專利名稱：高濃縮穩(wěn)定的美洛昔康溶液的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于以口服及非腸胃給藥用的高濃縮穩(wěn)定的美洛昔康(meloxicam)溶液，尤其是用于治療家畜的呼吸道疾病。
背景技術(shù)：
美洛昔康(4-羥基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物)是屬于NSAID′s(非類固醇類消炎藥)的一種活性物質(zhì)。美洛昔康及其鈉和葡甲胺鹽(N-甲基-D-葡糖胺)描述于EP-A-0 002 482中。此外EP-A-0 002 482提出了包含活性物質(zhì)的甲基葡胺鹽、氯化鈉及水的0.2％美洛昔康的可注射溶液的實(shí)例。
EP-A-0 945 134公開了水溶液中的美洛昔康及其鹽，即鈉鹽、銨鹽及甲基葡胺鹽的pH依賴性溶解度特性。據(jù)此，美洛昔康是不易溶于水的活性物質(zhì)。美洛昔康鹽尤其是甲基葡胺鹽，如EP-0 945 134的表1中所示，在pH增加至4至10時(shí)，呈現(xiàn)改善的溶解度。然而，迄今為止僅可制造低濃度的美洛昔康的穩(wěn)定透明水溶液。除了就地形成的美洛昔康鹽，例如甲基葡胺鹽及添加增溶劑外，這些溶液需要有最大可能溶解度的pH值，以及可充分合理忍受且含高比例的有機(jī)溶劑。具有該化合物的制劑或其類似配方會(huì)造成溶液變渾濁，例如如美洛昔康濃度愈高，例如2％。WO9959634A1描述含0.5％美洛昔康的眼藥水溶液，但對于美洛昔康濃度超過1％的并未提及。商售0.5％美洛昔康溶液是用于小動(dòng)物，如狗、小母牛及小牛中，以治療例如呼吸道疾病。
至今并無法以可注射的美洛昔康溶液治療大型飼養(yǎng)動(dòng)物。以可注射溶液的低濃度活性物質(zhì)，因?yàn)橹亓看蟮膭?dòng)物無法接受承受所需的注射量。非腸胃給藥要求溶液不含顆粒。若非腸胃藥劑中含顆粒，則會(huì)損傷血管或栓塞?；谒巹┏惺艿睦碛桑袡C(jī)溶劑、增溶劑及水溶性物質(zhì)僅可以特定濃度使用。本發(fā)明的問題是制備長期穩(wěn)定、適用于治療重量達(dá)750公斤的飼養(yǎng)動(dòng)物的不含顆粒的高濃度美洛昔康溶液。該溶液可適用于口服或非腸胃給藥。
發(fā)明的描述意外的發(fā)現(xiàn)高濃度美洛昔康溶液除含美洛昔康鹽及特定的助劑外，也可含另一種選自檸檬酸、卵磷脂、葡糖酸、酒石酸、磷酸及EDTA或其鹽中的助劑，可以生產(chǎn)不含顆粒及長期穩(wěn)定。意外地使用小量有機(jī)增溶劑可以達(dá)到穩(wěn)定性。發(fā)現(xiàn)該制劑即使進(jìn)行最終消毒的過程也是穩(wěn)定的。
這導(dǎo)致解決本發(fā)明的問題，作為美洛昔康溶液的制劑除了美洛昔康鹽外，還含有小濃度的增溶劑、防腐劑、達(dá)到最適pH范圍的緩沖劑物質(zhì)以及另一種助劑。
如權(quán)利要求1所述，本發(fā)明是關(guān)于非腸胃或口服給藥用的不含環(huán)糊精的美洛昔康溶液，其含有有機(jī)或無機(jī)堿的生理上可接受的美洛昔康鹽，且具有11-25毫克/毫升美洛昔康與適當(dāng)助劑的高濃縮溶液。從屬權(quán)利要求2-14項(xiàng)描述本發(fā)明的其他特征。
本發(fā)明的制劑可克服現(xiàn)有技術(shù)中產(chǎn)生的問題，且提供一種適用于治療大型飼養(yǎng)動(dòng)物的活性物質(zhì)美洛昔康的可注射溶液。該制劑具有下述組合物并在長期下穩(wěn)定，且是不含顆粒的高濃度活化物質(zhì)的溶液。
本發(fā)明的制劑可含有甲基葡胺、鈉、鉀或銨鹽作為美洛昔康鹽，優(yōu)選為美洛昔康甲基葡胺鹽。
所用的增溶劑可以是例如聚乙二醇、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(例如poloxamer 188)、糖糠醛(glycofurol)、精氨酸、賴氨酸、蓖麻油、丙二醇、溶膠縮酮(solketal)、聚山梨酸酯、甘油、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、聚乙烯基比咯烷酮、卵磷脂、膽固醇、12-羥基硬脂酸-PEG660-酯、丙二醇單硬脂酸酯、聚氧-40-氫化蓖麻油、聚氧-10-油基-醚、聚氧-20-十六基硬脂基醚及聚氧-40-硬脂酸酯，或山梨糖醇、甘露糖醇及木糖醇的混合物，優(yōu)選的為聚乙二醇、聚氧乙烯-聚氧丙烯基共聚物、糖糠醛、聚乙烯基吡咯烷酮、卵磷脂、膽固醇、12-羥基硬脂酸-PEG660-酯、丙二醇單硬脂酸酯、聚氧-40-氫化蓖麻油、聚氧-10-油基-醚、聚氧-20-十六基硬脂基醚及聚氧-40-硬脂酸酯。特別優(yōu)選的為聚乙二醇、糖糠醛及聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，尤其是聚乙二醇(例如Macrogol 300)及聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(例如Poloxamer188)。所用的防腐劑可為例如乙醇、苯甲酸及其鈉或鉀鹽、抗壞血酸及其鈉或鉀鹽、氯丁醇、芐基醇、苯基乙醇、甲基、乙基、丙基或丁基-對-羥基苯甲酸酯、酚、間-甲酚、對-氯-間-甲酚或氯芐烷銨。最佳的為乙醇、苯甲酸及其鈉鹽或鉀鹽、抗壞血酸及其鈉鹽或鉀鹽、氯丁醇、芐基醇、苯基乙醇及甲基、乙基、丙基或丁基對-羥基苯甲酸酯，但較佳者為乙醇、苯甲酸及其鈉或鉀鹽、山梨酸及其鈉或鉀鹽、尤其是乙醇。
用于使pH為8至10的緩沖系統(tǒng)可以是例如甘氨酸、甘氨酸及HCl的混合物、甘氨酸與氫氧化鈉溶液的混合物，及其鈉或鉀鹽、苯二甲酸氫鉀及鹽酸的混合物、苯二甲酸氫鉀和氫氧化鈉溶液的混合物、或谷氨酸與谷氨酸鹽的混合物。最佳者為甘氨酸、甘氨酸與HCl的混合物、及甘氨酸/氫氧化鈉溶液的混合物，特別是甘氨酸。
其他適用的助劑為檸檬酸、卵磷脂、葡糖酸、酒石酸、磷酸及EDTA或其堿金屬鹽，優(yōu)選為酒石酸及EDTA或其堿金屬鹽，尤其是EDTA二鈉鹽。
本發(fā)明的一具體實(shí)施方案除美洛昔康的甲基葡胺或鈉鹽外，也包含作為增溶劑的聚乙二醇、糖糠醛及/或聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，且尤其是聚乙二醇(例如Macrogol 300)及/或聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(例如Poloxmer188)，作為防腐劑的乙醇、苯甲酸及其鈉或鉀鹽或山梨酸及其鈉或鉀鹽，但最佳為乙醇，作為緩沖劑的甘氨酸，甘氨酸/HCl的混合物或甘氨酸/氫氧化鈉溶液的混合物，但優(yōu)選的為甘氨酸，及當(dāng)作其他助劑的EDTA二鈉。
本發(fā)明的制劑可含濃度為11-25毫克/毫升、優(yōu)選13-24毫克/毫升、更好16-23毫克/毫升、且最好18-22毫克/毫升，尤其是20毫克/毫升的美洛昔康。
美洛昔康濃度可在12.5至16.5毫克/毫升間，優(yōu)選為13-16毫克/毫升，更好為13.5至15.5毫克/毫升，且最好為14-15毫克/毫升，尤其是14毫克/毫升。可能的鈉、鉀和銨的濃度可適當(dāng)?shù)剡M(jìn)行計(jì)算。
增溶劑的濃度可在20-200毫克/毫升之間，優(yōu)選為30-150毫克/毫升，更好為40-130毫克/毫升，最好為50-120毫克/毫升，且尤其是70-100毫克/毫升。
防腐劑乙醇的濃度可在100-200毫克/毫升間，優(yōu)選為120-180毫克/毫升間，更好為150毫克/毫升間。
防腐劑苯甲酸及其鈉或鉀鹽，山梨酸及其鈉或鉀鹽、氯丁醇、芐基醇、苯基乙醇、酚、間-甲酚及對-氯-間-甲酚的濃度可在0.5至50毫克/毫升間，優(yōu)選為1-10毫克/毫升，更好為3-5毫克/毫升。
防腐劑氯芐烷銨、苯基硝酸汞及甲基、乙基、丙基或丁基-對羥基苯甲酸酯的濃度可為0.01-4毫克/毫升，優(yōu)選為0.02-3毫克/毫升，更好為0.1-0.5毫克/毫升。
緩沖物質(zhì)的濃度可在4至50毫克/毫升間，優(yōu)選為5至20毫克/毫升，更好為8至10毫克/毫升。
上述提及的其他助劑即EDTA、檸檬酸、卵磷脂、葡糖酸、酒石酸及磷酸或其鹽的濃度可在0.2-3毫克/毫升間，較好為0.3-2.5毫克/毫升，優(yōu)選為0.5-2毫克/毫升，最好為0.6-1.5毫克/毫升，特別是0.7-1.0毫克/毫升。
甲基葡胺及美洛昔康的摩爾比可為9∶8至12∶8之間，優(yōu)選的摩爾比為11∶8，尤其是摩爾比為10∶8。
本發(fā)明的制劑中，美洛昔康與其他助劑，尤其是EDTA二鈉的重量比可為25∶1至15∶1，優(yōu)選為24∶1至16∶1，較好為23∶1至17∶1，更好為22∶1至18∶1，最好為21∶1至19∶1，尤其是20∶1。
本發(fā)明的制劑在打開28天或更久后仍具有保存壽命。
密封的原包裝中的溶液保存壽命可為1個(gè)月或更久，尤其是1個(gè)月至24個(gè)月，但至少為1個(gè)月至18個(gè)月，優(yōu)選為1個(gè)月至12個(gè)月，更好為1個(gè)月至9個(gè)月，最好為1個(gè)月至6個(gè)月，且特別是在1個(gè)月至3個(gè)月間。通過實(shí)例的穩(wěn)定性試驗(yàn)細(xì)節(jié)見于下表1及2中打開后的穩(wěn)定性試驗(yàn)包裝材料50毫升無色玻璃瓶，I型玻璃，亞乙基亞丙基降冰片烯三聚物橡膠塞(類型WI640灰色)；鋁凸緣的蓋。
處方如說明書的實(shí)施例1。
由儲(chǔ)存樣品中每日取樣三次每一次4毫升的樣品共六天，到第七天則取樣4毫升樣品4次。再持續(xù)儲(chǔ)存直到28天后，再度取樣。
表1
二個(gè)樣品中，除美洛昔康含量外，發(fā)現(xiàn)所研究的參數(shù)，即外觀(透明黃色溶液)、pH(8.0-9.7)、乙醇含量(13.5-15.75)、EDTA二鈉含量(85.0-110.0毫克/100毫升)、殺菌(依據(jù)Pharm.Eur.及USP)，及包裝材料的穩(wěn)定性均未改變。密封在原包裝中的長期試驗(yàn)包裝材料50毫升無色玻璃瓶，I型玻璃，亞乙基亞丙基降冰片烯三聚物橡膠塞(類型WI640灰色)；鋁凸緣的蓋。
處方如說明書中的實(shí)施例1。
表2
二種樣品中，除美洛昔康含量外，發(fā)現(xiàn)所研究的參數(shù)，即外觀(透明黃色溶液)、pH(8.0-9.7)、乙醇含量(13.5-15.75)、EDTA二鈉含量(85.0-110.0毫克/毫升)、殺菌(依據(jù)Pharm.Eur.及USP)，及包裝材料的穩(wěn)定性均未改變。
本發(fā)明的制劑的pH值在8至10之間，優(yōu)選在8.5至9之間，更好在8.7至8.9間，且最好為8.8。
本發(fā)明的制劑適用于治療動(dòng)物中的疼痛、炎癥、發(fā)燒、急性乳腺炎、腹瀉、跛、運(yùn)動(dòng)器官的問題、及呼吸疾病，尤其是急性乳腺炎、腹瀉、運(yùn)動(dòng)器官的問題及呼吸疾病，且最好為呼吸疾病。該治療可配合抗生素治療。
本發(fā)明的制劑適用于治療動(dòng)物，優(yōu)選為飼養(yǎng)的動(dòng)物，更好為大型飼養(yǎng)動(dòng)物。
本發(fā)明的制劑適于治療動(dòng)物，優(yōu)選為達(dá)500公斤的動(dòng)物，尤其是達(dá)750公斤的大型動(dòng)物。
本發(fā)明制劑的劑量應(yīng)相當(dāng)于每公斤體重0.2至1.0毫克的活性物質(zhì)，優(yōu)選0.4至0.8毫克/公斤體重，更好0.5至0.7毫克/公斤體重，尤其是0.6毫克/公斤體重。
本發(fā)明制劑可使用文獻(xiàn)中已知制備水性液態(tài)制劑的方法制備。例如可將適當(dāng)?shù)闹鷦┨砑佑诿缆逦艨蝶}溶液中。
可在惰性氣體下密封并最后可在最終容器中以高壓釜最后殺菌的水性液態(tài)制劑用的各種市售材料均可用作本發(fā)明制劑的包裝材料。該材料包含例如安瓿或玻璃藥瓶，尤其是玻璃藥瓶，例如50毫升或100毫升的玻璃類I(依據(jù)Pharm.Eur/USP)的玻璃藥瓶，配合由乙烯丙烯降冰片烯三聚物(類型WI640灰色)制成的橡膠塞及鋁蓋。
本發(fā)明的美洛昔康溶液將以下列實(shí)施例說明。熟習(xí)本技術(shù)的將會(huì)了解實(shí)施例僅用作說明，而并非用于限制其范圍。
*1由德國Brenntag，Plochingen制備*2由德國C.H.Erbsloeh，Krefeld制備方法在90℃下，將20克美洛昔康溶于500毫升甲基葡胺水溶液(14克/500毫升)中。且依據(jù)上述配方，將其他助劑依序添加到溶液中。接著使用1M鹽酸及1M氫氧化鈉溶液使pH達(dá)到8.8。將水加于溶液中，直到體積為1升。實(shí)施例22％美洛昔康溶液配方克/升美洛昔康 20.0甲基葡胺 12.5PEG 400 100.0Poloxamer50.0乙醇 150.0甘氨酸 5.0EDTA-Na 1.01M HCl 適量加到pH8.81M NaOH 適量加到pH8.8注射用水 加到1000毫升方法在90℃下，將20克美洛昔康溶于500毫升甲基葡胺水溶液(12.5克/500毫升)中。且依據(jù)上述配方，將其他助劑依序添加到溶液中。接著使用1M鹽酸及1M氫氧化鈉溶液使pH達(dá)到8.8。將水加入溶液中，直到體積為1升。實(shí)施例32.5％美洛昔康溶液配方克/升美洛昔康 25.0甲基葡胺 17.5PEG 300 150.0Poloxamer50.0乙醇 150.0
甘氨酸 5.0EDTA-Na 1.01M HCl 適量加到pH8.81M NaOH 適量加到pH8.8注射用水 加到1000毫升方法在90℃下，將25克美洛昔康溶于500毫升甲基葡胺水溶液(17.5克/500毫升)中。且依據(jù)上述配方，將其他助劑依序添加到溶液中。接著使用1M鹽酸及1M氫氧化鈉溶液使pH達(dá)到8.8。將水加入溶液中，直到體積為1升。實(shí)施例41.5％美洛昔康溶液配方克/升美洛昔康15.0甲基葡胺10.5PEG 300 100.0Poloxamer 50.0乙醇150.0甘氨酸 5.0EDTA-Na 1.01M HCl 適量加到pH8.81M NaOH 適量加到pH8.8注射用水加到1000毫升方法在90℃下，將15克美洛昔康溶于500毫升甲基葡胺水溶液(10.5克/500毫升)中。且依據(jù)上述配方，將其他助劑依序添加到溶液中。接著使用1M鹽酸及1M氫氧化鈉溶液使pH達(dá)到8.8。將水加入溶液中，直到體積為1升。實(shí)施例52％美洛昔康溶液配方克/升美洛昔康 20.0甲基葡胺 14.0
PEG300150.0Poloxamer 50.0對-氯-間-甲酚 2.0甘氨酸5.0EDTA-Na 1.01M HCl適量加到pH8.81M NaOH 適量加到pH8.8注射用水 加到1000毫升方法在90℃下，將20克美洛昔康溶于500毫升甲基葡胺水溶液(14克/500毫升)中。且依據(jù)上述配方，將其他助劑依序添加入溶液中。接著使用1M鹽酸及1M氫氧化鈉溶液使pH達(dá)到8.8。將水加于溶液中，直到體積為1升。
權(quán)利要求
1.一種以口服或非腸胃方式給藥用的不含環(huán)糊精的美洛昔康水溶液，該溶液包含有機(jī)或無機(jī)堿的生理上可接受的美洛昔康鹽，及一種或多種適當(dāng)?shù)闹鷦?，其特征為溶解的美洛昔康鹽含量超過10毫克/毫升。
2.如權(quán)利要求1的水溶液，其特征為，美洛昔康鹽為鈉鹽或甲基葡胺鹽。
3.如權(quán)利要求2的水溶液，其特征為，它含有以摩爾比為9∶8至12∶8間的甲基葡胺及美洛昔康。
4.如權(quán)利要求3的水溶液，其特征為，它含有以摩爾比為10∶8的甲基葡胺及美洛昔康。
5.如權(quán)利要求1至4中之一的水溶液，其特征為，它含有一種或多種選自緩沖溶液及/或防腐劑的助劑。
6.如權(quán)利要求1至5中之一的水溶液，其特征為，它含有一種或多種選自增溶劑的助劑。
7.如權(quán)利要求1至6中之一的水溶液，其特征為，它含有EDTA二鈉。
8.如權(quán)利要求1至7中之一的水溶液，其特征為，打開后在常溫下的保存時(shí)間為28天或更多。
9.如權(quán)利要求1至8中之一的水溶液，其特征為，在其原包裝中，在常溫下的長期保存時(shí)間為24個(gè)月或更多。
10.如權(quán)利要求1至9中之一的水溶液，其特征為，其pH值在8.0至10之間。
11.如權(quán)利要求1至10中之一的水溶液，該溶液包含美洛昔康、甲基葡胺、聚乙二醇、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、乙醇、甘氨酸及必要時(shí)的氫氧化鈉或鹽酸，其特征為，其含有EDTA二鈉。
12.如權(quán)利要求1至10中之一的水溶液，該溶液基本上包含美洛昔康、甲基葡胺、聚乙二醇、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、乙醇、甘氨酸、適于注射的水、及必要時(shí)的氫氧化鈉或鹽酸，其特征為，其含有EDTA二鈉。
13.如權(quán)利要求1至12中之一的美浴昔康溶液，該水溶液是用于制備治療大型飼養(yǎng)動(dòng)物的疼痛、炎癥、發(fā)燒、及呼吸疾病用的藥物組合物。
14.如權(quán)利要求13的溶液，其中相當(dāng)?shù)膭┝糠秶鸀?.2至1.0毫克活性物質(zhì)/公斤體重。
全文摘要
本發(fā)明是關(guān)于一種以口服或非腸胃道給藥用的美洛昔康(meloxican)的不含環(huán)糊精溶液，它包含有機(jī)或無機(jī)堿的生理上可接受的美洛昔康鹽，及一種或多種適當(dāng)?shù)闹鷦?，溶解的美洛昔康鹽含量可超過10毫克/毫升。本發(fā)明制劑的貯存壽命達(dá)到24個(gè)月或更高。
文檔編號A61P25/00GK1437472SQ01811560
公開日2003年8月20日 申請日期2001年6月19日 優(yōu)先權(quán)日2000年6月20日
發(fā)明者克勞斯·達(dá)尼克, 馬丁·A·福爾杰, 伯恩哈德·哈塞爾, 斯蒂芬·亨克, 漢斯-于爾根·克羅夫, 伯恩德·克魯斯, 阿克塞爾·普羅克斯 申請人:貝林格爾·英格海姆維特梅迪卡有限公司