專利名稱：治療絕經(jīng)期或絕經(jīng)后婦女更年期紊亂的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及更年期紊亂，即絕經(jīng)期或絕經(jīng)后婦女陰道干燥或性功能障礙的治療方法。
背景技術(shù)：
在此使用的出版物和其他資料用于闡明本發(fā)明的發(fā)明背景，特別是提供關(guān)于實(shí)踐的額外細(xì)節(jié)的例子，在此引入作為參考。
絕經(jīng)期和絕經(jīng)期后的婦女由于雌激素不足通常會(huì)出現(xiàn)一些癥狀。這些癥狀包括潮熱、發(fā)汗、失眠、抑郁、陰道干燥、尿失禁、惡心、疼痛、骨質(zhì)疏松、冠心病、乳腺觸痛、水腫、疲勞、性活動(dòng)減少，以及并發(fā)的社會(huì)心理問題(Payer，1990；Rekers，1990)。此外，雌激素被認(rèn)為有保護(hù)神經(jīng)的作用。因而，老年女性逐漸降低的雌激素濃度可能對(duì)他們的智力活動(dòng)有負(fù)面影響(Schneider & Finch，1997；Wickelgren，1997)。已知雌二醇在更年期癥狀治療方面效果極佳，并且它在治療以上癥狀方面的應(yīng)用正迅速增加。然而，雌二醇導(dǎo)致子宮內(nèi)膜癌和乳腺癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加。通過序貫服用孕激素而降低子宮內(nèi)膜癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)是可行的，但是孕激素卻無法降低乳腺癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。盡管出于雌激素對(duì)骨骼、心血管系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的保護(hù)作用和緩解泌尿系統(tǒng)癥狀，繼續(xù)長期地采用雌激素替代療法是非常有用的，但致癌風(fēng)險(xiǎn)性限制了雌激素替代療法的長期使用。
現(xiàn)常稱為“選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERM)”的抗雌激素藥物具備雌激素樣與抗雌激素的雙重特性(Kauffman & Bryant，1995)。他莫昔芬和托米芬的該作用可能是組織特異性的，它們在骨中有雌激素樣作用，在子宮和肝臟有部分雌激素樣作用，在乳腺癌中有純抗雌激素作用。雷洛昔芬和屈洛昔芬與他莫昔芬和托米芬相似，但它們的抗雌激素特性是主要的。依據(jù)已公開發(fā)表的信息，所有的SERM更可能引起更年期癥狀，而不是預(yù)防這些癥狀的發(fā)生。但它們對(duì)老年婦女有其他重要好處它們通過降低總膽固醇與LDL膽固醇而降低絕經(jīng)后婦女心血管疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，以及預(yù)防絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松和抑制乳腺癌生長。目前也正在研究幾乎純的抗雌激素藥物。它們的主要針對(duì)乳腺癌的治療(Wakeling & Bowler，1988)。
化合物(脫氨基羥基)托米芬，也已知其代碼為FC-1271a，在經(jīng)典的激素試驗(yàn)中具有相對(duì)弱的雌激素和抗雄激素作用(Kangas，1990)。它具有抗骨質(zhì)疏松作用，并且它在實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ秃腿祟愔驹刚咧薪档涂偰懝檀己蚅DL膽固醇水平(國際專利公開WO 96/07402和WO97/32574)。它在動(dòng)物乳腺癌模型中在乳腺癌發(fā)展的早期階段具有抗腫瘤活性。抗雌激素藥物對(duì)更年期癥狀的作用以前還沒有研究過。FC-1271a是第一個(gè)已被證明對(duì)健康婦女的年齡相關(guān)癥狀具有有益作用的SERM。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及絕經(jīng)期或絕經(jīng)后陰道干燥或性功能障礙的治療方法，所述方法包括給予婦女有效量的化合物(脫氨基羥基)托米芬或其可藥用鹽或酯，或其代謝物。
附圖簡述

圖1A-1D表示每日用30mg FC-1271a(1A)，60mg FC-1271a(1B)，90mg FC-1271a(1C)，和60mg雷洛昔芬(1D)治療的個(gè)體的陰道上皮表面細(xì)胞的核固縮指數(shù)。
圖2表示每日劑量為30mg，60mg和90mg的FC-1271a和雷洛昔芬(每日劑量為60mg)對(duì)病人主觀估計(jì)的陰道干燥的作用。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及雌激素受體調(diào)節(jié)劑FC-1271a，即(脫氨基羥基)托米芬在患有陰道干燥或性功能障礙的老年婦女中的用途。FC-1271a是托米芬的一種主要代謝物，已知它是一種雌激素激動(dòng)劑和拮抗劑(Kangas，1990；國際專利申請WO 96/07402和WO 97/32574)。
FC-1271a(或(脫氨基羥基)托米芬)的結(jié)構(gòu)式為 應(yīng)該理解，該化合物也包括其幾何異構(gòu)體和立體異構(gòu)體。
應(yīng)該理解，“代謝物”包括任何已經(jīng)發(fā)現(xiàn)或?qū)l(fā)現(xiàn)的(脫氨基羥基)托米芬的代謝物。這些代謝物的例子包括Kangas(1990)在第9頁提到的(TORE VI，TORE VII，TORE XVIII，TORE VIII，TORE XIII)，特別是TORE VI和TORE XVIII，以及該化合物的其它代謝物。
在一項(xiàng)臨床研究中發(fā)現(xiàn)了該化合物的新的和令人驚訝的作用。在該研究中，將不同劑量的雷洛昔芬(60mg/日)或FC-1271a給予老年女性志愿者，持續(xù)3個(gè)月。在每日30，60和90mg的劑量水平，觀察到陰道干燥的顯著減少。也報(bào)道了性活動(dòng)的改善。這些特性在已知的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERMs)中是新的和獨(dú)特的，并且表明劑量為每日25mg至略低于100mg，特別是每日30-90mg的FC-1271a可以成功用于緩解老年婦女的陰道干燥和性功能障礙。此外，與任何已知的抗雌激素藥物或SERM相比，F(xiàn)C-1271a具有更強(qiáng)的雌激素和抗雌激素作用。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)化合物FC-1271a減輕性功能障礙并且增加性活性。女性性功能障礙的類型和原因?yàn)?)需要障礙，2)沖動(dòng)障礙，3)高潮障礙和4)性交痛。這些大多數(shù)是由于激素原因，特別是因?yàn)榇萍に睾筒G丸酮濃度降低。陰道干燥是女性性功能障礙的主要原因，一般在絕經(jīng)后雌激素濃度降低時(shí)發(fā)生。這一般導(dǎo)致性交疼痛，它將間接影響任何形式的性功能障礙，包括心理原因。在老年婦女中，陰道干燥通常是性活動(dòng)減少的主要原因(Spector I P，Carey M P Incidence andprevalence of sexual dysfunctionsa critical review of theempirical literature.Archives of Sexual Behaviour 19389-408，1990)。
雌激素和睪丸酮可用于陰道干燥的藥物治療，純抗雌激素藥物如雷洛昔芬導(dǎo)致陰道干燥，這并不令人驚訝。因此，病人不滿意導(dǎo)致性交痛的治療，并將停止治療。
該化合物可以通過各種途徑給藥，其中口服和經(jīng)皮給藥途徑是最優(yōu)選的。
適當(dāng)?shù)闹苿┬问桨ɡ?，片劑、膠囊、顆粒、粉末、懸浮液、漿液和經(jīng)皮藥膏或凝膠。
實(shí)驗(yàn)在55-69歲的絕經(jīng)后健康女性志愿者中進(jìn)行了I-II期臨床研究，以研究FC-1271a對(duì)子宮內(nèi)膜厚度、子宮內(nèi)膜病理(通過Vuopala etal，1982描述的刮宮術(shù)進(jìn)行活檢)以及宮頸涂片的作用。也評(píng)估了耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)。用雷洛昔芬(每日60mg)作為對(duì)照。以每日30，60和90mg的劑量口服FC-1271a。每個(gè)劑量水平有29名志愿者，雷洛昔芬組也是如此。以含有30，60或90mg FC-1271a的明膠膠囊的形式給予FC-1271a。采用Hitachi EUB-405儀器，通過超聲評(píng)價(jià)子宮內(nèi)膜的厚度。陰道上皮通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的評(píng)估方法之一的核固縮指數(shù)進(jìn)行評(píng)估。在此方法中，宮頸涂片的陰道比例估計(jì)為來自不同層的細(xì)胞數(shù)目的百分比基底旁(parabasal)細(xì)胞層、中間細(xì)胞層、以及表面細(xì)胞層。可以通過向表面細(xì)胞比例的偏移觀察到雌激素性。在絕經(jīng)后婦女中，該比例通過接近于0，雌二醇治療使該比例增加至近100。在治療前和治療后(3個(gè)月時(shí))取樣。
也通過肉眼類似標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估陰道干燥癥狀，其中志愿者自己記錄她們主觀的估計(jì)。該標(biāo)準(zhǔn)是基于紙上的一條100mm的線。左端代表無癥狀，右端是最差的可能癥狀。評(píng)估從治療前至3個(gè)月時(shí)的改變的估計(jì)值，認(rèn)為這可以指示療效。
在任何治療前測量中，各治療組的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)之間沒有差異。
FC-1271a對(duì)陰道的雌激素作用的評(píng)估以下表1表示在各種劑量的FC-1271a或雷洛昔芬的給藥3個(gè)月后基底旁細(xì)胞(MI 1)的成熟指數(shù)和表面細(xì)胞(MI 3)的成熟指數(shù)的改變表1.在各種劑量的FC-1271a或雷洛昔芬的給藥3個(gè)月后基底旁細(xì)胞(MI 1)的成熟指數(shù)和表面細(xì)胞(MI 3)的成熟指數(shù)的改變(MI 1指數(shù)100，無雌激素性；指數(shù)0，完全的雌激素，MI 3指數(shù)100，完全的雌激素；指數(shù)0，無雌激素性)
在圖1A-1D中，用30mg FC-1271a(1A)，60mg FC-1271a(1B)，90mg FC-1271a(1C)，和60mg雷洛昔芬(1D)進(jìn)行每日治療的個(gè)體的陰道上皮表面細(xì)胞的核固縮指數(shù)表現(xiàn)出改變(從開始至12周的治療)。
宮頸涂片檢查表明雷洛昔芬組中沒有人表現(xiàn)出在表面細(xì)胞核固縮指數(shù)方面從基線至治療后的顯著改變(圖1D)。FC-1271a組中的大多數(shù)個(gè)體的該指數(shù)具有輕微的增加，但在其它個(gè)體中雌激素作用即使能測量到，也是非常微弱的。在所有病例中，與雌二醇相比，增加非常少(＜40，除90mg組中有一例為45)，已知雌二醇幾乎使該指數(shù)增加100倍。因此在子宮頸涂片檢查中記錄了微弱但統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的雌激素作用。在任何樣品中沒有病理學(xué)改變。
圖2表示雷洛昔芬僅僅導(dǎo)致陰道干燥的微弱改變，這是由個(gè)體的主觀估計(jì)而評(píng)價(jià)的，而所有FC-1271a劑量水平表現(xiàn)出明確的減少作用。每日60mg的FC-1271a產(chǎn)生最佳結(jié)果。
對(duì)FC-1271a的子宮內(nèi)膜雌激素作用的評(píng)估FC-1271a對(duì)子宮內(nèi)膜組織學(xué)具有弱雌激素作用。該作用明顯弱于在雌激素替代療法中觀察到的作用。在子宮內(nèi)膜沒有惡變的表現(xiàn)。在30、60和90mg組，通過超聲評(píng)估的子宮內(nèi)膜厚度僅僅分別表現(xiàn)出微小的、統(tǒng)計(jì)學(xué)上不顯著的厚度增加(平均0.2mm、0.5mm和0.5mm)。測量值總是小于8mm，8mm被認(rèn)為是表示他莫昔芬等抗雌激素藥物的生理學(xué)顯著的雌激素性的厚度(Hann et al，1997；Lahti et al，1993)。
對(duì)性活動(dòng)的作用在臨床研究中，研究了FC-1271a對(duì)生活質(zhì)量和心血管參數(shù)的作用，詢問了患者的性活動(dòng)。問卷包括對(duì)性活動(dòng)的“惡化”或“無作用”。沒有詢問對(duì)性活動(dòng)的改善。對(duì)70名患者進(jìn)行了6周隨訪，其中的27名向研究者主動(dòng)報(bào)道了性活動(dòng)增加。從研究的不同中心也獨(dú)立獲得了相似的報(bào)道。這強(qiáng)烈表示FC-1271a對(duì)性活動(dòng)和生活質(zhì)量具有正作用。
這些結(jié)果表明，在對(duì)陰道干燥的雌激素樣作用和不顯著的子宮內(nèi)膜作用方面，F(xiàn)C-1271a具有獨(dú)特的藥理學(xué)特征。在此臨床研究中，F(xiàn)C-1271a對(duì)陰道和子宮具有微弱的雌激素樣活性。在這些組織中，雌激素性顯著低于已知的抗雌激素藥物他莫昔芬和托米芬，但高于雷洛昔芬。與其它抗雌激素藥物相反，它沒有導(dǎo)致絕經(jīng)癥狀。實(shí)際上劑量為每日25mg或更多，尤其是每日30-90mg的FC-1271a緩解這些癥狀。FC-1271a具有尤其有益的作用，它減少陰道干燥和性功能障礙。根據(jù)目前的數(shù)據(jù)，預(yù)計(jì)最優(yōu)的臨床劑量為高于每日25mg，低于每日100mg。特別優(yōu)選的每日劑量為30-90mg。在更高的劑量(每日100和200mg)，F(xiàn)C-1271a表現(xiàn)出更多的雌激素樣特征，其作用幾乎類似于他莫昔芬和托米芬。由于FC-1271a的耐受性極佳，它是一種特別有價(jià)值的藥物。此外，F(xiàn)C-1271a降低總膽固醇和LDL膽固醇，增加HDL膽固醇，并預(yù)防骨質(zhì)疏松和早期乳腺癌。本發(fā)明表明，F(xiàn)C-1271a也可以在絕經(jīng)期中代替雌激素用作雌激素替代療法，已知雌激素增加乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)。
應(yīng)該理解本發(fā)明的方法是以各種實(shí)施方案的形式引入的，在此只公開了很少一部分。對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠明白，存在其它實(shí)施方案并且不離開本發(fā)明的精神。因此，所描述的實(shí)施方案是說明性的，不應(yīng)該解釋為限制性的。
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1.一種治療絕經(jīng)期或絕經(jīng)后婦女陰道干燥或性功能障礙的方法，所述方法包括給予婦女有效量的化合物(脫氨基羥基)托米芬或其可藥用鹽或酯或其代謝物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中該化合物或其鹽或酯以每日25-100mg的劑量給藥。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中該化合物或其鹽或酯以每日30-90mg的劑量給藥。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3的任意一項(xiàng)的方法，其中該化合物或其鹽或酯是以口服或經(jīng)皮給藥。
5.化合物(脫氨基羥基)托米芬或其可藥用鹽或酯或其代謝物在制造用于治療絕經(jīng)期或絕經(jīng)后婦女陰道干燥或性功能障礙的藥物中的用途。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的用途，其中該化合物或其鹽或酯以每日25-100mg的劑量給藥。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的用途，其中該化合物或其鹽或酯以每日30-90mg的劑量給藥。
8.根據(jù)權(quán)利要求5-7的任意一項(xiàng)的用途，其中該化合物或其鹽或酯是以口服或經(jīng)皮給藥。
全文摘要
本發(fā)明涉及絕經(jīng)期或絕經(jīng)后婦女陰道干燥或性功能障礙的治療方法，所述方法包括給予婦女有效量的本發(fā)明的化合物(脫氨基羥基)托米芬或其可藥用鹽或酯，或其代謝物。
文檔編號(hào)A61P15/02GK1446085SQ01813019
公開日2003年10月1日 申請日期2001年5月2日 優(yōu)先權(quán)日2000年7月21日
發(fā)明者K·哈洛寧, L·坎加斯, M·W·德格雷戈里奧 申請人:霍爾莫斯醫(yī)療有限公司