氯芐基)-2-(羥甲基)-8-(4-嗎啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(c)N-(4-氯芐基)-2-(2-羥乙基)-8-(4-嗎啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(d)N-(4-氯芐基)-2-(2-嗎啉-4-基乙基)-8-(4-嗎啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(e)N-(4-氯芐基)-2-[(1，1-二氧化-4-硫代嗎啉基)甲基]-8-(4-嗎啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(f)N-(4-氯芐基)-2-[(1，1-二氧化-4-硫代嗎啉基)甲基]-1-碘-8-(4-嗎啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(g)N-(4-氯芐基)-2-(3-羥丙基)-8-(4-嗎啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(h)2-{[(氨基羰基)氨基]甲基}-N-(4-氯芐基)-8-(4-嗎啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(i)N-(4-氯芐基)-2-[(1R)-1-羥乙基]-8-(4-嗎啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(j)N-(4-氯芐基)-2-(甲氧基甲基)-8-(4-嗎啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(k)N-(4-氯芐基)-2-[(乙基硫基)甲基]-8-(4-嗎啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(l)N-(4-氯芐基)-8-(4-嗎啉基甲基)-6-氧代-2-[(苯基硫基)甲基]-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(m)N-(4-氯芐基)-2-[(甲基氨基)甲基]-8-(4-嗎啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(n)N-(4-氯芐基)-2-[(二甲基氨基)甲基]-8-(4-嗎啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；或(o)N-(4-氯芐基)-2-(2-羥乙基)-6-氧代-8-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺。
29.權(quán)利要求1的化合物，該化合物是(gg)N-(4-氯芐基)-2-(羥甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(hh)N-(4-氯芐基)-2-(羥甲基)-6-氧代-8-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(ii)N-(4-氯芐基)-2-(羥甲基)-8-(4-嗎啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(jj)N-(4-氯芐基)-2-(2-羥乙基)-8-(4-嗎啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(kk)N-(4-氯芐基)-2-(2-嗎啉-4-基乙基)-8-(4-嗎啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(ll)N-(4-氯芐基)-2-[2-(二乙氨基)乙基]-8-(4-嗎啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(mm)N-(4-氯芐基)-2-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-8-(嗎啉-4-基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(nn)N-(4-氯芐基)-2-[2-(2-乙基哌啶-1-基)乙基]-8-(嗎啉-4-基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(oo)N-(4-氯芐基)-2-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙基]-8-(嗎啉-4-基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(pp)N-(4-氯芐基)-8-(嗎啉-4-基甲基)-6-氧代-2-(2-哌啶-1-基乙基)-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(qq)N-(4-氯芐基)-8-(嗎啉-4-基甲基)-2-(3-嗎啉-4-基丙基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(rr)N-(4-氯芐基)-2-[(1，1-二氧化-4-硫代嗎啉基)甲基]-8-(4-嗎啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(ss)N-(4-氯芐基)-2-[(1，1-二氧化-4-硫代嗎啉基)甲基]-1-碘-8-(4-嗎啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(tt)N-(4-氯芐基)-2-(3-羥丙基)-8-(4-嗎啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(uu)2-{[(氨基羰基)氨基]甲基}-N-(4-氯芐基)-8-(4-嗎啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(vv)N-(4-氯芐基)-2-[(1R)-1-羥乙基]-8-(4-嗎啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(ww)N-(4-氯芐基)-2-(甲氧基甲基)-8-(4-嗎啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(xx)N-(4-氯芐基)-2-[(乙基硫基)甲基]-8-(4-嗎啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(yy)N-(4-氯芐基)-8-(4-嗎啉基甲基)-6-氧代-2-[(苯基硫基)甲基]-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(zz)N-(4-氯芐基)-2-[(甲基氨基)甲基]-8-(4-嗎啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(aaa)N-(4-氯芐基)-2-[(二甲基氨基)甲基]-8-(4-嗎啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(bbb)N-(4-氯芐基)-2-(2-羥乙基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(ccc)N-(4-氯芐基)-2-(2-羥乙基)-6-氧代-8-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(ddd)N-(4-氯芐基)-2-[2-羥基-1-(羥甲基)乙基]-8-(4-嗎啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(eee)N-(4-氯芐基)-2-[1，2-二羥基-1-(羥甲基)乙基]-8-(4-嗎啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(fff)N-(4-氯芐基)-2-[(乙基磺酰基)甲基]-8-(4-嗎啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(ggg)N-(4-氯芐基)-2-[(乙基亞硫?；?甲基]-8-(4-嗎啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(hhh)2-{[雙(2-羥乙基)氨基]甲基}-N-(4-氯芐基)-8-(4-嗎啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(iii)N-(4-氯芐基)-2-[(2-羥基乙氧基)甲基]-8-(4-嗎啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(jjj)N-(4-氯芐基)-2-(1，2-二羥基乙基)-8-(4-嗎啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(kkk)N-(4-氯芐基)-8-(4-嗎啉基甲基)-6-氧代-2-(1，2，3-三羥丙基)6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(lll)N-(4-氯芐基)-2-[3-羥基-2-(羥甲基)丙基]-8-(4-嗎啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(mmm)N-(4-氯芐基)-1-(羥甲基)-8-(嗎啉-4-基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(nnn)N-(4-氯芐基)-1-(2-羥乙基)-8-(嗎啉-4-基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(ooo)N-(4-氯芐基)-1-(3-羥丙基)-8-(嗎啉-4-基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(ppp)N-(4-氯芐基)-1-(2-嗎啉-4-基乙基)-8-(嗎啉-4-基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(qqq)N-(4-氯芐基)-8-(嗎啉-4-基甲基)-6-氧代-1-(2-硫代嗎啉-4-基乙基)-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(rrr)N-(4-氯芐基)-1-[2-(1，1-二氧化硫代嗎啉-4-基)乙基]-8-(嗎啉-4-基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(sss)N-(4-氯芐基)-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-8-(嗎啉-4-基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(ttt)N-(4-氯芐基)-8-(嗎啉-4-基甲基)-6-氧代-1-(2-哌嗪-1-基乙基)-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(uuu)1-[(乙酰基氨基)甲基]-N-(4-氯芐基)-8-(嗎啉-4-基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(vvv)N-(4-氯芐基)-1-[(1S)-1-羥乙基]-8-(嗎啉-4-基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(www)N-(4-氯芐基)-1-(1H-咪唑-1-基甲基)-8-(嗎啉-4-基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(xxx)1-(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基甲基)-N-(4-氯芐基)-8-(嗎啉-4-基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(yyy)N-(4-氯芐基)-8-(嗎啉-4-基甲基)-6-氧代-1-(吡啶-3-基甲基)-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(zzz)N-(4-氯芐基)-8-(嗎啉-4-基甲基)-6-氧代-1-{[({[3-(三氟甲基)苯基]氨基}羰基)氨基]甲基}-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(aaaa)N-(4-氯芐基)-8-(4-嗎啉基甲基)-6-氧代-2-[2-(3-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷基)乙基]-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(bbbb)N-(4-氯芐基)-2-[2-(3-羥基-1-氮雜環(huán)丁烷基)乙基]-8-(4-嗎啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(cccc)N-(4-氯芐基)-2-(2，3-二羥基丙基)-8-(4-嗎啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(dddd)N-(4-氯芐基)-2-[(1S)-1-羥乙基]-8-(4-嗎啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(eeee)N-(4-氯芐基)-2-[2-(1H-咪唑-1-基)乙基]-8-(嗎啉-4-基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(ffff)N-(4-氯芐基)-2-[2-(1H-咪唑-2-基)乙基]-8-(嗎啉-4-基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(gggg)N-(4-氯芐基)-8-(嗎啉基-4-基甲基)-6-氧代-2-[2-(4H-1，2，4-三唑-3-基)乙基]-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(hhhh)N-(4-氯芐基)-8-(嗎啉基-4-基甲基)-6-氧代-2-[2-(1H-四唑-5-基)乙基]-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；(iiii)N-(4-氯芐基)-8-(嗎啉基-4-基甲基)-6-氧代-2-(2-哌嗪-1-基乙基)-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；或(jjjj)4-{2-[5-{[(4-氯芐基)氨基]羰基}-8-(嗎啉-4-基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-2-基]乙基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
30.權(quán)利要求1的化合物，該化合物是N-(4-氯芐基)-2-(2-羥乙基)-6-氧代-8-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺。
31.權(quán)利要求1的化合物，該化合物是N-(4-氯芐基)-2-(羥甲基)-8-(4-嗎啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺。
32.權(quán)利要求1的化合物，該化合物是N-(4-氯芐基)-2-(2-羥乙基)-8-(4-嗎啉基甲基)-6-氧代-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺；或
33.權(quán)利要求1的化合物，該化合物是N-(4-氯芐基)-2-(羥甲基)-6-氧代-8-(四氫-2H-吡喃-4-基甲基)-6H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉-5-甲酰胺。
34.包含權(quán)利要求1的化合物和藥學(xué)可接受的載體的藥物組合物。
35.權(quán)利要求1的化合物用于制備治療或抑制病毒DNA聚合酶的藥物的用途。
36.根據(jù)權(quán)利要求35的用途，其中所述感染來自皰疹病毒。
37.根據(jù)權(quán)利要求35的用途，其中所述皰疹病毒是單純皰疹病毒1型，單純皰疹病毒2型，水痘-帶狀皰疹病毒，巨細(xì)胞病毒，EB病毒，人皰疹病毒6，人皰疹病毒7，人皰疹病毒8或其它人皰疹病毒。
38.根據(jù)權(quán)利要求35的用途，其中所述皰疹病毒是單純皰疹病毒1型，單純皰疹病毒2型，水痘-帶狀皰疹病毒，巨細(xì)胞病毒，EB病毒，人皰疹病毒7或人皰疹病毒8。
39.根據(jù)權(quán)利要求35的用途，其中所述皰疹病毒是人巨細(xì)胞病毒。
40.根據(jù)權(quán)利要求35的用途，其中將有效量的權(quán)利要求1的化合物以口服、非腸道、局部、經(jīng)直腸、經(jīng)鼻、舌下、鞘間或經(jīng)皮方式給藥。
41.根據(jù)權(quán)利要求35的用途，其中有效量的權(quán)利要求1的化合物為大約0.1到大約300mg/kg體重的量。
42.根據(jù)權(quán)利要求35的用途，其中有效量的權(quán)利要求1的化合物是大約1到大約30mg/kg體重的量。
43.根據(jù)權(quán)利要求35的用途，其中所述哺乳動物是人。
44.根據(jù)權(quán)利要求15的用途，其中所述哺乳動物是食用動物或陪伴動物。
45.制備用于制備本發(fā)明化合物的中間體的方法，包括以下步驟(a)將聚苯乙烯-Ts-Cl樹脂與C1-12炔醇混合，和(b)使步驟(a)的產(chǎn)物與式HNRxRx的化合物反應(yīng)，其中各Rx獨立是H，C1-7烷基，或各Rx與氮一起形成het；其中het是具有選自O(shè)、SOm和NX中的1、2或3個雜原子的四(4)、五(5)、六(6)或七(7)元飽和或不飽和雜環(huán)；其中X是H，C1-4烷基或不存在，其中het任選被一個或多個鹵素，C1-4烷基，CF3，氧代或肟基取代；其中m是0、1或2。
46.權(quán)利要求45的化合物，其中het是嗎啉、哌啶、哌嗪、硫代嗎啉、氮雜環(huán)丁烷、或吡咯烷，所有這些任選被C1-4烷基取代。
全文摘要
本發(fā)明提供了式I的化合物該化合物可用作抗病毒劑，尤其作為抗皰疹家族病毒的試劑。
文檔編號A61K31/541GK1437600SQ01811360
公開日2003年8月20日 申請日期2001年6月25日 優(yōu)先權(quán)日2000年7月5日
發(fā)明者V·A·威蘭科特, S·斯塔利, A·黃, R·A·紐根特, 陳珂, S·K·納爾, J·A·尼曼, J·W·斯特羅巴奇 申請人:法瑪西雅厄普約翰美國公司