專利名稱：作為精神藥物的雜環(huán)氨基烷基吡啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及雜環(huán)氨基烷基吡啶衍生物、其制備和其作為精神藥物的用途。
所述雜環(huán)氨基烷基吡啶衍生物和其可接受的鹽及溶劑化物可用如下通式I表示 其中R1為具有1-3個環(huán)結(jié)構(gòu)的雜環(huán)基團，其中每個環(huán)結(jié)構(gòu)為飽和的、不飽和的或芳族的并任選與其它環(huán)結(jié)構(gòu)稠合成稠合的環(huán)體系，并且所述雜環(huán)在環(huán)結(jié)構(gòu)中總共含有1-4個N-、O-和/或S-原子并任選被一或多個-A、-OR4、-N(R4)2、-NO2、-CN、Hal、-COOR4、-CON(R4)2、-COR4、＝O基團一、二或三取代。R2為苯基，其任選被一個或多個Hal、-A、-O-A、-NO2或-CN基團一、二、三、四或五取代，或為噻吩基，其任選被一個或多個Hal、-A、-O-A、-NO2、-CN或噻吩基基團一或二取代；R3表示H、-A、-CO-A、-C(R4)2R2、-C(R4)2-吡啶二基-R2；R4表示H或-A；A表示C1-C6-烷基，其中1-7個氫原子任選被氟替代；-X-表示-O-、-S-、亞硫酰基、磺酰基、-C(R4)2-；-Y-表示-[C(R4)2]n-；-Z-表示-C(R4)2-；Hal表示F、Cl、Br或I；n為1、2、3或4。
精神病，其也包括精神分裂癥狀疾病，是由于邊緣多巴胺系統(tǒng)的機能亢進(Shyder等，Science 1841243-1253，1974)。精神抑制藥的抗精神病的作用是由于其D2-拮抗性能(關(guān)于受體的命名BasicNeurochemistry，HerausgeberG.J.Siegel，B.W.Agranoff，R.W.Albers，P.B.Molinoff，第5版，Rayen Press，Ltd.，N.Y.USA，第12和13章；其它科技文章Creese等，Science 192481-483，1976；Farde等，Psychopharmacology 9928-31，1989；Feeman等，Nature 261717-719，1976；Wiesel等，Prog.Neuro-Psychopharmacol. & Biol.Psychiat.14759-767，1990)。因此，形成了精神分裂癥的傳統(tǒng)多巴胺假設(shè)，據(jù)此精神抑制藥必須結(jié)合D2-受體。由于其錐體束外的副作用，傳統(tǒng)D2-拮抗劑的應(yīng)用，尤其是在慢性給藥中受到嚴格限制。錐體束外的副作用有，例如震顫、運動不能、Dystonie和靜坐不能(Cavallaro & Smeraldi，CNS Drugs 4278-293，1995)。只有少數(shù)抗精神病藥基本很少或根本不導(dǎo)致錐體束外的副作用并被稱作“非典型的精神抑制藥”(Kervin，Brit.J.Psychiatry 1964，141-148，1994)。原型非典型的精神抑制藥氯氮平具有特別低的錐體束外的副作用，但引起其它嚴重的并發(fā)癥，如偶爾致命的粒性白血球缺乏癥(Alvir等，New Engl.J.Med.329162-167，1993)。
由于在動物中5-HT1A-激動劑增強常規(guī)多巴胺-D2-拮抗劑的抗精神病性能(Wadenberg & Ahlenios，J.Neural.Transm.74195-198，1988)并抑制由多巴胺-D2-拮抗劑引起的全身僵硬癥(Costall等，Neuropharmacology 14859-868，1975)，因此5-HT1A-激動性能是有利的。丁螺環(huán)酮，一種具有5-HT1A-激動性和多巴胺-D2-拮抗性的藥物，其作用在精神分裂癥病人中得到證實(Goff等，J.Clin，Psychopharmacol.11193-197，1991)。除了對5-HT1A-受體也具有顯著的親和性的各種多巴胺-自受體激動劑(例如U-86170F，Lahti等，Naunyn-Schmiedeberg′s Arch.Pharmacol.344509-513，1991)、PD1431188(Melzer等，J.Pharmacol.Exp.Ther.274912-920，1995)和羅克吲哚(Bartoszyk等，J.Pharmacol.，Exp.Ther.27641-48，1996)外，只開發(fā)了少數(shù)也對5-HT1A-受體具有親和性的多巴胺-D2-拮抗劑，例如Mazapertin(Reiz等，J.Mid.Chem.371060-1062，1994)、S16924(Millan等，Br.J.Pharmacol.114156B，1995)或Ziprasidon(Seeger等，J.Pharmacol.Exp.Ther.275101-113，1995)。這些已知的化合物在親和性或特異性方面存在缺點。因此，Mazapertin對α1-受體也有親和性。S16924還具有5-HT2A/c-拮抗性能，此外Ziprasidon還結(jié)合5-HT1D/2A/2c-受體。
本發(fā)明的目的是提供藥物，特別是精神藥物。本發(fā)明的另一個目的是提供既結(jié)合多巴胺-D2-受體，也結(jié)合5-HT1A-受體的化合物。
這一目的可通過通式I化合物和通過其可接受鹽和溶劑化物(見上面)達到。
其結(jié)合性能可通過已知的5-HT1A-(血清素-)結(jié)合試驗和多巴胺-結(jié)合試驗確定(5-HT1A-(血清素-)結(jié)合試驗Matzen等，J.Med.Chem.，43，1149-1157，(2000)特別是1156頁并引述Eur.J.Pharmacol.140，143-155(1987)；多巴胺-結(jié)合試驗Bttcher等，J.Med.Chem.35，4020-4026，(1992)并引述J.Neurochem.46，1058-1067(1986))。
這些化合物與前述的非典型精神抑制藥以及EP-A 0 707 007中公開的下式的氨基(硫代)醚都不同 其中R0至R9、X和Z具有EP-A 0 707 007中給出的含義。
本發(fā)明化合物可用于治療與血清素和多巴胺-神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)有關(guān)并且高親和性的血清素受體(5-HT1A-受體)和/或多巴胺-D2-受體參與的疾病。服用通式I化合物最重要的指征是各種類型精神病，特別是精神分裂癥類型的精神疾病。此外，這些化合物也用于抑制認知功能障礙，即改善學(xué)習(xí)能力和記憶。通式I化合物也適合控制阿耳茨海默氏病癥狀。此外，本發(fā)明的通式I化合物適合于預(yù)防和控制腦梗塞(腦卒中)，例如腦中風(fēng)和腦局部缺血。這些化合物也適合于治療疾病，例如病理性焦慮癥、過度興奮、活動過度和兒童和青少年中的注意力不集中、強烈的發(fā)育障礙(Entwicklungstrungen)和伴隨智力遲鈍的社交行為障礙、抑郁、在較窄(OCD)和較寬(OCSD)范圍的強迫性障礙、某些性功能障礙、睡眠障礙和飲食障礙，以及在阿耳茨海默型老年性癡呆和癡呆中的這種精神病學(xué)癥狀，即在最廣泛意義上的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。
因此通式I化合物及其可接受鹽和溶劑化物也可在藥物，例如抗焦慮藥、抗抑郁藥、精神抑制藥和/或抗高血壓藥中用作活性成分。R1是任選取代的具有1-3個環(huán)結(jié)構(gòu)的雜環(huán)。雜環(huán)中環(huán)結(jié)構(gòu)的數(shù)量與設(shè)想的將雜環(huán)轉(zhuǎn)變成無環(huán)化合物必須打開的環(huán)的數(shù)量相同。只要在化學(xué)上可行，各環(huán)結(jié)構(gòu)可以是相互獨立的，為飽和的、不飽和的或芳族的。一個環(huán)結(jié)構(gòu)可任選與其它環(huán)結(jié)構(gòu)稠和形成稠環(huán)體系。非芳族飽和的或不飽和的環(huán)結(jié)構(gòu)也可類似地相互結(jié)合形成稠環(huán)體系，即相互共用鍵，如在甾族化合物或色滿中那樣。所述雜環(huán)總共包含1-4個氮、氧和/或硫原子，其在環(huán)結(jié)構(gòu)中代替碳原子。優(yōu)選所述N-、O-和/或S-原子不相鄰。所述雜環(huán)任選被一個或多個下列基團一、二或三取代-A、-OR4、-N(R4)2、-NO2、-CN、Hal、-COOR4、-CON(R4)2、-COR4、＝O。R1優(yōu)選表示喹啉基、異喹啉基，其任選具有至少一個氯取代基，或為吲哚基、苯并噻唑基、苯并呋喃基(Cumaronyl)、香豆素基、吡啶基或咔唑基，其中喹啉基、異喹啉基、吲哚基或苯并噻唑基中任選至少一個氫被甲基或乙氧基羰基代替。特別是R1表示喹啉-7-基、喹啉-8-基，其中任選5位的氫被氯原子代替，或表示吲哚-4-基或吲哚-7-基，其中喹啉基或吲哚基中2位的氫任選被甲基或乙氧基羰基代替。特別優(yōu)選R1表示吲哚-4-基、2-甲基吲哚-4-基和喹啉-8-基。R2表示苯基，其任選被Hal、-A、-O-A-、-NO2或-CN中一個或多個基團一、二、三、四或五取代。R2還可表示噻吩基，其任選被Hal、-A、-O-A-、-NO2、-CN或噻吩基中一個或多個基團一或二取代。R2優(yōu)選表示氟苯基、二氟苯基、氰基苯基或甲苯基。特別地，R2表示氟苯基、2，4-二氟苯基、3-氰基苯基或4-甲基苯基。R3表示H、-A、-CO-A-、-C(R4)2R2、-C(R4)2-吡啶二基-R2 R3優(yōu)選為H。R4表示H或-A，其中H是優(yōu)選的。A為C1-C6-烷基，其中1-7個氫原子任選被氟替代。A可為支鏈或直鏈的并優(yōu)選為甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基，此外是戊基、1-，2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基。A特別優(yōu)選為甲基、乙基、異丙基、正丙基、正丁基或叔丁基。-X-表示-O-、-S-、亞硫?；?、磺?；?C(R4)2-，優(yōu)選表示氧(-O-)。-Y-表示-[C(R4)2]n-，尤其是亞乙基(-CH2-CH2-)。-Z-表示-C(R4)2-，尤其是亞甲基(-CH2-)。Hal表示F、Cl、Br或I，其中優(yōu)選F和Cl，特別是F。n表示1、2、3或4，其中優(yōu)選n等于2。
所述取代基R1、R2、R3、X、Y、Z可相互獨立取上述含義的一種。如果R1、R2、R3、X、Y、Z中的一個基團的一項取具有R4、A、Hal或n的取代基，那么R4、A、Hal和n在每一取代基R1、R2、R3、X、Y、Z中可具有另外的含義。具有優(yōu)選含義的取代基越多和這些含義越優(yōu)選，通式I化合物越高度優(yōu)選。
一種優(yōu)選的通式I化合物通過通式VIII描述，其中Z為亞甲基，Y為亞乙基，R3為H和X為氧并且Z和X在吡啶氮的間位 如果通式I化合物是光學(xué)活性的，那么該式I既包括每個分離出的光學(xué)對映體，也包括相應(yīng)任選的以各種組成存在的外消旋混合物。
用酸可將通式I化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的鹽(即為酸加成鹽)。能提供可接受鹽(即為生理可接受的和足以生物利用的)的酸對這一反應(yīng)是適合的。因此可應(yīng)用無機酸，如硫酸或氫鹵酸，例如鹽酸、溴酸或磷酸，如正磷酸、硝酸、氨基磺酸、脂肪族-、脂環(huán)族-、芳脂肪族-、芳香族-或雜環(huán)的一元或多元羧酸、磺酸或硫酸衍生物，如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、苯甲酸、水楊酸、2-苯基丙酸、檸檬酸、葡糖酸、抗壞血酸、煙酸、異煙酸、甲磺酸或乙磺酸、乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、萘一磺酸和萘二磺酸以及硫酸月桂基酯。
若需要，可通過用強堿，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀或碳酸鈉或碳酸鉀，處理通式I化合物的鹽將其變成相應(yīng)的游離堿，前提是在分子中不存在其它酸性基團。在最后一種通式I化合物中存在游離酸性基團的情況下，也可通過用強堿處理形成鹽。合適的堿是堿金屬氫氧化物、堿土金屬氫氧化物或以伯胺、仲胺或叔胺形式的有機堿。
通式I化合物的溶劑化物應(yīng)理解為式I化合物與化學(xué)“惰性”的溶劑分子的加合物，它是由于它們相互之間的引力而形成的。溶劑化物例如是一-和二水化物或與醇類，例如甲醇或乙醇的加合物。
已知可將藥物通過合成轉(zhuǎn)化為衍生物(例如轉(zhuǎn)化成烷基-或酰基衍生物、糖衍生物或寡肽衍生物等)，其在體內(nèi)通過胞外或胞內(nèi)酶代謝又轉(zhuǎn)化為活性的通式I化合物。本發(fā)明還涉及通式I化合物的“前藥衍生物”。
本發(fā)明另外提供通式I化合物或其一種可接受鹽或溶劑化物用于制備藥物的用途，所述藥物適于治療人類或動物的疾病，所述疾病特別是中樞系統(tǒng)疾病，如病理性的焦慮癥、抑郁和/或精神病，用于抑制在治療高血壓中的副作用(例如用α-甲基多巴)，用于治療內(nèi)分泌和/或婦科疾病，例如用于治療肢端肥大癥、性腺機能減退、繼發(fā)性閉經(jīng)、經(jīng)后綜合癥和青春期內(nèi)不希望的泌乳和尤其是在老年病學(xué)中，以類似于某些麥角生物堿的方式用于預(yù)防和治療大腦疾病(例如偏頭痛)，和用于控制和預(yù)防腦梗塞(腦中風(fēng))，如腦中風(fēng)和腦局部缺血。此外，含有通式I化合物的藥物制劑和藥物適合于改善認知能力并用于治療阿耳茨海默病癥狀。這種藥物特別適合于治療精神分裂癥類型的精神疾病和控制精神病的焦慮狀態(tài)。術(shù)語治療在本發(fā)明范圍內(nèi)包括預(yù)防和治療人類或動物的疾病。
通式I的化合物通常類似于已知的可商購得到的藥物制劑(例如溴隱亭和dihydroergocornin)施用，優(yōu)選以每劑量單位0.2-500mg，特別是0.2-15mg施用。日劑量為每kg體重0.001-10mg。低劑量(每劑量單位0.2-1mg，每kg體重0.001-0.005mg)是特別適合于治療偏頭痛的藥物制劑。每劑量單位10-50mg的劑量對于其它指征是優(yōu)選的。但要施用的劑量取決于很多因素，例如相應(yīng)成分的功效、患者的年齡、體重和總體狀況。
另外，本發(fā)明提供制備藥物制劑的方法，包括將通式I化合物或其一種可接受鹽或溶劑化物與合適的載體一起轉(zhuǎn)化成合適的劑型?？蓪⑼ㄊ絀化合物與至少一種載體或助劑，任選與另一種活性成分一起制成合適的劑型。
合適的載體是適合于經(jīng)腸(例如口服)或非腸道或局部給藥、并與本發(fā)明通式I的化合物不發(fā)生反應(yīng)的有機或無機物質(zhì)。這些載體的實例是水、植物油、芐醇、聚乙二醇、明膠、碳水化合物，如乳糖和淀粉、硬脂酸鎂、滑石和天然凡士林。片劑、包衣片、膠囊劑、糖漿劑、汁劑、滴劑或栓劑特別適合于腸道施用。溶液，優(yōu)選油性或水溶液，如混懸液、乳劑或植入物適合于非腸道施用。藥膏、乳膏劑或粉劑可用于外用。也可將通式I化合物冷凍干燥并將所得的冷干物加工成可注射制劑。
本發(fā)明還涉及藥物，其包含至少一種通式I化合物或其一種可接受鹽或溶劑化物和任選其它成分，如載體、助劑等。該制劑可作為藥物用于治療人類或動物的疾病。
上述藥物可以是滅菌的并可與助劑，如潤滑劑、防腐劑、穩(wěn)定劑和/或潤濕劑、乳化劑、滲透活性物質(zhì)、緩沖劑、色素或矯味劑一起制成其它藥物制劑。
本發(fā)明還涉及制備通式I化合物的方法。該方法適合于取代基Z在連接Z的吡啶環(huán)氮的間位和其中Z為亞甲基的化合物。合成路線 在第一步中，將溴吡啶-3-基-甲醛(VII)與H2N-Y-OH和例如硼氫化鈉反應(yīng)得到通式VI的化合物。在第二步中，對通式VI的仲胺進行保護。該反應(yīng)通過加入式L-CO-O-K試劑進行，其中K表示叔丁基、芴-9-基-甲基或芐基和L表示Cl、N3或叔丁氧基羰基氧基。通式V化合物在合適的Pd(0)催化劑存在下與合適的硼酸衍生物(R2-B(OH)2)反應(yīng)，生成式IV化合物，其中溴原子被R2-取代基代替(Suzuki-偶聯(lián)，參見A.Suzuki，N.Miyaura Chem.Rev.1995，95，2457-2483；A.R.Martin，Y.Yang，Acta Chem.Scand.1993，47，221-230)。借助于Mitsunobu-反應(yīng)，通式IV化合物與式HX-R1化合物反應(yīng)，生成式III化合物。有關(guān)該人名反應(yīng)的細節(jié)參見Mitsunobu，Bull.Chem.Soc.Jpn.40，4235-4238(1967)；Hughes，Org.React.42，335-656(1992)；Mitsunobu，Synthesis，1-28(1981)；Hughes等，J.Am.Chem.Soc.110，6487-6491(1988)；Crich等，J.Org.Chem.54，257-259(1989)；Camp等，J.Org.Chem.54，3045-3049，3049-3054(1989)。然后，除去通式III化合物的保護基，得到通式II化合物。通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的烷基化反應(yīng)可將取代基R3引入到通式II化合物中。
或者，該合成通過下列中間步驟進行 本發(fā)明同樣涉及該替代方法。
通過Suzuki-反應(yīng)，式XII的溴吡啶基甲醇與硼酸衍生物R2-B(OH)2在Pd(0)-催化下偶聯(lián)(Suzuki-偶聯(lián)，參見A.Suzuki，N.Miyaura Chem.Rev.1995，95，2457-2483；A.R.Martin，Y.Yang，Acta Chem.Scand.1993，47，221-230)。將由此生成的式XI的醇例如用MnO2在四氫呋喃中氧化成相應(yīng)的式X的醛。將其與胺(R1-O-Y-NH2)反應(yīng)生成席夫堿，然后立即被還原成相應(yīng)的仲胺。該仲胺可通過已知反應(yīng)烷基化成叔胺，由此將取代基R3引入到該分子中。
所述胺可通過各種路線合成。在一優(yōu)選的實施方式中，其與通式XIII的胺相同。m表示1-3。式XIII的胺可通過醇R1-OH與式XV的腈烷基化生成式XIV的腈并隨后還原生成相應(yīng)的伯胺得到。
其中Z不是亞甲基的化合物的合成路線包括下列步驟-Suzuki-偶聯(lián)(類似于實施例2，也可參見A.Suzuki，N.Miyaura Chem.Rev.1995，95，2457-2483；A.R.Martin，Y.Yang，Acta Chem.Scand.1993，47，221-230)；-用二異丙基氨化鋰(LDA)去質(zhì)子化并烷基化，再去質(zhì)子化并再烷基化(參見G.A.Molander等J.Org.Chem.58，1993，7216-7227)；-用NaOH水解；-Curtius-重排(參見R.J.Sundberg，S.Jiang，Org.Prep.Proced.Int.29，1997，117-122)；-用溴乙酸甲酯烷基化(類似于實施例2)；-用氫化二異丁基鋁將酯還原成醛(DIBAH，參見J.Svoboda，J.Palecek，Collect.Czech.Chem.Commun.56，1991，1317-1332)；-胺和醛通過還原氨化偶聯(lián)(類似于實施例2)。 本發(fā)明的另一主題是通式II、III、IV、V和VI的化合物，其中的取代基具有上述含義。
本發(fā)明的另一主題是通式IX化合物，其中的取代基具有上述含義。
通過下列實施例描述本發(fā)明。
分子量(M+H+)通過電噴霧離子化質(zhì)譜法測定。質(zhì)譜數(shù)據(jù)得自HPLC/MS流(HPLC與電噴霧離子化質(zhì)譜儀聯(lián)用)。這些數(shù)據(jù)如該方法中常規(guī)的那樣不是未衍生化的化合物的分子量，而是質(zhì)子化的化合物的分子量(下面M+H+)。該方法描述于下列文獻中M.Yamashita，J.B.Fenn，J.Phys.Chem.88，1984，4451-4459；C.K.Meng等，Zeitschrift für Physik D 10，1988，361-368；J.B.Fenn等，Science 246，1989，64-71。實施例1化合物5-[(3-氟-苯基)-吡啶-3-基-甲基]-[2-(2-甲基-1-H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-胺二鹽酸鹽的制備該制備按合成路線進行，其中式VII的溴原子在吡啶氮的間位，R2表示3-氟苯基，Y表示亞乙基，X表示氧和R1表示2-甲基吲哚-4-基。
將113g(607mmol)5-溴-吡啶-3-甲醛、41.9ml(700mmol)乙醇胺和12g(10mmol)甲苯-4-磺酸-單水物在11甲苯中的溶液在分水器中加熱5小時。冷卻后向該溶液中加入500ml甲醇并在攪拌下分批加入78.8g(2.00mol)硼氫化鈉。在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物18小時、減壓濃縮并將殘余物在水和乙酸乙酯之間分配。蒸發(fā)有機相得到2-[(5-溴-吡啶-3-基甲基)-氨基]-乙醇((M+H+)＝231.233)，為淺黃色油狀物，該產(chǎn)物不經(jīng)進一步純化用于下一步反應(yīng)。
向冷卻到0℃的120g(約519mmol)粗品2-[(5-溴-吡啶-3-基甲基)-氨基]-乙醇的11二氯甲烷溶液中慢慢滴加164g(750mmol)二叔丁基二碳酸酯的11二氯甲烷溶液。在室溫下攪拌該混合物18小時，加入3 l水并分出有機相。有機相用硫酸鈉干燥、濃縮并用硅膠柱色譜純化殘余物，用二氯甲烷/甲醇9∶1洗脫得到(5-溴吡啶-3-基甲基)-(2-羥基乙基)-氨基甲酸叔丁基酯((M+H+)＝331.333)，為淺黃色油狀物。
將5.40g(16.3mmol)(5-溴-吡啶-3-基甲基)-(2-羥基乙基)-氨基甲酸叔丁基酯、4.6g(32.9mmol)3-氟苯硼酸、250g(0.27mmol)三-(二亞芐基丙酮)-二鈀(0)和220mg(1.09mmol)三叔丁基膦的200ml二噁烷溶液與10.6g(32.5mmol)碳酸銫混合并在100℃攪拌4小時。將該反應(yīng)混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。蒸發(fā)有機相，殘余物用硅膠柱色譜純化，用石油醚/乙酸乙酯洗脫得到[5-(3-氟苯基)-吡啶-3-基甲基]-(2-羥基乙基)-氨基甲酸叔丁基酯((M+H+)＝347)，為無色油狀物。
將100mg(0.289mmol)[5-(3-氟苯基)-吡啶-3-基甲基]-(2-羥基乙基)-氨基甲酸叔丁基酯和86.8mg(0.590mmol)4-羥基-2-甲基吲哚的5ml THF溶液與240mg聚合物結(jié)合的三苯基膦混合并在室溫下攪拌10分鐘。然后加入166mg(720mmol)偶氮二甲酸二叔丁基酯并在室溫下攪拌混合物18小時。然后加入1g強堿性離子交換劑，攪拌混合物1小時并過濾。蒸發(fā)濾液得到[5-(3-氟-苯基)-吡啶-3-基甲基]-[2-(2-甲基-1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯((M+H+)＝476)，為淺黃色油狀物。
將前述實施例得到的粗品[5-(3-氟-苯基)-吡啶-3-基甲基]-[2-(2-甲基-1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯用2ml 4N鹽酸二噁烷溶液處理，用1ml甲醇稀釋并在室溫下攪拌2小時。蒸發(fā)該反應(yīng)混合物，用乙醚稀釋殘余物并過濾。將殘余物在1N氫氧化鈉溶液和乙酸乙酯之間分配，蒸發(fā)有機相，將殘余物用過量的0.1N HCl異丙醇處理。蒸出溶劑得到5-(3-氟-苯基)-吡啶-3-基甲基]-[2-(2-甲基-1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-胺二鹽酸鹽，為淡褐色固體，(M+H+)＝376。實施例2按照另一合成方法制備化合物5-(4-氟苯基)-吡啶-3-基甲基]-[2-(1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-胺鹽酸鹽將244g(1.30mol)(5-溴吡啶-3-基)-甲醇和200g(1.43mol)4-氟苯硼酸的1.51甲苯溶液與750ml水、168g(2.00mol)碳酸氫鈉和5.0g(4.3mmol)四(三苯基膦)-鈀(0)混合并加熱回流24小時。分出有機相，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。殘余物用叔丁基甲基醚重結(jié)晶得到[5-(4-氟苯基)-吡啶-3-基]-甲醇，為無色晶體，熔點為71-72℃。
將62.0g(305mmol)[5-(4-氟苯基)-吡啶-3-基]-甲醇的500mlTHF溶液與135g(1.554mol)二氧化錳混合并在45℃下攪拌18小時。過濾反應(yīng)混合物并蒸發(fā)濾液，殘余物用叔丁基甲基醚重結(jié)晶得到5-(4-氟苯基)-吡啶-3-甲醛，為無色晶體，(M+H+)＝202。
將1.00g(7.51mmol)4-羥基吲哚和965mg(7.80mmol)溴乙腈的30ml乙腈溶液與2.6g(8.0mmol)碳酸銫混合并在室溫下攪拌18小時。過濾反應(yīng)混合物并蒸發(fā)濾液，得到(1H-吲哚-4-基氧基)-乙腈，為灰色固體；(M+H+)173。 將冷卻至0℃的1.20g(6.97mmol)(1H-吲哚-4-基氧基)-乙腈的20ml THF溶液與531mg(14.0mmol)氫化鋁鋰混合并在攪拌下溫?zé)嶂潦覝?。在室溫下攪?小時后將該反應(yīng)混合物與2g用水潮濕的硫酸鈉混合。蒸發(fā)濾液得到2-(1H-吲哚-4-基氧基)-乙基胺，為淺黃色油狀物；(M+H+)177。
向805mg(4.00mmol)5-(4-氟苯基)-吡啶-3-甲醛的80ml甲苯溶液中加入700mg(3.972mmol)2-(1H-吲哚-4-基氧基)-乙基胺和100mg(0.52mmol)甲苯-4-磺酸-單水物并用分水器加熱回流混合物18小時。冷卻后將該混合物與50ml甲醇混合并加入630mg(16.0mmol)硼氫化鈉。在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物18小時，減壓濃縮，將殘余物在水和乙酸乙酯之間分配。蒸發(fā)有機相，殘余物用硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯/乙醇8∶2洗脫得到[5-(4-氟苯基)-吡啶-3-基甲基]-[2-(1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-胺，為無色晶體；(M+H+)362。將所得產(chǎn)物與3ml 0.1N HCl異丙醇溶液混合并在室溫下攪拌1小時。蒸出溶劑，殘余物用乙醚處理并過濾得到[5-(4-氟苯基)-吡啶-3-基甲基]-[2-(1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-胺鹽酸鹽，為淺棕色晶體；(M+H+)＝362。實施例3類似地制備下列化合物。
實施例4用于注射的安瓿將100g的一種通式I化合物和5g磷酸氫二鈉在31雙蒸水中的溶液用2N鹽酸調(diào)節(jié)至pH6.5，過濾滅菌并裝填至注射安瓿中并冷凍干燥。對此保持無菌條件。每一注射安瓿含有5mg通式I的活性組分。實施例5在加熱條件下將20g通式I化合物與100g大豆卵磷脂和1400g可可油脂混合并倒入模具腔中。每個栓劑含有20mg活性組分。實施例6用940ml雙蒸水制備含有1g一種通式I化合物、9.38g NaH2PO4x2H2O、28.48g Na2HPO4x12H2O和0.1g苯扎氯銨的溶液，將該溶液pH調(diào)至6.8，加雙蒸水至1升并通過輻射滅菌。該溶液可以滴眼液的形式使用。實施例7藥膏將500mg一種通式I化合物與99.5g天然凡士林在無菌條件下混合。實施例8片劑將100g一種通式I化合物、1kg乳糖、600g微晶纖維素、600g玉米淀粉、100g聚乙烯基吡咯烷酮、80g滑石和10g硬脂酸鎂混合并按常規(guī)方式壓成片劑，如此每片含有100mg活性組分。實施例9包衣片劑如實施例7制備片劑并隨后按已知方式用蔗糖、玉米淀粉、滑石、黃蓍膠和著色劑包衣。實施例10膠囊劑按已知方式用一種通式I化合物充填硬明膠膠囊，如此每個膠囊含有5mg活性組分。實施例11吸入噴霧劑將14g一種通式I化合物溶于101等滲鹽水中。將該溶液填充到市售可得到的具有泵機械的噴霧容器中。用該溶液噴霧口腔或鼻腔。一次噴霧(約0.1ml)相當(dāng)于0.14mg的通式I化合物的劑量。
權(quán)利要求
1.通式1的化合物和其可接受的鹽和溶劑化物 其中R1為具有1-3個環(huán)結(jié)構(gòu)的雜環(huán)基團，其中每個環(huán)結(jié)構(gòu)為飽和的、不飽和的或芳族的并任選與其它環(huán)結(jié)構(gòu)稠合成稠合的環(huán)體系，并且所述雜環(huán)在環(huán)結(jié)構(gòu)中總共含有1-4個N-、O-和/或S-原子并任選被一個可多個基團-A、-OR4、-N(R4)2、-NO2、-CN、Hal、-COOR4、-CON(R4)2、-COR4、＝O一、二或三取代；R2為苯基，其任選被一個或多個Hal、-A、-O-A、-NO2或-CN基團一、二、三、四或五取代，或為噻吩基，其任選被一個或多個Hal、-A、-O-A、-NO2、-CN或噻吩基基團一或二取代；R3表示H、-A、-CO-A、-C(R4)2R2、-C(R4)2-吡啶二基-R2；R4表示H或-A；A表示C1-C6-烷基，其中任選1-7個氫原子被氟替代；-X-表示-O-、-S-、亞硫酰基、磺?；?、-C(R4)2-；-Y-表示-[C(R4)2]n-；-Z-表示-C(R4)2-；Hal表示F、Cl、Br或I；n為1、2、3或4。
2.權(quán)利要求1的化合物，其特征在于，Z在與其相連的吡啶環(huán)的氮的間位。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其特征在于具有至少下列特征之一-Z表示亞甲基(-CH2-)，-Y表示亞乙基(-CH2-CH2-)，-R3表示H，-X表示氧(-O-)。
4.權(quán)利要求1-3任一項的化合物，其特征在于，R2在與其相連的吡啶環(huán)的氮的間位。
5.權(quán)利要求1-4任一項的化合物，其特征為具有至少下列特征之R1表示喹啉基、異喹啉基，其任選具有至少一個氯取代基，或表示吲哚基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、香豆素基、吡啶基或咔唑基，其中任選喹啉基、異喹啉基、吲哚基或苯并噻唑基的至少一個氫被甲基或乙氧基羰基代替；R2表示氟苯基、二氟苯基、氰基苯基或甲苯基。
6.權(quán)利要求1-5任一項的化合物，其特征為具有至少下列特征之R1表示喹啉-7-基、喹啉-8-基，其中在5位上的氫任選被氯原子代替，或表示吲哚-4-基或吲哚-7-基，其中喹啉基或吲哚基在2位上的氫任選被甲基或乙氧基羰基代替；R2表示氟苯基、2，4-二氟苯基、3-氰基苯基或4-甲基苯基。
7.權(quán)利要求1的化合物，選自a)[5-(4-氟苯基)-吡啶-3-基甲基]-[2-(2-甲基-1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-胺鹽酸鹽b)[2-(5-氯喹啉-8-基氧基)-乙基]-[5-(2，4-二氟苯基)-吡啶-3-基甲基]-胺鹽酸鹽c)[5-(2，4-二氟苯基)-吡啶-3-基甲基]-[2-(2-甲基喹啉-8-基氧基)-乙基]-胺鹽酸鹽d)[5-(2，4-二氟苯基)-吡啶-3-基甲基]-[2-(喹啉-8-基氧基)-乙基]-胺鹽酸鹽e)[2-(5-氯喹啉-8-基氧基)-乙基]-[5-(4-氟苯基)-吡啶-3-基甲基]-胺鹽酸鹽f)[5-(4-氟苯基)-吡啶-3-基甲基]-[2-(2-甲基喹啉-8-基氧基)-乙基]-胺鹽酸鹽g)[5-(4-氟苯基)-吡啶-3-基甲基]-[2-(喹啉-8-基氧基)-乙基]-胺鹽酸鹽h)[5-(3-氟苯基)-吡啶-3-基甲基]-[2-(喹啉-8-基氧基)-乙基]-胺鹽酸鹽i)[5-(3-氟苯基)-吡啶-3-基甲基]-[2-(2-甲基喹啉-8-基氧基)-乙基]-胺鹽酸鹽j)[2-(5-氯喹啉-8-基氧基)-乙基]-[5-(3-氟苯基)-吡啶-3-基甲基]-胺鹽酸鹽k)[5-(2，4-二氟苯基)-吡啶-3-基甲基]-[2-(2-甲基-1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-胺鹽酸鹽1)[5-(3-氟苯基)-吡啶-3-基甲基]-[2-(2-甲基-1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-胺鹽酸鹽m)[5-(2，4-二氟苯基)-吡啶-3-基甲基]-[2-(喹啉-7-基氧基)-乙基]-胺鹽酸鹽n)[5-(3-氟苯基)-吡啶-3-基甲基]-[2-(喹啉-7-基氧基)-乙基]-胺鹽酸鹽o)[5-(4-氟苯基)-吡啶-3-基甲基]-[2-(喹啉-7-基氧基)-乙基]-胺鹽酸鹽p)[5-(4-氟苯基)-吡啶-3-基甲基]-[2-(2-甲基-苯并噻唑-5-基氧基)-乙基-胺二鹽酸鹽q)[5-(4-氟苯基)-吡啶-3-基甲基]-[2-(喹啉-6-基氧基)-乙基]-胺三鹽酸鹽r)[5-(4-氟苯基)-吡啶-3-基甲基]-[2-(異喹啉-7-基氧基)-乙基]-胺三鹽酸鹽s)[2-(苯并[1，2，5]噻二唑-5-基氧基)-乙基]-[5-(4-氟苯基)-吡啶-3-基甲基]-胺二鹽酸鹽t)[2-(9H-咔唑-4-基氧基)-乙基]-[5-(4-氟苯基)-吡啶-3-基甲基]-胺二鹽酸鹽u)[2-(苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基氧基)-乙基]-[5-(4-氟苯基)-吡啶-3-基甲基]-胺二鹽酸鹽v)[2-(苯并呋喃-5-基氧基)-乙基]-[5-(4-氟苯基)-吡啶-3-基甲基]-胺二鹽酸鹽w)[2-(色滿-6-基氧基)-乙基]-[5-(4-氟苯基)-吡啶-3-基甲基]-胺二鹽酸鹽x)[5-(3-氟苯基)-吡啶-3-基甲基]-[2-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧基)-乙基]-胺二鹽酸鹽y)[5-(3-氟苯基)-吡啶-3-基甲基]-[2-(2-甲基-1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-胺二鹽酸鹽z)[2-(2-甲基-苯并噻唑-5-基氧基)-乙基]-(5-對甲苯基-吡啶-3-基甲基)-胺二鹽酸鹽aa)3-(5-[2-(2-甲基-苯并噻唑-5-基氧基)-乙基氨基]-甲基-吡啶-3-基)-芐腈二鹽酸鹽bb)[5-(2，4-二氟苯基)-吡啶-3-基甲基]-[2-(2-甲基苯并噻唑-5-基氧基)-乙基]-胺二鹽酸鹽cc)[5-(2，4-二氟苯基)-吡啶-3-基甲基]-[2-(2-甲基-1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-胺二鹽酸鹽dd)[2-(2-甲基-1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-(5-對甲苯基-吡啶-3-基甲基)-胺二鹽酸鹽ee)7-(2-[5-(2，4-二氟苯基)-吡啶-3-基甲基]-氨基-乙氧基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯二鹽酸鹽ff)7-(2-[5-(3-氰基-苯基)-吡啶-3-基甲基]-氨基-乙氧基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯二鹽酸鹽gg)7-(2-[5-(3-氟苯基)-吡啶-3-基甲基]-氨基-乙氧基)-1H-吲哚-2-甲酸乙酯二鹽酸鹽hh)7-2-[(5-對甲苯基-吡啶-3-基甲基)-氨基]-乙氧基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯二鹽酸鹽ii)[5-(4-氟苯基)-吡啶-3-基甲基]-[2-(2-甲基-1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-胺二鹽酸鹽jj)6-(2-[5-(4-氟苯基)-吡啶-3-基甲基]-氨基-乙氧基)-苯并吡喃-2-酮二鹽酸鹽kk)[5-(4-氟苯基)-吡啶-3-基甲基]-[2-(吡啶-2-基氧基)-乙基]-胺三鹽酸鹽ll)[5-(4-氟苯基)-吡啶-3-基甲基]-[2-(2-甲基喹啉-8-基氧基)-乙基]-胺三鹽酸鹽mm)[5-(4-氟苯基)-吡啶-3-基甲基]-[2-(喹啉-8-基氧基)-乙基]-胺三鹽酸鹽nn)[5-(4-氟苯基)-吡啶-3-基甲基]-[2-(異喹啉-5-基氧基)-乙基]-胺三鹽酸鹽oo)5-(2-[5-(4-氟苯基)-吡啶-3-基甲基]-氨基-乙氧基)-1-甲基-1，3-二氫吲哚-2-酮二鹽酸鹽pp)[5-(4-氟苯基)-吡啶-3-基甲基]-[2-(1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-胺鹽酸鹽qq)[5-(3-氟苯基)-吡啶-3-基甲基]-[2-(1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-胺鹽酸鹽rr)[5-(2，3-二氟苯基)-吡啶-3-基甲基]-[2-(2-甲基-1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-胺鹽酸鹽ss)[5-(3，5-二氟苯基)-吡啶-3-基甲基]-[2-(2-甲基-1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-胺鹽酸鹽tt)[5-(2，6-二氟苯基)-吡啶-3-基甲基]-[2-(2-甲基-1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-胺鹽酸鹽uu)[5-(3，4-二氟苯基)-吡啶-3-基甲基]-[2-(2-甲基-1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-胺鹽酸鹽vv)[2-(2-甲基-1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-[5-(3，4，5-三氟苯基)-吡啶-3-基甲基]-胺鹽酸鹽ww)[5-(2，4-二氟苯基)-吡啶-3-基甲基]-[2-(1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-胺鹽酸鹽xx)[2-(2-甲基-1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-(5-苯基吡啶-3-基甲基)-胺鹽酸鹽yy)[5-(2-氟苯基)-吡啶-3-基甲基]-[2-(2-甲基-1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-胺鹽酸鹽zz)[5-(3-氟苯基)-吡啶-3-基甲基]-[2-(2-甲基-1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-胺甲磺酸鹽aaa)[5-(2，5-二氟苯基)-吡啶-3-基甲基]-[2-(2-甲基-1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-胺鹽酸鹽bbb)[5-(4-氟苯基)-吡啶-3-基甲基]-[2-(1H-吲哚-7-基氧基)-乙基]-胺鹽酸鹽ccc)[5-(2，4-二氟苯基)-吡啶-3-基甲基]-[2-(1H-吲哚-7-基氧基)-乙基]-胺鹽酸鹽ddd)[5-(3-氟苯基)-吡啶-3-基甲基]-[2-(1H-吲哚-7-基氧基)-乙基]-胺鹽酸鹽eee)[5-(3，4-二氟苯基)-吡啶-3-基甲基]-[2-(1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-胺鹽酸鹽fff)[5-(3，5-二氟苯基)-吡啶-3-基甲基]-[2-(1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-胺鹽酸鹽ggg)[5-(2，5-二氟苯基)-吡啶-3-基甲基]-[2-(1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-胺鹽酸鹽hhh)[5-(3-氟苯基)-吡啶-3-基甲基]-[2-(2-甲基-1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-胺丙二酸鹽iii)5-(3-氟苯基)-吡啶-3-基甲基]-[2-(2-甲基-1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-胺半富馬酸鹽jjj)5-(3-氟苯基)-吡啶-3-基甲基]-[2-(2-甲基-1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-胺半硫酸鹽kkk)5-(3-氟苯基)-吡啶-3-基甲基]-[2-(2-甲基-1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-胺酒石酸鹽lll)5-(3，5-二氟苯基)-吡啶-3-基甲基]-[2-(2-甲基-1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-胺半富馬酸鹽mmm)5-(2-氟苯基)-吡啶-3-基甲基]-[2-(1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-胺二鹽酸鹽nnn)[2-(1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-5-(3，4，5-三氟苯基)-吡啶-3-基甲基]-胺二鹽酸鹽ooo)[2-(1H-吲哚-4-基氧基)-乙基]-(5-苯基-吡啶-3-基甲基)-胺二鹽酸鹽以及其相應(yīng)的游離堿和其相應(yīng)的游離堿的其它可接受的鹽和溶劑化物。
8.通式II的化合物 其中R1、R2、X和Y具有權(quán)利要求1中給出的含義。
9.通式III的化合物 其中R1、R2、X和Y具有權(quán)利要求1中給出的含義和K表示叔丁基、芴-9-基-甲基或芐基。
10.通式IV的化合物 其中R2、Y和K具有權(quán)利要求9中給出的含義。
11.通式V的化合物 其中Y和K具有權(quán)利要求9中給出的含義。
12.通式VI的化合物 其中Y具有權(quán)利要求1中給出的含義。
13.制備權(quán)利要求1的通式I化合物的方法，其特征在于具有下列步驟之一- 由溴吡啶-3-基-甲醛和H2N-Y-OH合成權(quán)利要求12的通式VI化合物；- 由L-CO-O-K和權(quán)利要求12的通式VI化合物合成權(quán)利要求11的通式V化合物；- 由R2-B(OH)2和權(quán)利要求11的通式V化合物合成權(quán)利要求10的通式IV化合物；- 在Mitsunobu-反應(yīng)條件下由HX-R1和權(quán)利要求10的通式IV化合物合成權(quán)利要求9的通式III化合物；- 由權(quán)利要求9的通式III化合物合成權(quán)利要求8的通式II化合物，其中R1、R2、X、Y和K具有權(quán)利要求9給出的含義和L表示Cl、N3或叔丁氧基羰基氧基。
14.通式IX化合物 其中Y、R1和R2具有權(quán)利要求1給出的含義。
15.制備權(quán)利要求1的通式I化合物的方法，其特征在于具有下列步驟之一- 通式XI化合物 其中R2具有權(quán)利要求1給出的含義，是由通式XII化合物 和R2-B(OH)2，其中R2具有權(quán)利要求1給出的含義，合成的；- 通式X的化合物 其中R2具有權(quán)利要求1給出的含義，是由通式XI化合物合成的；-權(quán)利要求14的通式IX化合物是由通式X的化合物和R1-O-Y-NH2，其中Y和R1具有權(quán)利要求1給出的含義，合成的；-NH2-Y-O-R1化合物的合成，與通式XIII化合物一樣 其中m為1、2或3和R1具有權(quán)利要求1給出的含義，是由通式XIV化合物合成的 其中m為1、2或3和R1具有權(quán)利要求1給出的含義；-通式XIV化合物是由通式XV化合物合成的 其中m為1、2或3。
16.制備藥物制劑的方法，其特征在于，將權(quán)利要求1-7任一項的化合物與合適的載體一起轉(zhuǎn)化成合適的劑型。
17.含有權(quán)利要求1-7任一項的化合物的藥物組合物。
18.權(quán)利要求1-7任一項的化合物用于制備治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，特別是精神分裂癥型精神疾病和控制精神病性焦慮癥的藥物的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(1)的雜環(huán)氨基烷基吡啶衍生物，其中R
文檔編號A61K31/4433GK1437595SQ01811541
公開日2003年8月20日 申請日期2001年6月19日 優(yōu)先權(quán)日2000年6月20日
發(fā)明者D·多爾施, H·伯蒂歇爾, M·阿爾特, R·戈特施利希, C·西弗里德, G·巴托斯茨克, J·哈廷 申請人:默克專利股份公司