專(zhuān)利名稱(chēng)：防腐劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含硼酸、乙二胺四乙酸和聚乙烯吡咯烷酮之組合的防腐劑，以及進(jìn)一步含有纖維素類(lèi)聚合物的防腐劑。這些防腐劑適合用于水性液體制劑，如滴眼液和接觸鏡片(隱形眼鏡)用溶液。
雖然苯扎氯銨和芐索氯銨具有優(yōu)異的防腐效果，但它們依濃度不同可能造成角膜疾病，因此使用濃度受到限制。另外，這些化合物易于被吸附到鏡片和塑料容器上。
山梨酸被廣泛用作接觸鏡片眼用溶液的防腐劑，雖然它很少有副作用并且不易吸附到接觸鏡片和塑料容器上，但它有防腐效果弱的問(wèn)題。
另一方面，可用于藥物如滴眼液的防腐劑成分是有限的。
本發(fā)明的防腐劑包含三種必需的成分。第一種成分是硼酸和/或硼砂。硼酸和/或硼砂的量?jī)?yōu)選是0.05％到3.0％(重量)，更優(yōu)選是0.5％到2.0％(重量)。當(dāng)?shù)谝环N成分的量太小時(shí)，不能獲得足夠的防腐效果。太大的量對(duì)于眼睛安全來(lái)說(shuō)不是優(yōu)選的。
本發(fā)明的第二種成分是乙二胺四乙酸或其鹽。四鈉鹽或二鈉鹽(依地酸二鈉)適合作為這樣的鹽。乙二胺四乙酸或其鹽的量?jī)?yōu)選為0.01％到0.3％(重量)，更優(yōu)選0.05％到0.2％(重量)。當(dāng)?shù)诙N成分的量太小時(shí)，不能獲得足夠的穩(wěn)定性和防腐效果。太大的量對(duì)于眼睛安全而言不是優(yōu)選的。
本發(fā)明的第三種成分是聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。例如，可以使用“PVP K-25”(平均分子量25000)、“PVP K-30”(平均分子量40000)和“PVP K-90”(平均分子量360000)。PVP的量?jī)?yōu)選為0.02％到4.0％(重量)，更優(yōu)選為0.1％到2.0％(重量)。當(dāng)?shù)谌N成分的量太小時(shí)，不能獲得足夠的防腐效果。太大的量不是優(yōu)選的，因?yàn)闀?huì)產(chǎn)生令人不愉快的粘滯感。
向上述本發(fā)明的三種成分中加入纖維素類(lèi)聚合物，防腐效果進(jìn)一步增加。纖維素類(lèi)聚合物的例子有羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素和羥乙基纖維素。特別優(yōu)選的是羥丙基甲基纖維素。纖維素類(lèi)聚合物的量?jī)?yōu)選為0.01％到0.5％(重量)，更優(yōu)選為0.05％到0.3％(重量)，但不限于這些范圍。
因?yàn)楸景l(fā)明的防腐劑對(duì)人體是安全的，而且不易吸附到接觸鏡片和塑料容器上，它們適用于水性液體制劑，如滴眼液和接觸鏡片用溶液。為了制備這些水性液體制劑，可能適當(dāng)?shù)叵蛏鲜龀煞种屑尤肫渌砑映煞?，如等滲調(diào)節(jié)劑、pH調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑和另一種防腐劑。
可以使用這些水性液體制劑的藥物的非限制性例子有各種維生素(維生素B2、維生素B6、維生素B12、維生素E、泛醇等)、減充血?jiǎng)?鹽酸四氫唑啉、鹽酸萘甲唑啉等)、抗炎藥(甘草酸二鉀、ε-氨基己酸等)、抗組胺藥(馬來(lái)酸氯苯那敏、鹽酸苯海拉明等)、抗過(guò)敏藥(色甘酸鈉等)、抗微生物藥(磺胺甲唑等)、氨基酸(L-天冬氨酸鉀、氨基乙磺酸、硫酸軟骨素鈉等)、透明質(zhì)酸鈉、甲基硫酸新斯的明等。
等滲調(diào)節(jié)劑的例子有甘油、丙二醇、氯化鈉、氯化鉀、山梨醇和甘露醇。
pH調(diào)節(jié)劑的例子有鹽酸、檸檬酸、磷酸、乙酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉和碳酸氫鈉。
增溶劑的示例有聚山梨酯80、聚氧乙烯氫化蓖麻油60和聚乙二醇4000。
本發(fā)明的防腐劑可以與已經(jīng)廣泛使用的防腐劑結(jié)合使用，例如山梨酸、山梨酸鉀、苯扎氯銨、芐索氯銨、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯和三氯叔丁醇。由于本發(fā)明的防腐劑與常用防腐劑結(jié)合時(shí)可以補(bǔ)充這些常用防腐劑的防腐效果，因此本發(fā)明的防腐劑還有顯著減少常用防腐劑用量的有益效果。
當(dāng)本發(fā)明的液體制劑用作滴眼液時(shí)，最好將pH調(diào)到約7.0，將滲透壓比調(diào)節(jié)到約1.0。
現(xiàn)給出以下實(shí)施例來(lái)詳細(xì)描述本發(fā)明，但這些實(shí)施例并不限制本防腐效果試驗(yàn)在實(shí)施例1-4和對(duì)比實(shí)施例1-3中，用常規(guī)方法將表1中顯示的制劑成分加入到蒸餾水中，制備液體制劑。向各液體制劑中加入作為等滲調(diào)節(jié)劑的氯化鈉將滲透壓調(diào)到1.0，需要時(shí)再向液體制劑中加入氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至7.0。按照第13版日本藥典的防腐效果試驗(yàn)方法進(jìn)行防腐效果試驗(yàn)。用金黃色葡萄球菌作為試驗(yàn)菌，按以下算式計(jì)算細(xì)菌的存活率。所得的結(jié)果見(jiàn)表1。
存活率(％)＝[(兩周后的細(xì)菌數(shù)目)/(起始細(xì)菌數(shù)目)]×100
表1

*1PVP聚乙烯吡咯烷酮*2HPMC羥丙基甲基纖維素表1清楚地顯示，本發(fā)明實(shí)施例1和2與比較實(shí)施例1-3相比，防腐效果顯著改善。另外加入了HPMC的實(shí)施例3和4與實(shí)施例1和2相比防腐效果又有提高。因此，含有(A)硼酸和/或硼砂、(B)乙二胺四乙酸或其鹽和(C)聚乙烯吡咯烷酮的本發(fā)明防腐劑的防腐效果由于這些成分的協(xié)同作用而得以提高。通過(guò)進(jìn)一步加入纖維素類(lèi)聚合物，本發(fā)明的防腐效果可以進(jìn)一步提高。因?yàn)楸景l(fā)明用于改進(jìn)液體制劑防腐效果的防腐劑是通過(guò)混合已分別廣泛用作緩沖劑、穩(wěn)定劑和增稠劑的化合物制備的，這些防腐劑對(duì)人體安全，適合藥用。本發(fā)明的防腐劑還可以與苯扎氯銨或山梨酸這些常用防腐劑一起使用，由于這種組合常用防腐劑的用量可以減少。
工業(yè)實(shí)用性本發(fā)明提供含有硼酸、乙二胺四乙酸和聚乙烯吡咯烷酮的防腐劑，這些防腐劑還可以進(jìn)一步含有纖維素類(lèi)聚合物。這些防腐劑適用于水性液體制劑，如滴眼液和接觸鏡片用溶液。
權(quán)利要求
1.一種防腐劑，其含有(A)硼酸和/或硼砂、(B)乙二胺四乙酸或其鹽和(C)聚乙烯吡咯烷酮的組合。
2.權(quán)利要求1所述的防腐劑，其特征在于其中還含有(D)一種纖維素類(lèi)聚合物。
3.一種水性液體制劑，其含有權(quán)利要求1或2所述的防腐劑。
4.權(quán)利要求3所述的水性液體制劑，其劑型為滴眼液。
5.一種水性液體制劑，其中含有(A)0.05％到3.0％(重量)的硼酸和/或硼砂，(B)0.01％到0.3％(重量)的乙二胺四乙酸或其鹽，和(C)0.02％到4.0％(重量)的聚乙烯吡咯烷酮的組合作為防腐劑。
6.權(quán)利要求5所述的水性液體制劑，其中還含有(D)0.01％到0.5％(重量)的纖維素類(lèi)聚合物。
7.權(quán)利要求2所述的防腐劑或權(quán)利要求6所述的水性液體制劑，其中纖維素類(lèi)聚合物是羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素或羥乙基纖維素。
全文摘要
本發(fā)明的目的是通過(guò)組合液體制劑的常用添加劑提供一種安全的防腐劑。優(yōu)選的防腐劑是通過(guò)組合硼酸和/或硼砂、乙二胺四乙酸或其鹽和聚乙烯吡咯烷酮獲得的。通過(guò)向防腐劑中進(jìn)一步加入纖維素類(lèi)聚合物防腐效果可以提高。
文檔編號(hào)A61P27/02GK1438898SQ01811388
公開(kāi)日2003年8月27日 申請(qǐng)日期2001年6月13日 優(yōu)先權(quán)日2000年6月19日
發(fā)明者森島健司, 畑野德久 申請(qǐng)人:參天制藥株式會(huì)社