專利名稱：藥學(xué)活性劑的修飾型及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型藥學(xué)活性劑，其制備方法及其應(yīng)用。在本發(fā)明的一個(gè)特殊的方面，提供了用一種或多種藥學(xué)活性劑的修飾型來治療病理狀況的方法，因此減少由此產(chǎn)生副作用的發(fā)生率。
NSAIDs有兩種主要的致潰瘍作用(1)對(duì)胃腸道上皮細(xì)胞的刺激作用和(2)抑制胃腸前列腺素的合成。近年來，已經(jīng)采用了大量的策略試圖設(shè)計(jì)和開發(fā)新的NSAIDs，以減少對(duì)胃腸道的損害。但是這些努力大多是不成功的。例如，設(shè)計(jì)的腸溶或緩釋劑型以減少NSAIDs的局部刺激特性，結(jié)果顯示就降低臨床上明顯的副作用，包括穿孔和出血，而言是無效的(見，例如，D.Y.Graham等人，在Clin.Pharmacol.Ther.3865-70(1985)；和J.L.Carson等人，在Arch.Intern.Med.，1471054-1059(1987))。
大家都了解阿司匹林和其他NSAIDs是通過非選擇性抑制環(huán)加氧酶(COX)并由此阻斷前列腺素的合成來發(fā)揮其藥理學(xué)作用的(見，例如，J.R.Van在Nature，231232-235(1971))。有兩種COX酶，稱為COX1和COX2。COX1在許多組織，包括胃、腎和血小板中有結(jié)構(gòu)性表達(dá)，而COX2僅在炎癥部位表達(dá)(見，例如，S.Kargan等人，在Gastroenterol.，111445-454(1996))。來自COX1的前列腺素?fù)?dān)負(fù)許多生理學(xué)作用，包括維持胃粘膜的完整性。
已經(jīng)做了許多嘗試來開發(fā)僅抑制COX2而不影響COX1活性的NSAIDs(見，例如，J.A.Mitchell等人，在Proc.Natl.Acad.Sci.USA9011693-11697(1993)；和E.A.Meade等人，在J.Biol.Chem.，2686610-6614(1993))。現(xiàn)在市場上有幾種NSAIDs(如rofecoxib和celecoxib)顯示對(duì)COX2有顯著的選擇性(見，例如，E.A.Meade，見前；K.Glaser等人，在Eur.J.Pharmacol.281107-111(1995)和Kaplan-Machlis，B.和Klostermeyer，BS在Ann Pharmacother.33979-88，(1999))。這些藥物看起來相對(duì)于市場上其它的NSAIDs可以減少胃腸毒性。
以令人鼓舞的臨床和試驗(yàn)數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，開發(fā)高度選擇性的COX2抑制劑似乎是開發(fā)新一代抗炎藥物的合理戰(zhàn)略。但是，COX1和COX2的生理功能未必全是確定的。因此，可能COX1表達(dá)所產(chǎn)生的前列腺素可能也對(duì)炎癥、疼痛和發(fā)熱起作用。另一方面，COX2產(chǎn)生的前列腺素已經(jīng)顯示發(fā)揮重要的生理學(xué)功能，包括啟動(dòng)和維持分娩及調(diào)節(jié)骨吸收(見，例如，D.M.Slater等人，在Am.J.Obstet.Gynecol.，17277-82(1995)；和Y.Onoe等人，在J.Immunol.156758-764(1996))，因此抑制這種通路可能并不總是有益的?？紤]到這些，COX2高度選擇性抑制劑可能產(chǎn)生上述另外的副作用，以及那些標(biāo)準(zhǔn)NSAIDs所觀察到的副作用以外的副作用，因此這些抑制劑可能不是最合乎需要的。
因此，在這個(gè)領(lǐng)域仍然需要NSAIDs的修飾型，相對(duì)于非修飾型藥學(xué)活性劑所產(chǎn)生的副作用發(fā)生率，它降低了副作用發(fā)生率。
發(fā)明概述根據(jù)本發(fā)明，提供了新一類修飾的NSAIDs，它與非修飾型NSAIDs通常觀察到副作用發(fā)生率相比，副作用發(fā)生率更低，如這里所述，這是由于NSAIDs修飾給予的保護(hù)作用。
根據(jù)本發(fā)明修飾的NSAIDs產(chǎn)生了許多優(yōu)勢，包括以下的一項(xiàng)或多項(xiàng)(i) 減少NSAIDs的刺激作用(如接觸性刺激)；(ii)通過減少分子上的凈電荷從而增加藥物的組織傳送，特別是對(duì)于酸性NSAIDs如萘普生、阿司匹林、雙氯芬酸和布洛芬，這樣減少了為達(dá)到有效劑量而必須供給的物質(zhì)量，和(iii)相對(duì)未修飾的NSAID，減少在給受者用藥時(shí)所達(dá)到的最大濃度(Cmax)，同時(shí)在受者血漿中維持治療有效的濃度。
根據(jù)本發(fā)明，去除在此所述的修飾NSAIDs所附加的修飾基團(tuán)可獲得藥學(xué)活性劑。
附圖簡述

圖1顯示了在給予賦形劑、萘普生、或等克分子數(shù)本發(fā)明組合物(化合物19)的未禁食雄性Sprague-Dawley大鼠(150-200克)中，三天NSAID用藥后測量的腸潰瘍總長度。未配對(duì)t檢驗(yàn)*P＜0.05。
圖2顯示了在給予賦形劑(條帶7)、三種劑量的萘普生(條帶150mg/kg，條帶245mg/kg，條帶340mg/kg)、或三種等克分子數(shù)劑量的本發(fā)明組合物(化合物19)(條帶4-6)的未禁食雄性Sprague-Dawley大鼠(150-200克)中，14天NSAID用藥后測量的腸潰瘍總長度。與相應(yīng)劑量萘普生相比，未配對(duì)t檢驗(yàn)*P＜0.05。
圖3顯示了對(duì)Lewis雄性大鼠未注射足的爪體積增加的抑制作用，其中關(guān)節(jié)炎是采用足墊皮內(nèi)注射佐劑誘發(fā)的。大鼠在第0天注射，從第8至15天用相同劑量的賦形劑、萘普生(10mg/kg)、或本發(fā)明組合物(化合物19)每天給藥1次。爪的體積用器官充滿度測量器在第5和15天進(jìn)行測量。閉環(huán)＝萘普生；方塊＝本發(fā)明組合物。
圖4比較了大鼠口服萘普生2mg/kg(暗色環(huán))和相同劑量2mg/kg的修飾萘普生(開放三角形)后萘普生血漿濃度-時(shí)間曲線(n＝4，均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差)。在預(yù)先確定的時(shí)間點(diǎn)，收集血樣并離心獲得血漿樣品。血漿萘普生水平通過HPLC采用紫外檢測系統(tǒng)進(jìn)行測定。
發(fā)明詳述根據(jù)本發(fā)明，提供了包括一種修飾NSAID的化合物，其中NSAID是直接或通過一個(gè)連接分子與一個(gè)含硫功能基團(tuán)共價(jià)結(jié)合，該基團(tuán)含有一個(gè)可選擇性取代的烴基部分。典型的發(fā)明化合物具有下列結(jié)構(gòu)X-L-Z
其中X＝一個(gè)非甾體抗炎藥物(NSAID)，L＝一個(gè)可選擇的連接子/隔離物，和Z＝一個(gè)含硫功能基團(tuán)，該基團(tuán)含有一個(gè)可選擇性取代的烴基部分。
根據(jù)本發(fā)明可考慮修飾的NSAIDs包括對(duì)乙酰氨基酚(撲熱息痛，Datril，等)，阿司匹林，布洛芬(Motrin，Advil，Rufen，其他)，水楊酸膽堿鎂(Triasate)，水楊酸膽堿(Anthropan)，雙氯芬酸(voltaren，cataflam)，二氯苯水楊酸(dolobid)，依托度酸(lodine)，苯氧苯丙酸鈣(nalfon)，氟布洛芬(氟比洛芬)，吲哚美辛(氯苯酰甲氧基甲基吲哚乙酸，indometh，其他)，酮洛芬(orudis，oruvail)，卡洛芬，吲哚洛芬，酮咯酸氨丁三醇(toradol)，水楊酸鎂(Doan’s，阿司匹林鎂，水楊酸鎂，其他)，甲氯滅酸鈉(甲氯芬那酸鈉)，甲芬那酸(萘丁美酮)，oxaprozin(daypro)，吡羅昔康(feldene)，水楊酸鈉，舒林酸(蘇靈大)，托美丁(甲苯酰吡酸)，美洛昔康，萘丁美酮，萘普生，芬諾昔康，尼美舒利，吲哚洛芬，remifenzone，雙水楊酯，噻洛芬酸，flosulide以及類似物。目前在發(fā)明的實(shí)踐中應(yīng)用優(yōu)選的NSAIDs包括萘普生，阿司匹林，布洛芬，氟布洛芬，吲哚美辛，酮洛芬，卡洛芬以及類似物。當(dāng)NSAID是阿司匹林，并不優(yōu)選含硫的功能基團(tuán)-CH2S(O)2CH3，-CH2S(O)CH3和-SCH3。
發(fā)明化合物可以很容易的采用多種方法來制備，或是采用含硫功能基團(tuán)直接與NSAIDs反應(yīng)，或是通過一個(gè)合適的連接分子間接反應(yīng)。
發(fā)明組合物的成分是使用多種連接鍵直接或間接共價(jià)結(jié)合在一起的(包括一個(gè)任選的連接子)，如酯鍵，二硫鍵，酰胺鍵，immine鍵，烯胺鍵，醚鍵，硫醚鍵，亞酰胺鍵，硫酸酯鍵，磺酸酯鍵，砜鍵，磺胺鍵，磷酸酯鍵，羧酸酯鍵，O-糖苷鍵，S-糖苷鍵以及類似物。這些連接鍵可采用本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的常規(guī)合成技術(shù)來完成，或是通過與起始物質(zhì)直接反應(yīng)，或是通過在起始物質(zhì)中加入一個(gè)合適的功能基團(tuán)，然后將反應(yīng)物進(jìn)行偶合。
當(dāng)考慮在此使用的藥學(xué)活性劑含有合適的功能性，如羥基，氨基，羧基以及類似物時(shí)，發(fā)明的修飾NSAIDs可通過在兩種試劑之間進(jìn)行直接連接進(jìn)行制備?？梢赃x擇的是，NSAIDs可被官能化從而加速兩種試劑之間的連接。如果存在連接子/隔離物，則連接子/隔離物L(fēng)具有以下的結(jié)構(gòu)-W-R其中R是可以任選的，如果存在，那么其為烯基，取代的烯基，環(huán)烯基，取代的環(huán)烯基，雜環(huán)基，取代的雜環(huán)基，氧化烯，取代的氧化烯，鏈烯基烯，取代的鏈烯基烯，芳香烯，取代的芳香烯，烷芳基烯，取代的烷芳基烯，芳烷基烯或取代的芳烷基烯時(shí)，和W是酯，反向(reverse)酯，硫酯，反向硫酯，酰胺，反向酰胺，磷酸酯，膦酸酯，亞胺，烯胺或類似物。
在本發(fā)明中考慮的功能基團(tuán)是以硫?yàn)榛A(chǔ)的。適宜的含硫功能基團(tuán)的實(shí)施例包括磺酸酯，反向磺酸酯，磺胺，反向磺胺，砜，亞磺酸酯，反向亞磺酸酯以及類似物。在本發(fā)明的一個(gè)特殊的方面，以硫?yàn)榛A(chǔ)的部分是磺酸酯或反向磺酸酯。在本發(fā)明的一個(gè)特別優(yōu)選的方面，磺酸酯是一個(gè)可任選的取代的芳香族磺酸酯，如甲苯磺酸酯或?qū)︿灞交撬狨ァ?br> 在本發(fā)明中考慮的其他優(yōu)選以硫?yàn)榛A(chǔ)的功能基團(tuán)包括砜。優(yōu)選地，砜是一個(gè)任選的取代的烷基或芳香砜。
在本發(fā)明的一個(gè)方面，Z可能具有以下的結(jié)構(gòu)-Y-S(O)n-Y1-Q其中每個(gè)Y和Y1是任選的，當(dāng)其存在是獨(dú)立地為-O-或-NR1-，其中R1是H或是一個(gè)任選的取代的烴基部分；n是1或2，和Q是H或是一個(gè)任選的取代的烴基部分。
如在此所使用的，“烴基”包含烷基，取代的烷基，烷氧基，取代的烷氧基，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，鏈烯基，取代的鏈烯基，炔基，取代的炔基，單環(huán)雜環(huán)基，取代的單環(huán)雜環(huán)基，單環(huán)芳香基，單取代的單環(huán)芳香基或類似物。
如在此所使用的，“烷基”是指含有1至20個(gè)碳原子的烴基，優(yōu)選2-10個(gè)碳原子；和“取代的烷基”由進(jìn)一步含有一個(gè)或多個(gè)取代基的烷基組成，這些取代基選自羥基，烷氧基(一個(gè)低級(jí)烷基中的)，巰基(一個(gè)低級(jí)烷基中的)，環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，雜環(huán)基，取代的雜環(huán)基，芳基，取代的芳基，雜芳基，取代的雜芳基，芳氧基，取代的芳氧基，鹵素，三氟甲氧基，氰基，硝基，硝酮，氨基，酰氨基，C(O)H，?；?，氧?；?，羧基，氨基甲酸酯，磺?；前?，砜基和類似物。
如在此所使用的，“烷氧基”是指-O-烷基-部分，其中烷基是上面所述的基團(tuán)，“取代的烷氧基”是指進(jìn)一步含有一個(gè)或多個(gè)如上所述的取代基的烷氧基團(tuán)。
如在此所使用的，“環(huán)烷基”是指含環(huán)的環(huán)狀基團(tuán)，含有大約3至8個(gè)范圍內(nèi)的碳原子，“取代的環(huán)烷基”是指進(jìn)一步含有上述一個(gè)或多個(gè)取代基的環(huán)烷基團(tuán)。
如在此所使用的，“雜環(huán)基”是指作為環(huán)結(jié)構(gòu)一部分的含有一個(gè)或多個(gè)雜原子(如N，O，S，或類似物)的環(huán)狀基團(tuán)(即，含環(huán)的)，具有3至14個(gè)碳原子，“取代的雜環(huán)基”是指進(jìn)一步含有上述的一個(gè)或多個(gè)取代基的雜環(huán)基團(tuán)。
如在此所使用的，“鏈烯基”是指具有至少一個(gè)碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烴基基團(tuán)，具有大約2至12個(gè)碳原子，“取代的鏈烯基”是指進(jìn)一步含有上述一個(gè)或多個(gè)取代基的鏈烯基基團(tuán)。
如在此所使用的，“炔基”是指具有至少一個(gè)碳-碳三鍵的直鏈或支鏈烴基基團(tuán)，具有大約2至12個(gè)碳原子，“取代的炔基”是指進(jìn)一步含有上述一個(gè)或多個(gè)取代基的炔基基團(tuán)。
如在此所使用的，“單環(huán)芳香基”是指具有大約5至7個(gè)碳原子的芳香基團(tuán)，“單取代的單環(huán)芳香基”是指進(jìn)一步含有上述一個(gè)取代基的芳香基團(tuán)。
如在此所使用的，“亞烷基”是指具有1至20個(gè)碳原子的二價(jià)烴基基團(tuán)，優(yōu)選2-10個(gè)碳原子；“取代的亞烷基”是指進(jìn)一步含有上述一個(gè)或多個(gè)取代基的亞烷基基團(tuán)。
如在此所使用的，“環(huán)亞烷基”是指含環(huán)的環(huán)狀基團(tuán)，含有大約3至8個(gè)碳原子，“取代的環(huán)亞烷基”是指進(jìn)一步含有上述一個(gè)或多個(gè)取代基的環(huán)亞烷基基團(tuán)。
如在此所使用的，“氧化烯”是指-O-烯基-，其中烯基如上所述，“取代的氧化烯”是指進(jìn)一步含有上述一個(gè)或多個(gè)取代基的氧化烯基團(tuán)。
如在此所使用的，“鏈烯基烯”是指二價(jià)的，直鏈或支鏈烴基基團(tuán)，含有至少一個(gè)碳-碳雙鍵，并含有大約2至12個(gè)碳原子，“取代的鏈烯基烯”是指進(jìn)一步含有上述一個(gè)或多個(gè)取代基的鏈烯基烯基團(tuán)。
如在此所使用的，“炔基烯”是指二價(jià)的，直鏈或支鏈烴基基團(tuán)，含有至少一個(gè)碳-碳三鍵，并具有至少2至12個(gè)碳原子，“取代的炔基烯”是指進(jìn)一步含有上述一個(gè)或多個(gè)取代基的炔基烯基團(tuán)。
如在此所使用的，“芳香烯”是指具有6至14個(gè)碳原子的二價(jià)芳香基團(tuán)，“取代的芳香烯”是指進(jìn)一步含有上述一個(gè)或多個(gè)取代基的芳香烯基團(tuán)。
如在此所使用的，“烷芳烯”是指烷基取代的芳香烯基團(tuán)，“取代的烷芳烯”是指進(jìn)一步含有上述一個(gè)或多個(gè)取代基的烷芳烯基團(tuán)。
如在此所使用的，“芳亞烷基”是指芳香基取代的亞烷基基團(tuán)，“取代的芳亞烷基”是指進(jìn)一步含有上述一個(gè)或多個(gè)取代基的芳亞烷基基團(tuán)。
如在此所使用的，“芳鏈烯基烯”是指芳香基取代的鏈烯基烯基團(tuán)，“取代的芳鏈烯基烯”是指進(jìn)一步含有上述一個(gè)或多個(gè)取代基的芳鏈烯基烯基團(tuán)。
如在此所使用的，“芳炔基烯”是指芳基取代的炔基烯基團(tuán)，“取代的芳炔基烯”是指進(jìn)一步含有上述一個(gè)或多個(gè)取代基的芳炔基烯基團(tuán)。
根據(jù)本發(fā)明考慮治療的疾病和情況包括炎癥和感染性疾病，如，例如，膿毒性休克，出血性休克，過敏性休克，中毒性休克綜合征，缺血，腦缺血，應(yīng)用細(xì)胞因子，細(xì)胞因子過度表達(dá)，潰瘍，炎性腸病(如潰瘍性結(jié)腸炎或克隆氏病)，糖尿病，關(guān)節(jié)炎(如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎)，哮喘，阿耳茨海默氏病，帕金森病，多發(fā)性硬化癥，肝硬變，同種異體移植排斥反應(yīng)，腦脊髓炎，腦膜炎，胰腺炎，腹膜炎，脈管炎，淋巴細(xì)胞脈絡(luò)叢腦膜炎，腎小球腎炎，葡萄膜炎，回腸炎，炎癥(如肝炎，腎炎和類似疾病)，燒傷，感染(包括細(xì)菌，病毒，真菌和寄生蟲感染)，血液透析，慢性疲勞綜合癥，中風(fēng)，癌癥(如乳腺癌，黑色素瘤，癌和類似疾病)，心肺分流，缺血/灌注損傷，胃炎，成人呼吸窘迫綜合征，惡病質(zhì)，心肌炎，自體免疫性疾病，濕疹，牛皮癬，心衰，心臟疾病，動(dòng)脈粥樣硬化，皮炎，蕁麻疹，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，AIDS，AIDS癡呆，慢性神經(jīng)變性性疾病，疼痛(如慢性疼痛和手術(shù)后疼痛)，陰莖異常勃起，囊性纖維化，肌萎縮性側(cè)索硬化癥，精神分裂癥，抑郁癥，經(jīng)前綜合征，焦慮癥，成癮，頭痛，偏頭痛，亨廷頓氏舞蹈病，癲癇，神經(jīng)變性性疾病，胃腸動(dòng)力疾病，肥胖，飲食過多，實(shí)體腫瘤(如神經(jīng)母細(xì)胞瘤)，瘧疾，血癌，骨髓纖維化，肺損傷，移植抗宿主疾病，頭部損傷，中樞神經(jīng)系統(tǒng)外傷，肝炎，腎衰，肝臟疾病(如，慢性丙型肝炎)，藥物誘發(fā)的肺損傷(如百草枯)，重癥肌無力(MG)，眼疾，血管成形術(shù)后，再狹窄，心絞痛，冠狀動(dòng)脈疾病和類似疾病。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例，提供了制備修飾NSAIDs的方法，所述的方法包括將一個(gè)NSAID與一個(gè)含硫功能基團(tuán)共價(jià)結(jié)合，該功能基團(tuán)含有一個(gè)任選的取代烴基部分。得到的化合物提供了藥學(xué)活性劑的一個(gè)潛在形式，僅在化合物被分割(如通過酯酶，酰胺酶或其他合適的酶)后才能發(fā)揮其生物學(xué)活性。
如本領(lǐng)域那些技術(shù)人員已經(jīng)認(rèn)識(shí)到的，本發(fā)明的化合物可用多種方法制備。參見，例如，圖解1A和1B，其中NSAID，X，具有一個(gè)羧基部分，可與含硫的功能基團(tuán)直接反應(yīng)(圖解1A)，或通過一個(gè)連接分子間接反應(yīng)(圖解1B)。
圖解1A 圖解1B 使用這些普通的反應(yīng)圖表，本發(fā)明中的修飾NSAIDs可通過多種藥學(xué)活性劑來制備。參見，例如，在此所提供的實(shí)施例1-59。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例，提供了降低受者使用NSAIDs所發(fā)生的副作用，所述的方法包括當(dāng)在對(duì)需要的受者給藥過程中維持血漿中治療有效濃度時(shí)，相對(duì)于未修飾的NSAIDs降低Cmax。要降低Cmax例如，可通過在給所述受者給藥前，將一個(gè)含硫的功能基團(tuán)與所述的NSAID共價(jià)結(jié)合，其中該功能基團(tuán)含有一個(gè)任選的取代烴基部分，如在圖解1A和圖解1B所描述的。
在發(fā)明的一個(gè)特殊的實(shí)施例中，相對(duì)于未修飾NSAID，Cmax降低了大約10％至90％。在一個(gè)現(xiàn)在優(yōu)選的實(shí)施例中，相對(duì)于未修飾NSAID，Cmax降低了大約20％至80％。在一個(gè)最優(yōu)選的實(shí)施例中，相對(duì)于未修飾NSAID，Cmax降低了大約40％至70％。
仍然根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例，提供了提高NSAIDs有效性的方法，所述的方法包括在對(duì)需要的受者給藥過程中維持血漿中治療有效濃度時(shí)，相對(duì)于未修飾的NSAIDs降低Cmax。要增加所述的NSAIDs的有效性，例如，可通過將一個(gè)含硫的功能集團(tuán)與所述的NSAID共價(jià)結(jié)合，該功能基團(tuán)含有一個(gè)任選的取代烴基部分。
仍然根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例，提供了對(duì)一個(gè)受者給予NSAIDs以治療病理狀況的改良方法，這種改良包括在對(duì)需要的受者給藥過程中維持血漿中治療有效濃度時(shí)，相對(duì)于未修飾的NSAIDs降低Cmax。要達(dá)到這種改良，例如，可在給所述受者給藥前，通過將所述的NSAID與一個(gè)含硫功能基團(tuán)共價(jià)結(jié)合，該功能基團(tuán)含有一個(gè)任選的取代烴基部分。
本領(lǐng)域的專業(yè)技術(shù)人員可以了解在此所述的修飾NSAIDs可用多種方法給藥，如經(jīng)口，靜脈，皮下，胃腸外，直腸，通過吸入和類似方法。
根據(jù)所應(yīng)用的給藥方式，考慮在此使用的修飾NSAIDs可用多種藥學(xué)可接受的形式來給藥。例如，本發(fā)明的修飾NSAIDs可以固體，溶液，乳劑，分散體，微膠粒，脂質(zhì)體和類似物質(zhì)來遞送。
因此，仍然根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例，提供了包含發(fā)明的修飾NSAIDs的生理活性組合物，存在于合適賦形劑中使化合物適合口服，經(jīng)皮給藥，靜脈給藥，肌內(nèi)給藥，局部給藥，鼻部給藥和類似途徑。
本發(fā)明的藥學(xué)處方可以用作固體，溶液，乳劑，分散劑，微膠粒，脂質(zhì)體和類似形式，其中得到的組合物含有一個(gè)或多個(gè)本發(fā)明的修飾的NSAIDs作為活性成分，與適合小腸或胃腸外應(yīng)用的有機(jī)或無機(jī)載體或賦形劑混合。本發(fā)明修飾的NSAIDs可以是復(fù)合的，例如，與通常無毒的、藥學(xué)可接受的載體制成片劑，丸劑，膠囊，栓劑，溶液，乳劑，懸浮劑和其他任何適合使用的形式。可使用的載體包括葡萄糖，乳糖，阿拉伯樹膠，明膠，D-甘露醇，淀粉糊，三硅酸鎂，滑石，玉米淀粉，角蛋白，膠體硅，馬鈴薯淀粉，尿素，中鏈甘油三酯，葡聚糖，和其他適合用于制備固體、半固體或液體制劑的載體。另外可使用輔助、穩(wěn)定、增稠和著色劑和香水。本發(fā)明修飾的NSAIDs以足夠在疾病過程和條件下產(chǎn)生所需效應(yīng)的劑量包括在藥學(xué)組合物中。
含有本發(fā)明的修飾NSAIDs的藥學(xué)組合物可以是適合口服使用的一種形式，例如藥片，錠劑，菱形藥片，水或油性懸浮劑，可分散的粉末或顆粒，乳劑，硬或軟膠囊，或糖漿或甘香酒劑。要用來口服的組合物可根據(jù)本領(lǐng)域已知的任何方法來制備成藥學(xué)組合物的產(chǎn)品，這樣的組合物可能含有一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)，包括一種增甜劑如蔗糖，乳糖或糖精，調(diào)味劑如薄荷油，鹿蹄草油或櫻桃油，增色劑和防腐劑以便藥學(xué)良好外觀和口感的制劑。與無毒的藥學(xué)可接受的賦形劑混合的含有本發(fā)明修飾的NSAIDs片劑也可用已知的方法生產(chǎn)。可使用的賦形劑可以是，例如，(1)惰性稀釋液如碳酸鈣，乳糖，磷酸鈣或磷酸鈉；(2)成粒劑和分解劑如玉米淀粉，馬鈴薯淀粉或藻酸；(3)粘合劑如黃蓍樹膠，玉米淀粉，明膠或阿拉伯膠，和(4)潤滑劑如硬脂酸鎂，硬脂酸或滑石。片劑可以是無覆蓋層的，或可用已知的技術(shù)包被以延緩崩解和在胃腸道的吸收，因此可以在更長的時(shí)間內(nèi)提供持久的作用。例如，可使用如甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯的緩釋物質(zhì)。它們也可通過在美國專利第4,256,106；4,160,452；和4,265,874中所描述的技術(shù)進(jìn)行包被，形成可控釋放的滲透性治療片劑。
在一些實(shí)施例中，口服的劑型可以硬明膠膠囊的形式，其中發(fā)明的修飾NSAIDs與一個(gè)惰性固體稀釋液混合，例如，碳酸鈣，磷酸鈣或高嶺土。它們也可以軟膠囊的形式，其中發(fā)明的修飾NSAIDs與水或油基質(zhì)混合，例如花生油，液體石蠟，或橄欖油。
藥學(xué)組合物可以是無菌的注射懸液形式。這種懸液可根據(jù)已知的方法采用合適的分散或濕潤劑和懸浮劑來制成。無菌的注射劑也可是一個(gè)無菌注射溶液或懸液，存在于無毒性的胃腸外可接受的稀釋液或溶劑中，例如，1，3-丁二醇溶液。無菌的不易揮發(fā)的油可常規(guī)用作溶劑或懸浮劑。為此可使用任何溫和的不揮發(fā)的油包括合成的單或二甘油酯，脂肪酸(包括油酸)，天然植物油如芝麻油，椰子油，棉籽油等等，或合成的脂肪載體象油酸乙酯或類似物。緩沖液，防腐劑，抗氧化劑和類似物根據(jù)需要也可加入。
考慮在本發(fā)明應(yīng)用中使用的發(fā)明的修飾NSAIDs也可以栓劑的形式用于直腸給藥。這些組合物可通過將發(fā)明的修飾NSAIDs與合適的非刺激性賦形劑混合而制備，這些賦形劑如可可脂，合成聚乙二醇的甘油酯，在常溫下為固體，但在直腸腔內(nèi)為液態(tài)和/或溶解以釋放藥物。
由于受者個(gè)體在癥狀的嚴(yán)重性可能變化較大，每個(gè)藥物也有其獨(dú)特的治療特性，因此對(duì)于每個(gè)受者所使用的具體給藥方法和劑量要由醫(yī)生來判斷。
一般來說，如在此所述的使用本發(fā)明修飾的NSAIDs的劑量范圍大約為0.01mmoles/kg受者體重/小時(shí)至大約0.5mmoles/kg/hr。一般來說，典型的每日用量，范圍是大約10μg至100mg每公斤體重，優(yōu)選在50μg至大約10mg每公斤體重，可最高用至每日4次。每天靜脈注射的劑量范圍是大約1μg至大約100mg每公斤體重，優(yōu)選10μg至10mg每公斤體重。
仍然根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施例，提供了給予NSAID治療處于病理狀況的患者的改良方法，這種改良包括在對(duì)需要的受者給藥過程中維持血漿中治療有效濃度的同時(shí)，相對(duì)于未修飾的NSAIDs降低Cmax。這種改良是通過，例如在給所述受者用藥之前將所述的NSAID與一個(gè)含硫功能基團(tuán)共價(jià)結(jié)合而獲得的，該功能基團(tuán)含有一個(gè)任選的取代烴基部分。
因此，治療處于病理狀況的患者的發(fā)明方法包括給予受者有效劑量的修飾的藥學(xué)活性劑，其中所述的藥學(xué)活性劑是NSAID，對(duì)所述狀況的治療是有效的，和其中所述的藥學(xué)活性劑已經(jīng)被修飾以便在對(duì)需要的受者給藥過程中維持血漿中治療有效濃度的同時(shí)，相對(duì)于未修飾的NSAIDs降低Cmax。這種修飾可通過例如將NSAID與一個(gè)含硫功能基團(tuán)共價(jià)結(jié)合而完成，該功能基團(tuán)含有一個(gè)任選的取代烴基部分。
現(xiàn)在本發(fā)明將參考下面的非限制性實(shí)施例而被詳述。
在實(shí)施例1-8中所描述的合成過程概括在圖解2。 化合物10(圖解2)。萘普生(1)(23g，0.1mol)，乙二醇(2)(27.9ml，0.5mol)和甲苯磺酸(TsOH)(1.27g，6.7mmol)在CHCl3中混合加熱回流4小時(shí)。反應(yīng)溶液用水，10％Na2CO3溶液和水沖洗。有機(jī)層干燥(Na2SO4)，蒸發(fā)溶劑。通過結(jié)晶作用從CH2Cl2和己烷中純化殘余物，得到25.7g(94％)白色晶體的化合物10；1H NMR(CDCl3)δ1.59(d，3H)，1.62(br，1H，exD2O)，3.74(t，2H)，3.90(q，1H)，3.91(s，3H)，4.21(t，2H)，7.11(m，2H)，7.39(d，1H)，7.69(m，3H)；13C NMR(CDCl3)δ18.7，45.6，55.5，61.4，66.6.105.8，119.3，126.1，126.2，127.5，129.1，129.5，133.9，135.7，157.9，175.2；MS(ESI)m/z 273(M-1)。
化合物18(圖解2)。向100毫升化合物10(24.5g，89mmol)的吡啶溶液中加入甲苯磺酰氯(TsCl)(34.1g，179mmol)。得到的溶液在0℃攪拌2.5小時(shí)。然后將反應(yīng)溶液倒入300毫升水中，然后加入200毫升乙醚。層面分離，用水(300×5)沖洗有機(jī)相并干燥(Na2SO4)。蒸發(fā)溶劑后，通過柱層析在硅膠柱上采用二氯甲烷作為洗脫劑純化殘余物，得到35.1g(92％)淺黃色的油狀物；1H NMR(CDCl3)δ1.55(d，3H)，2.40(s，3H)，3.91(q，1H)，4.18(m，4H)，7.12(m，2H)，7.24(m，2H)，7.37(d，1H)，7.66(d，1H)，7.70(m，4H)；MS(ESI)m/z 429(M+1)。
實(shí)施例2化合物11(圖解2)?；衔?1如上述制備化合物10的方法制備，這次使用萘普生(1)和1，3-丙二醇(3)。得到的化合物11通過結(jié)晶作用從二氯甲烷和己烷中進(jìn)行純化，產(chǎn)率為92％。1H NMR(CDCl3)δ1.59(d，3H)，1.78(m，2H)，1.87(br，1H，D2O ex)，3.53(t，2H)，3.87(q，1H)，3.91(s，3H)，4.23(t，2H)，7.11(d，1H)，7.15(m，1H)，7.41(q，1H)，7.66(d，1H)，7.69(s，1H)，7.71(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ 18.6，31.8，45.7，55.5，59.2，61.9，77.0，77.2，77.5，105.8，119.2，126.1，126.3，127.4，129.1，129.4，133.9，135.7，157.8，175.3；和MS(ESI)m/z 289.4(M+1)。
化合物19(圖解2)?；衔?9如上述制備化合物18的方法制備，這次使用化合物11和TsCl。通過結(jié)晶作用從乙醚和己烷中純化化合物19，產(chǎn)率為95％；1H NMR(CDCl3)δ1.54(d，3H)，1.91(m，2H)，2.42(s，3H)，3.79(q，1H)，3.92(s，3H)，3.99(t，2H)，4.10(t，2H)，7.11(d，1H)，7.15(q，1H)，7.26(d，2H)，7.34(d，2H)，7.62(d，，1 H)，7.70(m，4H)；13C NMR(CDCl3)δ18.5，21.8，28.4，45.5，55.5，60.6，66.9，105.8，119.2，126.0，126.3，127.4，128.0，129.1，129.5，130.1，133.1，133.9，135.6，145.0，157.9，174.5；MS(ESI)m/z 421.1(M-1)。
實(shí)施例3化合物12(圖解2)?；衔?2如上述制備化合物10的方法制備，這次使用萘普生(1)和1，4-丁二醇(4)。通過結(jié)晶作用從二氯甲烷和己烷中純化化合物12，產(chǎn)率為90％；1H NMR(CDCl3)δ1.48(m，2H)，1.59(d，3H)，1.64(m，2H)，1.85(s，1H，D2O，ex)，3.52(t，2H)，3.85(q，1H)，3.89(s，3H)，4.10(t，2H)，7.10-7.15(m，2H)，7.42(d，1H)，7.66-7.7-(m，3H)；MS(ESI)m/z 325.4(M+Na)。
化合物20(圖解2)。化合物20如上述制備化合物18的方法制備，這次使用化合物12和TsCl。通過結(jié)晶作用從乙醚和己烷中純化化合物20，產(chǎn)率為93％；1H NMR(CDCl3)δ 1.55(d，3H)，1.53-1.62(m，4H)，2.43(s，3H)，3.82(q，1H)，3.92(s，3H)，3.94(m，2H)，4.02(m，2H)，7.11-7.15(m，2H)，7.30(d，2H)，7.38(d，1H)，7.64(d，，1H)，7.70(d，2H)，7.75(d，2H)；MS(ESI)m/z 457.5(M+1)。
實(shí)施例4化合物13(圖解2)?；衔?3如上述制備化合物10的方法制備，這次使用萘普生(1)和1，5-戊二醇(5)。反應(yīng)后，用水沖洗反應(yīng)溶液，然后在高真空的條件下蒸發(fā)反應(yīng)溶劑，得到一定產(chǎn)率的化合物13。用該化合物來制備化合物21而不須進(jìn)一步純化；1H NMR(CDCl3)δ1.28(m，2H)，1.46(m，2H)，1.55(d，3H)，1.59(m，2H)，3.51(t，2H)，3.85(q，1H)，3.91(s，3H)，4.09(t，2H)，7.11-7.15(m，2H)，7.40(q，1H)，7.66-7.70(m，3H)；MS(ESI)m/z 317.5(M+1)。
化合物21(圖解2)?；衔?1如上述制備化合物18的方法制備，這次使用化合物13和TsCl。通過結(jié)晶作用從乙醚和己烷中純化化合物21，產(chǎn)率為95％；1H NMR(CDCl3)δ1.24(m，2H)，1.48-1.58(m，4H)，1.59(d，3H)，2.43(s，3H)，3.84(q，1H)，3.89(t，2H)，3.91(s，3H)，4.01(t，2H)，7.11-7.15(m，2H)，7.32(q，2H)，7.39(q，1H)，7.65(d，1H)，7.70(m，2H)，7.75(d，2H)；MS(ESI)m/z 471.7(M+1)。
實(shí)施例5化合物14(圖解2)?；衔?4如上述制備化合物10的方法制備，這次使用萘普生(1)和1，6-己二醇(6)。反應(yīng)后，用水沖洗反應(yīng)溶液，然后蒸發(fā)溶劑，得到固體的化合物14。用該化合物來制備化合物22而不需進(jìn)一步純化；1H NMR(CDCl3)δ1.24(m，4H)，1.43(m，2H)，1.56(d，3H)，1.54(m，2H)，3.51(t，2H)，3.85(q，1H)，4.01(m，2H)，7.10-7.15(m，2H)，7.40(q，1H)，7.66-7.70(m，3H)；MS(ESI)m/z 331.7(M+1)。
化合物22(圖解2)。化合物22如上述制備化合物18的方法制備，這次使用化合物14和TsCl。通過柱層析在硅膠柱上用二氯甲烷作為洗脫劑純化化合物22，得到淺黃色油狀的化合物22；1H NMR(CDCl3)δ1.12-1.22(m，4H)，1.46-1.52(m，4H)，1.57(d，3H)，2.43(s，3H)，3.84(q，1H)，3.92(s，3H)，3.93(m，2H)，4.03(m，2H)，7.11-7.77(m，10H)；MS(ESI)m/z485.6(M+1)。
實(shí)施例6化合物15(圖解2)。化合物15如上述制備化合物10的方法制備，這次使用萘普生(1)和二(乙二醇)(7)。反應(yīng)后，用水沖洗反應(yīng)溶液，然后蒸發(fā)溶劑得到化合物15。該化合物用來制備化合物23而不需進(jìn)一步純化；1H NMR(CDCl3)δ1.58(d，3H)，1.93(br，1H，D2O ex)，3.43(t，2H)，3.59(t，2H)，3.62(t，2H)，3.89(q，1H)，3.90(s，3H)，4.25(m，2H)，7.11-7.15(m，2H)，7.40-7.42(m，1H)，7.70(t，3H)；13C NMR(CDCl3)δ18.7，45.6，55.5，61.8，64.0，69.2，72.4，76.9，77.2，77.5，105.7，119.2，126.2，126.4，127.3，129.0，133.9，135.7，157.9，174.8；MS(ESI)m/z 319.3(M+1)。
化合物23(圖解2)?；衔?3如上述制備化合物18的方法制備，這次使用化合物15和TsCl。通過柱層析在硅膠柱上用二氯甲烷作為洗脫劑純化化合物23，得到淺黃色油狀的化合物，產(chǎn)率為93％。1HNMR(CDCl3)δ1.58(d，3H)，2.41(s，3H)，3.43(m，2H)，3.48(m，2H)，3.84(q，1H)，3.86(s，3H)，3.94(t，2H)，4.10(m，2H)，7.10-7.13(m，2H)，7.29(d，2H)，7.39(d，1H)，7.65-7.75(m，5H)；13C NMR(CDCl3)δ18.6，21.8，45.5，55.5，63.9，68.7，69.27，69.27，105.8，119.2，126.2，126.4，127.4，128.1，129.0，129.4，129.9，133.9，145.0，157.9，174.7；MS(ESI)m/z 473.4(M+1)。
實(shí)施例7化合物16(圖解2)。化合物16如上述制備化合物10的方法制備，這次使用萘普生(1)和1，3-戊二醇(8)。反應(yīng)后，用水沖洗反應(yīng)溶液，然后蒸發(fā)溶劑獲得化合物15，產(chǎn)率32％。該化合物用來制備化合物24而不需進(jìn)一步純化；1H NMR，13CNMR和MS與化合物16的結(jié)構(gòu)是一致的。
化合物24(圖解2)?；衔?4如上述制備化合物18的方法制備，這次使用化合物16和TsCl。通過柱層析在硅膠柱上采用二氯甲烷作為洗脫劑純化化合物24，得到淺黃色的油狀化合物，產(chǎn)率為82％。1HNMR，13C NMR和MS與化合物24的結(jié)構(gòu)是一致的。
實(shí)施例8化合物17(圖解2)。化合物17如上述制備化合物10的方法制備，這次使用萘普生(1)和1，4-環(huán)己二醇(8)。反應(yīng)后，用水沖洗反應(yīng)溶液，然后蒸發(fā)反應(yīng)溶劑得到化合物17?；衔?7用來制備化合物25而不需進(jìn)一步純化；1H NMR(CDCl3)δ1.30-1.45(m，6H)，1.56(d，3H)，1.80-1.98(m，4H)，3.66(m，1H)，3.82(q，1H)，3.91(s，3H)，4.75(m，1H)，7.11(m，2H)，7.39(d，1H)，7.65-7.70(m，3H)；13C NMR(CDCl3)δ 18.7，28.2，28.5，32.1，32.2，45.9，55.5，68.9，72.0，76.9，77.2，77.5，105.8，119.1，126.0，126.4，127.2，129.1，129.5，133.8，136.1，157.8，174.4；MS(ESI)m/z 351.4(M+Na)。
化合物25(圖解2)。化合物25如上述制備化合物18的方法制備，這次使用化合物17和TsCl。通過柱層析在硅膠柱上采用二氯甲烷作為洗脫劑純化化合物25，得到淺黃色油狀化合物，產(chǎn)率為93％。1HNMR(CDCl3)δ1.50-1.84(m，11H)，2.43(s，3H)，3.80(q，1H)，3.92(s，3H)，4.51(m，1H)，4.78(m，1H)，7.10-7.15(m，2H)，7.26-7.39(m，3H)，7.61-7.75(m，5H)；MS(ESI)m/z483.5(M+H)。
在實(shí)施例9-14中所描述的合成過程概括在圖解3中。
圖解3 26.R＝酮洛芬32.R＝酮洛芬27.R＝氟布洛芬33.R＝氟布洛芬328.R＝布洛芬34.R＝布洛芬29.R＝雙氯芬酸 35.R＝雙氯芬酸30.R＝卡洛芬36.R＝卡洛芬31.R=吲哚美辛 37.R＝吲哚美辛 38.R＝酮洛芬39.R＝氟布洛芬40.R＝布洛芬41.R＝雙氯芬酸42.R＝卡洛芬43.R＝吲哚美辛 實(shí)施例9化合物32(圖解3)?；衔?2如上述制備化合物10的方法制備，這次使用酮洛芬(26)和1，3-丙二醇(3)。通過柱層析在硅膠柱上采用200∶1 CH2Cl2/MeOH作為洗脫劑純化化合物32，得到化合物32，產(chǎn)率為50％。1H NMR(CDCl3)δ1.55(d，3H)，1.82(m，3H，1H.D2O ex)，3.58(M，2H)，3.82(M，1H)，4.25(m，2H)，7.44-7.82(m，9H)；MS(ESI)m/z313.5(M+H)。
化合物38(圖解3)。化合物38如上述制備化合物18的方法制備，這次使用化合物32和TsCl。同樣柱層析在硅膠柱上采用CH2Cl2作為洗脫劑純化化合物38，得到無色油狀的化合物38，產(chǎn)率為81％；1HNMR(CDCl3)δ1.49(d，3H)，1.94(m，2H)，2.43(s，3H)，3.72(q，1H)，4.01(t，2H)，4.12(m，2H)，7.31-7.78(m，13H)；MS(ESI)m/z 467.3(M+H)。
實(shí)施例10化合物33(圖解3)?；衔?3如上述制備化合物10的方法制備，這次使用氟布洛芬(27)和1，3-丙二醇(3)。反應(yīng)后，用水沖洗反應(yīng)溶液，然后蒸發(fā)反應(yīng)溶劑得到一定產(chǎn)率的化合物33?；衔?3用來制備化合物39而不須進(jìn)一步純化；1H NMR(CDCl3)δ1.54(d，3H)，1.79(t.1H，D2Oex)，1.85(m，2H)，3.63(m，2H)，3.76(q，1H)，4.27(t，2H)，7.11-7.16(m，2H)，7.35-7.46(m，4H)，7.54(d，2H)；MS(ESI)m/z 325.4(M+Na)。
化合物39(圖解3)?；衔?9如上述制備化合物18的方法制備，這次使用化合物33和TsCl。通過結(jié)晶作用從乙醚/己烷系統(tǒng)中純化化合物39，產(chǎn)率為79％；1H NMR(CDCl3)δ1.50(d，3H)，1.96(m，2H)，2.42(s，3H)，3.68(q，1H)，4.03(t，2H)，4.15(t，2H)，7.05-7.11(m，2H)，7.25-7.54(m，8H)，7.76(d，2H)；13C NMR(CDCl3)δ 18.4，21.8，28.4，45.0，50.8，66.9，115.2，115.5，123.68，123.7，127.9，128.0，129.2，130.1，131.0，133.1，135.6，141.75，141.8，145.1，158.9，160.9，173.9；MS(ESI)m/z 479.4(M+Na)。
實(shí)施例11化合物34(圖解3)?；衔?4如上述制備化合物10的方法制備，這次使用布洛芬(28)和1，3-丙二醇(3)。反應(yīng)后，在水中沖洗反應(yīng)溶液，然后反應(yīng)溶劑被蒸發(fā)得到一定產(chǎn)率的化合物34。化合物34用來制備化合物40而不需進(jìn)一步純化；1H NMR(CDCl3)δ0.89(d，6H)，1.49(d，3H)，1.79(t，2H)，1.78-1.85(m，1H)，1.95(t，1H，D2O ex)，2.45(d，2H)，3.53(m，2H)，3.71(q，1H)，4.22(m，2H)，7.09(d，2H)，7.26(d，2H)。
化合物40(圖解3)?；衔?0如上述制備化合物18的方法制備，這次使用化合物34和TsCl。采用結(jié)晶作用從乙醚/己烷系統(tǒng)中純化出化合物40，得到96％產(chǎn)率的一種白色固體；1H NMR(CDCl3)δ0.89(d，6H)，1.44(d，3H)，1.81-1.92(m，3H)，2.44(s，3H)，3.61(q，1H)，3.99(t，2H)，4.09(t，2H)，7.08(d，，2H)，7.14(d，2H)，7.34(d，2H)，7.78(d，2H)；13CNMR(CDCl3)δ18.46，21.80，22.54，28.39，30.32，45.16，60.39，66.92，127.23，128.04，129.50，130.03，133.12，，137.68，140.76，145.00，174.54；MS(ESI)m/z 441.5(M+Na)。
實(shí)施例12化合物35(圖解3)?；衔?5如上述制備化合物10的方法制備，這次使用雙氯芬酸(29)和1，3-丙二醇(3)。反應(yīng)后，通過柱層析在硅膠柱上用200∶1 CH2Cl2/MeOH作為洗脫劑純化化合物35，得到白色固體狀的化合物35，產(chǎn)率56％。1H NMR(CDCl3)δ1.89(m，3H，1H D2O ex)，3.66(t，2H)，3.83(s，3H)，4.31(t，2H)，6.55(d，1H)，6.87(br，1H)，6.94-7.00(m，2H)，7.11-7.14(m，1H)，7.22-7.26(m，1H)，7.34(d，2H)；MS(ESI)m/z 376.3(M+Na)。
化合物41(圖解3)?；衔?1如上述制備化合物18的方法制備，這次使用化合物35和TsCl。通過柱層析在硅膠柱上采用CH2Cl2作為洗脫劑純化化合物41，得到淺黃色油狀的化合物41，產(chǎn)率為89％；1HNMR(CDCl3)δ2.02(m，2H)，2.43(s，3H)，3.73(s，2H)，4.09(t，2H)，4.17(t，2H)，6.53(d，1H)，6.99(s，1H)，6.93-7.00(m，2H)，7.12(t，1H)，7.18(d，1H)，7.23(d，1H)，7.31-7.35(m，3H)，7.78(d，2H)；MS(ESI)m/z 508.3(M)。
實(shí)施例13化合物36(圖解3)?；衔?6如上述制備化合物10的方法制備，這次使用卡洛芬(30)和1，3-丙二醇(3)。反應(yīng)后，通過柱層析在硅膠柱上采用200∶1 CH2Cl2/MeOH作為洗脫劑純化化合物36，得到無色油狀的化合物36，產(chǎn)率為54％。1H NMR(CDCl3)δ1.59(d，3H)，1.74(br，1H，D2Oex)，1.80(m，2H)，3.53-3.56(m，2H)，3.88(q，1H)，4.22-4.28(m，2H)，7.17(d，1H)，7.29-7.35(m，3H)，7.94-7.98(m，2H)，8.14(br，1H)；13CNMR(CDCl3)δ18.99，31.84，46.17，59.42，62.10，109.70，111.79，119.79，120.21，120.87，121.92，124.49，125.22，126.09，138.24，139.37，140.55，175.39；MS(ESI)m/z 332.2(M+H)。
化合物42(圖解3)?；衔?2如上述制備化合物18的方法制備，這次使用化合物36和TsCl。通過柱層析在硅膠柱上采用CH2Cl2作為洗脫劑純化化合物42，得到粘性油狀的化合物42，產(chǎn)率90％；1HNMR(CDCl3)δ1.55(d，3H)，1.91(m，2H)，2.39(s，3H)，3.83(q，1H)，3.97(t，2H)，4.09-4.18(m，2H)，7.10(d，1H)，7.21(d，2H)，7.32(s，2H)，7.38(s，1H)，7.65(d，2H)，7.91(d，1H)，7.98(s，1H)，8.54(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ18.83，21.77，28.32，46.08，60.59，57.04，109.97，111.97；119.58，120.06，120.69，121.77，124.38，125.00，125.99，127.95，129.22，130.06，132.90，138.38，139.19，140.69，145.15，174.59；MS(ESI)m/z 486.3(M+H)。
實(shí)施例14化合物37(圖解3)?；衔?7如上述制備化合物10的方法制備，這次使用吲哚美辛(31)和1，3-丙二醇(3)。反應(yīng)后，通過柱層析在硅膠柱上采用200∶1；100∶1 CH2Cl2/MeOH作為洗脫劑純化化合物37，得到淺黃色油狀的化合物37，產(chǎn)率為49％。1H NMR，13C NMR和MS與化合物37的結(jié)構(gòu)是一致的。
化合物43(圖解3)?；衔?3如上述制備化合物18的方法制備，這次使用化合物37和TsCl。通過柱層析在硅膠柱上采用己烷/乙酸乙酯(3∶1)作為洗脫劑純化化合物43，得到淺黃色油狀的化合物43，，產(chǎn)率為71％；1H NMR(CDCl3)δ1.97(m，2H)，2.36(s，3H)，2.44(s，3H)，3.63(s，2H)，3.83(s，3H)，4.05(t，2H)，4.15(t，2H)，6.66-6.68(m，1H)，6.87(d，1H)，6.93(d，1H)，7.33(d，2H)，7.47(d，2H)，7.67(d，2H)，7.75(d，2H)；MS(ESI)m/z 592.0(M+Na)。
實(shí)施例15和16中所描述的合成過程概括在圖解4中。
圖解4 11 44，R＝CH346，R＝CH345，R＝CH347，R＝CH3實(shí)施例15化合物46(圖解4)?；衔?6如上述制備化合物18的方法制備，這次使用化合物11和44。通過結(jié)晶作用從乙醚/己烷系統(tǒng)中純化化合物46，得到白色固體狀的化合物46。產(chǎn)率為95％；1H NMR(CDCl3)δ1.58(d，3H)，2.00(m，2H)，2.73(s，3H)，3.87(q，1 H)，3.90(s，3H)，4.10(t，2H)，4.18(t，2H)，7.10-7.15(m，2H)，7.39(d，1H)，7.66-7.71(m，3H)；13CNMR(CDCl3)δ18.46，28.55，37.03，45.56，55.47，55.50，60.38，66.36，105.75，119.32，126.09，126.27，127.44，129.06，129.41，133.89，135.68，157.91，174.59；MS(ESI)m/z 388.5(M+Na)。
實(shí)施例16化合物47(圖解4)?；衔?7如上述制備化合物18的方法制備，這次使用化合物11和化合物45。通過結(jié)晶作用純化化合物，產(chǎn)率為70-90％。1H NMR，13C NMR和MS與化合物47的結(jié)構(gòu)一致。
實(shí)施例17和18中所描述的合成過程概括在圖解5中。
圖解5 1 48，R＝CH350，R＝CH349，R＝m-C6H4NO251，R＝m-C6H4NO2實(shí)施例17化合物50(圖解5)。在0℃向萘普生溶液(1)(1.15g，5mmol)，化合物48(0.62g，5mmol)和二甲氨基吡啶(DMAP)(0.12g，1mmol)中加入二環(huán)己基二碳二亞胺(DCC)(1.03g，5mmol)。得到的溶液在0℃攪拌1.5小時(shí)。反應(yīng)后，過濾掉固體，蒸發(fā)溶劑。用乙醚沖洗殘余物，得到1.4g(83％)的白色固體狀的化合物50；1H NMR(CDCl3)δ1.59(d，3H)，2.38(s，3H)，3.17(m，2H)，3.87(q，1H)，3.92(s，3H)，4.43(m，1H)，4.59(m，1H)，7.10(d，1H)，7.15(m，1H)，7.33(m，1H)，7.67(d，1H)，7.70(m，2H)；MS(ES)m/z 358.2(M+Na)。
實(shí)施例18化合物51(圖解5)?；衔?1如上述制備化合物50的方法制備，這次使用化合物1(1.15g，5mmol)和49(1.16g，5mmol)。通過柱層析在硅膠柱上采用1∶1己烷/乙酸乙酯作為洗脫劑得到0.91g淺黃色油狀化合物51；1H NMR(CDCl3)δ1.45(d，3H)，3.48(m，2H)，3.59(q，1H)，3.92(s，3H)，4.47(m，2H)，7.10(d，1H)，7.18(m，2H)，7.45(s，1H)，7.49(t，1H)，7.65(t，2H)，8.06(q，1H)，8.28(q，1H)，8.68(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ18.8，45.2，55.4，55.5，57.9，105.8，123.6，125.9，127.5，128.4，129.0，129.3，130.8，133.7，133.9，134.9，141.5，148.4，158.0，174.0。
在實(shí)施例19-21中所描述的合成過程概括在圖解6中。
圖解6 1952，R＝CH355，R＝CH353，R＝p-C6H4Me 56，R＝p-C6H4Me54，R＝o-C6H4NO257，R＝o-C6H4NO2實(shí)施例19化合物55(圖解6)。在50毫升二甲甲酰胺(DMF)中混合化合物19(2.2g，5mmol)，化合物52(0.57g，6mmol)和K2CO3(3.45g，25mmol)攪拌一周。反應(yīng)溶液倒進(jìn)100毫升水中，并用CH2Cl2提取。用水(50×5)沖洗有機(jī)相，并干燥(Na2SO4)。蒸發(fā)溶劑，殘余物用柱層析在硅膠柱上用3∶1己烷/乙酸乙酯作為洗脫劑純化，得到0.3g(16％)的淺黃色油狀化合物55；1H NMR(CDCl3)δ1.60(d，3H)，2.38(s，3H)，3.17(m，2H)，3.87(q，1H)，3.92(s，3H)，4.45(m，1H)，4.59(m，1H)，7.10(s，1H)，7.14-7.16(q，1H)，7.32-7.35(q，1H)，7.62(s，1H)，7.67-7.71(m，2H)；MS(ESI)m/z 358.2(M+Na)。
實(shí)施例20化合物56(圖解6)。化合物56如上述制備化合物55的方法制備，這次使用化合物19和53。通過柱層析在硅膠柱上采用CH2Cl2作為洗脫劑純化化合物，得到淺黃色油狀的化合物56(33％)。1H NMR(CDCl3)δ1.54(d，3H)，1.72(m，2H)，2.83(m，2H)，3.80(m，2H)，3.92(s，3H)，4.10(t，2H)，7.07-8.10(m，10H)；MS(ESI)m/z 442.3(M+H)。
實(shí)施例21化合物57(圖解6)。化合物57如上述制備化合物55的方法制備，這次使用化合物19和54。通過柱層析在硅膠柱上采用CH2Cl2作為洗脫劑純化化合物，得到淺黃色油狀的化合物57(11％)。1H NMR(CDCl3)δ1.55(d，3H)，1.80(m，2H)，3.03(m，2H)，3.86(m，1H)，4.13(m，2H)，7.07-7.93(m，10H)；MS(ESI)m/z 473.4(M+H)。
實(shí)施例22和23中所描述的合成過程概括在圖解7中。
圖解7 1 58，R＝CH360，R＝CH359，R＝p-C6H4Me 61，R＝p-C6H4Me實(shí)施例22化合物60(圖解7)?；衔?0如上述制備化合物50的方法制備，這次使用萘普生1和化合物58。反應(yīng)后，通過柱層析在硅膠柱上純化化合物，得到化合物60，產(chǎn)率為75-95％。
實(shí)施例23化合物61(圖解7)。化合物61如上述制備化合物50的方法制備，這次使用萘普生(1)和化合物59。在反應(yīng)后，通過柱層析在硅膠柱上純化化合物，得到化合物61，產(chǎn)率為75-95％。
實(shí)施例24和25中所描述的合成過程概括在圖解8中。
圖解8 64，R=CH368，R＝CH365，R＝p-C6H4Me 67，R＝p-C6H4Me
實(shí)施例24化合物63(圖解8)?；衔?3如上述制備化合物50的方法制備，這次使用萘普生(1)和化合物62。反應(yīng)后，通過柱層析在硅膠柱上純化化合物，得到化合物63，產(chǎn)率為75-95％。
化合物66(圖解8)。化合物66如上述制備化合物18的方法制備，這次使用化合物63和化合物64。
實(shí)施例25化合物67(圖解8)?；衔?7如上述制備化合物18的方法制備，這次使用化合物63和化合物65。
在實(shí)施例26和27中所描述的合成過程概括在圖解9中。
圖解9 68，R＝CH370，R＝CH31 69，R＝NH271，R＝NH3實(shí)施例26化合物70(圖解9)?；衔?0如上述制備化合物60的方法制備，這次使用化合物1和化合物68。
實(shí)施例27化含物71(圖解9)?；衔?1如上述制備化合物60的方法制備，這次使用化合物1和化合物69。
在實(shí)施例28中所描述的合成過程概括在圖解10中。
圖解10
實(shí)施例28化合物73(圖解10)?；衔?3如上述制備化合物60的方法制備，這次使用化合物1和化合物72。
在實(shí)施例29中所描述的合成過程概括在圖解11中。
圖解11 實(shí)施例29化合物75(圖解11)。在常溫下向180毫升萘普生(1)(1.1g，5mmol)和1，3-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)(1.03g，5mmol)的無水四氫呋喃(THF)溶液中加入4-(2-氨乙基)苯磺胺74(1.1g，5.5mmol)。得到的溶液攪拌過夜。過濾出得到的固體，蒸發(fā)溶劑。殘余物部分溶解在乙酸乙酯中，過濾后移除更多的固體。蒸發(fā)濾出液，用快速層析在硅膠柱上用CH2Cl2和100∶1 CH2Cl2-MeOH作為洗脫劑純化殘余物，得到0.1g(5％)的白色固體狀的化合物75；1H NMR(DMSO-d6)δ1.38(d，3H)，2.73(m，3H，1H，exD2O)，3.68(q，1H)，3.86(s，3H)，7.13-8.08(m，12H，2H，ex D2O)；MS(ESI)m/z413.1(M+H)-(C22H25N2O4S要求413.5)。
在實(shí)施例30和31中所描述的合成過程概括在圖解12中。
圖解12 1 76X＝H 78X＝H77X＝OCH379X＝OCH3實(shí)施例30化合物78(圖解12)。在常溫下向50毫升萘普生(1)(1.15g，5mmol)和苯磺酰肼76(0.86g，5mmol)的CH2Cl2溶液中加入DCC(1.03g，5mmol)。得到的溶液在常溫下攪拌26小時(shí)。過濾出得到的固體，濾液用5％Na2CO3溶液，0.5N HCl溶液和水沖洗。有機(jī)相用無水硫酸鈉(Na2SO4)干燥和濃縮，殘余物通過快速層析在硅膠柱上用5∶1和2∶1己烷-EtOAc作為洗脫劑進(jìn)行純化，得到1.44g(75％)白色固體狀的化合物78；1H NMR(CDCl3)δ1.37(d，3H)，3.54(q，1H)，3.94(s，3H)，7.12-7.77(m，13H，2H，ex D2O)；MS(ESI)m/z 385.0(M+H)-(C20H21N2O4S要求385.1)。
實(shí)施例31化合物79(圖解12)?；衔?9通過上述制備化合物78相似的步驟由4-甲氧基苯磺酰肼77(1.01g，5mmol)，萘普生1(1.15g，5mmol)和DCC(1.03g，5mmol)制備?；衔锿ㄟ^快速層析在硅膠柱上用200∶1CH2Cl2-MeOH作為洗脫劑進(jìn)行純化，得到0.69g(33％)白色固體狀的化合物79；1H NMR(CDCl3)δ1.38(d，3H)，3.57(q，1H)，3.68(s，3H)，3.92(s，3H)，6.60-8.13(12H，2H ex D2O)；MS(ESI)m/z 415.7(M+H)-(C21H23N2O5S要求415.2)。
在實(shí)施例32-35中所描述的合成過程概括在圖解13中。 1 80n＝2， R＝CH384n＝2，R＝CH381n＝3， R＝CH385n＝3，R＝CH382n＝4， R＝CH386n＝4，R＝CH383n＝2， R＝C6H587n＝2，R＝C6H5 50n＝2， R＝CH388n＝3， R＝CH389n＝4， R＝CH390n＝2， R＝C6H5
實(shí)施例32化合物84(圖解13)。在0℃下向50毫升的萘普生1(1.15g，5mmol)和2-(甲硫)乙醇80(0.46g，5mmol)和4-(二甲氨基)吡啶(DMAP)(0.12g，1mmol)的CH2Cl2溶液中加入DCC(1.03g，5mmol)。得到的溶液在0℃攪拌2小時(shí)。過濾出固體，蒸發(fā)溶劑。用水(50×2)沖洗濾出液，干燥(Na2SO4)和濃縮。粗產(chǎn)品從己烷中重結(jié)晶得到0.96g白色晶體狀的化合物84；1H NMR(CDCl3)δ1.59(d，3H)，2.05(s，3H)，2.65(m，2H)，3.86(q，1H)，3.91(s，3H)，4.25(m，2H)，7.11-7.25(m，2H)，7.41(d，1H)，7.67-7.71(m，3H)；13C NMR(CDCl3)δ15.9，16.8，32.6，45.6，55.5，63.7，105.8，119.2，126.2，126.4，127.4，129.1，129.4，133.9，135.7，157.9，174.7；MS(ESI)m/z 327.4(M+Na)+(C17H20O3SNa要求327.1)。
化合物50(圖解13)。向3毫升的化合物84(0.09g，0.3mmol)丙酮溶液中加入m-氯過氧苯甲酸(m-CPBA)(0.25g，1.5mmol)。得到的溶液在0℃攪拌3小時(shí)。加入Na2SO3溶液以中止反應(yīng)，然后加入更多的水。得到的混合物被過濾，用甲醇沖洗，得到的化合物與上面實(shí)施例17步驟產(chǎn)生的化合物50的1H NMR和MS特性是相同的。
實(shí)施例33化合物85(圖解13)?；衔?5通過上述制備化合物84相似的步驟由萘普生1(6.9g，30mmol)、甲硫丙醇81(3.06ml，3.18g，30mmol)、DMAP(0.72g，6mmol)和DCC(6.18g，30mmol)制備?；衔锿ㄟ^重結(jié)晶從己烷中純化，得到6.7g(70％)白色晶體狀的化合物85；1HNMR(CDCl3)δ1.58(d，3H)，1.85(m，2H)，1.97(s，3H)，2.39(t，2H)，3.85(q，1H)，3.91(s，3H)，4.17(m，2H)，7.11-7.15(m，2H)，7.39-7.41(m，1H)，7.66-7.71(m，3H)；MS(ESI)m/z 441.5(M+Na)+。(C18H22O3SNa要求441.2)。
化合物88(圖解13)?；衔?8通過上述制備化合物50相似的步驟由化合物85(1.27g，4mmol)和m-CPBA(3.4g，20mmol)制備。通過重結(jié)晶從EtOAc-己烷中純化產(chǎn)物，，得到1.1g(80％)的白色粉末狀的化合物88；1H NMR(CDCl3)δ1.58(d，3H)，2.08(m，2H)，2.59(s，3H)，2.75(m，2H)，3.86(q，1H)，3.91(s，3H)，4.16(m，1H)，4.26(m，1H)，7.11-7.16(m，2H)，7.37-7.39(m，1H)，7.66(s，1H)，7.70-7.73(m，2H)；MS(ESI)m/z 373.3(M+Na)+(C18H22O3SNa要求373.1)。
實(shí)施例34化合物86(圖解13)。化合物86通過上述制備化合物84相似的步驟由萘普生1(6.9g，30mmol)、甲硫丁醇82(3.6g，30mmol)、DCC(6.18g，30mmol)和DMAP(0.72g，6mmol)制備。通過重結(jié)晶作用從己烷中純化產(chǎn)物，得到7.3g(73％)白色固體狀的化合物86；1H NMR(CDCl3)δ1.54(m，2H)，1.58(d，3H)，1.67(m，2H)，1.96(s，3H)，2.40(t，2H)，3.85(q，1H)，3.89(s，3H)，4.09(t，2H)，7.10-7.15(m，2H)，7.39-7.41(q，1H)，7.66-7.70(t，3H)；13C NMR(CDCl3)δ15.35，18.59，25.48，27.74，33.72，45.61，55.3，64.37，105.70，119.08，126.02，126.32，127.24，129.04，129.37，133.80，135.85，157.74，174.76；MS(ESI)m/z 355.3(M+Na)+(C19H24O3SNa要求355.1)。
化合物89(圖解13)?；衔?9通過上述制備化合物50相似的步驟由35毫升化合物86(1.33g，4mmol)，m-CPBA(3.5g，20mmol)的丙酮溶液制備。通過重結(jié)晶作用從CH2Cl2-己烷中純化產(chǎn)物，得到1.13g(78％)的淺黃色固體狀的化合物89；1H NMR(CDCl3)δ1.57(d，3H)，1.73(m，4H)，2.56(s，3H)，2.82(m，2H)，3.65(q，1H)，3.90(s，3H)，4.08(m，1H)，4.15(m，1H)，7.10-7.15(m，2H)，7.38-7.40(q，1H)，7.65(s，1H)，7.70(d，2H)；13CNMR(CDCl3)δ18.5，19.4，27.5，40.2，45.6，54.2，55.5，63.7，105.8，119.4，126.1，126.3，127.4，129.1，129.4，133.9，135.8，157.9，174.7；MS(ESI)m/z387.5(M+Na)+(C19H24O5SNa要求387.5)。
實(shí)施例35化合物87(圖解13)?；衔?7通過上述制備化合物84相似的步驟由50毫升萘普生1(1.15g，5mmol)、2-(苯硫)乙醇83(0.77g，5mmol)、DCC(1.03g，5mmol)和DMAP(0.12g，1mmol)的CH2Cl2溶液制備。通過重結(jié)晶作用從己烷中純化產(chǎn)物，得到1.0g(56％)白色粉末狀的化合物87；1H NMR(CDCl3)δ1.56(d，3H)，3.10(m，2H)，3.83(q，1H)，3.91(s，3H)，4.25(m，2H)，7.11-7.40(m，8H)，7.65-7.70(m，3H)；13C NMR(CDCl3)δ18.7，32.5，45.6，55.5，63.4，105.8，119.2，126.2，126.4，126.8，127.4，129.1，129.2，129.5，130.1，133.9，135.3，135.7，157.9，174.7；MS(ESI)m/z389.5(M+Na)+(C22H22O2SNa要求389.2)。
化合物90(圖解13)?；衔?0通過上述制備化合物50相似的步驟由35毫升化合物87(1.46g，4mmol)，m-CPBA(3.5g，20mmol)的丙酮溶液制備。通過重結(jié)晶作用從CH2Cl2-己烷中純化產(chǎn)物，得到1.2g(75％)白色固體狀的化合物90；1H NMR(CDCl3)δ1.46(d，3H)，3.40(m，2H)，3.59(q，1H)，3.92(s，3H)，4.33(m，1H)，4.45(m，1H)，7.11-7.85(m，11H)；13CNMR(CDCl3)δ18.6，45.2，55.2，55.5，58.1，105.8，119.3，126.2，127.4，128.3，129.1，129.4，129.5，133.9，134.1，135.1，139.5，158.0，174.2；MS(ESI)m/z.399.4(M+H)+(C22H23O5S要求399.5)。
實(shí)施例36中描述的合成過程概括于圖解14中。
圖解14 實(shí)施例36化合物92(圖解14)。化合物92用上面化合物84所描述的相似步驟，由甲基硫代苯乙醇91(4.6g，30mmol)、萘普生1(6.9g，30mmol)、DCC(6.18g，30mmol)和DMAP(0.72g，6mmol)制備。通過重結(jié)晶從CH2Cl2-己烷中純化產(chǎn)物，得到8.6g(78％)的白色結(jié)晶化合物92；1HNMR(CDCl3)δ1.58(d，3H)，2.45(s，3H)，3.89(q，1H)，3.92(s，3H)，5.05(q，2H)，7.11-7.16(m，6H)，7.37-7.39(m，1H)，7.63-7.70(m，3H)；13CNMR(CDCl3)δ15.9，18.7，45.7，55.5，66.3，105.8，119.2，126.2，126.5，126.7，127.3，128.9，129.1，129.5，132.9，133.9，135.7，138.8，157.9，174.6；MS(ESI)m/z 389.4(M+Na)+(C22H22O3Sna要求389.5)。
化合物93(圖解14)。化合物93用上面化合物50所描述的相似步驟，由化合物92(1.1g，3mmol)、m-CPBA(1.34g，7.5mmol)在30ml丙酮中制備。通過閃爍層析在硅膠柱上以CH2Cl2作為洗脫劑純化產(chǎn)物，得到1.0g(85％)的白色固體化合物93；1H NMR(CDCl3)δ1.61(d，3H)，2.99(s，3H)，3.92(s，3H)，3.93(q，1H)，5.18(q，2H)，7.12-7.16(m，2H)，7.34-7.39(m，3H)，7.65-7.71(m，3H)，7.81(d，2H)；13C NMR(CDCl3)δ18.5，44.7，45.6，55.5，65.3，105.8，119.4，126.2，126.3，127.5，127.8，128.3，129.1，129.4，133.9，135.3，140.2，142.5，158.0，174.4；MS(ESI)m/z 398.9M+(C22H22O5S要求398.5)。實(shí)施例37中描述的合成過程概括于圖解15中。圖解15 實(shí)施例37化合物95(圖解15)。2，2’-磺酰二乙醇94(12.5ml，60％水溶液，9.25g，60mmol)和CHCl3的混合物加熱回流以去除水份，然后將萘普生1(4.6g，20mmol)和4-甲苯磺酸(TsOH)(0.25g，1.3mmol)加入上述混合物中。得到的混合物繼續(xù)回流6h。反應(yīng)混合物用水洗2次，10％Na2CO3溶液洗2次，然后再用水洗一次。有機(jī)相被干燥(Na2SO4)，溶劑被蒸發(fā)。粗產(chǎn)物從CH2Cl2-己烷中被重結(jié)晶化，得到0.41g白色粉末的化合物95；1HNMR(CDCl3)δ1.60(d，3H)，1.85(bs，1H，ex D2O)，2.51-2.56(m，1H)，2.62-2.67(m，1H)，3.25-3.28(m，2H)，3.48-3.51(m，2H)，3.88(q，1H)，3.92(s，3H)，4.41-4.46(m，1H)，4.56-4.61(m，1H)，7.11(d，1H)，7.15-7.18(q，1H)，7.35-7.36(q，1H)，7.65(s，1H)，7.69-7.74(m，2H)；13CNMR(CDCl3)δ18.3，45.6，54.0，55.5，55.6，56.2，56.3，58.6，105.8，119.8，126.1，126.4，127.7，129.0，133.9，135.2，158.2，173.9；MS(ESI)m/z 389.1(M+Na)+(C18H22O6Sna要求389.1)。
實(shí)施例38-45中描述的合成過程概括于圖解16中。圖解16 12n＝4 96R＝CH3102n＝4，R＝CH313n＝5 97R＝C6H5103n＝5，R＝CH314n＝6 98R＝m-CF3-C6H5104n＝6，R＝CH399R＝p-CH3O-C5H5105n＝4，R＝CH2CH3100R＝CH2CH3106n＝4，R＝C6H5101R＝p-NO2-C6H5107n＝4，R＝m-CF3-C6H5108n＝4，R＝p-CH3O-C5H5109n＝5，R＝p-NO2-C6H5實(shí)施例38化合物102(圖解16)?；衔?2(3.02g，10mmol)溶液和甲烷磺酰氯96(1.55ml，2.29g，20mmol)在10ml吡啶中，0℃攪拌2h。加100ml水，過濾得到的混合物，用水沖洗固相5次。通過重結(jié)晶從CH2Cl2-己烷中純化化合物，得到3.0g(79％)白色固體的化合物102；1HNMR(CDCl3)δ1.58(d，3H)，1.67(m，4H)，2.88(s，3H)，3.85(q，1H)，3.91(s，3H)，4.10(m，4H)，7.11-7.15(m，2H)，7.38-7.40(q，1H)，7.65-7.71(s，3H)；13C NMR(CDCl3)δ18.6，24.9，25.9，37.5，45.6，55.5，63.9，69.4，105.8，119.2，126.1，126.4，127.4，129.1，129.4，133.9，136.8，157.9，174.8；MS(ESI)m/z 403.6(M+Na)+(C19H24O6Sna要求403.5)。
實(shí)施例39化合物103(圖解16)?；衔?03用上面化合物102所描述的相似步驟，由化合物13(4.74g，15mmol)和化合物96(2.31ml，3.43g，30mmol)制備。通過重結(jié)晶從CH2Cl2-己烷中純化產(chǎn)物，得到5.1g(86％)白色固體的化合物103；1H NMR(CDCl3)δ1.30(m，2H)，1.58(d，3H)，1.62(m，4H)，2.9(s，3H)，3.89(q，1H)，3.91(s，3H)，4.02-4.11(m，4H)，7.11-7.15(m，2H)，7.39(d，1H)，7.66-7.71(m，3H)；13CNMR(CDCl3)δ18.5，22.1，28.1，28.8，37.4，45.7，55.5，64.5，69.8，105.8，119.2，126.1，126.4，127.3，129.4，133.9，135.9，157.9，174.9；MS(ESI)m/z395.1(M+H)+(C20H27O6S要求395.1)。
實(shí)施例40化合物104(圖解16)。化合物104用上面化合物102所描述的相似步驟，由化合物14(3.3g，10mmol)和化合物96(1.55ml，2.31g，20mmol)制備。通過重結(jié)晶從CH2Cl2-己烷中純化產(chǎn)物，得到1.72g(42％)白色固體的化合物104；1H NMR(CDCl3)δ1.21-1.31(m，4H)，1.53-1.61(m，7H)，2.95(s，3H)，3.89(q，1H)，3.91(s，3H)，4.04-4.12(m，4H)，7.12-7.15(m，2H)，7.40(q，1H)，7.69(t，3H)；MS(ESI)m/z 431.4(M+Na)+(C21H28O6Sna要求431.5)。
實(shí)施例41化合物105(圖解16)。化合物105用上面化合物103所描述的相似步驟，由化合物12(1.51g，5mmol)和化合物100(0.94ml，1.28g，10mmol)制備。通過快速層析在硅膠柱上以CH2Cl2作為洗脫劑純化產(chǎn)物，得到1.45g(74％)淺黃色油狀化合物105；1HNMR(CDCl3)δ1.35(t，3H)，1.57(d，3H)，1.68(m，4H)，3.01(q，2H)，3.84(q，1H)，3.90(s，3H)，4.11(m，4H)；MS(ESI)m/z 417.4(M+Na)+(C20H26O6Sna要求417.5)。
實(shí)施例42化合物106(圖解16)?；衔?06用上面化合物102所描述的相似步驟，由化合物12(1.51g，5mmol)和化合物97(1.27ml，1.76g，10mmol)制備。用水沖洗產(chǎn)物并干燥，得到1.9g(86％)的淺黃色油狀化合物106；1H NMR(CDCl3)δ1.53(d，3H)，1.55-1.63(m，4H)，3.81(q，1H)，3.91(s，3H)，3.94-4.03(m，4H)，7.11-7.15(m，2H)，7.36(d，1H)，7.51(m，2H)，7.63(m，2H)，7.69(d，2H)，7.85(d，2H)；MS(ESI)m/z 443.6(M+H)+(C24H27O6S要求443.5)。
實(shí)施例43化合物107(圖解16)?；衔?07用上面化合物102所描述的相似步驟，由化合物12(1.51g，5mmol)和化合物98(1.55ml，2.45g，10mmol)制備。通過快速層析在硅膠柱上以CH2Cl2作為洗脫劑純化產(chǎn)物，得到1.12g(44％)的白色固體化合物107；1H NMR(CDCl3)δ1.56(d，3H)，1.60-1.63(m，4H)，3.82(q，1H)，3.90(s，3H)，4.00-4.06(m，4H)，7.11-7.15(m，2H)，7.36-7.38(q，1H)，7.64-7.71(m，4H)，7.89(d，1H)，8.04(d，1H)，8.15(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ 18.5，24.8，25.7，45.6，55.5，63.7，70.8，105.8，119.2，125.06，125.09，126.3，127.4，129.1，129.4，130.3，130.6，131.2，132.1，133.9，135.8，137.6，157.9，174.8；MS(ESI)m/z 533.3(M+Na)+(C25H25F3O6Sna要求533.5)。
實(shí)施例44化合物108(圖解16)?；衔?08用上面化合物102所描述的相似步驟，由化合物12(1.51g，5mmol)和化合物99(2.06g，10mmol)制備。通過重結(jié)晶從CH2Cl2-己烷中純化產(chǎn)物，得到1.44g(61％)白色結(jié)晶體的化合物108；1H NMR和MS譜與化合物108一致。
實(shí)施例45化合物109(圖解16)。化合物109用上面化合物102所描述的相似步驟，由化合物13(1.58g，5mmol)和化合物101(2.21g，10mmol)制備。通過快速層析在硅膠柱上以CH2Cl2作為洗脫劑純化產(chǎn)物，得到1.5g(67％)淺黃色油狀化合物109；1H NMR(CDCl3)δ1.21-1.26(m，2H)，1.50-1.59(m，7H)，3.83(q，1H)，3.91(s，3H)，3.89-4.08(m，4H)，7.11-7.26(m，2H)，7.37-7.40(m，1H)，7.63-7.70(m，3H)，8.02(d，2H)，8.35(d，2H)；MS(ESI)m/z 524.6(M+Na)+(C25H27NO8Sna要求524.6)。
實(shí)施例46和47中描述的合成過程概括于圖解17中。
圖解17 20n＝4110 111n＝422n＝6112n＝6 實(shí)施例46化合物111(圖解17)?；衔?0(4.56g，10mmol)、甲基磺酰胺110(1.9g，20mmol，2當(dāng)量)和K2CO3(6.9g，50mmol，5當(dāng)量)的混合物在100ml乙腈(CH3CN)中加熱回流26h。溶劑被蒸發(fā)，殘余物在水和EtOAc中被溶解并充分振搖。分離兩相，用水洗有機(jī)相3次，干燥(Na2SO4)和濃縮。通過重結(jié)晶從CH2Cl2-己烷中純化粗產(chǎn)物，得到2.53g(67％)黃色固體的化合物111；1H NMR(CDCl3)δ1.38-1.42(m，2H)，1.53-1.63(m，2H)，1.58(d，3H)，2.77(s，3H)，2.92-2.96(m，2H)，3.85(q，1H)，3.91(s，3H)，3.99(bs，1H，exD2O)，4.03-4.07(m，1H)，4.11-4.16(m，1H)，7.12-7.16(m，2H)，7.38-7.40(d，1H)，7.66(s，1H)，7.71(d，2H)；MS(ESI)m/z402.5(M+Na)+(C19H25O5SNa要求402.5)。
實(shí)施例47化合物112(圖解17)?；衔?12用上面化合物111所描述的相似步驟，由化合物22(2.42g，5mmol)和化合物110(0.57g，6mmol，1.2當(dāng)量)制備。通過重結(jié)晶從CH2Cl2-己烷中純化產(chǎn)物，得到0.9g(45％)粉末狀的化合物112；1H NMR(CDCl3)δ1.17-1.22(m，4H)，1.33-1.37(m，2H)，1.56(d，3H)，1.52-1.60(m，2H)，2.89(s，3H)，2.95(q，2H)，3.85(q，1H)，3.91(s，3H)，4.01-4.15(m，3H，1H ex D2O)，7.12-7.15(m，2H)，7.40(d，1H)，7.66-7.76(m，3H)；13C NMR(CDCl3)δ18.5，25.5，26.1，28.5，30.1，40.5，43.2，45.7，55.5，64.6，105.8，119.2，126.1，126.5，127.3，129.1，129.4，133.9，136.1，157.8，174.9；MS(ESI)m/z430.6(M+Na)+(C21H29NO5Sna要求430.6)。
實(shí)施例48和49中描述的合成過程概括于圖解18中。
圖解18 113n＝5115 116n＝5114n＝6117n＝6 118n＝5119n＝6實(shí)施例48化合物116(圖解18)。0℃下，在氨基戊醇113(3.1g，30mmol)和三乙胺(TEA)(4.2ml，3.03g，30mmol)的50ml無水THF中逐滴加入50mlρ-甲苯磺酰氯115(5.7g，30mmol)。得到的溶液在0℃繼續(xù)攪拌，然后置室溫2h。在反應(yīng)溶液中加入500ml水，得到的混合物用EtOAc抽提。結(jié)合的有機(jī)相用水洗2次、0.5N HCl溶液洗1次、5％NaHCO3溶液洗1次及水洗1次。有機(jī)相在高真空條件下干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)，得到4.87g(63％)白色油狀的化合物116。此化合物被用于制備化合物118而不需進(jìn)一步純化；1H NMR(CDCl3)δ1.33-1.37(m，2H)，1.45-1.51(m，4H)，2.41(s，3H)，2.91(t，2H)，3.57(t，2H)，7.30(d，2H)，7.72(d，2H)；MS(ESI)m/z 280.5(M+Na)+(C12H15NO3SNa要求280.4)。
化合物118(圖解18)。0℃下，在化合物116(1.29g，5mmol)、萘普生1(1.15g，5mmol)和DMAP(0.12g，1mmol)的CH2Cl2溶液中加入DCC(1.03g，5mmol)。得到的溶液在0℃攪拌2h，然后在室溫下再攪拌2h。濾出固體并蒸發(fā)掉溶劑。殘余物在EtOAc中溶解并過濾以移出更多的固體。過濾物用水洗3遍，干燥(Na2SO4)并濃縮。通過快速層析在硅膠柱上以乙醚作為洗脫劑純化產(chǎn)物，得到2.06g(88％)固體的化合物118；1H NMR(CDCl3)δ1.13-1.18(m，2H)，1.25-1.34(m，2H)，1.45-1.51(m，2H)，1.55(d，3H)，2.40(s，3H)，2.77(q，2H)，3.81(q，1H)，3.90(s，3H)，3.96-4.02(m，2H)，4.47(t，1H，ex D2O)，7.12-7.14(m，2H)，7.26(d，2H)，7.38(d，1H)，7.65-7.70(m，5H)；MS(ESI)m/z 492.5(M+Na)+(C26H31NO5SNa要求492.6)。
實(shí)施例49化合物117(圖解18)?；衔?17用上面化合物116所描述的相似步驟，由6-氨基-1-己醇114(3.5g，30mmol)和化合物115(5.7g，30mmol)制備。通過快速層析在硅膠柱上以乙醚作為洗脫劑純化產(chǎn)物，得到6.5g(80％)的白色固體化合物117；1H NMR(CDCl3)δ1.26-1.29(m，4H)，1.43-1.49(m，4H)，2.40(s，3H)，2.89(t，2H)，3.57(t，2H)，7.27(d，2H)，7.73(d，2H)；MS(ESI)m/z 272.4(M+H)+(C13H22NO3S要求272.4)。
化合物119(圖解18)。化合物119用上面化合物118所描述的相似步驟，由化合物117(1.36g，5mmol)、萘普生1(1.15g，5mmol)、DCC(1.03g，5mmol)和DMAP(0.12g，1mmol)制備。通過快速層析在硅膠柱上以乙醚作為洗脫劑純化產(chǎn)物，得到2.04g(84％)的白色固體化合物 119；1H NMR(CDCl3)δ 1.11(m，4H)，1.23-1.29(m，2H)，1.46-1.56(m，2H)，1.56(d，3H)，2.40(s，3H)，2.79(q，2H)，3.82(q，1H)，3.91(s，3H)，3.96-4.05(m，2H)，4.43(t，1H，ex D2O)，7.11-7.14(m，2H)，7.26-7.29(m，2H)，7.37-7.39(q，1H)，7.64-7.72(m，5H)；13C NMR(CDCl3)δ18.5，21.7，25.4，26.1，28.4，29.5，43.1，45.7，55.5，64.6，105.8，119.1，126.1，126.4，127.3，129.1，129.4，129.8，133.8，136.1，137.2，143.5，157.8，174.1；MS(ESI)m/z484.7(M+H)+(C27H34NO5S要求484.6)。
實(shí)施例50和51中描述的合成過程概括于圖解19中。
圖解19 120 121n＝1 123n＝3122n＝2 124n＝4實(shí)施例50化合物123(圖解19)。萘普生鈉120(2.52g，10mmol)和丙磺酸內(nèi)酯121(1.22g，10mmol)的混合物在50ml N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中在50-60℃下攪拌30min。在反應(yīng)溶液中加入150ml丙酮，然后直立靜置1h。用丙酮過濾和沖洗生成了3.2g(86％)的白色粉末化合物123；1H NMR(D2O)δ1.37(d，3H)，1.93-1.97(m，2H)，2.74-2.77(m，2H)，3.72(q，1H)，3.72(s，3H)，4.01-4.05(m，1H)，4.08-4.11(m，1H)，6.97-7.00(m，2H)，7.20-7.22(q，1H)，7.44(s，1H)，7.50(t，2H)；13C NMR(D2O)δ16.7，23.1，44.4，46.9，54.6，63.2，105.4，117.9，125.1，125.5，126.7，128.1，128.7，132.7，134.9，156.3，176.4MS(ESI)m/z 397.1(M+Na)+(C17H19Na2O5S要求397.4)。
實(shí)施例51化合物124(圖解19)。化合物124用上面化合物123所描述的相似步驟，由丁基磺內(nèi)酯122(1.02ml，1.36g，10mmol)和萘普生120(2.52g，10mmol)制備。反應(yīng)后，加丙酮，過濾固體并用丙酮洗滌，生成1.3g(34/)白色粉末狀的化合物124；1HNMR(D2O)δ1.22(d，3H)，1.34-1.38(m，2H)，1.50-1.56(m，2H)，2.65(t，2H)，3.44(s，3H)，3.47(m，1H)，3.74-3.77(m，1H)，3.83-3.86(m，1H)，6.74(s，1H)，6.78-6.81(d，1H)，7.05(d，1H)，7.22-7.29(m，3H)；MS(ESI)m/z 411.2(M+Na)(C18H21Na2O6S要求411.2)。
實(shí)施例52中描述的合成過程概括于圖解解20中。
圖解20 實(shí)施例52化合物125(圖解20)。0℃下，在雙氯芬酸29(2.96g，10mmol)、甲磺酰乙醇48(1.24g，10mmol)和DMAP(0.24g，2mmol)的50ml CH2Cl2混合物中加入DCC(2.06g，10mmol)。得到的混合物在0℃攪拌2h。過濾混合物并蒸發(fā)過濾物。殘余物用甲醇洗滌，得到1.83g(92％)的白色粉末狀化合物125；1H NMR(CDCl3)δ2.75(s，3H)，3.30(t，2H)，3.84(s，2H)，4.58(t，2H)，6.51(d，1H)，6.93(t，1H)，7.00(t，1H)，7.12(t，1H)，7.19(d，1H)，7.34(d，2H)；13C NMR(CDCl3)δ38.5，42.1，54.0，58.8，118.3，122.2，123.4，124.7，128.6，129.1，129.9，131.1，137.6，142.8，171.5；MS(ESI)m/z 402.4 M+(C17H17Cl2NO4S要求402.4)。
實(shí)施例53中描述的合成過程概括于圖解21中。
圖解21
實(shí)施例53化合物127(圖解21)。0℃下，在4-氨基-1-丁醇126(9g，100mmol)和K2CO3(34.5g，250mmol，2.5當(dāng)量)的200ml乙腈混合物中逐滴加入甲磺酰氯96(6.95ml，10.3g，90mmol，3當(dāng)量)的100ml CH3CN溶液。得到的溶液在0℃下攪拌1h。過濾反應(yīng)混合物并蒸發(fā)溶劑。通過快速層析在硅膠柱上以50∶1的CH2Cl2-MeOH作為洗脫劑純化殘余物，產(chǎn)生3.45g(21％)的白色粉末化合物127；1H NMR(CDCl3)δ1.42-1.49(m，4H)，2.89(s，3H)，2.91(q，2H)，3.39(q，2H)，4.39(t，2H)，6.91(t，1H，exD2O)；13C NMR(CDCl3)δ26.1，29.6，42.4，60.2，一個(gè)峰被DMSO-d6峰掩蓋；MS(ESI)m/z 190.1(M+Na)+(C5H13NO3SNa要求190.2)。
化合物128(圖解21)?；衔?28用上面化合物125所描述的相似步驟，由雙氯芬酸29(1.48g，5mmol)、化合物127(0.83g，5mmol)、DCC(1.03g，5mmol)和DMAP(0.12g，1mmol)制備。通過重結(jié)晶從CH2Cl2-己烷中純化產(chǎn)物，得到1.5g(67％)的白色粉末化合物128；1HNMR(CDCl3)δ1.57-1.62(m，2H)，1.70-1.74(m，2H)，2.91(s，3H)，3.11(q，2H)，3.80(s，2H)，4.17(t，2H)，4.44(t，1H，ex D2O)，6.54(d，1H)，6.87(bs，1H，ex D2O)，6.94-7.00(m，2H)，7.12(t，1H)，7.23(t，1H)，7.34(d，2H)；13C NMR(CDCl3)δ 25.8，26.8，38.8，40.5，42.9，64.7，118.4，122.2，124.3，124.4，128.2，129.1，129.7，131.1，137.9，142.9，172.5；MS(ESI)m/z 445.3M+(C19H22Cl2N2O4S要求445.3)。
實(shí)施例54中描述的合成過程概括于圖解22中。
圖解22 實(shí)施例54化合物130(圖解22)?；衔?30用上面化合物125所描述的相似步驟，由雙氯芬酸29(1.48g，5mmol)、化合物129(1.22g，5mmol)、DCC(1.03g，5mmol)和DMAP(0.12g，1mmol)制備。通過重結(jié)晶從CH2Cl2-己烷中純化產(chǎn)物，得到1.3g(50％)的白色粉末化合物130；1HNMR(CDCl3)δ1.47-1.51(m，2H)，1.62-1.66(m，2H)，2.41(s，3H)，2.90-2.94(q，2H)，3.77(s，2H)，4.09(t，2H)，4.34(t，1H，ex D2O)，6.53(d，1H)，6.86(bs，1H，ex D2O)，6.93-7.00(m，2H)，7.11(m，1H)，7.20(d，1H)，7.28-7.35(m，4H)，7.72(d，2H)；MS(ESI)m/z 544.2(M+Na)+(C25H26Cl2N2O4SNa要求544.4)。
實(shí)施例55中描述的合成過程概括于圖解23中。
圖解23 實(shí)施例55化合物132(圖解23)。0℃下，在4-(羥苯基)-1-丙醇131(3.04g，20mmol)的20ml吡啶溶液中加入化合物115(15.2g，80mmol，4當(dāng)量)。得到的溶液在0℃攪拌2h，然后在室溫中再攪拌2h。在反應(yīng)溶液中加入200ml水。得到的混合物用EtOAc抽提2次。結(jié)合的有機(jī)相用水洗滌5次、0.5N HCl溶液洗1次、5％Na2CO3溶液洗1次，再用水洗滌。干燥有機(jī)相(Na2SO4)并蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生7.9g(86％)淺黃色油狀的化合物132；1H NMR(CDCl3)δ1.90(m，2H)，2.4(s.6H)，2.6(t，2H)，3.98(t，2H)，6.82-6.84(q，2H)，6.97(d，2H)，7.29-7.34(q，4H)，7.68(d，2H)，7.76(d，2H)；MS(ESI)m/z 483.3(M+Na)+(C23H24O4S2Na要求483.5)。
化合物134(圖解23)。雙氯芬酸鈉133(1.59g，5mmol)、化合物132(2.3g，5mmol)和K2CO3(1.38g，10mmol)的混合物在室溫下攪拌22h。反應(yīng)后加水和EtOAc，分為兩層。有機(jī)相用水洗滌4次，干燥(Na2SO4)并濃縮。通過快速層析在硅膠柱上以5∶1的CH2Cl2-己烷作為洗脫劑純化殘余物，產(chǎn)生1.7g(59％)的淺黃色油狀化合物134；1HNMR(CDCl3)δ1.90-1.96(m，2H)，2.43(s，3H)，2.60(t，2H)，3.79(s，3H)，4.12(t，2H)，6.55(d，1H)，6.87(t，3H)，6.94-7.01(m，4H)，7.09-7.13(m，1H)，7.22-7.35(m，5H)，7.69(d，2H)；13C NMR(CDCl3)δ22.1，30.4，31.8，32.5，64.8，118.7，122.5，122.7，124.5，124.8，128.5，128.9，129.3，129.9，129.95，130.1，131.2，132.9，138.2，140.5，143.1，145.7，148.4，172.7；MS(ESI)m/z 584.3 M+(C30H27Cl2NO5S要求584.51)。
實(shí)施例56用本發(fā)明修飾的NSAID(化合物19)，一種萘普生前體藥，在大鼠急性和亞急性腸病模型中減少的腸道潰瘍數(shù)目NSAIDs是用于治療急性和慢性炎癥以及疼痛和發(fā)熱的重要藥物。使用NSAID的主要限制是發(fā)生胃腸道潰瘍和糜爛。這些副作用是局部和全身作用結(jié)合而產(chǎn)生的。曾經(jīng)試圖通過將NSAIDs制成前體藥使之繞過胃而避免其局部副作用，但目前尚未有明顯的成功。這里顯示，本發(fā)明修飾的NSAIDs相當(dāng)大地減少了胃腸毒性，而在急性和慢性炎癥動(dòng)物模型中均存在抗炎活性的劑量等效性。
Sprague-Dawley大鼠(雄性，150-200g)，每日一次口服用藥3天(急性模型)或14天(亞急性模型)。最后一次用藥24小時(shí)后，給大鼠靜脈注射伊文思藍(lán)(5ml/kg，10mg/ml)以使?jié)冎?0至20分鐘后，通過CO2吸入處死動(dòng)物，取出腸道，沿長軸打開并去除內(nèi)容物。用一個(gè)尺子測量所有潰瘍的長徑并相加，得出總潰瘍分值。
在急性模型中(圖1)，使用本發(fā)明修飾的NSAID(化合物19)后，潰瘍是等克分子劑量萘普生的15％。PEG沒有致潰瘍作用。亞急性模型中(圖2)，在所用的所有3個(gè)劑量中，潰瘍小于相應(yīng)劑量萘普生者的5％。再次表現(xiàn)，PEG沒有作用。這些結(jié)果提示，本發(fā)明修飾的NSAIDs比萘普生有極其更小的致潰瘍性。
實(shí)施例57用本發(fā)明修飾的NSAID(化合物19)，一種萘普生前體藥，在大鼠佐劑關(guān)節(jié)炎模型中減輕慢性下肢炎癥
NSAIDs在治療慢性和急性炎癥狀態(tài)中是有用的。對(duì)慢性炎癥的有效性可以采用大鼠佐劑關(guān)節(jié)炎模型來評(píng)價(jià)。在此模型中，用懸浮在礦物油中的分枝結(jié)核粉，以5mg/ml皮內(nèi)注射于Lewis雄性大鼠(175-250g)的足墊內(nèi)。通過器官充滿度測量法測量5至15天之間未被注射的爪子和踝關(guān)節(jié)的進(jìn)行性腫脹。
大鼠通過口腔管飼法每日給予萘普生磷酸緩沖鹽水(PBS)5ml/kg，劑量為3至30mg/kg，以及給予等克分子劑量的本發(fā)明修飾的NSAIDPEG300溶液1ml/kg。結(jié)果(圖3)顯示，在此模型中，本發(fā)明修飾的NSAID引起的抗炎效果與萘普生相當(dāng)。
實(shí)施例58用本發(fā)明修飾的NSAID(化合物19)，一種萘普生前體藥，在大鼠角叉菜多糖導(dǎo)致的下肢水腫模型中減輕急性下肢炎癥NSAIDs對(duì)急性炎癥的有效性可以通過在大鼠足底內(nèi)注射角叉菜多糖來評(píng)價(jià)。在Sprague-Dawley大鼠(200-250g，雄性)足墊內(nèi)，皮內(nèi)注射50μl1％角叉菜多糖PBS溶液。3和4小時(shí)后，用器官充滿度測量法測量注射爪子的腫脹。
在角叉菜多糖注射前1小時(shí)，用萘普生10mg/kg口服預(yù)處理引起兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)上腫脹減輕大約50％(表1)。等克分子劑量本發(fā)明修飾的NSAID在兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)上同等程度地減輕炎癥。這些結(jié)果提示，本發(fā)明修飾的NSAIDs在作用上與10mg/kg萘普生相當(dāng)。
表1.在大鼠角叉菜多糖引起的炎癥中，萘普生和本發(fā)明修飾的NSAID(化合物19)對(duì)爪子體積增加的作用。
P＜0.05比賦形劑，非配對(duì)t-檢驗(yàn)。
在慢性佐劑關(guān)節(jié)炎和急性角叉菜多糖下肢水腫大鼠模型中，本發(fā)明NSAIDs看起來與萘普生具有相似的抗炎活性。本發(fā)明修飾的NSAID引起腸道潰瘍的傾向相當(dāng)大地減小。因此，本發(fā)明修飾的NSAIDs提供了一個(gè)有效的萘普生前體藥形式，其腸道副作用減少。
實(shí)施例59大鼠口服用藥后，萘普生和本發(fā)明修飾的NSAID的血漿藥代動(dòng)力學(xué)本發(fā)明化合物(化合物19)是一個(gè)萘普生前體藥，它是萘普生和甲苯磺酸鹽的結(jié)合體?？诜o予本發(fā)明化合物引起游離萘普生的釋放。從本發(fā)明修飾的NSAID中釋放的萘普生和其母藥萘普生的藥代動(dòng)力學(xué)，在大鼠口服用藥后被評(píng)價(jià)。
在用藥前至少一天，對(duì)Sprague-Dawley大鼠(250-250g，雄性)進(jìn)行頸動(dòng)脈插管，用30％聚烯吡酮(PVP)(400 U/mL肝素)沖洗以保持通暢。在預(yù)先確定的時(shí)間點(diǎn)(見表2)，通過松開沖洗注射器讓血液流出導(dǎo)管進(jìn)入離心管收集血液標(biāo)本(250μL)。離心后(13,000rpm，10min，4℃)，采集血漿標(biāo)本并當(dāng)日分析。
表2.大鼠分組和劑量
*表示萘普生用藥量。
等分血漿標(biāo)本(100μL)與200μL乙腈混合。旋渦和離心(13,000rpm，10min，4℃)后，移出200μL上清并加到50mM磷酸鹽緩沖液(pH5.0)和乙腈58∶42的300μL混合物中。旋渦和離心后，取出25μL上清，用一個(gè)紫外檢測系統(tǒng)通過HPLC分析。
計(jì)算每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的平均血漿濃度并用于藥代動(dòng)力學(xué)分析。用WinNolin(Pharsight，Mountainview，California)進(jìn)行無室藥代動(dòng)力學(xué)分析以計(jì)算最大濃度(Cmax)、達(dá)到最大濃度時(shí)間(Tmax)、從零點(diǎn)到最終時(shí)間點(diǎn)的曲線下面積(AUClast)、從零點(diǎn)到無窮時(shí)間的曲線下面積(AUCinf)和終末相半衰期(Beta-t1/2)。
發(fā)現(xiàn)來自萘普生和根據(jù)本發(fā)明修飾形式萘普生的萘普生AUCall、AUCINF和t1/2是相似的(表3)。另一方面，對(duì)于本發(fā)明修飾形式的萘普生，同萘普生相比，Cmax較低且Tmax較長(見表3)。
表3-大鼠口服用藥后，萘普生和根據(jù)(化合物19)本發(fā)明修飾形式的萘普生的無室藥代動(dòng)力學(xué)分析
*表示萘普生用藥量。
口服萘普生后，萘普生血漿水平在第一時(shí)間點(diǎn)(5分鐘)達(dá)到最高，然后以雙指數(shù)方式下降。相反，口服根據(jù)本發(fā)明的修飾形式的萘普生后，在較后的時(shí)間(Tmax為6.8±1.5小時(shí))觀察到萘普生最大水平。相似的AUCall、AUCINF和T1/2但較低的Cmax和較長的Tmax支持從藥代動(dòng)力學(xué)研究觀察到的結(jié)果得出的結(jié)論，即與萘普生相比，根據(jù)本發(fā)明結(jié)合體的修飾形式萘普生具有相等的藥理學(xué)效用，并大大改善了胃腸道安全性概貌。
雖然本發(fā)明已經(jīng)就其某些優(yōu)選的實(shí)施例進(jìn)行了詳細(xì)的描述，可以理解修飾和改變都在所描述的和權(quán)利要求的精神和范疇內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一個(gè)具有如下結(jié)構(gòu)的化合物X-L-Z其中X＝一個(gè)非甾體抗炎藥物(NSAID)，L＝一個(gè)任選的連接子/隔離物，Z＝一個(gè)含硫功能基團(tuán)，含有一個(gè)任意取代的烴基部分。
2.根據(jù)權(quán)利要求1中的化合物，其中所述的NSAID是對(duì)乙酰氨基酚、阿司匹林、布洛芬、水楊酸膽堿鎂、水楊酸膽堿、雙氯芬酸、二氟苯水楊酸、依托度酸、fenprofen鈣、氟聯(lián)苯丙酸、吲哚美辛、酮洛芬、卡洛芬、吲哚洛芬、酮咯酸氨丁三醇、水楊酸鎂、甲氯芬那酸鈉、甲滅酸、噁丙嗪、炎痛喜康、水楊酸鈉、蘇靈大、托美丁、美洛昔康、萘丁美酮、萘普生、芬諾昔康、尼美舒利、吲哚洛芬、remifenzone、水楊酰水楊酸、噻洛芬酸、或flosulide。
3.根據(jù)權(quán)利要求2中的化合物，其中所述的NSAID是萘普生、阿司匹林、布洛芬、氟聯(lián)苯丙酸、吲哚美辛、酮洛芬或卡洛芬。
4.根據(jù)權(quán)利要求1中的化合物，其中所述的含硫功能基團(tuán)是磺酸鹽、反向磺酸鹽、磺酰胺、反向磺酰胺、砜、亞磺酸鹽或反向亞磺酸鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求4中的化合物，其中所述的含硫功能基團(tuán)是磺酸鹽或反向磺酸鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求5中的化合物，其中所述的含硫功能基團(tuán)是一個(gè)任意取代的芳香磺酸鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求6中的化合物，其中所述的芳香磺酸鹽是甲苯磺酸鹽或?qū)︿灞交撬猁}。
8.根據(jù)權(quán)利要求5中的化合物，其中所述的含硫功能基團(tuán)是一個(gè)任意取代的C1至C10烷基磺酸鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求8中的化合物，其中所述的烷基磺酸鹽是甲磺酰鹽或triflate。
10.根據(jù)權(quán)利要求4中的化合物，其中所述的含硫功能基團(tuán)是砜。
11.根據(jù)權(quán)利要求10中的化合物，其中所述的含硫功能基團(tuán)是一個(gè)任意取代的C1至C10烷基砜。
12.根據(jù)權(quán)利要求11中的化合物，其中所述的砜是甲基砜、乙基砜。
13.根據(jù)權(quán)利要求10中的化合物，其中所述的含硫功能基團(tuán)是一個(gè)任意取代的芳香砜。
14.根據(jù)權(quán)利要求13中的化合物，其中所述的含硫功能基團(tuán)是一個(gè)p-取代的芳香砜。
15.根據(jù)權(quán)利要求4中的化合物，其中所述的含硫功能基團(tuán)是磺酰胺或反向磺酰胺。
16.根據(jù)權(quán)利要求15中的化合物，其中所述的含硫功能基團(tuán)是一個(gè)任意取代的C1至C10烷基磺酰胺。
17.根據(jù)權(quán)利要求16中的化合物，其中所述的含硫功能基團(tuán)是甲基磺酰胺。
18.根據(jù)權(quán)利要求15中的化合物，其中所述的含硫功能基團(tuán)是一個(gè)任意取代的芳香磺酰胺。
19.根據(jù)權(quán)利要求18中的化合物，其中所述的含硫功能基團(tuán)是甲苯磺酰胺。
20.根據(jù)權(quán)利要求4中的化合物，其中所述的含硫功能基團(tuán)是亞磺酸鹽或反向亞磺酸鹽。
21.根據(jù)權(quán)利要求1中的化合物，其中的L存在時(shí)，具有如下結(jié)構(gòu)W-R-其中R是可以任選的，如果存在，那么其為亞烷基，取代的亞烷基，環(huán)亞烷基，取代的環(huán)亞烷基，雜環(huán)基，取代的雜環(huán)基，氧化烯，取代的氧化烯，鏈烯基烯，取代的鏈烯基烯，芳香烯，取代的芳香烯，烷芳基烯，取代的烷芳基烯，芳烷基烯或取代的芳烷基烯，和W是酯、反向酯、硫酯、反向硫酯、酰胺、反向酰胺、磷酸鹽、膦酸鹽、亞胺或烯胺。
22.在其藥物學(xué)可接受的載體內(nèi)，一種含有根據(jù)權(quán)利要求1中化合物的配方。
23.根據(jù)權(quán)利要求22中的配方，其中所述的藥物學(xué)可接受的載體是固體、溶液、乳液、分散劑、微膠?；蛑|(zhì)體。
24.根據(jù)權(quán)利要求22中的配方，其中所述的藥物學(xué)可接受的載體進(jìn)一步包括一個(gè)腸溶衣。
25.一種減弱因給受者使用非甾體抗炎藥物(NSAID)而引起的副作用的方法，該方法包括在給受者用藥之前化學(xué)修飾所述的NSAID，其中所述的NSAID被化學(xué)修飾以致a)相對(duì)于未修飾的NSAID，減少最大濃度(Cmax)，和b)在給予所述受者時(shí)保持所述NSAID在血漿中的治療有效濃度。
26.根據(jù)權(quán)利要求25中的方法，其中Cmax相對(duì)于未修飾的NSAID下降大約10％至90％。
27.根據(jù)權(quán)利要求26中的方法，其中Cmax相對(duì)于未修飾的NSAID下降大約20％至80％。
28.根據(jù)權(quán)利要求27中的方法，其中Cmax相對(duì)于未修飾的NSAID下降大約40％至70％。
29.根據(jù)權(quán)利要求25中的方法，其中NSAID被化學(xué)修飾以在用藥時(shí)獲得等于或低于COX1酶IC50值的Cmax。
30.根據(jù)權(quán)利要求25中的方法，其中NSAID通過在其上共價(jià)附著一個(gè)含有任意取代的烴基部分的含硫功能基團(tuán)而被化學(xué)修飾。
31.根據(jù)權(quán)利要求30中的方法，其中所述的含硫功能基團(tuán)是磺酸鹽、反向磺酸鹽、磺酰胺、反向磺酰胺、砜、亞砜、亞磺酸鹽或反向亞磺酸鹽。
32.根據(jù)權(quán)利要求25中的方法，其中NSAID是對(duì)乙酰氨基酚、阿司匹林、布洛芬、水楊酸膽堿鎂、水楊酸膽堿、雙氯芬酸、二氟苯水楊酸、依托度酸、fenprofen鈣、氟聯(lián)苯丙酸、吲哚美辛、酮洛芬、卡洛芬、吲哚洛芬、酮咯酸氨丁三醇、水楊酸鎂、甲氯芬那酸鈉、甲滅酸、噁丙嗪、炎痛喜康、水楊酸鈉、蘇靈大、托美丁、美洛昔康、萘丁美酮、萘普生、芬諾昔康、尼美舒利、吲哚洛芬、remifenzone、水楊酰水楊酸、噻洛芬酸、或flosulide。
33.根據(jù)權(quán)利要求32中的方法，其中所述的NSAID是萘普生、阿司匹林、布洛芬、氟聯(lián)苯丙酸、吲哚美辛、酮洛芬、卡洛芬或依托度酸。
34.根據(jù)權(quán)利要求25中的方法，其中NSAID被給予受者以治療病理狀況。
35.根據(jù)權(quán)利要求34中的方法，其中所述的病理狀況是炎癥。
36.根據(jù)權(quán)利要求34中的方法，其中NSAID被給予受者以治療anelgesia。
37.一個(gè)減弱非甾體抗炎藥物(NSAID)全身毒性的方法，所述方法包括在給受者用藥之前化學(xué)修飾該NSAID，其中所述的NSAID被化學(xué)修飾以致a)相對(duì)于未修飾的NSAID，減少最大濃度(Cmax)，和b)在給予所述受者時(shí)保持所述NSAID在血漿中的治療有效濃度。
38.一個(gè)減小在給予非甾體抗炎藥物(NSAID)時(shí)獲得的血漿最大濃度的方法，所述的方法包括通過在其上共價(jià)附著一個(gè)含有任意取代的烴基部分的含硫功能基團(tuán)而修飾NSAID。
39.一個(gè)在體內(nèi)控制釋放非甾體抗炎藥物(NSAID)的方法，所述的方法包括化學(xué)修飾NSAID以減小在給受者用藥時(shí)獲得的血漿最大濃度(Cmax)。
40.根據(jù)權(quán)利要求39中的方法，所述的化學(xué)修飾包括在其上共價(jià)附著一個(gè)含有任意取代的烴基部分的含硫功能基團(tuán)。
41.一個(gè)治療有病理狀況患者的方法，所述方法包括給予所述患者治療有效劑量的化學(xué)修飾的非甾體抗炎藥物(NSAID)，其中所述的NSAID對(duì)于治療所述的狀況是有效的，和其中所述的修飾的NSAID具有減小的Cmax值。
42.根據(jù)權(quán)利要求41中的方法，其中所述的病理狀況是膿毒性休克、出血性休克、過敏性休克、中毒性休克綜合癥、缺血、腦缺血、使用細(xì)胞因子、細(xì)胞因子過度表達(dá)、潰瘍、炎性腸病、糖尿病、關(guān)節(jié)炎、哮喘、阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、多發(fā)性硬化、肝硬變、同種異體移植排斥、腦脊髓炎、腦膜炎、胰腺炎、腹膜炎、脈管炎、淋巴細(xì)胞性脈絡(luò)叢腦膜炎、腎小球腎炎、葡萄膜炎、回腸炎、炎癥、燒傷、感染、血液透析、慢性疲勞綜合征、中風(fēng)、癌癥、心肺旁路、缺血/再灌注損傷、胃炎、成人呼吸窘迫綜合征、惡病質(zhì)、心肌炎、自身免疫異常、濕疹、牛皮癬、心衰、心臟疾病、動(dòng)脈粥樣硬化、皮炎、風(fēng)疹、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、AIDS、AIDS癡呆、慢性神經(jīng)變性性疾病、疼痛、陰莖異常勃起、囊性纖維化、肌萎縮側(cè)索硬化癥、精神分裂癥、抑郁癥、經(jīng)前綜合征、焦慮癥、成癮、頭痛、偏頭痛、亨廷頓氏舞蹈病、癲癇、神經(jīng)變性性疾病、胃腸動(dòng)力疾病、肥胖癥、攝食過多、實(shí)體腫瘤、瘧疾、血癌、骨髓纖維化癥、肺損傷、移植物抗宿主病、頭損傷、中樞神經(jīng)系統(tǒng)創(chuàng)傷、肝炎、腎衰、肝病、藥物誘發(fā)的肺損傷、重癥肌無力(MG)、眼病、血管成形術(shù)后、再狹窄、心絞痛、或冠狀動(dòng)脈疾病。
43.根據(jù)權(quán)利要求42中的方法，其中所述的病理狀況是關(guān)節(jié)炎。
44.根據(jù)權(quán)利要求43中的方法，其中所述的關(guān)節(jié)炎是風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)炎。
45.根據(jù)權(quán)利要求42中的方法，其中所述的病理狀況是頭痛。
46.根據(jù)權(quán)利要求45中的方法，其中所述的頭痛是偏頭痛。
47.根據(jù)權(quán)利要求42中的方法，其中所述的病理狀況是經(jīng)前綜合征。
48.根據(jù)權(quán)利要求42中的方法，其中所述的病理狀況是疼痛。
49.根據(jù)權(quán)利要求48中的方法，其中所述的疼痛是慢性疼痛。
50.根據(jù)權(quán)利要求48中的方法，其中所述的疼痛是外科手術(shù)后疼痛。
51.在給予患者非甾體抗炎藥物(NSAID)以治療病理狀況的方法中，改進(jìn)包括修飾NSAID以減小在給患者用藥時(shí)獲得的Cmax值。
52.一個(gè)制備具有減少導(dǎo)致副作用傾向的修飾的非甾體抗炎藥物(NSAID)的方法，該方法包括修飾NSAID以減小給患者用藥時(shí)獲得的Cmax值。
53.在給予患者非甾體抗炎藥物(NSAID)以治療病理狀況的方法中，改進(jìn)包括在給患者用藥之前，直接或間接地將所述NSAID共價(jià)附著到一個(gè)含有任意取代的烴基部分的含硫功能基團(tuán)上。
54.權(quán)利要求53中的方法，其中所述的病理狀況是膿毒性休克、出血性休克、過敏性休克、中毒性休克綜合癥、缺血、腦缺血、使用細(xì)胞因子、細(xì)胞因子過度表達(dá)、潰瘍、炎性腸病、糖尿病、關(guān)節(jié)炎、哮喘、阿耳茨海默氏病、帕金森氏病、多發(fā)性硬化、肝硬變、同種異體移植排斥、腦脊髓炎、腦膜炎、胰腺炎、腹膜炎、脈管炎、淋巴細(xì)胞性脈絡(luò)叢腦膜炎、腎小球腎炎、葡萄膜炎、回腸炎、炎癥、燒防、感染、血液透析、慢疲勞綜合征、中風(fēng)、癌癥、心肺旁路、缺血/再灌注損傷、胃炎、成人呼吸窘迫綜合征、惡病質(zhì)、心肌炎、自身免疫異常、濕疹、牛皮癬、心衰、心臟疾病、動(dòng)脈粥樣硬化、皮炎、風(fēng)疹、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、AIDS、AIDS癡呆、慢性神經(jīng)變性性疾病、慢性疼痛、陰莖異常勃起、囊性纖維化、肌萎縮側(cè)索硬化癥、精神分裂癥、抑郁癥、經(jīng)前綜合征、焦慮癥、成癮、頭痛、偏頭痛、亨廷頓氏舞蹈病、癲癇、神經(jīng)變性性疾病、胃腸動(dòng)力疾病、肥胖癥、攝食過多、實(shí)體腫瘤、瘧疾、血癌、骨髓纖維化癥、肺損傷、移植物抗宿主病、頭損傷、中樞神經(jīng)系統(tǒng)創(chuàng)傷、肝炎、腎衰、肝病、藥物誘發(fā)的肺損傷、重癥肌無力(MG)、眼病、血管成形術(shù)后、再狹窄、心絞痛、或冠狀動(dòng)脈疾病。
55.在給予非甾體抗炎藥物(NSAID)以治療患有病理狀況者的方法中，改進(jìn)包括在給患者用藥之前，將所述的NSAID共價(jià)附著到一個(gè)含有任意取代的烴基部分的含硫功能基團(tuán)上。
56.一個(gè)治療患有病理狀況者的方法，所述的方法包括給予所述患者治療有效劑量的非甾體抗炎藥物(NSAID)，其中所述的NSAID對(duì)于治療該狀況是有效的，和其中所述的NSAID已經(jīng)通過直接或間接地將其共價(jià)附著到一個(gè)含有任意取代的烴基部分的含硫功能基團(tuán)上而被修飾。
57.制備保護(hù)形式非甾體抗炎藥物(NSAID)的方法，該方法包括直接或間接地共價(jià)附著一個(gè)含有任意取代的烴基部分的含硫功能基團(tuán)到所述NSAID上。
58.根據(jù)權(quán)利要求57中的方法，其中所述的NSAID是對(duì)乙酰氨基酚、阿司匹林、布洛芬、水楊酸膽堿鎂、水楊酸膽堿、雙氯芬酸、二氟苯水楊酸、依托度酸、fenprofen鈣、氟聯(lián)苯丙酸、吲哚美辛、酮洛芬、卡洛芬、吲哚洛芬、酮咯酸氨丁三醇、水楊酸鎂、甲氯芬那酸鈉、甲滅酸、噁丙嗪、炎痛喜康、水楊酸鈉、蘇靈大、托美丁、美洛昔康、萘丁美酮、萘普生、芬諾昔康、尼美舒利、吲哚洛芬、remifenzone、水楊酰水楊酸、噻洛芬酸、或flosulide。
59.一個(gè)減少給予非甾體抗炎藥物(NSAID)對(duì)受者導(dǎo)致的副作用的方法，所述的方法包括在給受者用藥前，直接或間接地共階附著一個(gè)含有任意取代的烴基部分的含硫功能基團(tuán)到所述NSAID上。
60.一個(gè)增加非甾體抗炎藥物(NSAID)有效性的方法，所述方法包括直接或間接地共價(jià)附著一個(gè)含有任意取代的烴基部分的含硫功能基團(tuán)到所述NSAID上。
61.一個(gè)在所需受者中預(yù)防或治療炎癥或感染性疾病的方法，所述方法包括給予所述受者有效緩解所述狀況劑量的權(quán)利要求1的化合物。
全文摘要
根據(jù)本發(fā)明，提供了非甾體抗炎藥物(NSAIDs)的修飾型。根據(jù)本發(fā)明的修飾NSAIDs提供了新一類抗炎劑，它提供了NSAIDs的治療效果，同時(shí)使這類藥物通常所觀察到的副作用的發(fā)生率更低。
文檔編號(hào)A61P17/02GK1441770SQ01811572
公開日2003年9月10日 申請日期2001年6月19日 優(yōu)先權(quán)日2000年6月23日
發(fā)明者賴青山, T·王 申請人:麥地諾克斯公司