專利名稱：心停頓液的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及心停頓液。
背景技術(shù)：
在心臟手術(shù)中，需要用心停頓液灌注心臟，使心臟人為地停頓。另外，在心停頓期間，心肌處于缺血狀態(tài)，導(dǎo)致氧不足，易于導(dǎo)致心功能降低。因此，心停頓液除了心停頓作用以外，還必須具備保護(hù)心肌的作用。通常已知的心停頓液包括St.Thomas液。St.Thomas液含有諸如Na+、K+、Mg++和Ca++等多種金屬離子，各離子的濃度與細(xì)胞外液中的濃度相近。
但是，傳統(tǒng)的心停頓液不具有充分的心肌保護(hù)作用。
因此，本發(fā)明的目的在于提供一種對于心停頓和心肌保護(hù)有用的心停頓液。
發(fā)明公開本發(fā)明人進(jìn)行了悉心研究，并完成了含有海藻糖和金屬離子的本發(fā)明的心停頓液。本發(fā)明的心停頓液與現(xiàn)有技術(shù)的相比具有優(yōu)良的心肌保護(hù)作用。
作為海藻糖，可以使用α，α-海藻糖、α，β-海藻糖和β，β-海藻糖中的任意一種。可取的是使用天然存在的α，α-海藻糖。海藻糖的優(yōu)選含量為3.5％(w/v)或以下，更優(yōu)選的含量為1.5至3.5％(w/v)。
希望本發(fā)明的心停頓液中含有的金屬離子包括Na+、K+、Mg++和Ca++，因?yàn)檫@些離子誘導(dǎo)快速的心停頓，或者防止細(xì)胞外金屬離子流入細(xì)胞內(nèi)，同時(shí)保持與細(xì)胞外液的平衡。關(guān)于這些離子的優(yōu)選含量，Na+為100至140mmol/L，K+為10至20mmol/L，Mg++為5至40mmol/L，且Ca++為0.5至3mmol/L。另外，為了使之含有這些金屬離子，可以添加諸如NaCl、KCl、MgCl2·6H2O、CaCl2·2H2O等電解質(zhì)。
本發(fā)明的心停頓液的pH希望在與細(xì)胞外液接近的7.4至7.8的范圍。為了將pH調(diào)節(jié)至該范圍，可以適量添加例如NaHCO3。
實(shí)施發(fā)明的最佳方式實(shí)施例將NaCl、KCl、MgCl2·6H2O、CaCl2·2H2O和α，α-海藻糖溶解于水，然后加入水至總量達(dá)到100mL。然后，向得到的溶液中加入8.4％(w/v)NaHCO3溶液lmL，以制備表1所示的實(shí)施例液1至3。另外，除不使用α，α-海藻糖以外，采用同樣的方法制備St.Thomas液。另外，表1的含量表示加入NaHCO3溶液前測定的值表1

試驗(yàn)例1將體重300至400g的SD大鼠(雄性)分成2組(A組和B組)，每組9只，然后進(jìn)行以下的心停頓試驗(yàn)另外，作為心停頓液，A組使用St.Thomas液，B組使用首先，用乙醚將各大鼠麻醉，將胸廓正中切開。然后，摘出心臟，迅速浸漬于用冰冷卻的Krebs-Henseleit緩沖液(NaCl 0.6895g、KCl 0.0343g、MgSO40.145g、CaCl22H2O 0.368g、KH2PO40.164g、NaHCO32.10g、葡萄糖0.188g/100mL)中。測定重量后，立即將心臟安裝于Langendorff裝置上，用Krebs-Henseleit緩沖液(用O2(95％)和CO2(5％)的混合氣體飽和)作為灌流液進(jìn)行預(yù)先灌流。之后，將膠乳氣囊由左心房經(jīng)由二尖瓣插入左心室，接著通過傳感器連結(jié)到壓力監(jiān)測器上。預(yù)先灌流20分鐘后，在左心室內(nèi)使氣囊擴(kuò)張以測定壓力，求出壓力體積關(guān)系。
接著，通過灌流冷卻至4℃的心停頓液20ml/kg，使心停頓。心停頓液每30分鐘添加10mg/kg。心停頓狀態(tài)持續(xù)90分鐘后，以Krebs-Henseleit緩沖液(用O2(95％)和CO2(5％)的混合氣體飽和)作為灌流液進(jìn)行再灌流。然后，再灌流開始后經(jīng)過5分鐘時(shí)，按照與上述相同的方法求出壓力體積關(guān)系，計(jì)算出心停頓后的值與心停頓前的值的比。另外，測定心肌的重量，求出相對于心停頓前的重量增加率，進(jìn)一步對心肌進(jìn)行病理學(xué)觀察。
結(jié)果，舒張末期壓力體積關(guān)系(EDPVR)值與心停頓前的值的比，A組為1.59±0.90，B組為3.45±1.16，表明兩組間沒有顯著差異(P＝0.13)。但是，對于收縮末期壓力體積關(guān)系(ESPVR)的比，該比值是，A組為0.71±0.07，B組為0.98±0.05，表明B組的值顯著好(P＜0.05)。這說明實(shí)施例液2維持心肌收縮能力的作用優(yōu)于St.Thomas液。
而且，相對于心停頓前的心肌重量增加率，A組為1.46±0.71，B組為1.14±0.37，表明B組顯示顯著小的值(P＜0.001)。這說明B組很少發(fā)生浮腫。另外，病理學(xué)觀察也表明B組有很少發(fā)生浮腫的趨勢。這證明實(shí)施例液2抑制浮腫的作用優(yōu)于St.Thomas液。
因此，表明實(shí)施例液2心肌保護(hù)作用優(yōu)于St.Thomas液。如表1所示，實(shí)施例液2除含有海藻糖以外，具有與St.Thomas液幾乎相同的組成。因此，該試驗(yàn)結(jié)果表明海藻糖具有優(yōu)良的心肌保護(hù)作用。
試驗(yàn)例2將體重300至400g的SD大鼠(雄性)分成3組(a組、b組、c組)，每組7只。然后按照與上述試驗(yàn)例1同樣的方法，使各大鼠的心臟停頓，進(jìn)行再灌流。于再灌流開始后經(jīng)過5分鐘時(shí)以及經(jīng)過15分鐘時(shí)求出壓力體積關(guān)系相對于心停頓前的值的比。另外，作為心停頓液，a組使用實(shí)施例液1，b組使用實(shí)施例液2，c組使用實(shí)施例液3。
結(jié)果，發(fā)現(xiàn)收縮末期壓力體積關(guān)系的比在經(jīng)過5分鐘時(shí)和經(jīng)過15分鐘時(shí)3組間均無顯著差異。舒張末期壓力體積關(guān)系的比也沒有顯著差異，經(jīng)過15分鐘時(shí)，該比值是，a組為1.67±1.07，b組為1.88±0.65，c組為1.74±1.23。但是，經(jīng)過5分鐘時(shí)，該比值是，a組為3.25±1.43，b組為3.45±1.16，c組為5.74±2.88，c組的值比其它2組差。換言之，與其它2組相比，c組心肌舒張能力的恢復(fù)較慢。這說明實(shí)施例液1和2與實(shí)施例液3相比，維持心肌舒張能力的作用優(yōu)良。另外，如表1所示，實(shí)施例液1、2的滲透壓值良好，分別為358和390mOsm/kg，而實(shí)施例液3的滲透壓高至427mOsm/kg。
因此，實(shí)施例液1和2比實(shí)施例液3更適于作為心停頓液。如表1所示，實(shí)施例液1、2和3分別含有約2、約3、約4.1％(w/v)的海藻糖，而且除海藻糖濃度以外具有幾乎相同的組成。因此，該試驗(yàn)結(jié)果表明心停頓液中海藻糖的最適濃度是約1.5至約3.5％(w/v)。
工業(yè)實(shí)用性本發(fā)明的心停頓液具有優(yōu)良的心功能維持作用和浮腫抑制作用，因此對于心停頓和心肌保護(hù)有用。
權(quán)利要求
1.一種心停頓液，其中含有海藻糖和一種或多種金屬離子。
2.如權(quán)利要求1所述的心停頓液，其中，海藻糖的含量為不超過3.5％(w/v)
3.如權(quán)利要求1所述的心停頓液，其中，海藻糖的含量為1.5至3.5％(w/v)。
4.如權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)所述的心停頓液，其中，金屬離子包括Na+、K+、Mg++和Ca++。
5.如權(quán)利要求4所述的心停頓液，其中，分別含有Na+100至140mmol/L，K+10至20mmol/L，Mg++5至40mmol/L，Ca++0.5至3mmol/L。
6.如權(quán)利要求1至5中任意一項(xiàng)所述的心停頓液，其中，海藻糖為α，α-海藻糖。
7.如權(quán)利要求1至6中任意一項(xiàng)所述的心停頓液，其中，金屬離子來源于電解質(zhì)。
8.如權(quán)利要求1至7中任意一項(xiàng)所述的心停頓液，其中，溶液的pH為7.4至7.8。
全文摘要
一種含有海藻糖以及一種或多種金屬離子的心停頓液。海藻糖的含量優(yōu)選不超過3.5％(w/v)，或者1.5至3.5％(w/v)。金屬離子優(yōu)選Na
文檔編號A61K31/7016GK1612740SQ01813189
公開日2005年5月4日 申請日期2001年6月27日 優(yōu)先權(quán)日2000年7月26日
發(fā)明者米田正始, 三和千里, 和田洋巳 申請人:扶桑藥品工業(yè)株式會(huì)社