專利名稱：治療粘膜面的系統(tǒng)和方法
本申請是共同未決的于2000年9月29日提出申請的No.09/676,339的部分連續(xù)(CIP)。No.09/676,339是No.09/479,578(即現(xiàn)在美國專利No.6,245,776)的連續(xù)，No.09/479,578是2000年1月7日提出申請的，要求對1999年1月8日提出申請的No.60/115,253有優(yōu)先權(quán)。本申請還要求對2000年6月22目提出申請的No.60/213,420臨時申請有優(yōu)先權(quán)。另外，以上提到的每一個申請的內(nèi)容作為參考而引入本文。
本發(fā)明也涉及藥物輸送裝置和使用方法。本發(fā)明的一些方面涉及將藥物輸送到指定地方，而其周圍只有少量藥物輸送。在一些任選的實施方式中，對于使藥物局部輸送到子宮頸，本發(fā)明有獨特的優(yōu)勢。
這些化合物的免疫刺激、抗病毒和抗腫瘤活性已詳細(xì)地討論過，已經(jīng)確定它們用于治療某些特殊的疾病，包括基底細(xì)胞癌、濕疹、原發(fā)性血小板增多癥、乙肝、多發(fā)性硬化、瘤形成疾病、牛皮癬、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、I型單純性皰疹、II型單純性皰疹和疣。咪喹莫特(Imiquimod)是這些免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)劑化合物中的一個，它已經(jīng)被以局部用藥制劑形式商品化，商標(biāo)為AldaraTM，用于治療與人乳頭狀瘤病毒相關(guān)的肛門與生殖器疣。
這些免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)劑化合物抗病毒和抗腫瘤活性的作用機理被認(rèn)為很大程度上是因為增強了免疫應(yīng)答，其原因是誘導(dǎo)了多種重要的細(xì)胞因子(干擾素、白細(xì)胞介素、腫瘤壞死因子等)。這些化合物可以刺激某些來自單核細(xì)胞或巨噬細(xì)胞的細(xì)胞因子的快速釋放，也能夠刺激B細(xì)胞分泌抗體，這些抗體在這些免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)劑化合物的抗病毒和抗腫瘤活性中起重要作用。對這些化合物的主要免疫刺激應(yīng)答之一是誘導(dǎo)α-干擾素(IFN)產(chǎn)生，α-干擾素?fù)?jù)信在已知急性抗病毒和抗腫瘤活性中非常重要。此外，細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子(TNF)、白細(xì)胞介素1和白細(xì)胞介素6的上調(diào)也有潛在的有用活性，認(rèn)為這有助于這些化合物的抗病毒和抗腫瘤活性。
雖然知道免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)劑化合物的一些有益作用，但是通過局部使用免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)劑治療特定部位的特殊疾病來提供這種治療好處的能力受到阻礙，這是由于局部使用這些化合物存在一些問題，即組織刺激、制劑很快被清除、透皮性能差和不希望的全身輸送。因此，需要新的方法、制劑和系統(tǒng)讓這類化合物產(chǎn)生最大的療效。
在組織表面局部給藥能提供局部療效而不伴隨全身作用。然而，由于組織的解剖定位，定位給藥經(jīng)常是困難的和不可能的。在一些情況下，可選擇在包括或圍繞靶組織的大致解剖部位給藥代替直接局部給藥。但是，如果藥物有刺激性，隨著這個選擇帶來的缺點就是可能刺激圍繞靶組織的組織。另外，即使藥物沒有刺激性，區(qū)域性給藥一般需要使用更大的藥物劑量或濃度以獲得與直接靶組織給藥相同的療效。
子宮頸是一個很難施用局部藥的靶組織例子。相對于立位，子宮頸一般位于陰道腔的最上部位。然而，雖然子宮頸位于陰道腔的最上部位，但是年齡、發(fā)情周期的階段、懷孕及其他因素導(dǎo)致在不同女性之間和同一女性的不同年齡階段子宮頸位置的變化。
某些子宮頸疾病可以有利地用局部給藥的方式治療。宮頸不典型增生就是這樣一個可以局部給藥治療的例子，將藥物直接輸送到子宮頸表面可以有效地治療這種疾病，一般在子宮頸表面可以發(fā)現(xiàn)異常細(xì)胞。不幸的是，目前可得到的用于陰道給藥的涂藥器還不能夠?qū)⑺幬锿磕ǖ阶訉m頸表面。而且，因為宮頸不典型增生可以導(dǎo)致宮頸癌，所以選擇達不到最佳效果的涂藥器是不可接受的。
目前，可得到的大多數(shù)陰道涂藥器一般用于陰道腔給藥，而不用于子宮頸直接給藥。通常，涂藥器的長度和構(gòu)造不能確保將藥物輸送到陰道腔的最高部位。將藥物輸送到陰道的中部或下部不能確保藥物到達陰道上部的子宮頸組織。另外，除了某些體位，重力會將藥物從子宮頸排出來。正常的月經(jīng)和非月經(jīng)的排泄和液體流動也可以將藥物從子宮頸排出來。所以，任何不能反復(fù)將適量藥物輸送到陰道腔最上端的涂藥器要冒達不到最佳療效的危險。
當(dāng)用于子宮頸給藥時，為克服目前陰道涂藥器的不精確性而給藥的體積或濃度過度可能是不可接收的，這是由于要冒對周圍組織產(chǎn)生不良作用的危險。然而，為了避免刺激周圍組織而減少給藥的體積或濃度，則要冒嚴(yán)重的治療無效的后果。
因此，不斷地需要改進局部用藥的給藥系統(tǒng)和方法。
本發(fā)明另一個方面包括一個包括免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)劑(IRM)化合物的系統(tǒng)。該免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)劑化合物選自咪唑并喹啉胺、咪唑并吡啶胺、6，7-稠合環(huán)烷基咪唑并吡啶胺、咪唑并1，5-二氮雜萘胺、噁唑并喹啉胺、噻唑并喹啉胺、1，2-橋連咪唑并喹啉胺及其可藥用鹽。該系統(tǒng)也包括一個將免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)劑化合物涂抹到粘膜面的涂藥器。
例如，免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)劑化合物可能是，1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]-喹啉-4-胺，或4-氨基-α，α-二甲基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-乙醇，或2-丙基[1，3]噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。
所述系統(tǒng)可以用于治療與子宮頸粘膜面相關(guān)的疾病，任選地用于子宮頸的陰道部分。與粘膜面相關(guān)的典型疾病包括宮頸不典型增生和宮頸上皮內(nèi)瘤形成。
在示范性的實施方式中，涂藥器可包括一個空管和一個容納在空管里的可滑動的活塞。
本發(fā)明的又一個方面包括治療與粘膜面相關(guān)疾病的方法。該方法包括提供免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)劑(IRM)，該免疫調(diào)節(jié)劑選自咪唑并喹啉胺、咪唑并吡啶胺、6，7-稠合環(huán)烷基咪唑并吡啶胺、咪唑并1，5-二氮雜萘胺、噁唑并喹啉胺、噻唑并喹啉胺、1，2-橋連咪唑并喹啉胺及其可藥用鹽。該方法也包括提供一個將免疫調(diào)節(jié)劑化合物涂抹到粘膜面的涂藥器。除此之外，該方法還包括用涂藥器將免疫調(diào)節(jié)劑化合物涂抹到粘膜面。
該方法可包括，將涂藥器插入陰道，然后將涂藥器的遠(yuǎn)端靠近子宮頸的陰道部位，再將免疫調(diào)節(jié)劑化合物施加到子宮頸的陰道部位。
在此公開的至少一些實施方式提供了適合對靶組織局部給藥的給藥系統(tǒng)和方法。該系統(tǒng)和方法對藥物制劑的陰道內(nèi)輸送是很有利的。例如，一些實施方式提供了將藥物有效地局部應(yīng)用于子宮頸來治療和預(yù)防如宮頸不典型增生等疾病。
其它方面將在下面的說明中部分給出，并且部分從該說明中可以清楚或者通過本發(fā)明的實施可以獲知。應(yīng)當(dāng)理解，在整個說明書中有幾個地方，通過舉例提供了教導(dǎo)。在每一情況下，所述列舉只是一個代表性舉例；并不意味著該列舉是排他性的。
應(yīng)當(dāng)理解，前面的一般性說明和下面的詳細(xì)說明都只是例示性和解釋性的，而不是限制性的。
引入本文的附圖構(gòu)成本說明書的組成部分，說明了本發(fā)明的幾個實施方式，與說明一起解釋本發(fā)明的原理。


圖16，是各含5％咪喹莫特的3種藥物制劑的咪喹莫特?zé)o毛小鼠透皮轉(zhuǎn)運比較圖；圖17，是含有不同濃度的咪喹莫特和異硬脂酸的4種藥物制劑的咪喹莫特?zé)o毛小鼠透皮轉(zhuǎn)運比較圖；圖18，是大鼠陰道單劑量給予制劑A或者制劑B后，大鼠的咪喹莫特平均血清濃度比較圖；和圖19A和圖19B，是大鼠陰道給予制劑A或者制劑B后，大鼠的咪喹莫特藥代動力學(xué)條形比較圖。
實施方式說明下面詳細(xì)說明本發(fā)明的一些示范性的實施方式，其中一些例子在附圖中闡明。在任何可能的情況下，在所有附圖中所使用的相同參考標(biāo)記指的是相同或者相似的部分。
本發(fā)明可能部分地涉及涂藥器和如何將藥物輸送到指定部位的方法。在一些可選的實施方式中，分配器特別適合陰道給藥。在可選的實施方式中，公開的分配器可以用于在陰道指定部位如子宮頸局部給藥，來治療包括如宮頸不典型增生等疾病。通常，用涂藥器按必要的頻率和劑量輸送藥物以獲得所希望的治療效果。
在整個說明書中，所列舉的例子可以起指導(dǎo)作用。在每一個實例中，被列舉的名單只是一個代表，然而，這不是說該名單是排他性的。
這里采用的術(shù)語“藥物”包括任何用于診斷、處理、治療、改善、預(yù)防或者其他控制病人疾病的試劑或者試劑組合。術(shù)語“疾病”指的是任何感染性的、非感染性的、病理的、生理的、生化的、或者其他根據(jù)本發(fā)明可以治療的病人機體狀況。
在整個說明書中，除非另有聲明，術(shù)語“近端”和“遠(yuǎn)端”是相對的?！敖恕边@個詞是指距離使用者最近的位置(例如，使用者用來操作涂藥器的手)，而“遠(yuǎn)端”這個詞是指距離使用者最遠(yuǎn)的位置。所以，在示范性的實施方式中，涂藥器的近端是距離使用者最近的位置或者是使用者手抓住的部位，而遠(yuǎn)端是距離給藥組織部位最近的部位。
這里使用的“粘膜相關(guān)疾病”是指，發(fā)炎、感染、瘤形成或者其他涉及粘膜面或與粘膜面接近的程度足以使之受局部用于粘膜面的治療劑或者預(yù)防劑影響的疾病。
除非另有聲明，這里所有的術(shù)語“治療”一般是表示因為任何原因?qū)⑺幬飸?yīng)用于病人，而不是區(qū)別預(yù)防的、治療的、診斷的、緩解的或者其他的過程?！坝行е委焺┝俊边@個詞是指達到所需治療效果的給藥量，如達到誘導(dǎo)細(xì)胞因子、抗病毒或抗腫瘤活性。“有效治療劑量”包括在一段時間內(nèi)的治療中獲得良好治療效果的單劑量。
在一些任選實施方式中，本發(fā)明的裝置和方法在通過陰道將藥物輸送到子宮頸來治療(也就是，預(yù)防、診斷、改善等)子宮頸疾病方面是很有利的。在某些任選實施方式中，本發(fā)明的涂藥器可以特別有利地將免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)劑(IRM)輸送到子宮頸以治療子宮頸疾病。適合本發(fā)明的免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)劑的例子包括如下文獻中公開的免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)劑，如，美國專利No.4,689,338；5,389,640；5,268,376；4,929,624；5,266,575；5,352,784；5,494,916；5,482,936；5,346,905；5,395,937；5,238,944；5,525,612；5,175,296；5,693,811；5,741,908；5,939,090；6,110,929；4,988,815；5,376,076；和PCT公開WO 99/29693；WO00/76505；WO 00/76518；和WO 00/76519。這些專利和專利申請每一個的全文作為參考而引入本文。一些適合本發(fā)明的任選的免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)劑包括1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]-喹啉-4-胺(咪喹莫特)以及如在共同未決的序號為No.09/479,578的美國專利申請和PCT公開WO 00/06577中公開的那些化合物和制劑。這些專利和專利申請的每一個的全文作為參考而引入本文。
通常，公開的分配器(這里也稱涂藥器)的“使用者”包括給病人用藥的提供健康護理的人或者給自己用藥的病人本人。
在一些任選的實施方式中，分配器能夠提供精確的預(yù)定給藥劑量于選定的部位，而減少無意給藥到周圍組織的可能性。一般說來，預(yù)定劑量是單次給藥的有效劑量。在選定部位精確地給藥有利于減少獲得治療效果的必要劑量，而且有利于將對鄰近選定用藥部位的組織刺激作用的可能性減到最小。
在陰道內(nèi)用藥的情況下，分配器可以減少藥物引起的不良副作用。例如，當(dāng)想要把藥物只輸送到子宮頸，如治療子宮頸疾病，將藥物輸送至除了在陰道腔上部外的部位，可能不必要地使陰道腔的下部和其他的周圍組織接觸到藥物。這不僅使非靶組織接觸到藥物，而且使非靶組織受到藥物或藥物制劑中所述試劑或其他成分引起的潛在組織刺激作用。
陰道內(nèi)給藥分配器可以選擇性地精確輸送一定體積的藥物(或其制劑)，該體積比其他陰道用藥的一般給藥體積小。在一些任選的實施方式中，陰道內(nèi)給藥分配器可以提供大約.01-10ml范圍內(nèi)的給藥體積，在其他的任選的實施方式中大約是0.5-4ml，一般是大約1.0ml。
可以預(yù)先在分配器里裝入有效治療劑量的特殊藥物，也可以在使用者給藥的時候裝入藥物。在后面的這種情況，分配器要構(gòu)造成可以從藥源(例如，鋁管、塑料管等)得到藥物，所述藥源可安裝到分配器上用于裝藥。一些任選的分配器一般可以提供固定的最大給藥量。替代性地或附加性地，分配器上可有遞增的比分配器最大體積小的裝藥劑量標(biāo)度。
在任選的實施方式中，分配器中預(yù)先裝好了藥物可以避免裝藥劑量不準(zhǔn)確的可能性。在一項任選的實施方式中，分配器中可預(yù)先裝好包含單次給藥量的免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)劑(IRM)化合物的制劑。無論分配器里預(yù)先裝藥還是不裝藥，分配器都可包裹在外包裝如箔包裝內(nèi)，該外包裝可以保持分配器處于無菌狀態(tài)，還可以防潮。
通過已知的方法可以制作分配器，如注模方式，這種方法是用聚合材料如高密度聚乙烯、低密度聚乙烯、線型低密度聚乙烯或者聚丙烯制作塑料涂藥器。
圖1A表示一治療系統(tǒng)400，包括涂藥器10和裝制劑的容器401，它們一塊裝在包裝402中。通過將涂藥器10設(shè)置成與容器401彼此液體相通，可以將其設(shè)計成用裝在容器401中的制劑填充。
圖1B表示一治療系統(tǒng)400，其中制劑已經(jīng)預(yù)先裝入了套管401a-401d，可以一次一個套管裝入分配器10。
圖2和圖4，為本發(fā)明的陰道涂藥器10的選擇性實施方式示意圖。如圖所示，涂藥器10包括遠(yuǎn)端1，近端2，和通過其間的縱軸X-X。圖2是涂藥器10部件的分解透視圖，包括帶有藥物釋放端4的細(xì)長管3及操作端5和通過其間的管腔6。操作端5包括控制柄7，如相對的翼板8a和8b，當(dāng)使用涂藥器10的時候，可用于握持涂藥器10。在一些實施方式中，細(xì)長管3的長度尺寸大約為6cm至24cm，典型為大約10cm至18cm。
推進部件11可以滑動地容納在細(xì)長管3的官腔6里，它包括推進端12和驅(qū)動端13。推進端12包括托板14，可放置使用者的拇指或其他手指，以在官腔6里向遠(yuǎn)端推動推進部件11。活塞15可安裝在推進部件11的驅(qū)動端13上，它可以有一個與末端17相對的遠(yuǎn)端尖部16。端帽18用公知結(jié)構(gòu)如螺絲或摩擦配合可去除地裝在涂藥器10的遠(yuǎn)端4。
圖3，是涂藥器10的遠(yuǎn)端視圖。圖4，是涂藥器10通過圖3中的線4-4的縱向剖視圖。在圖4中，活塞15安裝在推進部件11的驅(qū)動端13上，處于第一位置，使涂藥器腔20裝有或容納預(yù)定劑量的藥物。
在一些任選的實施方式中，涂藥器腔20可以提供大約5ml至0.1ml的藥物劑量，典型為約2ml至0.5ml，優(yōu)選為大約1.0ml。在優(yōu)選的實施方式中，推進部件11的驅(qū)動端13可以可去除地嵌套入活塞15的孔19中。所以，在該優(yōu)選實施方式中，如果向近端縮回推進部件11，那么推進部件11的驅(qū)動端13可以從孔19中自由拉出，而活塞15不會隨著推進部件11向近端縮回。這種優(yōu)選結(jié)構(gòu)可以阻止在涂藥器腔20噴出藥物后重新將藥物吸入，當(dāng)向近端縮回推進部件11時，它也可以阻止管3的釋放端4將組織吸入。
另外，在一些優(yōu)選實施方式中，管腔6可以包括制動器40，比如突起41，可以突入管腔6阻止活塞15向近端縮回。無論是涂藥器10預(yù)先裝好了藥，還是由使用者在使用的時候裝藥，制動器40的位置可以使涂藥器腔20具有固定的最大體積以容納預(yù)定量的藥物。如果使用者在使用前將藥物裝入涂藥器10，這個制動器可以很方便地阻止使用者使用超過確定劑量的藥物。
端帽18裝在涂藥器10的釋放端4。端帽18可以是與涂藥器釋放端4的外層35摩擦配合。替代地，或附加地，端帽18可包括柄18a，柄18a與管腔6的遠(yuǎn)端1的摩擦配合。管腔6的遠(yuǎn)端1可以替代地帶有陰螺紋(未顯示)，陰螺紋能夠擰到陽螺紋(未顯示)上，該陽螺紋可以存在于柄18a的外表面上。端帽18也可以有翼片18b，當(dāng)端帽18從管3去除時，可以更容易地抓住端帽18。
端帽18可以任選具有一些紋理，如壓花、脊等，以方便去除。一些記號，如凸起的箭頭，可以任選地附加在端帽18上，以顯示去除時擰下螺絲的方向，這樣便于使用該涂藥器。
在圖5中，推進部件11已經(jīng)向遠(yuǎn)端推到了將藥物從涂藥器腔20噴出的位置。在圖示的任選實施方式中，當(dāng)推進部件11推向遠(yuǎn)端時，活塞15的遠(yuǎn)端尖部16伸到了細(xì)長管3的遠(yuǎn)端4外面。另外，遠(yuǎn)端尖部16可以做成凸出狀或者向外的半球狀，進一步確保將藥物從涂藥器腔20完全噴出。
圖6，為涂藥器10近端2任選實施方式的特寫圖。在圖示的實施方式中，推進部件11的托板14在與推進部件11的推進端12連接的位置形成一個臺肩25。當(dāng)推進部件11在管腔6內(nèi)向遠(yuǎn)端推進的時候，臺肩25通過抵壓在細(xì)長管3的操作端5上可確保停止，這可以指示藥物從涂藥器腔20完全噴出。
圖7，為涂藥器10遠(yuǎn)端1任選實施方式的特寫圖。如圖所示，管腔6的涂藥器腔20的遠(yuǎn)端有會聚錐形30?；钊?5的外表面31也可以具有伸到遠(yuǎn)端尖部16的會聚錐形32。當(dāng)向遠(yuǎn)端推進推進部件11的時候，對應(yīng)的會聚錐形30和32可以使涂藥器腔20內(nèi)的藥物很方便地完全噴出?；钊?5也可以有密封圈33，如圓周法蘭34，可以緊貼著管腔6，以確保當(dāng)活塞15推向遠(yuǎn)端時，大部分藥物，最好是全部藥物從管腔6噴出來。所以，管腔6至少有2個不同的直徑，管腔直徑LD和釋藥端直徑DD。典型的管腔直徑LD大約是5至15mm，而典型的釋藥端直徑DD大約是2至10mm。在一個涂藥器10的例子中，其最大管腔體積為大約1ml，細(xì)長管3的長度可以是大約12-20cm，I′D可以是大約10mm，DD可以是大約6mm。
細(xì)長管3遠(yuǎn)端1的外表面35也可有會聚錐形36，用于使涂藥器10的遠(yuǎn)端1方便地插入陰道。從涂藥器腔20噴出藥物后，會聚錐形36還可以確保噴出的所有藥物留在釋藥位置。例如，當(dāng)將藥物輸送到子宮頸時，包圍遠(yuǎn)端1的陰道壁緊緊地包住遠(yuǎn)端1，與方形端(也就是，直柱形)或帶圓角的方形端相比，尖部上留下的任何藥物都可被它擦掉。
使用時，使用者可以將拇指和中指放在靠近控制柄7的翼板8a和8b上，以抓住涂藥器10的選定部位；同時使用者的食指放在托板14上，并向遠(yuǎn)端推進推進部件11，使得活塞15的遠(yuǎn)端尖部16將藥物從涂藥器腔20噴出，并將藥物輸送到陰道的某個部位，如子宮頸的粘膜面。
圖8，是另一個任選實施方式的陰道涂藥器100的部件的分解透視圖。如圖所示，涂藥器100包括近端101、遠(yuǎn)端102和穿過其間的縱軸X-X。細(xì)長管103可以有釋藥端104、操作端105和穿過其間的管腔106。端帽108能滑動或者擰到陰道涂藥器100的遠(yuǎn)端102上，這跟前面所描述的陰道涂藥器10的端帽18一樣。
細(xì)長管103的操作端105包括帶有邊118的控制柄107，以便使用時抓住陰道涂藥器100。在圖示的任選實施方式中，邊118可以連續(xù)地延伸到操作端105的周圍。然而，應(yīng)當(dāng)理解，邊118不必是連續(xù)的，在其他的實施方式中，邊118可以省略。
推進部件111能滑動地容納在管腔106里，可以包括推進端113和驅(qū)動端114以及在其間延伸的軸桿115。推進端113包括托板116，可放置使用者的拇指或其他手指，以在使用時向遠(yuǎn)端推動推進部件111。托板116可有凹表面117以更適合使用者的手指或者拇指端部?；钊?20可固定在推進部件111的驅(qū)動端114上，或者驅(qū)動端114能夠可去除地插入末端122處的孔122a中?；钊?20有遠(yuǎn)端尖部121。在一些實施方式中，遠(yuǎn)端尖部121可以向遠(yuǎn)端凸出或者向外成圓頂狀，以進一步確保將藥物完全噴出。
圖9，是陰道涂藥器100縱向剖視圖，顯示當(dāng)推進部件111在細(xì)長管103的管腔106里向近端縮回的時候，涂藥器腔130含有或者容納預(yù)定劑量藥物。圖10表示，當(dāng)推進部件111向遠(yuǎn)端推進時，活塞120的遠(yuǎn)端尖部121可以伸到細(xì)長管103的遠(yuǎn)端102的外面。
圖11，是陰道涂藥器100的遠(yuǎn)端102的特寫圖，它顯示涂藥器腔130在管腔106的遠(yuǎn)端102有會聚錐形131。任選的涂藥器腔130的會聚錐形131可制作成與活塞120遠(yuǎn)端部分的對應(yīng)會聚錐形132相配合。會聚表面131和132可以使涂藥器腔130內(nèi)的藥物很方便地完全噴出。
活塞120還可以有密封圈133，如圓周法蘭134，可以緊貼著管腔106，以確保當(dāng)活塞120推向遠(yuǎn)端時，將藥物從管腔6全部噴出來。細(xì)長管103的遠(yuǎn)端102的外表面135可以形成會聚錐形136，原因同上面討論的一樣。
與陰道涂藥器10一樣，在一些任選的實施方式中，管腔106可以有一個制動器140，比如突起141，它可以突入管腔106以阻止活塞120向近端縮回。無論是涂藥器100預(yù)先裝好了藥，還是由使用者在使用的時候裝藥，制動器140的位置可以使涂藥器腔130具有固定的最大體積以容納預(yù)定量的藥物。
圖12，是圖10所示陰道涂藥器100的近端101的一優(yōu)選實施方式的特寫圖，顯示當(dāng)推進部件111完全推至遠(yuǎn)端的時候，推進端113的托板116會凹近細(xì)長管103的操作端105里。在藥物已經(jīng)被噴出后但無意中使推進部件111向近端縮回的情況下，該特征可以減少在給藥后將一些或全部從涂藥器腔130里噴出的藥物吸回到涂藥器腔130的可能性。
同樣地，在一些優(yōu)選實施方式中，細(xì)長管103的操作端105和推進部件111的推進端113可制作成在完全噴出藥物后向使用者提供聲音或/和觸覺反饋。根據(jù)該優(yōu)選實施方式，管腔106的操作端105有突出面145，比如脊146，當(dāng)推進部件111完全推到遠(yuǎn)端的時候，位于接近托板116的位置?？梢赃@樣確定托板116的尺寸，即當(dāng)托板116越過脊146推向遠(yuǎn)端時，能聽到咔嚓一聲；越過脊146的動作所產(chǎn)生的聲音告訴使用者藥物已經(jīng)完全噴出了。脊146也可用于“鎖定”推進至遠(yuǎn)端部分的推進部件111，從而可以阻止推進部件111向近端縮回。
應(yīng)該理解，除了管腔直徑LD和釋藥端直徑DD外，管腔106在操作端105還是有直徑PO。所以管腔106可具有在直徑PO和LD之間延伸的錐形150。在最大管腔體積為大約1ml的涂藥器100的一示例中，細(xì)長管103的長度大約是15-17cm，LD大約是11-15mm，DD大約是7-12mm。
在另一項任選的實施方式中，所示具有從近端延伸到遠(yuǎn)端的平行邊(見例如，圖9)的細(xì)長管103區(qū)域也可以具有從近端到遠(yuǎn)端延伸的會聚錐形。這有利于從細(xì)長管近端而不是遠(yuǎn)端將藥物裝入涂藥器。也就是說，若沒有所述的錐形，當(dāng)裝藥后試圖沿非錐形的管腔將活塞推向遠(yuǎn)端時，裝藥會被停滯在活塞的密封墊和管腔壁之間的空氣阻礙。通過如描述的那樣將細(xì)長管腔做成錐形，在活塞和管腔壁之間會形成一個間隙，當(dāng)活塞推向遠(yuǎn)端的時候讓空氣泄出。這樣的錐形可以是沿著細(xì)長管的長度逐漸地形成，或者是在靠近細(xì)長管遠(yuǎn)端放置活塞以設(shè)置預(yù)定體積的位置突然形成。
圖13，顯示適合本發(fā)明中陰道涂藥器10、100的細(xì)長管操作端的另一任選實施方式。根據(jù)本實施方式，細(xì)長管200的操作端201可含有用于提供細(xì)長管200圍繞縱軸X-X取向的指示器203的結(jié)構(gòu)。所以，在圖13的實施方式中，相對的邊204和邊205是線形的，使得操作端為橢圓形剖面結(jié)構(gòu)。在該實施方式中，緣206可以圍繞操作端201的圓周延伸。然而，應(yīng)當(dāng)理解，這個緣可以完全沒有或者圍繞圓周是不連續(xù)的。
圖14，顯示了適用于本發(fā)明陰道涂藥器的細(xì)長管300操作端的另一優(yōu)選實施方式。在該實施方式中，細(xì)長管300的操作端301也可含有用于提供細(xì)長管300圍繞縱軸X-X取向的指示器303的結(jié)構(gòu)。操作端301可具有棱304a-304d。操作端301處的棱304a-304d之間的壁305a-305d形成一個從操作端直徑PO到管腔直徑LD之間變化的會聚錐形。在圖示的實施方式中，壁305a-305d每個的近端面可以具有一個凹腔306a-306d，分別向遠(yuǎn)端延伸到壁305a-305d的表面中。另外，推進部件(在這里看不到)的托板350可具有遠(yuǎn)端凹表面351和四個棱352a-352d，這四個棱與壁305a-305d的棱304a-304d相配合。邊或者凸緣(該實施方式?jīng)]有顯示)可能會、也可能不會，如對陰道涂藥器10和110的描述那樣，出現(xiàn)在操作端301的近端邊緣周圍。
該陰道涂藥器可以提供精確的、比其它通常陰道用藥量少的給藥劑量。許多陰道涂藥器設(shè)計成給大約5ml的藥物，一般它們不能局部給藥但是可以將藥物總體給到陰道。
在任選的實施方式中，比如圖15所示，預(yù)先裝好藥物P的涂藥器10能消除涂藥器錯誤裝藥的可能性。然而，如果在使用的時候給涂藥器裝藥，如涂藥器上的制動器等結(jié)構(gòu)可以設(shè)定最大體積，以幫助消除超過預(yù)定劑量的可能性。
以上提到的任何涂藥器有足夠的長度使涂藥器的遠(yuǎn)端能處于或者非常接近于子宮頸，當(dāng)涂藥器的一部分通過陰道的時候，涂藥器的近端處于陰道外面。涂藥器的長度可做成確保將免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)劑給到陰道腔的最上端同時涂藥器的近端仍然在陰道外面。例如，涂藥器的長度可以足夠適應(yīng)女性陰道的解剖結(jié)構(gòu)變化，因此不會影響陰道長的女性的治療。
在使用的時候，在拇指和中指之間抓住陰道涂藥器的近端，用食指按下(也就是說，向遠(yuǎn)端推進)推進部件的托板將藥物噴出。
在任選的實施方式中，預(yù)先在細(xì)長管的腔室里放置好推進部件以備使用。如果涂藥器在使用前裝藥，則細(xì)長管的遠(yuǎn)端可具有與裝藥容器(如鋁管)的陽螺紋相配合的陰螺紋，從而在藥物從裝藥容器轉(zhuǎn)移到涂藥器腔室時可以提供螺紋密封。
涂藥器可以封裝在保持無菌和防潮的外包裝袋中?？梢杂萌魏芜m合保護藥物的材料，如箔或者復(fù)合層壓箔(例如，金屬和塑料層)，來制作外包裝袋。在一些實施方式中，外包裝袋能保護藥物避免水分散失或防止藥物氧化。
涂藥器可以是涉及附加部件或組件的系統(tǒng)或方法中所用組件的一部分。在一項任選的實施方式中，系統(tǒng)和方法包括用來治療或預(yù)防與粘膜面相關(guān)疾病的免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)劑(IRM)化合物。例如，含有免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)劑化合物的制劑能施用于子宮頸的粘膜面來治療子宮頸疾病，包括宮頸不典型增生，如宮頸上皮內(nèi)瘤形成。
在一些任選的實施方式中，某些制劑可以用于將免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)劑應(yīng)用到粘膜面。在一些任選的實施方式中，制劑能增強免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)劑的治療效果，因為它增加粘膜通透性或者使免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)劑與粘膜面接觸的持續(xù)時間延長。藥物制劑可含有防腐劑系統(tǒng)，使藥物適合裝在多重使用的容器中。免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)劑化合物如上面所提到的，本發(fā)明的許多咪唑并喹啉胺、咪唑并吡啶胺、6，7-稠合環(huán)烷基咪唑并吡啶胺、1，2-橋連咪唑并喹啉胺、噻唑并喹啉胺、噁唑并喹啉胺、噻唑并吡啶胺、噁唑并吡啶胺、咪唑并1，5-二氮雜萘胺、四氫咪唑并1，5-二氮雜萘胺類免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)劑化合物已經(jīng)顯示出有效的免疫調(diào)節(jié)活性。本發(fā)明的一些任選的免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)劑包括1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺，如以下式I-V中的一個定義 其中R11選自含1至10個碳原子的烷基，含1至6個碳原子的羥烷基，酰氧烷基(其中酰氧基部分是含2至4個碳原子的烷酰氧基或苯甲酰氧基，烷基部分含有1至6個碳原子)，苯甲基、(苯基)乙基和苯基，上述的苯甲基、(苯基)乙基和苯基的取代是由1或2個部分在苯環(huán)上的任意取代，該部分獨立地選自含1至4個碳原子的烷基，含1至4個碳原子的烷氧基和鹵素。條件是，如果上述苯環(huán)被上述的2個部分取代，那么上述的部分一共含有碳原子的數(shù)目不超過6。
R21選自氫，含1至8個碳原子的烷基，苯甲基，(苯基)乙基和苯基，所述苯甲基、(苯基)乙基或苯基取代基任選被1或2個部分在苯環(huán)上取代，所述部分獨立地選自含1至4個碳原子的烷基、含1至4個碳原子的烷氧基和鹵素，條件是，如果苯環(huán)被上述的2個部分取代，那么上述的部分一共含有碳原子的數(shù)目不超過6；和每個R1獨立地選自含1至4個碳原子的烷氧基，鹵素和含1至4個碳原子的烷基，n是從0到2的整數(shù)，條件是，如果n是2，那么上述的R1基團一共含有碳原子的數(shù)目不超過6； 其中R12選自含2至10個碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基和取代的含2至10個碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基，其中取代基選自含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基和含3至6個碳原子的環(huán)烷基；和被含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代的含3至6個碳原子的環(huán)烷基；和R22選自氫，含1至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，苯甲基，(苯基)乙基和苯基，所述苯甲基、(苯基)乙基或苯基取代基任選被1或2個部分在苯環(huán)上取代，所述部分獨立地選自含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基、含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基和鹵素，條件是，如果苯環(huán)被這樣的2個部分取代，那么上述的部分一共含有碳原子的數(shù)目不超過6；和每個R2獨立地選自含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，鹵素和含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，n是從0到2的整數(shù)，條件是，如果n是2，那么上述的R2基團一共含有碳原子的數(shù)目不超過6 其中
R23選自氫，含1至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，苯甲基，(苯基)乙基和苯基，所述苯甲基、(苯基)乙基或苯基取代基任選被1或2個部分在苯環(huán)上取代，所述部分獨立地選自含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基和鹵素，條件是，如果苯環(huán)被這樣的2個部分取代，那么上述的部分一共含有碳原子的數(shù)目不超過6；和每個R3獨立地選自含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，鹵素和含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，n是從0到2的整數(shù)，條件是，如果n是2，那么上述的R3基團一共含有碳原子的數(shù)目不超過6 其中R14是-CHRxRy，其中Ry是氫或碳-碳鍵，條件是，如果Ry是氫，那么Rx是含1至4個碳原子的烷氧基，含1至4個碳原子的羥烷氧基，含2至10個碳原子的1-炔基，四氫吡喃基，烷氧基部分有1至4個碳原子且烷基部分有1至4個碳原子的烷氧基烷基，2-，3-，或4-吡啶基，進一步的條件是，如果Ry是碳-碳鍵，那么Ry和Rx一起形成由1或2個取代基任選取代的四氫呋喃基，所述取代基獨立地選自羥基和含1至4個碳原子的羥烷基；R24選自氫，含1至4個碳原子的烷基，苯基，和取代苯甲基，所述取代苯甲基中的取代基選自含1至4個碳原子的烷基，含1至4個碳原子的烷氧基和鹵素；和R4選自氫，含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，鹵素和含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基； 其中R15選自氫；含1至10個碳原子的直鏈或支鏈烷基和取代的含1至10個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中取代基選自含3至6個碳原子的環(huán)烷基和被含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代的含3至6個碳原子的環(huán)烷基；含2至10個碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基和取代的含2至10個碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基，其中取代基選自含3至6個碳原子的環(huán)烷基和被含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代的含3至6個碳原子的環(huán)烷基；含1至6個碳原子的羥烷基；烷氧基烷基，其中烷氧基部分含1至4個碳原子，烷基部分含1至6個碳原子；酰氧基烷基，其中酰氧基部分是含2至4個碳原子的烷酰氧基或苯甲酰氧基，烷基部分有1至6個碳原子；苯甲基；(苯基)乙基；和苯基；上述的苯甲基、(苯基)乙基或苯基取代基任選被1或2個部分在苯環(huán)上取代，所述部分獨立地選自含1至4個碳原子的烷基，含1至4個碳原子的烷氧基和鹵素，條件是，如果上述苯環(huán)被上述的2個部分取代，那么上述的部分一共含有碳原子的數(shù)目不超過6；R25是 其中
RS和RT獨立地選自氫，含1至4個碳原子的烷基，苯基，和取代苯基，其中取代基選自含1至4個碳原子的烷基、含1至4個碳原子的烷氧基和鹵素；X選自含1至4個碳原子的烷氧基，烷氧基部分有1至4個碳原子且烷基部分有1至4個碳原子的烷氧基烷基，含1至4個碳原子的羥烷基，含1至4個碳原子的鹵代烷基，烷基部分有1至4個碳原子的烷基酰氨基，氨基，取代基為含1至4個碳原子的烷基或羥烷基的取代氨基，疊氮基，氯，羥基，1-嗎啉代，1-吡咯烷基(pyrrolidino)，含1至4個碳原子的烷硫基；和R5選自氫，含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，鹵素，和含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基；或上述的任何化合物的可藥用鹽。
優(yōu)選的6，7-稠合環(huán)烷基咪唑并吡啶胺類免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)劑化合物可以用下面的式VI表示 其中m是1，2，或3；R16是選自氫；含3，4，或5個碳原子的環(huán)烷基；含1至10個碳原子的直鏈或支鏈烷基和取代的含1至10個碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中取代基選自含3至6個碳原子的環(huán)烷基和被含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代的含3至6個碳原子的環(huán)烷基；含1至10個碳原子和1個或者更多個氟或氯原子的氟-或氯代烷基；含2至10個碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基和取代的含2至10個碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基，其中取代基選自含3至6個碳原子的環(huán)烷基和被含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基取代的含3至6個碳原子的環(huán)烷基；含1至6個碳原子的羥烷基；烷氧基烷基，其中烷氧基部分有1至4個碳原子和烷基部分有1至6個碳原子；酰氧基烷基，其中酰氧基部分是含2至4個碳原子的烷酰氧基或苯甲酰氧基，烷基部分有1至6個碳原子，條件是，任何所述烷基、取代烷基、鏈烯基、取代鏈烯基、羥烷基、烷氧基烷基或酰氧基烷基都不具有與氮原子直接相連的全碳代碳原子)；苯甲基；(苯基)乙基；和苯基；所述的苯甲基、(苯基)乙基或苯基取代基任選被1或2個部分在苯環(huán)上取代，所述部分獨立地選自含1至4個碳原子的烷基，含1至4個碳原子的烷氧基，和鹵素，條件是，如果上述苯環(huán)被上述的2個部分取代，那么上述的部分一共含有碳原子的數(shù)目不超過6；和-CHRxRy其中Ry是氫或碳-碳鍵，條件是，如果Ry是氫，那么Rx是含1至4個碳原子的烷氧基，含1至4個碳原子的羥烷氧基，含2至10個碳原子的1-炔基，四氫吡喃基，烷氧基部分有1至4個碳原子和烷基部分有1至4個碳原子的烷氧基烷基，2-，3-，或4-吡啶基，進一步的條件是，如果Ry是碳-碳鍵，那么Ry和Rx一起形成由1或多個取代基任選取代的四氫呋喃基，所述取代基獨立地選自羥基和含1至4個碳原子的羥烷基，R26選自氫，含1至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，含1至6個碳原子的直鏈或支鏈羥烷基，嗎啉代烷基，苯甲基，(苯基)乙基，和苯基，所述的苯甲基、(苯基)乙基或苯基取代基任選被選自甲基、甲氧基和鹵素的部分在苯環(huán)上取代；和-C(RS)(RT)(X)，其中RS和RT獨立地選自氫，含1至4個碳原子的烷基，苯基，和取代苯基，在取代苯基中取代基選自含1至4個碳原子的烷基，含1至4個碳原子的烷氧基，和鹵素；X選自含1至4個碳原子的烷氧基，烷氧基部分有1至4個碳原子和烷基部分有1至4個碳原子的烷氧基烷基，含1至4個碳原子的鹵代烷基，烷基部分有1至4個碳原子的烷基酰氨基，氨基，取代基為烷基或含1至4個碳原子的羥烷基的取代氨基，疊氮基，含1至4個碳原子的烷硫基，和烷基部分有1至4個碳原子的嗎啉代烷基，和R6選自氫，氟，氯，含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，和含1至4個碳原子及至少1個氟或氯原子的直鏈或支鏈氟-或氯代烷基；及其可藥用鹽。
優(yōu)選的咪唑并吡啶胺類免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)劑化合物可以用下面的式VII表示 其中R17選自氫；-CH2RW，其中RW選自含1至10個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)烷基，含2至10個碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基，含1至6個碳原子的直鏈或支鏈羥烷基，其烷氧基部分有1至4個碳原子和烷基部分有1至6個碳原子的烷氧基烷基，和苯乙基)；和-CH＝CRZRZ，其中每個RZ是獨立的含1至6個碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)烷基；R27是選自氫，含1至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，含1至6個碳原子的直鏈或支鏈羥烷基，烷氧基部分有1至4個碳原子和烷基部分有1至6個碳原子的烷氧基烷基，苯甲基，(苯基)乙基，和苯基，所述的苯甲基、(苯基)乙基或苯基取代基任選被一選自甲基、甲氧基和鹵素的部分在苯環(huán)上取代；和嗎啉代烷基，其中烷基部分有1至4個碳原子；R67和R77獨立地選自氫和含1至5個碳原子的烷基，條件是，R67和R77一起含有的碳原子數(shù)不超過6，和進一步的條件是，當(dāng)R77是氫時，R67不為氫，R27不為氫或嗎啉代烷基，和進一步的條件是，當(dāng)R67是氫時，R77和R27不為氫；及其可藥用鹽。
優(yōu)選的1，2-橋連咪唑并喹啉胺類免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)劑化合物如下面的式VIII表示 其中Z選自-(CH2)p-，其中p為1至4；-(CH2)a-C(RDRE)(CH2)b-，其中a和b是整數(shù)，a+b為0至3，RD是氫或含1至4個碳原子的烷基，和RF選自含1至4個碳原子的烷基，羥基，-ORF(其中RF是含1至4個碳原子的烷基)，和-NRGR’G(其中RG和R’G獨立地是氫或含1至4個碳原子的烷基)；和-(CH2)a-(Y)-(CH2)b-，其中a和b是整數(shù)，a+b為0至3，Y是O，S，或-NRJ-，其中RJ是氫或含1至4個碳原子的烷基；和其中q是0或1，R8選自含1至4個碳原子的烷基，含1至4個碳原子的烷氧基，和鹵素，及其可藥用鹽。
合適的噻唑并喹啉胺、噁唑并喹啉胺、噻唑并吡啶胺和噁唑并吡啶胺類化合物包括式IX類的化合物 其中R19選自氧，硫和硒；R29選自-羥基；-烷基；-烷基-OH；-鹵代烷基；-鏈烯基；-烷基-X-烷基；-烷基-X-鏈烯基；-鏈烯基-X-烷基；-鏈烯基-X-鏈烯基；-烷基-N(R59)2；-烷基-N3；-烷基-O-C(O)-N(R59)2；-雜環(huán)基；-烷基-X-雜環(huán)基；-鏈烯基-X-雜環(huán)基；-芳基；-烷基-X-芳基；-鏈烯基-X-芳基；-雜芳基；-烷基-X-雜芳基；和-鏈烯基-X-雜芳基；
R39和R49各自獨立地為-氫；-X-烷基；-鹵素；-鹵代烷基；-N(R59)2；或當(dāng)R39和R49合在一起時，形成稠合的芳族環(huán)，雜芳族環(huán)，環(huán)烷環(huán)或雜環(huán)；X選自-O-，-S-，-NR59-，-C(O)-，-C(O)O-，-OC(O)-，和鍵；和每個R59獨立地為氫或C1-8烷基。
合適的咪唑并1，5-二氮雜萘和四氫咪唑并1，5-二氮雜萘類免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)劑化合物是如以下式X和XI所示的這些化合物 其中A是＝N-CR＝CR-CR＝；＝CR-N＝CR-CR＝；＝CR-CR＝N-CR＝；或＝CR-CR＝CR-N＝；R110選自-氫；被1個或多個取代基取代或未取代的-C1-20烷基或C2-20鏈烯基，所述取代基選自-芳基；-雜芳基；-雜環(huán)基；
-O-C1-20烷基，-O-(C1-20烷基)0-1-芳基；-O-(C1-20烷基)0-1-雜芳基；-O-(C1-20烷基)0-1-雜環(huán)基；-C1-20烷氧羰基；-S(O)0-2-C1-20烷基；-S(O)0-2-(C1-20烷基)0-1-芳基；-S(O)0-2-(C1-20烷基)0-1-雜芳基；-S(O)0-2-(C1-20烷基)0-1-雜環(huán)基；-N(R310)2；-N3；氧代；-鹵素；-NO2；-OH；和-SH；和-C1-20烷基-NR310-Q-X-R410或-C2-20鏈烯基-NR310-Q-X-R410，其中Q是-CO-或-SO2-；X是鍵，-O-或-NR310-；和R410是芳基；雜芳基；雜環(huán)基；或被1個或多個取代基取代或未取代的-C1-20烷基或C2-20鏈烯基，所述取代基選自-芳基；-雜芳基；-雜環(huán)基；-O-C1-20烷基；-O-(C1-20烷基)0-1-芳基；-O-(C1-20烷基)0-1-雜芳基；-O-(C1-20烷基)0-1-雜環(huán)基；-C1-20烷氧羰基；-S(O)0-2-C1-20烷基；-S(O)0-2-(C1-20烷基)0-1-芳基；
-S(O)0-2-(C1-20烷基)0-1-雜芳基；-S(O)0-2-(C1-20烷基)0-1-雜環(huán)基；-N(R310)2；-NR310-CO-O-C1-20烷基；-N3；氧代；-鹵素；-NO2；-OH；和-SH；或R410是 其中，Y是-N-或-CR-；R210選自-氫；-C1-10烷基；-C2-10鏈烯基；-芳基；-C1-10烷基-O-C1-10-烷基；-C1-10烷基-O-C2-10鏈烯基；和被1個或多個取代基取代的-C1-10烷基或C2-10鏈烯基，所述取代基選自-OH；-鹵素；-N(R310)2；-CO-N(R310)2；-CO-C1-10烷基；
-N3；-芳基；-雜芳基；-雜環(huán)基；-CO-芳基；和-CO-雜芳基；每個R310獨立地選自氫和C1-10烷基；和每個R獨立地選自氫，C1-10烷基，C1-10烷氧基，鹵素和三氟甲基，或其可藥用的鹽。 其中B是-NR-C(R)2-C(R)2-C(R)2-；-C(R)2-NR-C(R)2-C(R)2-；-C(R)2-C(R)2-NR-C(R)2-或-C(R)2-C(R)2-C(R)2-NR-；R111選自-氫；被1個或多個取代基取代或未取代的-C1-20烷基或C2-20鏈烯基，所述取代基選自-芳基；-雜芳基；-雜環(huán)基；-O-C1-20烷基；-O-(C1-20烷基)0-1-芳基；-O-(C1-20烷基)0-1-雜芳基；-O-(C1-20烷基)0-1-雜環(huán)基；
-C1-20烷氧羰基；-S(O)0-2-C1-20烷基；-S(O)0-2-(C1-20烷基)0-1-芳基；-S(O)0-2-(C1-20烷基)0-1-雜芳基；-S(O)0-2-(C1-20烷基)0-1-雜環(huán)基；-N(R311)2；-N3；氧代；-鹵素；-NO2；-OH；和-SH；和-C1-20烷基-NR311-Q-X-R411或-C2-20鏈烯基-NR311-Q-X-R411，其中Q是-CO-或-SO2-；X是鍵，-O-或-NR311-；和R411是芳基；雜芳基；雜環(huán)基；或被一個或多個取代基取代或未取代的-C1-20烷基或C2-20鏈烯基，所述取代基選自-芳基；-雜芳基；-雜環(huán)基；-O-C1-20烷基；-O-(C1-20烷基)0-1-芳基；-O-(C1-20烷基)0-1-雜芳基；-O-(C1-20烷基)0-1-雜環(huán)基；-C1-20烷氧羰基；-S(O)0-2-C1-20烷基；-S(O)0-2(C1-20烷基)0-1-芳基；-S(O)0-2-(C1-20烷基)0-1-雜芳基；-S(O)0-2-(C1-20烷基)0-1-雜環(huán)基；-N(R311)2；-NR311-CO-O-C1-20烷基；
-N3；氧代；-鹵素；-NO2；-OH；和-SH；或R411是 其中，Y是-N-或-CR-；R210選自-氫；-C1-10烷基；-C2-10鏈烯基；-芳基；-C1-10烷基-O-C1-10烷基；-C1-10烷基-O-C2-10鏈烯基；和被一個或多個取代基取代的-C1-10烷基或C2-10鏈烯基，所述取代基選自-OH；-鹵素；-N(R311)2；-CO-N(R311)2；-CO-C1-10烷基；-N3；-芳基；-雜芳基；-雜環(huán)基；
-CO-芳基；和-CO-雜芳基；每個R311獨立地選自氫和C1-10烷基；和每個R獨立地選自氫，C1-10烷基，C1-10烷氧基，鹵素和三氟甲基，及其可藥用的鹽。
以上列舉的化合物在上面發(fā)明背景里提到的專利和申請中已公開，所有這些引入本文以供參考。
這里將以上取代基R11-R111通稱為“1-取代基”。優(yōu)選的1-取代基是含1至6個碳原子的烷基和含1至6個碳原子的羥烷基。任選的1-取代基是2-甲基丙基或2-羥基-2-甲基丙基。
這里將以上取代基R21-R211通稱為“2-取代基”。任選的2-取代基是氫，含1至6個碳原子的烷基，烷氧基部分有1至4個碳原子和烷基部分有1至4個碳原子的烷氧基烷基，和含1至4個碳原子的羥烷基。任選的2-取代基是氫，甲基，丁基，丙基羥甲基，乙氧甲基或甲氧乙基。
n可以是0、1或2的例子里，n優(yōu)選0或1。免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)劑藥物制劑在具體情況下，免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)劑化合物發(fā)揮療效的劑量要依靠這些因素，即特定化合物的活性、給藥方式、特別的制劑和所治療的疾病。同樣地，在此確定具體的給藥量是不實際的；然而，根據(jù)這里提供的指導(dǎo)、屬于這些化合物的使用信息和例行檢驗，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠確定適當(dāng)?shù)挠行е委焺┝俊?br> 下面所描述的藥物制劑對免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)劑的局部給藥是有用的。這里提供的許多制劑對粘膜面局部給藥特別有利。在一些實施方式中，制劑能夠影響免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)劑的藥物動力學(xué)，以至濃度減小的免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)劑能提供如其他制劑中濃度更大的免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)劑相似的藥效。
一般情況下，本發(fā)明的藥物制劑包括免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)劑、脂肪酸、防腐劑系統(tǒng)和任選的增粘劑如卡波姆(carbomer)。制備免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)劑所采用的方法在上面發(fā)明背景部分列舉的專利和美國專利No.4,988,815；5,367,076；5,175,296；5,395,937；和5,741,908中已經(jīng)描述，這些文獻的內(nèi)容作為參考而引入本文。除非另有聲明，所有的百分比是基于所有組分總重的重量百分比。
本發(fā)明的藥物制劑中存在的免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)劑的量是有效治療指定疾病、阻止疾病的復(fù)發(fā)或提高對疾病的免疫力的量。免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)劑的優(yōu)選量按重量計大概是制劑總重的約0.1％-約9％。對于粘膜面施用來說，免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)劑的任選量按重量計不超過約5％，最優(yōu)選按重量計約0.1％-約3％。
本發(fā)明的藥物制劑一般是水包油乳劑。制劑的油組分包括免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)劑和脂肪酸。制劑中脂肪酸的用量要足夠溶解免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)劑。根據(jù)制劑的總重，其用量通常是約2％-約45％，一般是約10％-約30％，優(yōu)選是約15％-約18％。如異硬脂酸等脂肪酸對藥物制劑很合適。此外，也可將免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)劑溶解在6-8個碳原子的直鏈羧酸中。
本發(fā)明的藥物制劑也能包括乳化劑如非離子型表面活性劑。合適的表明活性劑包括，例如，聚山梨醇酯60，單硬脂酸脫水山梨糖醇酯，聚甘油-4油酸酯，聚氧乙烯(4)十二烷基醚等。對于一些制劑，優(yōu)選單獨使用或聯(lián)合使用如Poloxamers(例如，Pluronic F68，購自BASF公司，Ludwigschafen，德國)和三油酸脫水山梨糖醇酯(例如，Span 85，購自Sigma Chemical Co.，St.Louis，MO)的表面活性劑。非離子型表面活性劑用量一般大約是制劑總重的0.5％-10％。在優(yōu)選的實施方式中，總的乳化劑用量不超過制劑總重的大約5％，最好是制劑總重的大約3.5％。
本發(fā)明的制劑也能包括增粘劑如卡波姆，優(yōu)選具有粘膜粘附性能。相對于制劑的總重量，卡波姆的量可以是大約0.1％-8％，優(yōu)選是大約0.5％-4％，更好是大約0.5-3％，最佳量是大約1.0％。合適的卡波姆包括聚丙烯酸，如購自B.F.Goodrich公司的Carbopol 934P，Carbopol 971P，Carbopol 940和Carbopol 974P。優(yōu)選的卡波姆是Carbopol 974P。
在一些任選的實施方式中，制劑也能包括螯合劑。鰲合劑的作用是與金屬離子形成螯合物。如果存在，未鰲合的金屬離子可通過抑止離子化來抑止凝膠的形成，因為在含有卡波姆的制劑里，離子化能促使凝膠形成。任選的鰲合劑是乙二胺四乙酸(EDTA)二鈉鹽，濃度大約是制劑總重的.0001-0.5％，一般大約是制劑總重的.0005-0.1％。
制劑中可以加入羥苯甲酸甲酯、山梨酸和丙二醇等防腐劑。在一項任選的實施方式中，羥苯甲酸甲酯和山梨酸各自的濃度大約是制劑總重的0.05-0.3％，優(yōu)選的劑量大約是制劑總重的0.15％；丙二醇的濃度至多是大約30％，優(yōu)選大約是5％。發(fā)現(xiàn)防腐劑的聯(lián)合使用，有利于符合下面的標(biāo)準(zhǔn)，即防腐效力檢驗(Preservation Effectiveness Test，PET)，歐洲藥典(1997版)，檢驗5.1.3抗菌防腐功效-局部用藥制劑-標(biāo)準(zhǔn)(Test 5.1.3 Efficacy Antimicrobial Preservation-TopicalPreparations-A Criteria)。這使得制劑適合于多劑量分配器，而不產(chǎn)生對制劑穩(wěn)定性不利的影響。在將加到制劑之前，可將羥苯甲酸甲酯和山梨酸溶在丙二醇里。
藥物制劑的剩余部分可由水組成，以使藥物制劑能經(jīng)正常的生理清除機制從粘膜面沖洗掉。
除了使制劑有粘膜粘附性能，卡波姆也可以通過形成穩(wěn)定的凝膠增加粘度。許多因素，如油相的量，藥物用量，卡波姆的使用量，會影響形成凝膠化的pH值。在一些制劑中，金屬離子和表面活性劑的存在使卡波姆形成凝膠的pH值增大。所以，在沒有鰲合劑，或者表面活性劑的水平升高的時候，卡波姆形成凝膠的pH值就會增大。所以，有必要添加有機堿和無機堿或其他有利于形成凝膠的物質(zhì)。合適的無機堿包括，如，KOH，NaOH等。本發(fā)明中藥物制劑的pH值一般大約是pH 3.0-pH 7.0，優(yōu)選的pH值大約是pH 4.0-pH 6.0。粘膜面施用根據(jù)本發(fā)明，所述組合物可以局部使用，特別適用于如粘膜面的非角質(zhì)化上皮表面。粘膜面包括粘膜如口腔的、齒齦的、鼻中的、氣管的、支氣管的、胃腸的、直腸的、尿道的、輸尿管的、陰道的、子宮頸的、子宮的粘膜等。因為免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)劑的濃度、制劑的組成成分和粘膜面的因素，免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)劑的療效可能只延伸到粘膜面的表層和粘膜面下的組織。
在一項實施方式中，公開的免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)劑可以在陰道或子宮頸的陰道以上區(qū)域局部施用以治療發(fā)育異常疾病，如宮頸上皮內(nèi)瘤形成。在一些實施方式中，上面所描述的制劑特別有利于子宮頸施用免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)劑一段時間，從而足以得到所希望的療效，而沒有不希望的免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)劑的全身吸收。宮頸上皮內(nèi)瘤形成(CIN)盡管有用于女性的檢測前兆性細(xì)胞變化的廣泛篩選，在美國每年仍大約有16,000新的擴散性宮頸癌病例被診斷出。單是在美國，大約有3,000人死于宮頸癌，這通常是源于沒有及時地檢測初期癌損傷。
自20世紀(jì)50年代以來就采用的帕帕尼科拉烏氏試驗(巴氏染色)是檢測子宮頸異常細(xì)胞的篩選實驗，如子宮頸炎癥和宮頸不典型增生，包括宮頸癌。在工業(yè)化國家該篩選實驗被廣泛運用，它對與宮頸癌相關(guān)的死亡率有意義深遠(yuǎn)的影響。異常的巴氏染色促使結(jié)束對疾病進程的觀察，可能采取治療性介入如破壞或切除癌或前癌組織。這些切除治療費用高、讓人不舒服，還有2-23％的失敗率，有報道，對于晚期腫瘤失敗率更高。最近已經(jīng)證明采用激光治療的失敗率接近10％。
最初認(rèn)為宮頸癌的病因是皰疹病毒。然而，當(dāng)觀察到人乳頭狀瘤病毒(HPV)在實驗系統(tǒng)中對細(xì)胞病變影響與對人類疾病的影響非常近似的時候，人們對皰疹病毒的注意力逐漸轉(zhuǎn)移到人乳頭狀瘤病毒(HPV)。在過去實驗方法基礎(chǔ)上新改進的實驗方法能夠?qū)φ麄€HPV亞型譜進行評定，得到的結(jié)論是高危型HPV(例如，HPV16，18，和不常見的31，33，35，45)非?？赡苁菍m頸不典型增生和繼發(fā)性腫瘤的唯一始發(fā)因素(也就是說，致癌因素)。HPV將正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為發(fā)育異常細(xì)胞的作用機制與結(jié)合了細(xì)胞腫癌抑制基因產(chǎn)物p53和Rb的來自高危基因型的HPV編碼致癌蛋白(E6和E7)相關(guān)，導(dǎo)致細(xì)胞周期調(diào)控作用機制的破壞，p53和Rb在細(xì)胞周期調(diào)控作用機制中起重要作用。另外，這些分子學(xué)方法的應(yīng)用，導(dǎo)致流行病學(xué)的觀察發(fā)現(xiàn)將近93％的子宮頸腫瘤可以分離到HPV，這進一步增強了通常接受的結(jié)論，即HPV感染是宮頸癌最重要的始發(fā)因素。
女性在性活動中通常接觸到HPV，但是大多數(shù)接觸HPV的女性是可以避免發(fā)育異?；虬┌Y。攜帶持續(xù)性病毒DNA的被感染的女性患持續(xù)性發(fā)育異常疾病的幾率大約是能夠消除病毒的女性的患病幾率的5倍。觀察到抗體介導(dǎo)免疫應(yīng)答對消除已存在的感染無效，這證明了對HPV感染的細(xì)胞介導(dǎo)免疫(CMI)應(yīng)答重要性，正如事實證明的那樣，患擴散性宮頸癌的病人的抗病毒蛋白E6和E7的抗體水平通常升高。這個特殊的抗體反應(yīng)可能反映了面對腫瘤細(xì)胞的增多、抗原接觸面擴大。與體液免疫反應(yīng)明顯的無效相對比，細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)(Th-1型反應(yīng))對控制腫瘤的發(fā)展有效。伴隨上皮內(nèi)損傷恢復(fù)的是由CD4+T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞、天然殺傷細(xì)胞(NK)和巨噬細(xì)胞組成的細(xì)胞滲入。由不產(chǎn)生炎癥反應(yīng)的女性和疾病還在發(fā)展的女性的對照說明，這種炎性滲入一般與腫瘤的消退相關(guān)。另外，細(xì)胞介導(dǎo)免疫反應(yīng)功能缺陷的病人患宮頸癌的幾率增大，而抗體產(chǎn)生功能缺陷的病人則沒有同樣的感病性。
在一項任選的實施方式中，發(fā)明者預(yù)知，免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)劑可局部用于非侵入性治療包括宮頸上皮內(nèi)瘤變(CIN)的子宮頸疾病。IRM陰道內(nèi)涂藥器在治療子宮頸疾病時，為了獲得好的治療效果或預(yù)防效果，這里公開的IRM陰道內(nèi)涂藥器是優(yōu)選的。IRM通過給藥制劑或者分配器給藥，分配器可以確保IRM與子宮頸粘膜面有充足的接觸時間以獲得所需療效。這里描述的和/或附圖中顯示的任何分配器(也就是，涂藥器)可以用于IRM的施用。
除了已經(jīng)描述的涂藥器，IRM可以做成栓劑，并通過栓劑涂藥器陰道內(nèi)給藥。合適的栓劑涂藥器包括已知的將藥物給到陰道腔的剛紙筒管涂藥器。本發(fā)明的制劑也能夠通過桶式涂藥器給藥，如這里描述的和/或附圖中顯示的涂藥器。合適的桶式涂藥器的例子可以在美國專利No.5,282,789中找到。該專利的內(nèi)容作為參考而引入本文。
在任選的實施方式中，可以將IRM直接給到子宮頸粘膜。在一個實施方式中，通過直接子宮頸涂藥器(如前面所描述的)或子宮頸罩能將IRM局部地用于子宮頸粘膜。合適的子宮頸罩的例子可以在美國專利No.4,858,624中找到。該專利的內(nèi)容作為參考而引入本文。直接用于子宮頸的合適的IRM制劑在上面已經(jīng)公開，還將在下面的實施例中公開。一般情況下，按照下面實施例中制劑A-J配制的IRM可以放到子宮頸罩的凹區(qū)，然后子宮頸罩可以直接用于子宮頸。這些制劑也可以使用其它類型的涂藥器施用，包括附圖顯示的那些和這里描述的這些。任選地，可在IRM制劑中加入粘合劑，如卡波姆，以延長IRM在子宮頸的停留時間。
下面提供的實施例進一步描述了本發(fā)明的IMR制劑和方法。然而，這些例子不是為了限制制劑和方法。
本研究包括39例一般健康狀況良好、常規(guī)外科消毒的、體重在理想體重25％內(nèi)的18-50歲女性。所有女性具有正常的基線陰道鏡結(jié)果，而子宮頸組織學(xué)結(jié)果處于正常和接近核異常。報道的39例中的不良反應(yīng)大多數(shù)(92％)通常是輕微的體溫升高。關(guān)于受試者有一項或者多項的不良反應(yīng)在組間沒有差別，或者可能或很可能與藥物有關(guān)的不良反應(yīng)在組間也沒有差別。(出現(xiàn)兩例嚴(yán)重不良反應(yīng)是與腳踝折斷和其手術(shù)糾治相關(guān)的并發(fā)癥)。一些實驗室參數(shù)和脈率有統(tǒng)計學(xué)上的明顯變化，但是不認(rèn)為這些變化有臨床意義。心電圖(ECG’s)或體格檢查沒有差別。骨盆和陰道鏡檢查顯示一些反應(yīng)，即6名接受250mg藥物中的2名子宮頸出現(xiàn)微小水皰或較小潰瘍。這些反應(yīng)在48小時內(nèi)就消失了。沒有檢測出可計量(＞5ng/ml)的咪喹莫特的血清濃度。在250mg劑量組觀察到IFN和IL-6比基線水平明顯變化，在150mg、200mg和250mg劑量組觀察到NPT、2’5’AS和IL-1RA比基線水平明顯變化。
本研究表明，對健康志愿者的子宮頸給予單劑量多達250mg的咪喹莫特8小時是安全的，只是最低限度全身分布。在子宮頸施用劑量≥150mg的咪喹莫特能增強某些細(xì)胞因子的全身濃度。
表1
實施例2藥物制劑B的制備本例子描述了一個陰道用藥的新制劑，該制劑穩(wěn)定、粘度高、防腐性能好，可通過歐洲防腐效力檢驗(PET)標(biāo)準(zhǔn)。本制劑(制劑B)組分的w/w％見下表2。
咪喹莫特與Span 85一起溶解在異硬脂酸。Pluronic F68、EDTA、Carbopol 974P、丙二醇、山梨酸、羥苯甲酸甲酯溶在水里。乳化后形成水包油型乳液，加入氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值大約為5.2。本制劑pH值范圍可以大約是4.8-6.0。
表2
實施例3藥物制劑C-F的制備制備藥物制劑C-F的組分見下表3。藥物制劑C-F的制備方法與實施例2中所公開的藥物制劑B制備方法是相同的。
表3
*PG是丙二醇實施例4皆含5％W/W咪喹莫特的制劑A和B中咪喹莫特的無毛小鼠透皮轉(zhuǎn)運圖16，是實施例1和2中制劑A和B的咪喹莫特透皮研究結(jié)果圖，按照美國專利No.5,238,944敘述的操作方法在無毛小鼠皮膚上進行本研究。該專利內(nèi)容作為參考而引入本文。
簡單地說，無毛小鼠皮膚取自5-7周齡的雌性無毛鼠(購自CharlesRiver公司)。在使用前無毛小鼠皮膚保存在冰上。將小鼠皮膚放置在美國專利No.5,238,944展示的那種擴散池上。將無毛鼠皮膚表皮側(cè)向上用球形連接夾固定在擴散池的上部和下部之間。
固定好的無毛小鼠皮膚下面的擴散池部分完全裝滿0.1N HCl受體液(receptor fluid)以使受體液與皮膚接觸。用磁力攪拌棒和磁力攪拌器攪拌受體液。
當(dāng)皮膚固定在擴散池時，存在與受體液接觸的皮膚區(qū)，將大約100±5mg待測制劑施用于無毛鼠皮膚表皮側(cè)(上側(cè))以在該皮膚區(qū)上形成均勻?qū)用?。在受體液加入皮膚下的擴散池之前將制劑施加于皮膚上。
然后，將擴散池放入恒溫箱(31℃)。用一個與恒溫槽相連的熱交換器和使空氣流通的風(fēng)扇來保持恒溫箱的恒溫。在整個實驗過程中，用磁力攪拌棒攪拌受體液，以確保樣品是均勻的，并可減少皮膚真皮側(cè)的擴散障礙。在指定的時間間隔(1，2，4，6，8，12和24小時)，移開整個受體液，并立即放入新鮮的受體液?；厥盏氖荏w液用常規(guī)的高壓色譜法檢測咪喹莫特含量。條件如下檢測器UV258nm；流動相25/75乙腈/水，含1％三乙胺、0.2％1-辛烷磺酸鹽，用磷酸調(diào)pH為2.0；固定相C8 Zorbax RX-C8 5μ；流速2ml/min；運行時間接近10分鐘。
透皮的累計量對時間作圖得到穩(wěn)態(tài)率。實施例5含1％和3％w/w咪喹莫特和各種濃度異硬脂酸(ISA)的制劑C-F中咪喹莫特的裸鼠透皮轉(zhuǎn)運下表4提供了裸鼠透皮轉(zhuǎn)運制劑C-F的咪喹莫特濃度、異硬脂酸濃度、粘度、pH值和穩(wěn)態(tài)率(μg/小時)。
圖17是研究結(jié)果的圖。透皮轉(zhuǎn)運的研究方法同實施例4中公開的方法一致。
表4
實施例6大鼠單劑量陰道給予制劑A和B后咪喹莫特的藥代動力學(xué)比較切除卵巢的大鼠單劑量陰道給予制劑A和B后，比較血清咪喹莫特的濃度-時間分布曲線。這兩個5％w/w制劑的給藥劑量是35mg/kg。每只大鼠給藥后，抓住大鼠的頸部以免它們把制劑舔掉了。約6小時后。灌洗大鼠陰道并松開其頸部。在給藥前及給藥后0.5，1，2，3，4和24的時候采集血樣。因為制劑B的粘度比較高，大鼠陰道給予制劑B比制劑A容易，其保留時間也比制劑A長一些。
用HPLC分析血清咪喹莫特含量。平均血清咪喹莫特濃度-時間曲線見圖18。兩個制劑的達到血清咪喹莫特峰濃度所需的時間(Tmax)相似(1小時)。然而，制劑B的咪喹莫特峰濃度(Cmax)將近是制劑A的1.6倍，各自血藥濃度-時間曲線下的面積(AUC)相比較，制劑B是制劑A的3.3倍(圖19A和圖19B)。根據(jù)這些數(shù)據(jù)，制劑B的咪喹莫特吸收速率和程度比制劑A大。實施例7藥物制劑G的制備制劑G組分的w/w％見下表5。
油相用下面的方法制備。咪喹莫特(20.0g)在攪拌作用下慢慢加入異硬脂酸(3000g)中。攪拌混合物并加熱，必要時升溫到55℃促使咪喹莫特溶解。在完全溶解后停止加熱。加入三油酸脫水山梨糖醇酯(200g)并充分?jǐn)嚢?。在攪拌作用下慢慢加入卡波?74。繼續(xù)攪拌直到卡波姆均勻溶解在油相中。然后讓油相冷卻到30℃以下。
水相用下面的方法制備。山梨酸(30.0g)和羥苯甲酸甲酯(40.0g)在攪拌作用下加入丙二醇(1000g)中。攪拌得到混合物并微微加熱(＜45℃)直至成為溶液。停在加熱。Polaxamer 188(500g)加入溶液。攪拌得到的混合物直至Polaxamer完全變濕。得到的漿狀物加入純水(13950g)溶解的乙二胺四乙酸二鈉(10.0g)溶液。攪拌得到的混合物直至變成澄清溶液。
通過將氫氧化鈉小球(50.0g)溶解在純水(1000g)中制備氫氧化鈉溶液。
將油相加到水相中然后加入氫氧化鈉溶液。將得到的混合物至少混合30分鐘直至形成光滑發(fā)亮的乳膏。測定pH值，必要的時候，用氫氧化鈉溶液將pH值調(diào)為5.6-5.8。實施例8藥物制劑H-J的制備藥物制劑H-J的制備采用實施例7的方法。制劑組分的w/w％見下表5。
表5
相應(yīng)地，根據(jù)前面的討論，可以知道本發(fā)明的咪唑并喹啉胺、咪唑并吡啶胺、6，7-稠合環(huán)烷基咪唑并吡啶胺和1，2-橋連咪唑并喹啉胺對治療包括宮頸不典型增生的粘膜相關(guān)疾病是有益的。另外，已公開的藥物制劑對IRM局部施用治療粘膜面疾病特別有益。
從前面詳細(xì)的描述和實施例中可知，很明顯，可對這里公開的化合物、制劑、裝置、系統(tǒng)和方法進行改進和改變。對于那些對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，其他的實施方式是顯而易見的。這些說明和實施例應(yīng)只視作是示例性的。
權(quán)利要求
1.用于治療與粘膜面相關(guān)疾病的系統(tǒng)，其包括免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)劑(IRM)化合物，其選自咪唑并喹啉胺、咪唑并吡啶胺、6，7-稠合環(huán)烷基咪唑并吡啶胺、1，2-橋連咪唑并喹啉胺及其可藥用鹽；和涂藥器，其用于將IRM化合物施加到粘膜面。
2.權(quán)利要求1的系統(tǒng)，其中IRM化合物是1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]-喹啉-4-胺。
3.權(quán)利要求1的系統(tǒng)，其中IRM化合物是4-氨基-α，α-二甲基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-1-乙醇。
4.權(quán)利要求1的系統(tǒng)，其中所述系統(tǒng)還包括藥物制劑，該制劑包括-IRM化合物；-至少一種脂肪酸；和-包括丙二醇的防腐劑系統(tǒng)。
5.權(quán)利要求1的系統(tǒng)，其中涂藥器預(yù)裝了有效治療劑量的IRM化合物。
6.權(quán)利要求1的系統(tǒng)，其中IRM化合物裝在與涂藥器隔離的容器中。
7.權(quán)利要求1的系統(tǒng)，還包括涂藥器上的測量標(biāo)記，以幫助使用者確定涂藥器中IRM化合物的量。
8.權(quán)利要求1的系統(tǒng)，其中與粘膜面相關(guān)的疾病是宮頸不典型增生。
9.權(quán)利要求1的系統(tǒng)，其中所述粘膜面位于子宮頸。
10.權(quán)利要求9的系統(tǒng)，其中所述粘膜面位于子宮頸的陰道部分。
11.權(quán)利要求10的系統(tǒng)，其中與粘膜面相關(guān)的疾病是宮頸上皮內(nèi)瘤形成。
12.權(quán)利要求1的系統(tǒng)，其中涂藥器包括具有給藥遠(yuǎn)端和近端的空管；和容納在空管里的可滑動的活塞。
13.權(quán)利要求12的系統(tǒng)，還包括構(gòu)造成使活塞向遠(yuǎn)端運動的部件。
14.權(quán)利要求13的系統(tǒng)，其中涂藥器構(gòu)造成當(dāng)活塞位于鄰近遠(yuǎn)端的部位時限制所述部件向近端縮回的運動。
15.權(quán)利要求13的系統(tǒng)，其中活塞可去除地與所述部件連接。
16.權(quán)利要求13的系統(tǒng)，其中所述部件可滑動地容納在空管里。
17.權(quán)利要求12的系統(tǒng)，其還包括限制活塞向近端縮回的制動器。
18.權(quán)利要求12的系統(tǒng)，其中活塞包括當(dāng)活塞位于距近端最遠(yuǎn)位置時從遠(yuǎn)端延伸的部分。
19.權(quán)利要求12的系統(tǒng)，其中遠(yuǎn)端的外表面形成錐形。
20.權(quán)利要求13的系統(tǒng)，其中所述部件的長度比當(dāng)活塞位于距近端最遠(yuǎn)位置時近端與活塞之間的距離短。
21.用于治療與粘膜面相關(guān)疾病的系統(tǒng)，其包括免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)劑(IRM)化合物，其選自咪唑并喹啉胺、咪唑并吡啶胺、6，7-稠合環(huán)烷基咪唑并吡啶胺、咪唑并1，5-二氮雜萘胺、噁唑并喹啉胺、噻唑并喹啉胺、1，2-橋連咪唑并喹啉胺及其可藥用鹽；和涂藥器，其用于將IRM化合物施加到粘膜面。
22.權(quán)利要求21的系統(tǒng)，其中IRM化合物是1-(2-甲基丙基)-1H-咪唑并[4，5-c]-喹啉-4-胺。
23.權(quán)利要求21的系統(tǒng)，其中IRM化合物是4-氨基-α，α-二甲基-2-乙氧基甲基-1H-咪唑并[4，5-c]-喹啉-1-乙醇。
24.權(quán)利要求21的系統(tǒng)，其中IRM化合物是2-丙基[1，3]噻唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。
25.權(quán)利要求21的系統(tǒng)，其中系統(tǒng)還包括藥物制劑，該制劑包括-IRM化合物；-至少一種脂肪酸；和-包括丙二醇的防腐劑系統(tǒng)。
26.權(quán)利要求21的系統(tǒng)，其中涂藥器預(yù)裝了有效治療劑量的IRM化合物。
27.權(quán)利要求21的系統(tǒng)，其中IRM化合物裝在與涂藥器隔離的容器中。
28.權(quán)利要求21的系統(tǒng)，還包括涂藥器上的測量標(biāo)記，以幫助使用者確定涂藥器中IRM化合物的量。
29.權(quán)利要求21的系統(tǒng)，其中與粘膜面相關(guān)的疾病是宮頸不典型增生。
30.權(quán)利要求21的系統(tǒng)，其中所述粘膜面位于子宮頸。
31.權(quán)利要求30的系統(tǒng)，其中所述粘膜面位于子宮頸的陰道部分。
32.權(quán)利要求31的系統(tǒng)，其中與粘膜面相關(guān)的疾病是宮頸上皮內(nèi)瘤形成。
33.權(quán)利要求21的系統(tǒng)，其中涂藥器包括具有給藥遠(yuǎn)端和近端的空管；和容納在空管里的可滑動的活塞。
34.權(quán)利要求33的系統(tǒng)，還包括構(gòu)造成使活塞向遠(yuǎn)端運動的部件。
35.權(quán)利要求34的系統(tǒng)，其中涂藥器構(gòu)造成當(dāng)活塞位于鄰近遠(yuǎn)端的部位時限制所述部件向近端縮回的運動。
36.權(quán)利要求34的系統(tǒng)，其中活塞可去除地與所述部件連接。
37.權(quán)利要求34的系統(tǒng)，其中所述部件可滑動地容納在空管中。
38.權(quán)利要求33的系統(tǒng)，其還包括限制活塞向近端縮回的制動器。
39.權(quán)利要求33的系統(tǒng)，其中活塞包括當(dāng)活塞位于距近端最遠(yuǎn)位置時從遠(yuǎn)端延伸的部分。
40.權(quán)利要求33的系統(tǒng)，其中遠(yuǎn)端的外表面形成錐形。
41.權(quán)利要求34的系統(tǒng)，其中所述部件的長度比當(dāng)活塞位于距近端最遠(yuǎn)位置時近端與活塞之間的距離短。
全文摘要
一個治療粘膜面相關(guān)疾病的系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)劑(IRM)化合物和將IRM化合物用于粘膜面的涂藥器。所述IRM化合物選自咪唑并喹啉胺、咪唑并吡啶胺、6，7－稠合環(huán)烷基咪唑并吡啶胺、咪唑并1，5－二氮雜萘胺、噁唑并喹啉胺、噻唑并喹啉胺、1，2－橋連咪唑并喹啉胺及其可藥用鹽。該IRM化合物和涂藥器的系統(tǒng)可用來治療如宮頸不典型增生和宮頸上皮內(nèi)瘤形成等粘膜面相關(guān)疾病。
文檔編號A61K47/10GK1437463SQ01811514
公開日2003年8月20日 申請日期2001年6月22日 優(yōu)先權(quán)日2000年6月22日
發(fā)明者約翰·C·赫登斯特倫, 邁克爾·J·尤伊維亞克夫斯基, 馬克·馬丁內(nèi)斯, 肯尼斯·R·法理斯, 小肯尼斯·F·特羅法特 申請人:3M創(chuàng)新有限公司