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      胰島素抗性綜合癥的治療的制作方法

      文檔序號:983129閱讀:371來源:國知局
      專利名稱:胰島素抗性綜合癥的治療的制作方法
      技術(shù)領(lǐng)域
      本發(fā)明涉及選擇性cGMP PDE5抑制劑的用途,具體地說本發(fā)明涉及用于治療胰島素抗性綜合癥的選擇性cGMP PDE5抑制劑化合物如化合物昔得那非(sildenafil)。
      本文定義的胰島素抗性綜合癥意思是在患者中伴隨存在兩種或多種如下癥狀血脂異常、高血壓、II型糖尿病或葡萄糖耐量降低(IGT)或II型糖尿病家族史、高尿酸血癥和/或痛風、前凝血質(zhì)狀態(tài)、動脈粥樣硬化、軀干肥胖癥。本文定義的II型糖尿病家族史意思是其近親屬,即同胞、父母或祖父母患有II型糖尿病。在胰島素抗性綜合癥的中心,對胰島素作用的組織抗性的常見特征在生物醫(yī)學文獻中還稱之為“綜合癥X”和“代謝綜合癥”。這種對胰島素的損傷性生物效應既能夠在胰島素的代謝感應又能夠在胰島素的血管感應中得到證明。盡管存在胰島素抗性(IR)的單基因性綜合癥,其中已鑒定一確定基因為胰島素抗性的原因(例如矮妖精貌綜合癥),但是相對稀少。相反更常見存在的IRS與肥胖(特別是腹部)有關(guān)并呈現(xiàn)是多基因的。
      在患有胰島素抗性綜合癥的許多個體中對胰島素抗性的早期適應性反應是產(chǎn)生代償性高胰島素血癥。當具有胰島素抗性綜合癥的患者逐漸抗胰島素時,它們證明在臨床參數(shù)方面有不同程度的變化,包括血壓、和/或血清葡萄糖、和/或膽固醇和/或甘油三酸酯、和/或尿酸、和/或增進凝固的因子的水平增加。一旦這些臨床參數(shù)變化足夠大,具有IRS的患者可能不同地呈現(xiàn)容易識別的臨床癥狀或診斷。這些癥狀包括1.高血壓(高血壓);2.葡萄糖耐量降低(IGT)或II型糖尿病(DM);
      3.高脂血癥或血脂異常,特別是(但不限于)高甘油三酸酯血癥;4.高尿酸血癥或痛風;5.高凝固性(定義為異常,形成凝塊的趨勢增加,特別是血管內(nèi));6.動脈粥樣硬化。
      這些臨床癥狀被確定為心血管(冠狀動脈和腦血管)疾病的危險因子。
      因為與該綜合癥有關(guān)的共同危險因子的多樣性,以及可能許多受胰島素抗性綜合癥影響的個體由于它們可能未呈現(xiàn)外在癥狀并且沒有冠心病的病史而未被發(fā)現(xiàn),因此難以估計胰島素抗性綜合癥在一般人群中的普遍性。然而可以假定,至少呈現(xiàn)胰島素抗性綜合癥的危險的患者人群包括肥胖個體,特別(腹部)肥胖。由于肥胖是工業(yè)化世界極常見的問題并且伴隨有上述的臨床癥狀,很可能IRS的普遍性非常高。單考慮這種潛在的患者群形成潛在呈現(xiàn)胰島素抗性綜合癥并發(fā)癥危險的很大人群。例如在美國,1994年有23%的年齡在20-74歲之間的人口患高血壓,每100,000個人中有5人死亡(1997)。在2000年全世界估計有154,392,000糖尿病患者。其中,15,000,000人在美國,934,000在英國。在WHO區(qū)域兩種性別患缺血性心臟病在1998年估計是51,948,000人,死亡7,375,000,占總死亡數(shù)的13.7%并在死亡得分中排列最高。在WHO區(qū)域在兩種性別中患糖尿病的在1998年估計是11,668,000。因此存在很大的有效且安全口服治療胰島素抗性綜合癥和預防胰島素抗性綜合癥及其臨床結(jié)果出現(xiàn)的需要。
      胰島素作用的抗性也可以內(nèi)皮對胰島素的血管感應的減少的生物效應觀察。即,胰島素至少部分通過一氧化氮的作用促使血管松弛。在內(nèi)皮中產(chǎn)生的一氧化氮然后刺激血管中產(chǎn)生cGMP并使它們松弛或擴張。血管的這種打開使得更多血液流動,當重要器官,例如心臟需要更多血流時這是特別重要的。已證實從患胰島素抗性的內(nèi)皮釋放的一氧化氮(NO)減少。一氧化氮的這種減少的釋放不僅由于胰島素,而且也歸因于其它重要的血管舒張劑如乙酰膽堿。這種所謂的“內(nèi)皮機能障礙”歸于由胰島素抗性綜合癥引起的心血管疾病的危險因子。認為胰島素的血管作用歸因于胰島素調(diào)節(jié)新陳代謝的效果,特別是,但不一定限于,葡萄糖代謝。
      除了一氧化氮的血管作用之外,NO還對骨骼肌的葡萄糖吸收有直接的影響。即,NO-供體物質(zhì)(硝普鹽)的治療或cGMP類似物體外治療使葡萄糖吸收增加(通過GLUT4葡萄糖運輸器運輸)。這種血管舒張非依賴性路徑描述在G.J.Etgen、D.A.Fryburg和E.M.Gibbs的Diabetes,46,1997 pp.1915-1919,通過引用將其內(nèi)容加入本文。總之本文提出,一氧化氮和cGMP具有影響、介導或模仿胰島素作用的直接組織水平和血管作用。
      內(nèi)皮的損傷性NO釋放的進一步影響包括血管平滑肌細胞(VSMC)生長、增殖和移動增加,它可能是導致中風的血管粥樣硬化斑塊形成的關(guān)鍵步驟;血小板聚集和粘合度增加(這些對血小板的影響也是cGMP驅(qū)使的);脂質(zhì)過氧化和對包括血管細胞粘著分子(VCAM-1)、胞內(nèi)粘著分子(ICAM)和E-選擇蛋白的細胞粘著分子表達的抑制的影響的增加。損傷性內(nèi)皮NO釋放還通過轉(zhuǎn)錄激活劑核因子k B的降低的活性影響炎性細胞因子如腫瘤壞死因子-α的活性、和單核細胞化學趨化因子的產(chǎn)生。
      實例是歸于IRS(例如肥胖)的因子的治療或IRS本身的治療,例如用曲格列酮或瑞珠林(Rezulin),改善許多這些臨床癥狀。例如,僅誘導重量減輕的飲食或藥物治療劑將降低血壓、血糖和甘油三酸酯。設(shè)計改善胰島素敏感性的藥劑也可以有利地改變血壓、脂類和血糖。
      本文提出,成功的診斷和用選擇性PDE5抑制劑,特別是昔得那非治療具有胰島素抗性綜合癥(如上面定義的)的患者,可以獲得血壓和/或血糖和/或脂質(zhì)和/或尿酸、和/或促凝血因子的臨床相關(guān)改善。這種治療可以單獨發(fā)生或者與改善IRS的其它治療組合發(fā)生。這些臨床癥狀的改善應減少一部分這些患者中的心血管疾病以及這些個體紊亂的其它并發(fā)癥(包括,但不限于糖尿病性神經(jīng)病、腎病和視網(wǎng)膜病)發(fā)生的危險。
      本發(fā)明涉及對具有上面定義的胰島素抗性綜合癥的個體的藥物治療的研究。
      盡管胰島素抗性綜合癥具有許多顯示,但是這種癥狀的一個重要的機械基礎(chǔ)在于對胰島素的血管和代謝影響的抗性。還應理解的是,在胰島素抗性綜合癥中血管抗性的基礎(chǔ)病理學是通過內(nèi)皮細胞響應胰島素產(chǎn)生的NO量減少。在胰島素抗性個體的該胰島素路徑中,可能存在胰島素對葡萄糖吸收的損傷性信號(從磷脂酰肌醇3-激酶,P13K,路徑),它可能導致無效的GLUT-4運輸機理。盡管不希望受任何特定理論的約束,但是本文提出GLUT-4運輸機理的路徑和cGMP-NO機理路徑不知何故互相連結(jié)。
      就葡萄糖吸收(經(jīng)GLUT-4運輸機理)的胰島素信號路徑的最佳活動而言,優(yōu)選具有一正?;顒拥腘O-cGMP路徑。
      本文還提出,在具有胰島素抗性綜合癥的患者中使用cGMP特異性PDE5抑制劑將cGMP信號擴大,將有利于使胰島素葡萄糖吸收信號最佳化并在關(guān)鍵組織改善胰島素作用。通過使組織對胰島素更敏感,本文由此也提出IRS的臨床參數(shù)的改善將使得包括,但不限于如下的改善1.血糖控制在患有糖尿病或葡萄糖耐量降低(IGT)的患者中,本文假定胰島素抗性的改善應使得血漿葡萄糖濃度降低(或者禁食或者在口服葡萄糖耐量試驗或餐后)。以相關(guān)方式,正如通過患者的病理生理學調(diào)節(jié),在或者禁食狀態(tài)時或者在食用葡萄糖或餐后,可能存在血清胰島素濃度改善。血糖控制的這些改善,如果患者具有II型糖尿病,將證實在長期血糖控制例如,但不限于,血紅蛋白A1c(糖基化血紅蛋白)或果糖胺的測定上改善了;和/或2.血壓本文假定胰島素抗性的改善也可以獲得收縮壓和舒張壓的改善;和/或3.脂類本文假定胰島素抗性的改善也可以獲得血清脂類,包括,但不限于,血清膽固醇和甘油三酸酯的改善;和/或4.尿酸本文假定胰島素抗性的改善也可以獲得血清尿酸的改善;和/或5.凝固因子本文假定胰島素抗性的改善也將使促凝血狀態(tài)惡化的因子朝正?;謴汀?br> 胰島素抗性的這些改善(改善的敏感性)可能伴隨有或者可能不伴隨有代償性高胰島素血癥的改善并因此改善胰島素抗性綜合癥的組分。
      cGMP PDE5抑制劑預防磷酸二酯酶5酶將cGMP轉(zhuǎn)化為無活性GMP因此增加cGMP的積聚量的影響。cGMP積聚將擴大可獲得的一氧化氮和胰島素的血管舒張、代謝和抗致動脈粥樣化影響。本文假定這種擴大作用(血漿cGMP的)將減輕由IRS引起的副作用并改善一種或多種相關(guān)癥狀。
      昔得那非(Viagra)是一種為人體陰莖海綿體中的主要PDE5同功酶的環(huán)鳥苷一磷酸酯(cGMP)特異性磷酸二酯酶5型(PDE5)的口服活性的、有效和選擇性抑制劑。因此,已顯示昔得那非能有效地治療男性勃起機能障礙。本文提出通過抑制cGMP到GMP的轉(zhuǎn)化路徑,選擇性cGMP PDE5抑制劑和具體地說昔得那非增加得自cGMP的一氧化氮(NO)的胞內(nèi)濃度。這種積聚將擴大可獲得的一氧化氮和胰島素的血管舒張、代謝和抗-致動脈粥樣化影響。
      因此根據(jù)本發(fā)明的第一個方面,提供了一種治療胰島素抗性綜合癥的方法,包括用有效量的選擇性cGMP PDE5抑制劑或其藥用組合物治療患者,其中胰島素抗性綜合癥意思是在患者中伴隨存在兩種或多種的如下癥狀血脂異常、高血壓、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)或具有糠尿病家族史;高尿酸血癥和/或痛風;促凝血狀態(tài);動脈粥樣硬化;或軀干肥胖癥。
      根據(jù)具有IRS的個體,該方法可以對本文定義的IRS引起的一種或多種癥狀具有益影響。因此根據(jù)另一方面,本發(fā)明另外提供了一種治療II型糖尿病或葡萄糖耐量降低(IGT);或血脂異常、或高尿酸血癥和/或痛風、或促凝血狀態(tài)的方法,包括用有效量的cGMP PDE5抑制劑或其藥用組合物治療該患者。根據(jù)又一方面,本發(fā)明還提供了一種在沒有因IRS引起的其它危險因子的患者中治療II型糖尿病或葡萄糖耐量降低(IGT)的方法,包括用有效量的本文后面定義的選擇性吡唑并嘧啶酮cGMP PDE5抑制劑或藥用可接受的鹽或其藥用組合物治療該患者。根據(jù)又一方面,本發(fā)明還提供了一種預防患者從葡萄糖耐量降低(IGT)發(fā)展至II型糖尿病的方法,包括用有效量的選擇性本文后面定義的吡唑并嘧啶酮cGMP PDE5抑制劑或藥用可接受的鹽或其藥用組合物治療需要這種治療的患者。
      根據(jù)第二方面,本發(fā)明提供了一種治療胰島素抗性綜合癥的方法,包括用有效量的cGMP PDE5抑制劑或其藥用組合物治療該患者,其中胰島素抗性綜合癥意思是在患者中伴隨存在三種或多種如下癥狀血脂異常;高血壓;II型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)或具有糠尿病家族史;高尿酸血癥和/或痛風;促凝血狀態(tài);動脈粥樣硬化;或軀干肥胖癥。
      根據(jù)第三方面,本發(fā)明提供了一種治療胰島素抗性綜合癥的方法,包括用有效量的cGMP PDE5抑制劑或其藥用組合物治療該患者,其中胰島素抗性綜合癥意思是在患者中伴隨存在四種或多種如下癥狀血脂異常;高血壓;II型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)或具有糠尿病家族史;高尿酸血癥和/或痛風;促凝血狀態(tài);動脈粥樣硬化;或軀干肥胖癥。
      根據(jù)第四方面,本發(fā)明提供了一種治療胰島素抗性綜合癥的方法,包括用有效量的cGMP PDE5抑制劑或其藥用組合物治療該患者,其中胰島素抗性綜合癥意思是在患者中伴隨存在五種或多種如下癥狀血脂異常;高血壓;II型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)或具有糠尿病家族史;高尿酸血癥和/或痛風;促凝血狀態(tài);動脈粥樣硬化;或軀干肥胖癥。
      根據(jù)第五方面,本發(fā)明提供了一種治療胰島素抗性綜合癥的方法,包括用有效量的cGMP PDE5抑制劑或其藥用組合物治療該患者,其中胰島素抗性綜合癥意思是在患者中伴隨存在有血脂異常;高血壓;II型糖尿病或葡萄糖耐量降低(IGT);和軀干肥胖癥。
      根據(jù)第六方面,本發(fā)明提供了一種治療胰島素抗性綜合癥的方法,包括用有效量的cGMP PDE5抑制劑或其藥用組合物治療具有II型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)或糠尿病家族史和以下癥狀中至少一種的患者血脂異常;高血壓;高尿酸血癥和/或痛風;促凝血狀態(tài);動脈粥樣硬化;或軀干肥胖癥。
      根據(jù)本發(fā)明的第七方面,本發(fā)明提供了一種治療胰島素抗性綜合癥的方法,包括用有效量的cGMP PDE5抑制劑或其藥用組合物治療具有II型糖尿病、葡萄糖耐量降低(GT)或糠尿病家族史和以下癥狀中至少兩種的患者血脂異常;高血壓;高尿酸血癥和/或痛風;促凝血狀態(tài);動脈粥樣硬化;或軀干肥胖癥。
      根據(jù)第八方面,本發(fā)明提供了一種治療胰島素抗性綜合癥的方法,包括用有效量的cGMP PDE5抑制劑或其藥用組合物治療具有II型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)或糠尿病家族史和以下癥狀中至少三種的患者血脂異常;高血壓;高尿酸血癥和/或痛風;促凝血狀態(tài);動脈粥樣硬化;或軀干肥胖癥。
      根據(jù)第九方面,本發(fā)明提供了一種治療胰島素抗性綜合癥的方法,包括用有效量的cGMP PDE5抑制劑或其藥用組合物治療具有II型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IRS)或糠尿病家族史和以下癥狀中至少三種的患者血脂異常;高血壓;高尿酸血癥和/或痛風;促凝血狀態(tài);動脈粥樣硬化;或軀干肥胖癥。
      根據(jù)第十方面,本發(fā)明提供了一種治療胰島素抗性綜合癥的方法,包括用有效量的cGMP PDE5抑制劑或其藥用組合物治療具有II型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)或糠尿病家族史和以下癥狀中至少四種的患者血脂異常;高血壓;高尿酸血癥;促凝血狀態(tài);動脈粥樣硬化;或軀干肥胖癥。
      根據(jù)第十一方面,本發(fā)明提供了一種治療胰島素抗性綜合癥的方法,包括用有效量的cGMP PDE5抑制劑或其藥用組合物治療具有II型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)或糠尿病家族史和以下癥狀中至少一種的患者血脂異常;高血壓;高尿酸血癥和/或痛風;促凝血狀態(tài);動脈粥樣硬化;或軀干肥胖癥。
      根據(jù)另一方面,本發(fā)明還提供了一種在鑒定為具有發(fā)生胰島素抗性綜合癥危險的患者中減少心血管疾病發(fā)生的危險的方法,其中所述方法包括用有效量的cGMP PDE5抑制劑或其藥用組合物治療該患者,其中有發(fā)生胰島素抗性綜合癥危險的患者定義為具有以下癥狀中至少一種的個體血脂異常;高血壓;II型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)或具有糠尿病家族史;高尿酸血癥和/或痛風;促凝血狀態(tài);動脈粥樣硬化;或軀干肥胖癥并且接下來分析發(fā)現(xiàn)具有至少兩種所述癥狀。
      根據(jù)又一方面,本發(fā)明提供了一種在多基因性胰島素抗性個體中治療本文前面定義的胰島素抗性綜合癥的方法,包括用有效量的cGMP PDE5抑制劑或其藥用組合物治療該個體。
      用于本發(fā)明藥用組合物的適宜的PDE5i是本文后面定義的cGMPPDE5i。特別優(yōu)選有效和選擇性的cGMP PDE5i用于本文。
      用于本發(fā)明的適宜的cGMP PDE5抑制劑包括EP-A-0463756中公開的吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮類;EP-A-0526004中公開的吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮類;國際專利申請WO93/06104中公開的吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮類;公開的國際專利申請WO 93/07149中公開的同分異構(gòu)吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮類;公開的國際專利申請WO 93/12095中公開的喹唑啉-4-酮類;公開的國際專利申請WO 94/05661中公開的吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-酮類;公開的國際專利申請WO 94/00453中公開的嘌呤-6-酮類;公開的國際專利申請WO 98/49166中公開的吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮類;公開的國際專利申請WO 99/54333中公開的吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮類;EP-A-0995751中公開的吡唑并[4,3-d]嘧啶-4-酮類;公開的國際專利申請WO 00/24745中公開的吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮類;EP-A-0995750中公開的吡唑并[4,3-d]嘧啶-4-酮類;公開的國際專利申請WO95/19978中公開的化合物;公開的國際專利申請WO 99/24433中公開的化合物和公開的國際專利申請WO 93/07124中公開的化合物。
      公開的國際專利申請WO 01/27112中公開的吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮類;公開的國際專利申請WO 01/27113中公開的吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮類;EP-A-1092718中公開的化合物和EP-A-1092719中公開的化合物。
      用于本發(fā)明的優(yōu)選的選擇性V型磷酸二酯酶抑制劑包括5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-1-哌嗪基磺?;?苯基]-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮(昔得那非),還稱之為1-[[3-(6,7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-4-乙氧基苯基]磺酰基]-4-甲基哌嗪(參見EP-A-0463756);5-(2-乙氧基-5-嗎啉乙酰基苯基)-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮(參見EP-A-0526004);3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?;?-2-正丙氧基苯基]-2-(吡啶-2-基)甲基-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮(參見WO98/49166);3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?;?-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]-2-(吡啶-2-基)甲基-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮(參見WO99/54333);(+)-3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?;?-2-(2-甲氧基-1(R)-甲基乙氧基)吡啶-3-基]-2-甲基-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮,也稱之為3-乙基-5-{5-[4-乙基哌嗪-1-基磺?;鵠-2-([(1R)-2-甲氧基-1-甲基乙基]氧基)吡啶-3-基}-2-甲基-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮(參見WO99/54333);5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?;?吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基乙基]-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮,也稱之為1-{6-乙氧基-5-[3-乙基-6,7-二氫-2-(2-甲氧基乙基)-7-氧代-2H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基]-3-吡啶基磺?;鶀-4-乙基哌嗪(參見WO 01/27113,實施例8);
      5-[2-異丁氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?;?吡啶-3-基]-3-乙基-2-(1-甲基哌啶-4-基)-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮(參見WO 01/27113,實施例15);5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-苯基-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮(參見WO 01/27113,
      因此根據(jù)一個優(yōu)選方面,本發(fā)明提供了選擇性吡唑并嘧啶酮cGMPPDE5抑制劑或其藥用組合物在制備用于治療、減輕或預防治療哺乳動物中的胰島素抗性綜合癥的藥物的用途,其中所述選擇性cGMPPDE5抑制劑選自昔得那非、5-(2-乙氧基-5-嗎啉乙?;交?-1-乙基-3-正丙基-1,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?;?-2-正丙氧基苯基]-2-(吡啶-2-基)甲基-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?;?-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]-2-(吡啶-2-基)甲基-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?;?吡啶-3-基]-3-乙基-2-(2-甲氧基乙基)-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮和1-[[3-(3,4-二氫-5-甲基-4-氧代-7-丙基咪唑并[5,1-f]-均三嗪-2-基)-4-乙氧基苯基]磺?;鵠-4-乙基哌嗪或其藥用可接受的鹽、溶劑化物、前藥或多形體。
      更具體地說,本發(fā)明提供了一種治療具有胰島素抗性綜合癥的患者的方法,包括用有效量的選自以下的選擇性吡唑并嘧啶酮cGMPPDE5抑制劑治療該患者昔得那非、5-(5-乙?;?2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-氮雜環(huán)丁烷基)-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮或5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-(2-甲氧基乙基)-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮或其藥用可接受的鹽、溶劑化物、前藥、多形體或藥用組合物。
      本發(fā)明還提供了選擇性吡唑并嘧啶酮cGMP PDE5抑制劑,尤其是昔得那非、5-(5-乙?;?2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-氮雜環(huán)丁烷基)-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮或5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?;?吡啶-3-基]-3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)-1,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮用于生產(chǎn)治療或預防胰島素抗性綜合癥的組合物的用途。
      根據(jù)另一方面,本發(fā)明還提供了昔得那非或其藥用可接受的鹽或藥用組合物用于治療具有II型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)或具有糠尿病家族史和以下癥狀中至少一種血脂異常;高血壓;高尿酸血癥和/或痛風;促凝血狀態(tài);動脈粥樣硬化;或軀干肥胖癥的患者中的胰島素抗性綜合癥的用途。
      根據(jù)又一方面,本發(fā)明還提供了昔得那非或其藥用可接受的鹽或藥用組合物用于治療具有II型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)或具有糠尿病家族史和以下癥狀中一種或多種血脂異常;高血壓;或軀干肥胖癥的患者中的胰島素抗性綜合癥的用途。
      根據(jù)又一方面,本發(fā)明還提供了昔得那非或其藥用可接受的鹽或藥用組合物用于治療具有II型糖尿病、或葡萄糖耐量降低(IGT)或具有糠尿病家族史和血脂異常和高血壓和軀干肥胖癥的患者中的胰島素抗性綜合癥的用途。
      本文中所用的優(yōu)選的昔得那非的藥用可接受的鹽是昔得那非檸檬酸鹽和昔得那非甲磺酸鹽。
      本文定義的cGMP PDE5抑制劑,尤其是有效和選擇性cGMP PDE5抑制劑,最優(yōu)選昔得那非、5-(5-乙?;?2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-氮雜環(huán)丁烷基)-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮或5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?;?吡啶-3-基]-3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)-1,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮另外可用于生產(chǎn)治療或預防內(nèi)皮機能障礙的組合物。
      適用于本文用途的其它V型PDE抑制劑包括(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氫-2-甲基-6-(3,4-亞甲基二氧基苯基)吡嗪并[2’,1’6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮(IC-351),即公開的國際申請WO95/19978中實施例78和95的化合物,以及實施例1、3、7和8的化合物;2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-基-1-磺?;?-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮(vardenafil),也稱之為1-[[3-(3,4-二氫-5-甲基-4-氧代-7-丙基咪唑并[5,1-f]-均三嗪-2-基)-4-乙氧基苯基]磺酰基]-4-乙基哌嗪,即公開的國際申請WO99/24433的實施例20、19、337和336的化合物;和公開的國際申請WO93/07124(EISAI)的實施例11的化合物;和Rotella D P,J.Med.Chem.,2000,43,1257的化合物3和14。
      與本發(fā)明結(jié)合使用的其它類型的cGMP PDE5抑制劑包括4-溴-5-(吡啶基甲基氨基)-6-[3-(4-氯苯基)-丙氧基]-3(2H)噠嗪酮;1-[4-[(1,3-苯并二氧代-5-基甲基)氨基]-6-氯-2-喹唑啉基]-4-哌啶-羧酸、一鈉鹽;(+)-順式-5,6a,7,9,9,9a-六氫-2-[4-(三氟甲基)-苯基甲基-5-甲基-環(huán)戊-4,5]咪唑并[2,1-b]嘌呤-4(3H)酮;普唑西林;順式-2-己基-5-甲基-3,4,5,6a,7,8,9,9a-八氫環(huán)戊[4,5]-咪唑并[2,1-b]嘌呤-4-酮;3-乙酰基-1-(2-氯芐基)-2-丙基吲哚-6-羧酸鹽;3-乙酰基-1-(2-氯芐基)-2-丙基吲哚-6-羧酸鹽;4-溴-5-(3-吡啶基甲基氨基)-6-(3-(4-氯苯基)丙氧基)-3-(2H)噠嗪酮;1-甲基-5(5-嗎啉乙?;?2-正丙氧基苯基)-3-正丙基-1,6-二氫-7H-吡唑并(4,3-d)嘧啶-7-酮;1-[4-[(1,3-苯并二氧代-5-基甲基)氨基]-6-氯-2-喹唑啉基]-4-哌啶羧酸、一鈉鹽;Pharmaprojects 4516號(Glaxo Wellcome);Pharmaprojects 5051號(Bayer);Pharmaprojects 5064號(Kyowa Hakko;參見WO 96/26940);Pharmaprojects 5069號(Schering Plough);GF-196960(GlaxoWellcome);E-8010和E-4010(Eisai);Bay-38-3045和38-9456(Bayer)和Sch-51866。
      應理解的是,上面公開的專利申請的內(nèi)容,特別是其中的權(quán)利要求書的治療活性化合物的通式和例證化合物通過引用全文加入本文作為參考。
      任何特定cGMP PDE5抑制劑的適應性可以使用文獻方法通過評價其效力和選擇性,接著根據(jù)標準藥用時間評價其毒性、吸收性、代謝、藥動學等容易地確定。
      優(yōu)選這些cGMP PDE5抑制劑具有低于100毫微克分子(優(yōu)選低于50毫微克分子)的抗PDE5酶的IC50。
      根據(jù)另一方面,本發(fā)明提供了選擇性吡唑并嘧啶酮cGMP PDE5抑制劑或其藥用組合物在制備用于治療、減輕或預防治療哺乳動物中II型糖尿病或IGT的藥物的用途,其中所述選擇性cGMP PDE5抑制劑選自昔得那非、5-(2-乙氧基-5-嗎啉乙酰基苯基)-1-乙基-3-正丙基-1,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?;?-2-正丙氧基苯基]-2-(吡啶-2-基)甲基-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?;?-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]-2-(吡啶-2-基)甲基-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-(2-甲氧基乙基)-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮和1-[[3-(3,4-二氫-5-甲基-4-氧代-7-丙基咪唑并[5,1-f]-均三嗪-2-基)-4-乙氧基苯基]磺?;鵠-4-乙基哌嗪或其藥用可接受的鹽、溶劑化物、前藥或多形體。
      更具體地說,本發(fā)明提供了一種治療具有II型糖尿病、IGT或IR的患者的方法,包括用有效量的選自以下的選擇性吡唑并嘧啶酮cGMP PDE5抑制劑治療患者昔得那非、5-(5-乙酰基-2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-氮雜環(huán)丁烷基)-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮或5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?;?吡啶-3-基]-3-乙基-2-(2-甲氧基乙基)-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮或其藥用可接受的鹽、溶劑化物、前藥、多形體或藥用組合物。
      根據(jù)另一方面,本發(fā)明還提供了選擇性吡唑并嘧啶酮cGMP PDE5抑制劑,尤其是昔得那非、5-(5-乙酰基-2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-氮雜環(huán)丁烷基)-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮或5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)-1,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮用于生產(chǎn)治療或預防II型糖尿病、IGT或IR的組合物的用途。
      根據(jù)另一方面,本發(fā)明還提供了昔得那非或其藥用可接受的鹽或其藥用組合物用于治療II型糖尿病、IGT或IR的用途。
      cGMP PDE5抑制劑的IC50值可以使用本文后面的試驗方法部分中的PDE5測定來確定。
      優(yōu)選用于本發(fā)明藥用組合物的cGMP PDE5抑制劑對PDE5酶具有選擇性。優(yōu)選它們對PDE5的選擇性比對PDE3的大100,更優(yōu)選大300。更優(yōu)選該PDE5具有比PDE3和PDE4大100的選擇性,更優(yōu)選大300。
      本領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易地確定選擇性比。PDE3和PDE4酶的IC50值可以使用確定的文獻方法學測定,參見S A Ballard等,Journal of Urology,1998,第159卷,第2164-2171頁并且如本文后面詳述的。
      根據(jù)另一方面,本發(fā)明提供了根據(jù)本文前面的任何方面或本文后面所述的、適用于口服給藥的藥用藥物的用途,所述藥物包括IC50小于100毫微克分子并且選擇性比PDE3大100的PDE5抑制劑。其中所述口服用途用于治療胰島素抗性綜合癥、或II型糖尿病或IGT或IR,根據(jù)本文前面詳述的本發(fā)明的任何方面,所述PDE5抑制劑優(yōu)選是吡唑并嘧啶酮,更優(yōu)選昔得那非、5-(2-乙氧基-5-嗎啉乙?;交?-1-乙基-3-正丙基-1,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-正丙氧基苯基]-2-(吡啶-2-基)甲基-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?;?-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]-2-(吡啶-2-基)甲基-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?;?吡啶-3-基]-3-乙基-2-(2-甲氧基乙基)-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮和1-[[3-(3,4-二氫-5-甲基-4-氧代-7-丙基咪唑并[5,1-f]-均三嗪-2-基)-4-乙氧基苯基]磺?;鵠-4-乙基哌嗪或其藥用可接受的鹽、溶劑化物、前藥或多形體,并且尤其是昔得那非、5-(5-乙?;?2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-氮雜環(huán)丁烷基)-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮或5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?;?吡啶-3-基]-3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)-1,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮,并且特別是昔得那非。
      其中所述口服給藥PDE5抑制劑用于治療胰島素抗性;II型糖尿??;葡萄糖耐量降低(IGT);血脂異常;高尿酸血癥和/或痛風;或促凝血狀態(tài),并且所述PDE5抑制劑是吡唑并嘧啶酮,更優(yōu)選是昔得那非、5-(2-乙氧基-5-嗎啉乙?;交?-1-乙基-3-正丙基-1,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?;?-2-正丙氧基苯基]-2-(吡啶-2-基)甲基-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?;?-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]-2-(吡啶-2-基)甲基-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?;?吡啶-3-基]-3-乙基-2-(2-甲氧基乙基)-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮和1-[[3-(3,4-二氫-5-甲基-4-氧代-7-丙基咪唑并[5,1-f]-均三嗪-2-基)-4-乙氧基苯基]磺?;鵠-4-乙基哌嗪或其藥用可接受的鹽、溶劑化物、前藥或多形體,尤其是昔得那非、5-(5-乙?;?2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-氮雜環(huán)丁烷基)-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮或5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)-1,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-嘧啶-7-酮,特別是昔得那非。
      正如本文前面提出的,在具有胰島素抗性綜合癥的患者中使用cGMP特異性PDE5抑制劑擴大cGMP信號將有助于使胰島素葡萄糖吸收信號最佳化并改善胰島素在關(guān)鍵組織的作用。通過使組織對胰島素更敏感,本文也由此提出了將使IRS的臨床參數(shù)改善。因此,根據(jù)另一方面,本發(fā)明還提供了一種改善胰島素作用(治療胰島素抗性)的方法,其中所述方法包括治療具有胰島素抗性綜合癥的患者,它是用有效量的選擇性吡唑并嘧啶酮cGMP PDE5抑制劑(本文前面詳述的)治療具有胰島素抗性的患者。
      因此本發(fā)明還提供了一種治療胰島素抗性的方法,包括用有效量的選自以下的選擇性吡唑并嘧啶酮cGMP PDE5抑制劑治療具有胰島素抗性的患者昔得那非、5-(5-乙?;?2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-氮雜環(huán)丁烷基)-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-嘧啶-7-酮或5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-(2-甲氧基乙基)-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮或其藥用可接受的鹽、溶劑化物、前藥、多形體或藥用組合物。
      根據(jù)具有IRS的個體,本文前面詳述的任何方法可以對由本文定義的IRS引起的一種或多種癥狀具有有益效果。因此根據(jù)另一方面,本發(fā)明還提供了一種治療II型糖尿病或葡萄糖耐量降低(IGT);或血脂異常、或高尿酸血癥、或促凝血狀態(tài)的方法,其中所述方法包括用有效量的選擇性吡唑并嘧啶酮cGMP PDE5抑制劑(如本文前面詳述的)治療具有潛伏胰島素抗性的方法。
      因此本發(fā)明還提供了一種治療II型糖尿病或葡萄糖耐量降低(IGT);或血脂異常、或高尿酸血癥、或促凝血狀態(tài)的方法,包括用有效量的選自以下的選擇性吡唑并嘧啶酮cGMP PDE5抑制劑治療患者昔得那非、5-(5-乙酰基-2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-氮雜環(huán)丁烷基)-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮或5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?;?吡啶-3-基]-3-乙基-2-(2-甲氧基乙基)-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮或其藥用可接受的鹽、溶劑化物、前藥、多形體或藥用組合物。
      根據(jù)本發(fā)明含有基本核芯的用于治療胰島素抗性綜合癥的本文公開的選擇性cGMP PDE5抑制劑化合物的藥用可接受的鹽例如是用無機酸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸和磷酸,用羧酸,或者用有機磺酸類形成的無毒酸加成鹽。實例包括其HCl、HBr、HI、硫酸鹽或硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽或磷酸氫鹽、乙酸鹽、苯甲酸鹽、琥珀酸鹽、蔗糖鹽(saccarate)、延胡羧酸鹽、馬來酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、葡萄糖酸鹽、樟腦磺酸鹽(camsylate)、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽和撲酸鹽。用于本發(fā)明的選擇性cGMP PDE5抑制劑化合物也可以用堿提供藥用可接受的金屬鹽,特別是無毒堿金屬和堿土金屬鹽。實例包括鈉、鉀、鋁、鈣、鎂、鋅和二乙醇胺鹽。對適宜藥用鹽的評價Berge等,J.Pharm,Sci.,66,1-19,1977。
      適用于本文公開的本發(fā)明任何方面的cGMP PDE5i化合物、其藥用可接受的鹽和藥用可接受的溶劑化物可以單獨給藥,但是在人治療中通常以與根據(jù)所需的給藥路徑和標準藥用實踐選擇的適宜的藥用賦形劑、稀釋劑或載體的混合物給藥。
      例如,適用于本發(fā)明的cGMP PDE5i化合物或其鹽或溶劑化物可以如下形式經(jīng)口、頰或舌下給藥片劑、膠囊(包括軟膠囊)、多微粒、凝膠、薄膜、卵狀小體、酏劑、溶液或懸液,可以含有風味劑或著色劑,用于即刻-、延遲-、改進-、持續(xù)-、雙重-、控制-釋放或脈動遞送應用。這些化合物也可以經(jīng)快速分散或快速溶解劑型或者高能分散體的形式或者作為包衣顆粒給藥。適宜的藥用制劑可以如所需為包衣或未包衣形式。
      這種固體藥用組合物,例如片劑可以含有賦形劑如微晶纖維素、乳糖、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸氫鈣、甘氨酸和淀粉(優(yōu)選玉米、馬鈴薯或木薯淀粉),崩解劑如淀粉乙醇酸鈉、交聯(lián)羧甲纖維素鈉和某些復合硅酸鹽,和顆粒粘合劑如聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、蔗糖、明膠和阿拉伯膠。另外可以含有潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸、甘油二十二碳酸酯和滑石粉。
      類似類型的固體組合物也可用作明膠膠囊或HPMC膠囊中的填料。這方面優(yōu)選的賦形劑包括乳糖、淀粉、纖維素、乳糖或高分子量聚乙二醇。就含水懸液和/或酏劑而言,這些cGMP PDE5i化合物可以與各種甜味劑或風味劑、著色劑或染料、與乳化劑和/或懸浮劑以及與稀釋劑如水、乙醇、丙二醇和甘油、及其組合混合。
      改進釋放和脈動釋放劑型可以含有賦形劑如即刻釋放劑型詳述的那些以及起釋放速度改進劑作用的其它賦形劑、包衣在設(shè)備主體上和/或包含在內(nèi)的那些。釋放速度改進劑包括,但決不限于,羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、乙酸纖維素、聚氧乙烯、黃原膠、卡波姆、甲基丙烯酸銨共聚物、氫化蓖麻油、巴西棕櫚蠟、石蠟、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、甲基丙烯酸共聚物及其混合物。改進釋放和脈動釋放劑型可以含有釋放速度改進賦形劑中一種或其組合。釋放速度改進賦形劑可以出現(xiàn)在劑型內(nèi),即基質(zhì)內(nèi),和/或劑型上,即在表面或包衣上。
      快速分散或溶解劑量制劑(FDDF)可以含有以下組分阿斯巴甜、乙酰舒泛鉀、檸檬酸、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、交聚維酮、二抗血酸(diascorbic acid)、丙烯酸乙酯、乙基纖維素、明膠、羥丙基甲基纖維素、硬脂酸鎂、甘露糖醇、甲基丙烯酸甲酯、薄荷風味劑、聚乙二醇、熔融二氧化硅、二氧化硅、淀粉乙醇酸鈉、硬脂酰基延胡羧酸鈉、山梨糖醇、木糖醇。本文描述FDDF所用的術(shù)語分散或溶解取決于所用藥物的溶解度,即藥物為不溶性時可以制備快速分散劑型,當藥物是可溶性時可以制備快速溶解劑型。
      適用于本發(fā)明的cGMP PDE5i化合物也可以不經(jīng)腸道給藥,例如經(jīng)肺內(nèi)、靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、鞘內(nèi)、心室內(nèi)、輸尿管內(nèi)、胸骨內(nèi)、顱內(nèi)、肌內(nèi)或皮下,或者它們可以通過輸注或無針技術(shù)給藥。就這種非腸道給藥而言,它們最好以無菌水溶液的形式使用,這種水溶液可以含有其它物質(zhì),例如足夠的鹽或葡萄糖從而使溶液與血液等滲。如果需要的話,該水溶液應適宜地加以緩沖(優(yōu)選至pH為3-9)。通過本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的標準制藥技術(shù)可以容易地實現(xiàn)在無菌條件下制備適宜的非腸道制劑。
      就向患者經(jīng)口和非腸道給藥而言,本文公開的本發(fā)明任何方面使用的選擇性cGMP PDE5抑制劑化合物或其鹽或溶劑化物的日劑量水平通常是5-500mg(以單劑量或分開劑量)。就治療胰島素抗性綜合癥而言,該劑量可以經(jīng)單劑量、分開日劑量、多個日劑量、急性劑量、特定時期的連續(xù)(慢性)日劑量,它們可以是1-5天或者5天以上,例如高達10天或更長。另外胰島素抗性綜合癥的治療可能受連續(xù)給藥的影響,例如經(jīng)控制釋放劑型,其中這些連續(xù)劑型可以天為基礎(chǔ)持續(xù)許多天給藥,或者其中這些連續(xù)劑量可以經(jīng)緩慢釋放制劑進行,每次給藥持續(xù)1天以上。就慢性癥狀而言可以經(jīng)連續(xù)日劑量或經(jīng)重復規(guī)則給藥控制或持續(xù)釋放制劑等進行。所有這些治療形式的參考同樣可以用于本文所述的本發(fā)明其它方面,例如就II型糖尿病、IGT或胰島素抗性的治療而言。
      因此,就每次給藥一個或兩個或多個而言,例如適用于本發(fā)明的cGMP PDE5i化合物或其鹽或溶劑化物的片劑或膠囊可以含有5mg-250mg的活性化合物,視情況而定。無論如何醫(yī)師將確定最適宜任何單個患者的實際劑量,并且它將隨年齡、體重和特定患者的反應變化。上面劑量是列舉的平均情況。當然,存在或高或低的劑量范圍是較好的個別情況,這種情況也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。實例片劑一般說來片劑典型地可以含有約0.01mg-500mg用于本發(fā)明的選擇性cGMP PDE5抑制劑化合物(或其鹽),同時片劑填充重量可以是50mg-1000mg。描述的實例制劑是10mg片劑制劑1組分%w/w昔得那非檸檬酸鹽 10.000*乳糖 64.125淀粉21.375交聯(lián)羧甲纖維素鈉3.000硬脂酸鎂1.500*該量典型地根據(jù)藥物活性進行調(diào)整。
      制劑2使用以下組分制備片劑量(mg/片劑)昔得那非250微晶纖維素 400熔融二氧化硅10硬脂酸 5合計665mg將這些組分混合并壓制形成每個重665mg的片劑。
      制劑3可以如下制備靜脈內(nèi)制劑昔得那非100mg等滲生理鹽水1,000ml適用于本發(fā)明的cGMP PDE5i化合物也可以經(jīng)鼻內(nèi)或者通過吸入給藥并且方便地以干粉吸入物的形式遞送或者從加壓容器、泵、噴霧或霧化器用適宜的推進劑,例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、氫氟鏈烷如1,1,1,2-四氟乙烷(HFA 134A[商標]或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷(HFA 227EA[商標])、二氧化碳或其它適宜氣體氣溶膠噴霧呈遞。當為加壓氣溶膠時,通過提供一釋放計量的閥可以確定該劑量單位。該加壓容器、泵、噴霧或霧化器可以含有該活性化合物的溶液或懸液,例如使用乙醇和推進劑的混合物作為溶劑,另外可以含有潤滑劑,例如脫水山梨糖醇三油酸酯。用于吸入器或吹入器的膠囊和藥筒(例如用明膠制備的)可以經(jīng)過配制含有本發(fā)明化合物和適宜的粉末基料如乳糖或淀粉的粉末混合物。
      氣溶膠或干粉制品優(yōu)選經(jīng)配制以便每一計量劑量或“噴”含有1-50mg釋放給患者的本發(fā)明化合物。氣溶膠的全天劑量將是在1-50mg的范圍內(nèi),它可以單一劑量給藥,或者更經(jīng)常在全天以分開劑量給藥。
      適用于本發(fā)明的cGMP PDE5i化合物也可以經(jīng)過配制通過霧化器釋放。用于霧化器設(shè)備的制劑可以含有例如作為加溶劑、乳化劑或懸浮劑的以下組分水、乙醇、甘油、丙二醇、低分子量聚乙二醇類、氯化鈉、碳氟化合物、聚乙二醇醚類、脫水山梨糖醇三油酸酯、油酸。
      或者,適用于本發(fā)明的cGMP PDE5i化合物或其鹽或溶劑化物可以栓劑或子宮托的形式給藥,或者它們可以凝膠、水凝膠、洗劑、溶液、膏劑、軟膏或撒粉的形式局部地涂敷。適用于本發(fā)明的cGMPPDE5i化合物或其鹽或溶劑化物也可以經(jīng)皮膚或透皮給藥,例如使用皮膚貼劑。它們也可以通過肺或直腸路徑給藥。
      這些化合物也可以通過眼路徑給藥。就眼科用途而言,這些化合物可以配制成等滲、pH經(jīng)過調(diào)整的、無菌鹽水的微粉化懸液,或者優(yōu)選配制成等滲、pH經(jīng)過調(diào)整的、無菌鹽水的溶液,任選與防腐劑如氯化芐基烷鎓混合?;蛘呖梢詫⑺鼈兣渲频杰浉嗳绲V脂中。
      就局部涂敷到皮膚上而言,適用于本發(fā)明的cGMP PDE5i化合物或其鹽或溶劑化物可以配制成含有該活性化合物的適宜軟膏,這些化合物懸浮或溶解在例如具有以下一種或多種的混合物中礦物油、液體礦脂、白色礦脂、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蠟和水。或者,它們可以配制成適宜洗劑或膏劑,例如懸浮或溶于具有以下一種或多種的混合物中礦物油、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、聚乙二醇、液體石蠟、聚山梨酯60、鯨蠟基酯蠟、cetearyl醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。
      適用于本發(fā)明的cGMP PDE5i化合物也可以與環(huán)糊精混合使用。已知環(huán)糊精可以與藥物分子形成包含和不包含復合物。藥物-環(huán)糊精復合物的形成可以改善藥物分子的溶解性、溶解速度、生物可利用率和/或穩(wěn)定性。藥物-環(huán)糊精復合物是對大多數(shù)劑型和給藥途徑有用的。作為與藥物的直接復合的一種替換形式,可以將環(huán)糊精作為輔助添加劑使用,例如作為載體、稀釋劑或加溶劑。最常用α-、β-和γ-環(huán)糊精并且適宜的實例描述在WO-A-91/11172、WO-A-94/02518和WO-A98/55148。
      通常,在人內(nèi),口服給藥是優(yōu)選路徑,是最方便的。當接受者患吞咽障礙或者口服之后藥物吸收下降的情況下,藥物可以經(jīng)非腸道、舌下或頰給藥。
      就獸醫(yī)用而言,化合物、或其獸用可接受的鹽、或其獸用可接受的溶劑化物或前藥,根據(jù)正常獸用實踐以獸醫(yī)的可接受的制品給藥,并且獸用醫(yī)師將決定最適宜特定動物給藥的劑量方案和路徑。
      因此,例如根據(jù)本發(fā)明使用的選擇性cGMP PDE5抑制劑化合物或其鹽或溶劑化物的片劑或膠囊可以含有一次、兩次或多次給藥每次適宜地5mg-250mg的活性化合物。任何情況下醫(yī)師將決定最適宜個別患者的實際劑量并且將隨年齡、體重和特定患者的反應而變化。上面的劑量是平均情況的舉例。當然,個別情況可以較高或較低是有利的,并且這些都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
      應理解本文所有參考涉及的治療包括治愈、減輕和預防治療并包括急性治療(根據(jù)需要服用)和慢性治療(即長期連續(xù)的治療)。
      本發(fā)明另外包括用本文定義的cGMP PDE5抑制劑化合物與一種或多種如下的附加藥用活性劑的組合治療胰島素抗性綜合癥1)一種或多種天然存在或合成的前列腺素或其酯。適用于本文的前列腺素包括如下化合物前列地爾、前列腺素E1、前列腺素E0、13,14-二氫前列腺素E1、前列腺素E2、甲哌雙喘通、天然、合成和半合成的前列腺素及其衍生物,包括WO-00033825和/或2000年3月14日授權(quán)的US 6,037,346中所述的那些(通過引用都加入本文)、PGE0、PGE1、PGA1、PGB1、PGF1α、19-羥基PGA1、19-羥基-PGB1、PGE2、PGB2、19-羥基-PGA2、19-羥基-PGB2、PGE3α、甲基前列腺素地諾前列素、氨丁三醇、地諾前列酮、脂前列素(lipoprost)、吉美前列素、甲烯前列素、磺前列酮、噻前列素和莫西賽利;和/或2)一種或多種α-腎上腺素能受體拮抗劑化合物、α-阻滯劑。適用于本文的化合物包括1998年6月14日公開的PCT申請WO99/30697中所述的α-腎上腺素能受體阻滯劑。將涉及α-腎上腺素能受體的公開物加入本文作為參考并包括,選擇性α1-腎上腺素受體或α2-腎上腺素受體阻滯劑和非選擇性腎上腺素受體阻滯劑,適宜的α1-腎上腺素受體阻滯劑包括酚妥拉明、酚妥拉明甲磺酸鹽、曲唑酮、醛酶質(zhì)、吲哚拉明、萘哌地爾、坦洛新、達哌唑、苯氧芐胺、咪唑克生、依法克生、育亨賓(α2-阻滯劑)、蘿芙藤堿類、瑞考達替(Recordati)15/2739、SNAP 1069、SNAP 5089、RS17053、SL89.0591、多沙唑嗪、特拉唑嗪、阿巴諾喹和哌唑嗪;公開于US6,037,346[2000年3月14日]的α2-阻滯劑、地苯那明、妥拉唑林、曲馬唑嗪和地苯那明;如下美國專利中所述的α-腎上腺素能受體4,188,390;4,026,894;3,511,836;4,315,007;3,527,761;3,997,666;2,503,059;4,703,063;3,381,009;4,252,721和2,599,000,將它們每一個通過引用加入本文;α2-腎上腺素受體阻滯劑包括可樂定、罌粟堿、罌粟堿鹽酸鹽,任選有強心劑如吡可明(pirxamine)存在;和/或3)一種或多種NO-供體(NO-激動劑)化合物。適用于本文的NO-供體化合物包括有機硝酸鹽,例如單-、二或三-硝酸鹽或有機硝酸酯類,包括甘油三硝酸酯(也稱之為硝酸甘油)、異山梨醇5-單硝酸酯、異山梨醇二硝酸酯、季戊四醇四硝酸酯、赤蘚醇四硝酸酯、硝普鈉(SNP)、3-嗎啉sydnonimine嗎多明、S-亞硝基-N-乙酰基青霉胺(SNAP)、S-亞硝基-N-谷光甘肽(SNO-GLU)、N-羥基-L-精氨酸、戊基硝酸酯、林西多明、林西多明鹽酸鹽(SIN-1)、S-亞硝基-N-半胱氨酸、二油酸二氮烯鎓(NONOates)、1,5-戊烷二硝酸酯、L-精氨酸、人參、棗果實、嗎多明、Re-2047、如公開的PCT申請WO 0012075中所述的亞硝基化maxisylyte衍生物如NMI-678-11和NMI-937;和/或4)一種或多種鉀通道開放劑或調(diào)節(jié)劑。用于本文的適宜鉀通道開口劑/調(diào)節(jié)劑包括尼可地爾、色滿卡林、左克羅卡林、lemakalim、吡那地爾、cliazoxide、米諾地爾、charybdotoxin、格列本脲、4-氨基(amini)吡啶、BaCl2;和/或5)一種或多種多巴胺能試劑,優(yōu)選阿樸嗎啡或選擇性D2、D3或D2/D3激動劑,例如普拉克索和羅匹尼羅(如WO-0023056中要求保護的)、L-多巴或卡比多巴、PNU95666(如WO-0040226中要求保護的);和/或6)一種或多種血管舒張藥。適用于本文的血管舒張藥包括尼莫地平、吡那地爾、環(huán)扁桃酯、異克舒令、氯丙嗪、氟哌丁苯、Rec15/2739、曲唑酮,和/或7)一種或多種凝血噁烷A2激動劑;和/或8)一種或多種麥角生物堿;適宜的麥角生物堿描述在2000年3月14日授權(quán)的美國專利6,037,346并包括乙酰二氫麥角胺、溴麥角林、溴麥角脲、氰麥角林、地麥角腈、地舒勒近、馬來酸麥角新堿、酒石酸麥角胺、乙舒麥角、麥角腈、麥角酸二乙胺、美舒麥角、麥角甲麥角林、甲基麥角胺、麥角溴煙酯、培高利特、普羅麥角、丙麥角脲、特麥角脲;和/或9)一種或多種調(diào)節(jié)尿鈉排泄因子,特別是心房尿鈉排泄因子的作用的化合物(還稱之為心房尿鈉排泄肽)、B型和C型尿鈉排泄因子如中性內(nèi)肽酶的抑制劑;和/或10)一種或多種血管緊張素受體拮抗劑如洛沙坦;和/或11)一種或多種NO-合成酶的底物,例如L-精氨酸;和/或12)一種或多種鈣通道阻滯劑如氨氯地平;和/或13)一種或多種內(nèi)皮素受體的拮抗劑和抑制劑或內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶;和/或
      14)一種或多種膽固醇降低劑如抑制素(例如阿伐他汀/Lipitor-商標)和fibrate;和/或15)一種或多種抗血小板和抗血栓形成劑,例如tPA、uPA、華法林、水蛭素和其它凝血酶抑制劑、肝素、凝血致活酶激活因子抑制劑;和/或16)一種或多種胰島素靈敏劑如瑞珠林(Rezulin)、阿萬地(Avandia)或阿克托(Actos)和低血糖藥例如,但不限于,格列吡嗪(磺脲類)、甲福明、阿卡波糖;和/或17)一種或多種乙酰膽堿酯酶抑制劑如donezipil;和/或18)一種或多種雌激素受體調(diào)節(jié)劑和/或雌激素激動劑和/或雌激素拮抗劑,優(yōu)選雷洛昔芬或lasofoxifene、(-)-順式-6-苯基-5-[4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-5,6,7,8-四氫萘-2-醇及其藥用可接受的鹽(下面的化合物A),其制備詳述于WO 96/21656。 23)一種或多種的其它PDE抑制劑,更優(yōu)選PDE 2、4、7或8抑制劑,優(yōu)選PDE2抑制劑,所述抑制劑優(yōu)選具有低于100nM的相對各自酶的IC50和/或24)一種或多種的NPY(神經(jīng)肽Y)抑制劑,更具體地說NPY1或NPY5抑制劑,優(yōu)選NPY1抑制劑,優(yōu)選所述的NPY抑制劑(包括NPYY1和NPY Y5)具有低于100nM的IC50,更優(yōu)選低于50nM,適宜的NPY,尤其是NPY1抑制劑化合物描述在EP-A-1097718;和/或25)一種或多種血管活性腸肽(VIP)、VIP模擬物,更具體地說由一種或多種的VIP受體子類型VPAC1、VPAC或PACAP介導的(腦垂體腺苷酸環(huán)化酶活化肽)、一種或多種VIP受體激動劑或VIP類似物(例如Ro-125-1553)或VIP片段,一種或多種的α-腎上腺素受體拮抗劑與VIP組合(例如Invicorp、Aviptadil);和/或26)一種或多種的黑素皮質(zhì)素(melanocortin)受體激動劑或調(diào)節(jié)劑或黑素皮質(zhì)素強化因子,例如melanotan 11、PT-14、PT-141或WO-09964002、WO-00074679、WO-09955679、WO-00105401、WO-00058361、WO-00114879、WO-00113112、WO-09954358中要求保護的化合物,和/或27)一種或多種的血清素受體激動劑、拮抗劑或調(diào)節(jié)劑,尤其是5HT1A的激動劑、拮抗劑或調(diào)節(jié)劑(包括VML 670)、5HT2A、5HT2C、5HT3和/或5HT6受體,包括WO09902159、WO-00002550和/或WO-00028993中所述的那些;和/或28)一種或多種的睪酮替代劑(摻合的(inc)脫氫雄甾二酮)、睪酮(Tostrelle)、二氫睪酮或睪酮植入物;和/或29)一種或多種的雌激素、雌激素和甲羥孕酮或乙酸甲羥孕酮(MPA)(即作為一組合)、或雌激素和甲基睪酮激素代替治療劑(例如HRT,特別是Premarin、Cenestin、Oestrofeminal、Equin、Estrace、Estrofem、Elleste Solo、Estring、Eastraderm TTS、Eastraderm Matrix、Dermestril、Premphase、Preempro、Prempak、Premique、Estratest、Estratest HS、替勃龍);和/或30)一種或多種的腎上腺素、多巴胺和/或血清素的轉(zhuǎn)運蛋白的調(diào)節(jié)劑,例如安非他酮、GW-32065931)一種或多種的嘌呤能受體激動劑和/或調(diào)節(jié)劑;和/或32)一種或多種的神經(jīng)激肽(NK)受體拮抗劑,包括WO-09964008中所述的那些;和/或
      33)一種或多種的鴉片樣物質(zhì)受體激動劑、拮抗劑或調(diào)節(jié)劑,優(yōu)選ORL-1受體的激動劑和/或;34)一種或多種的催產(chǎn)素/后葉加壓素受體的激動劑或調(diào)節(jié)劑,優(yōu)選選擇性催產(chǎn)素激動劑或調(diào)節(jié)劑;和/或35)一種或多種的大麻素受體的調(diào)節(jié)劑。
      36)一種或多種的CNS活性劑;和/或37)一種或多種的抑制血管緊張素轉(zhuǎn)化酶的化合物如依那普利(enapril)、和一種或多種的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶和中性內(nèi)肽酶的組合抑制劑如omapatrilat;和/或38)L-多巴或卡比多巴;和/或39)一種或多種的甾族或非甾族消炎劑;和/或40)一種或多種的蛋白激酶C-β抑制劑如LY333531;和/或41)一種或多種的AMP-激活蛋白激酶的激活劑如5-氨基-4-咪唑氨甲酰核糖核苷;和/或42)胰島素;和/或43)體重減輕劑如西布曲明或奧利司他;和/或44)一種或多種的二肽基肽酶IV抑制劑如NVP DPP728或P32/98;和/或45)一種或多種的胰高血糖素拮抗劑如NNC25-250446)一種或多種的抑制PTP1B的試劑如PTP112;和/或47)一種或多種的使用反義技術(shù)降低PTP1B水平的藥劑;和/或48)一種或多種的糖原合成酶激酶-3抑制劑如Chir98014;和/或49)一種或多種的GLP-1激動劑如GLP1、NN-2211或exendin4;和/或50)一種或多種的PPAR-γ激動劑如瑞珠林、阿萬地、阿克托或CS011;和/或51)一種或多種的PPAR-α激動劑如非諾貝特;和/或52)一種或多種的雙重的PPAR-α/PPAR-γ激動劑如法格列他扎(farglitazar)、羅斯格列他松(rosiglitasone)、吡格列酮、GW1929、DRF2725、AZ242或KRP297;和/或53)一種或多種的山梨糖醇脫氫酶抑制劑如CP-470711;和/或54)一種或多種的醛糖還原酶抑制劑如唑泊司他、折那司他或fidarestat。
      55)一種或多種的生長激素制品或生長激素促分泌劑;和/或56)一種或多種的NEP抑制劑,優(yōu)選其中所述的NEP是EC3.4.24.11,更優(yōu)選其中所述的NEP抑制劑是一種EC 3.4.24.11的選擇性抑制劑,更優(yōu)選選擇性NEP抑制劑是一種EC 3.4.24.11的選擇性抑制劑,它具有低于100nM的IC50(例如ompatrilat、sampatrilat),適宜的NEP抑制劑化合物描述在EP-A-1097719和/或;根據(jù)另一方面,本發(fā)明包括用cGMP PDE5抑制劑化合物與一種或多種的其它藥用活性劑治療II型糖尿病或IGT或IR,其中所述其它試劑包括一種或多種的本文上面定義的(1)-(56)中的藥劑,所述cGMP PDE5抑制劑化合物是吡唑并嘧啶酮,更優(yōu)選昔得那非、5-(2-乙氧基-5-嗎啉乙酰基苯基)-1-乙基-3-正丙基-1,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-正丙氧基苯基]-2-(吡啶-2-基)甲基-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?;?-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]-2-(吡啶-2-基)甲基-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?;?吡啶-3-基]-3-乙基-2-(2-甲氧基乙基)-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、1-[[3-(3,4-二氫-5-甲基-4-氧代-7-丙基咪唑并[5,1-f]-均三嗪-2-基)-4-乙氧基苯基]磺?;鵠-4-乙基哌嗪或其藥用可接受的鹽、溶劑化物、前藥或多形體,并且特別是昔得那非、5-(5-乙酰基-2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-氮雜環(huán)丁烷基)-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮或5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?;?吡啶-3-基]-3-乙基-1-(2-甲氧基乙基)-1,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮,特別是昔得那非。
      根據(jù)本文所述的本發(fā)明任何方面的使用的優(yōu)選組合包括cGMPPDE5i,特別是昔得那非與一種或多種的選自本文上面詳述的(16)、(40)、(41)、(42)、(43)、(50)、(51)、(52)、(53)或(54)的其它藥劑的組合。藥動學生物可利用率優(yōu)選,用于本發(fā)明的PDE5抑制劑化合物(和組合物)可經(jīng)口服生物利用??诜锟衫寐适侵傅竭_全身循環(huán)的經(jīng)口給藥的比例。決定藥物的口服生物可利用率的因素是溶解性、膜滲透性和代謝穩(wěn)定性。典型地,使用首先在體外,然后在體內(nèi)技術(shù)的篩選級聯(lián)測定經(jīng)口生物可利用率。
      溶解作用,藥物通過胃腸道(GIT)的含水內(nèi)含物的增溶作用,可以在模仿GIT的適當pH下在體外溶解性試驗中預測。優(yōu)選本發(fā)明使用的PDE5抑制劑化合物具有50mcg/ml的最小溶解度。溶解度可以通過本領(lǐng)域已知的標準步驟測定,如Adv.Drug Deliv.Rev.23,3-25,1997中所述的。
      膜滲透性是指化合物通過GIT的細胞的能力。親油性是評定此的關(guān)鍵性能并使用有機溶劑和緩沖劑通過體外Log D7.4測定定義。優(yōu)選本發(fā)明的化合物具有-2至+4,更優(yōu)選-1至+3的Log D7.4。該log D可以通過本領(lǐng)域已知的標準步驟如J.Pharm.Pharmacol.1990,42144中所述的測定。
      基本上加入細胞單層試驗如Caco-2評定有回流轉(zhuǎn)運蛋白如p-糖蛋白的情況下的有用的膜滲透性,所謂的Caco-2通量。優(yōu)選本發(fā)明使用的化合物具有大于2×10-6cms-1,更優(yōu)選大于5×10-6cms-1的Caco-2通量。該Caco-2通量值可以通過本領(lǐng)域已知的標準步驟如J.Pharm.Sci,1990,79,595-600中所述的來測定。
      代謝穩(wěn)定性代表了在吸收過程中GIT或肝代謝化合物的能力首過效應。試驗體系如微粒體、肝細胞等決定了代謝傾向。優(yōu)選這些實施中的化合物顯示在該測定體系中代謝穩(wěn)定性低于0.5,這與肝萃取一致。測定體系的實例和數(shù)據(jù)處理描述在Curr.Opin.Drug Disc.Devel.,201,4,36-44、Drug Met.Disp.,2000,28,1518-1523中。
      由于上面方法的相互作用,因此藥物在人體經(jīng)口生物可利用的進一步支持可通過動物的體內(nèi)試驗獲得。在這些研究中通過口服單獨或以混合物給藥該化合物測定絕對生物可利用率。就絕對測定(%吸收的)而言,也使用靜脈內(nèi)路徑。在動物中經(jīng)口生物可利用率的評價的實例可以在Drug Met.Disp.,2001,29,82-87;J.Med Chem,1997,40,827-829、Drug Met.Disp.,1999,27,221-226.和J.Pharm.Sci79,7,p595-600(1990)中所述的以及Pharm.Res.vol 14,no.6(1997)中找到。PDE5抑制劑-試驗方法磷酸二酯酶(PDE)抑制活性適用于本發(fā)明的優(yōu)選的PDE化合物是有效和選擇性cGMP PDE5抑制劑??弓h(huán)鳥苷3’,5’-一磷酸酯(cGMP)和環(huán)腺苷3’,5’-一磷酸酯(cAMP)磷酸二酯酶的體外PDE抑制活性可以通過測定其IC50值確定(酶活性抑制50%所需的化合物的濃度)。
      所需PDE酶可以從各種源,包括人陰莖海綿體、人和兔血小板、人心室、人骨骼肌和牛視網(wǎng)膜中分離,主要通過W.J.Thompson和M.M.Appleman(Biochem.,1971,10,311)的方法。具體地說,cGMP-特異性PDE(PDE5)和cGMP-抑制性cAMP PDE(PDE3)可以從人陰莖海綿體組織、人血小板或兔血小板中獲得;cGMP-刺激性PDE(PDE2)可從人陰莖海綿體獲得;鈣/鈣調(diào)蛋白(Ca/CAM)-依賴性PDE(PDE1)可從人心室獲得;cAMP-特異性PDE(PDE4)可從人骨骼肌獲得;并且光受體PDE(PDE6)可從牛視網(wǎng)膜中獲得。磷酸二酯酶7-11可由轉(zhuǎn)染成SF9細胞的全長人重組克隆產(chǎn)生。
      或者可以使用W.J.Thompson等(Biochem.,1979,18,5228)的改進的“批”法或者可以使用Amersham plc以產(chǎn)品編號TRKQ7090/7100所述的方案的改進直接測定AMP/GMP的閃爍近似測定進行測定??偠灾?,通過在有不同的抑制劑濃度和低底物的情況下(在濃度約1/3Km下cGMP或cAMP以3∶1未標記與[3H]-標記之比)以便IC50≈Ki,測定固定量的酶來調(diào)查PDE抑制劑的效果。用測定緩沖液[20mM Tris-HCI pH7.4,5mM MgCl2,1mg/ml牛血清白蛋白]將最終測定容積補充至100μl。反應用酶引發(fā),于30℃下培養(yǎng)30-60分鐘得到<30%底物轉(zhuǎn)化并用50μl硅酸釔SPA珠(對PDE9和11含3mM的各自未標記的環(huán)核苷酸)終止。將平皿再次密封并搖動20分鐘,之后在暗處使這些珠沉淀30分鐘,然后在TopCount平皿計數(shù)器(Packard,Meriden,CT)上計數(shù)。將放射性單位轉(zhuǎn)化為未抑制對照(100%)的%活性,相對抑制劑濃度繪圖并使用“Fit Curve”Microsoft Excel extension獲得抑制劑IC50值。機能活性這可以在體外通過測定本發(fā)明的化合物增強預收縮兔陰莖海綿體組織條的硝普酸鈉誘導松弛的能力來測定,如S.A.Ballard等(Brit.J.Pharmacol.,1996,118(suppl.),abstract153P)中所述。體內(nèi)活性使用以Trigo-Rocha等(Neurourol.和Urodyn.,1994,13,71)所述的方法為基礎(chǔ),在麻醉狗內(nèi)測定在靜脈注射給藥之后化合物增強腔內(nèi)注射硝普酸鈉誘導的陰莖海綿體內(nèi)壓力升高的能力來篩選化合物。
      特定選擇性PDE5抑制劑對動物的胰島素抗性綜合癥的影響-對ob/ob小鼠內(nèi)血漿葡萄糖和血清甘油三酸酯水平的影響生物學數(shù)據(jù)試驗方案測定化合物將待測的選擇性PDE5抑制劑化合物溶于10% DMSO/0.1%多聚醇并使用鼠口腔飼喂針(20gauge,Popper &amp; Sons,Inc.,New HydePark,NY)經(jīng)口管飼法計量。每一計量給藥4ml/kg體重的體積。在1-50mg/kg劑量范圍內(nèi)測定化合物。或者,該測定選擇性PDE5抑制劑化合物在飲用水中給藥并發(fā)現(xiàn)血漿葡萄糖和甘油三酸酯降低與相同化合物當通過口管飼法給藥時觀察到的降低類似。
      試驗動物在這些研究中使用從Jackson Laboratories(Bar Harbor,ME)獲得的6-10周齡的雄性ob/ob小鼠。每個籠中放5只小鼠并使D11小鼠自由攝取食物(Purina,Brentwood,MO)和水。
      試驗方案在開始研究之前使小鼠適應Pfizer動物設(shè)備1周。在第1天,獲得眼眶后血樣并如本文后面所述測定血漿葡萄糖。然后將小鼠分成5個組,以便每一組的平均血漿葡萄糖濃度沒有差別。在第1天,在下午用載體或僅待測選擇性PDE5抑制劑給予小鼠。接著,在第2-4天每天2次在早上和下午給予小鼠。在第5天,小鼠接受上午劑量并在3小時之后放血制備血漿,用于如下所述的葡萄糖和甘油三酸酯分析?;蛘?,待測選擇性PDE5抑制劑化合物在飲用水中在第1天的下午開始給藥并連續(xù)至第5天,然后將小鼠放血制備如下所述葡萄糖和甘油三酸酯分析用的血漿。在第5天按照如下所述的眼眶后靜脈竇放血收集最終血漿樣品。在研究的第1天和第5天測定體重,并評價這5天的食品消耗。
      最終放血和組織收集在研究最后一天的早上在上午約8點鐘向小鼠給予試驗組合物或載體。給藥3小時之后,經(jīng)眼眶后靜脈竇獲得25μL血液并將其加入到100μL的0.025%肝素化生理鹽水的Denville科學微管中。這些管以最高設(shè)置在Beckman Microfuge12中旋轉(zhuǎn)2分鐘。收集血漿用于測定血漿葡萄糖和甘油三酸酯。然后通過斷頭將這些小鼠處死并用肝素鋰將約1ml血液收集到Becton-Dickinson Microtainer商標血漿收集管中。這些管在Beckman Microfuge12中以最大設(shè)置旋轉(zhuǎn)5分鐘。將血漿收集到1.5ml Eppendorf管中并液氮中快速冷凍。將血漿樣品貯藏于-80℃下直到分析。
      代謝物和激素分析使用Alcyon臨床化學分析儀(Abbott實驗室,Abbott Park,IL)用Abbott供應的試劑盒測定血漿葡萄糖和甘油三酸酯。使用Amersham(Piscataway,NJ)的Biotrak酶免疫試驗系統(tǒng)測定血漿cGMP。通過類似技術(shù)可以由ALPCO(Uppsala,Sweden)的MercodiaELISA胰島素試劑盒評價血漿胰島素。所有試驗都是根據(jù)廠商提供的指南進行的。
      統(tǒng)計分析通過Student’s的t-檢驗對藥物治療和適宜的載體之間進行比較。
      結(jié)果(總結(jié))根據(jù)本文前面所述的生物學試驗方法證明了選擇性PDE5抑制劑降低了ob/ob小鼠產(chǎn)生的血漿葡萄糖和血清甘油三酸酯的水平。
      結(jié)果表1描述了在5天時間內(nèi)用選擇性PDE5抑制劑化合物觀察到的血漿葡萄糖水平的變化。選擇性PDE5化合物A3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?;?-2-正丙氧基苯基]-2-(吡啶-2-基)甲基-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮選擇性PDE5化合物B5-(2-乙氧基-5-嗎啉乙?;交?-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮表1
      表1的數(shù)據(jù)是以平均值±平均值的標準誤差表示的。這些數(shù)字反應了血漿葡萄糖水平的絕對降低。與載體對照的顯著差異以*p<0.05指示。
      表2描述了用待測選擇性PDE5抑制劑化合物A和B觀察的ob/ob小鼠中血漿cGMP和血漿甘油三酸酯水平的變化。
      表2
      表2中的數(shù)據(jù)是以平均值±平均值的標準誤差表示的。與載體對照的顯著差異以^p<0.1、*p<0.05、**p<0.01指示。
      表3描述了在5天時間內(nèi)用飲用水給予小鼠選擇性PDE5抑制劑化合物觀察到的血漿葡萄糖水平的降低。
      選擇性PDE5化合物C昔得那非表3
      表3中的數(shù)據(jù)是以平均值±平均值的標準誤差表示的。該表中的正值反應血漿葡萄糖水平降低。與載體對照的顯著差異以^p<0.1指示。
      表4描述了用飲用水給予小鼠測定選擇性PDE5抑制劑化合物C治療的ob/ob小鼠中甘油三酸酯水平。
      表4
      表4中的數(shù)據(jù)是以平均值±平均值的標準誤差表示的。與載體對照的顯著差異以*p<0.05、**p<0.01指示。
      總之,這些在高血糖、胰島素抗性ob/ob小鼠中的試驗結(jié)果暗示選擇性PDE5抑制作用改善了因IRS引起的代謝參數(shù)。
      而且這些結(jié)果暗示用選擇性PDE5抑制劑治療可以使血漿葡萄糖濃度降低。正如本文前面詳述的,血漿葡萄糖濃度的降低與為IRS的臨床參數(shù)的胰島素抗性的改善一致,并且正如本文前面進一步詳述的,在患II型糖尿病的患者中這些改善將證實例如血紅蛋白A1c的改善。
      這些結(jié)果也暗示了用選擇性PDE5抑制劑的治療可以使血清脂質(zhì)水平改善。正如本文前面詳述的,血清脂質(zhì)水平的改善(例如甘油三酸酯水平)與為IRS的臨床參數(shù)的胰島素抗性的改善一致。這種改善,在患IRS的患者(正如本文定義的)中將證實例如血脂異常(高甘油三酸酯血)的改善。
      胰高血糖、胰島素抗性ob/ob小鼠中的這些結(jié)果還暗示連續(xù)用選擇性PDE5抑制劑治療可以在5天或更少時間內(nèi)改善因IRS引起的代謝參數(shù)。
      臨床試驗數(shù)據(jù)1在用昔得那非的28天臨床試驗中,在從非糖尿病患者給藥之前和結(jié)束時獲得血清甘油三酸酯水平。在該研究中包括的劑量是10mg、25mg和50gm的昔得那非或安慰劑,每天給藥1次。這些患者患有本文前面定義的危險因子定義的胰島素抗性綜合癥。數(shù)據(jù)呈現(xiàn)在下表5和6中從而描述患者患胰島素抗性綜合癥的證據(jù)。
      表5描述了研究的患者中IRS組分的細分。
      冠狀動脈疾病(CAD)/缺血性心臟病(IHD)是患有胰島素抗性綜合癥的患者中的一種臨床結(jié)果。為此CAD/IHD的存在呈現(xiàn)了支持在僅患有一種定義的危險因子的患者中胰島素抗性綜合癥的存在。
      表5
      BMI-體質(zhì)指數(shù)表6描述了在患者組內(nèi)IRS組分的數(shù)量的總和。
      表6
      T=升高的甘油三酸酯(血脂異常),O=肥胖,H=高血壓,I=CAD/IHD,U=高尿酸血癥最初數(shù)據(jù)呈現(xiàn)在下面,它證實了用昔得那非治療降低了血清甘油三酸酯水平。對10、25和50mg昔得那非組分別觀察到血清甘油三酸酯水平(以mg/dl計)降低100.3、67.3和23.9,而在安慰劑組中降低19.9mg/dl。這上面用昔得那非治療從基線值(mg/dl)255、213和191分別降低約40%、31%和12%,而對安慰劑而言從基線185mg/dl降低10.7%。
      在昔得那非組中觀察到的血清甘油三酸酯的降低與安慰劑相比統(tǒng)計學上差異顯著(p=0.0457)。在HDL中也看到趨勢(p=0.0539)。在具有許多IRS特征的非糖尿病患者中,這些變化與胰島素抗性綜合癥的改善一致。
      而且這些結(jié)果與具有IRS的許多特征的非糖尿病患者當用昔得那非治療時的一致。因此根據(jù)另一方面,本發(fā)明還包括用選擇性吡唑并嘧啶酮cGMP PDE5抑制劑(如上所述)治療胰島素抗性。
      臨床試驗數(shù)據(jù)2在門診病人、多中心研究中對患糖尿病的成年患者用檸檬酸昔得那非慢性治療。患者一直服用幾種不同的降糖藥(包括,但不限于,甲福明、胰島素或磺酰脲類)或者僅用膳食治療。在治療之前和研究結(jié)束時測定糖基化血紅蛋白(HbA1C)。糖基化血紅蛋白(HbA1c)是慢性葡萄糖控制的識別手段。在本研究中在患有II型糖尿病的所述患者中當用檸檬酸昔得那非(ViagraTM)治療時觀察到葡萄糖控制顯著改善。在整個患者組中一致地觀察到這些顯著改善,而不管其背景治療如何。
      這些結(jié)果與用昔得那非治療時成年患者中IRS的改善一致。而且這些結(jié)果與患II型糖尿病的患者中當用昔得那非治療時的葡萄糖控制一致。因此本發(fā)明提供了一種治療II型糖尿病的方法,包括用選擇性吡唑并嘧啶酮cGMP PDE5抑制劑(如本文前面定義的),特別是昔得那非治療需要這種治療的患者。特別是所述治療通過口服進行。
      臨床試驗2的結(jié)果支持本文前面定義的選擇性cGMP PDE5抑制劑,特別是昔得那非用于治療IGT的用途。
      另外這些結(jié)果與成年患者用昔得那非和降糖藥的組合治療時的IRS的改善一致。因此本發(fā)明另外包括選擇性PDE5抑制劑和降糖藥的組合治療IRS。特別是所述組合治療是通過口服進行的。
      根據(jù)另一方面,本發(fā)明提供了一種適用于治療IRS、IR、II型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)、高尿酸血癥和/或痛風、血脂異常、促凝血狀態(tài)或軀干肥胖癥的組合治療,其中所述組合包括選擇性cGMPPDE5抑制劑,優(yōu)選吡唑并嘧啶酮,特別是昔得那非與本文前面定義的其它活性劑,并優(yōu)選(16)、(40)、(41)、(42)、(50)、(52)、(53)和/或(54),更優(yōu)選一種或多種如下癥狀重量減輕劑、磺酰脲類、胰島素、瑞珠林、阿萬地、阿克托、格列吡嗪、甲福明、阿卡波糖、羅斯格利他松、吡格列酮、法格列他扎、LY333531、CS011、PPAR-α激動劑、和/或CP-470711組合。
      根據(jù)另一方面,所述組合治療是通過口進行的并且還可以是試劑盒的形式。
      總之,動物和人試驗的結(jié)果都與IRS以及因IRS引起的臨床參數(shù)的改善一致。即,糖尿病和非糖尿病試驗中的甘油三酸酯的改善以及患糖尿病的那些的葡萄糖的改善支持PDE5抑制劑化合物,包括但不限于昔得那非對IRS的活性。
      權(quán)利要求
      1.選擇性cGMP PDE5抑制劑或其藥用組合物在制備用于治療、減輕或預防治療胰島素抗性綜合癥的藥物中的用途,其中所述胰島素抗性綜合癥意思是在患者中伴隨存在兩種或多種如下癥狀血脂異常;高血壓;II型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)或糠尿病家族史;高尿酸血癥和/或痛風;促凝血狀態(tài);動脈粥樣硬化;或軀干肥胖癥。
      2.如權(quán)利要求1的用途,其中所述患者患II型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)或糠尿病家族史和至少一種或多種如下癥狀血脂異常;高血壓;高尿酸血癥和/或痛風;促凝血狀態(tài);動脈粥樣硬化;或軀干肥胖癥。
      3.如權(quán)利要求1的用途,其中所述患者患II型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)或糠尿病家族史和至少兩種或多種如下癥狀血脂異常;高血壓;高尿酸血癥和/或痛風;促凝血狀態(tài);動脈粥樣硬化;或軀干肥胖癥。
      4.如權(quán)利要求1的用途,其中所述患者患II型糖尿病、葡萄糖耐量降低或糠尿病家族史和至少三種或多種如下癥狀血脂異常;高血壓;高尿酸血癥和/或痛風;促凝血狀態(tài);動脈粥樣硬化;或軀干肥胖癥。
      5.如權(quán)利要求1的用途,其中所述患者患II型糖尿病、葡萄糖耐量降低或糠尿病家族史和至少四種或多種如下癥狀血脂異常;高血壓;高尿酸血癥和/或痛風;促凝血狀態(tài);動脈粥樣硬化;或軀干肥胖癥。
      6.如權(quán)利要求1的用途,其中所述患者患II型糖尿病、葡萄糖耐量降低或糠尿病家族史和至少五種或多種如下癥狀血脂異常;高血壓;高尿酸血癥和/或痛風;促凝血狀態(tài);動脈粥樣硬化;或軀干肥胖癥。
      7.如權(quán)利要求1的用途,其中所述患者患II型糖尿病或葡萄糖耐量降低和血脂異常和高血壓和軀干肥胖癥。
      8.如權(quán)利要求1的用途,其中所述患者患三種或多種如下癥狀I(lǐng)I型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)或具有糠尿病家族史;血脂異常;高血壓;高尿酸血癥和/或痛風;促凝血狀態(tài);動脈粥樣硬化;或軀干肥胖癥。
      9.如權(quán)利要求1的用途,其中所述患者患四種或多種如下癥狀I(lǐng)I型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)或具有糠尿病家族史;血脂異常;高血壓;高尿酸血癥和/或痛風;促凝血狀態(tài);動脈粥樣硬化;或軀干肥胖癥。
      10.如權(quán)利要求1的用途,其中所述患者患五種或多種如下癥狀I(lǐng)I型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)或具有糠尿病家族史;血脂異常;高血壓;高尿酸血癥和/或痛風;促凝血狀態(tài);動脈粥樣硬化;或軀干肥胖癥。
      11.如權(quán)利要求1的用途,其中所述患者患血脂異常、高血壓、II型糖尿病或葡萄糖耐量降低(IGT)和軀干肥胖癥。
      12.如權(quán)利要求1-11任意的用途,其中所述選擇性cGMP PDE5抑制劑選自昔得那非、5-(2-乙氧基-5-嗎啉乙?;交?-1-乙基-3-正丙基-1,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-正丙氧基苯基]-2-(吡啶-2-基)甲基-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]-2-(吡啶-2-基)甲基-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?;?吡啶-3-基]-3-乙基-2-(2-甲氧基乙基)-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、5-(5-乙?;?2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-氮雜環(huán)丁烷基)-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氫-2-甲基-6-(3,4-亞甲基二氧基苯基)吡嗪并[2’,1’6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮;2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-基-1-磺?;?-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮和1-[[3-(3,4-二氫-5-甲基-4-氧代-7-丙基咪唑并[5,1-f]-均三嗪-2-基)-4-乙氧基苯基]磺酰基]-4-乙基哌嗪或其藥用可接受的鹽、溶劑化物、前藥、多形體或藥用組合物。
      13.如權(quán)利要求1-12任意的用途,其中所述選擇性cGMP PDE5抑制劑選自昔得那非、5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?;?吡啶-3-基]-3-乙基-2-(2-甲氧基乙基)-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮或5-(5-乙?;?2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-氮雜環(huán)丁烷基)-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮。
      14.選擇性cGMP PDE5抑制劑或其藥用組合物在制備用于治療、減輕或預防治療胰島素抗性綜合癥的藥物中的用途,其中所述胰島素抗性綜合癥意思是在患者中伴隨存在血脂異常和高血壓和II型糖尿病或葡萄糖耐量降低(IGT)、和軀干肥胖癥,并且其中所述選擇性cGMP PDE5抑制劑是昔得那非、5-(2-乙氧基-5-嗎啉乙?;交?-1-乙基-3-正丙基-1,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-正丙氧基苯基]-2-(吡啶-2-基)甲基-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?;?-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]-2-(吡啶-2-基)甲基-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?;?吡啶-3-基]-3-乙基-2-(2-甲氧基乙基)-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、5-(5-乙?;?2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-氮雜環(huán)丁烷基)-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氫-2-甲基-6-(3,4-亞甲基二氧基苯基)-吡嗪并[2’,1’6,1]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮;2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-1-基-1-磺酰基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4-酮和1-[[3-(3,4-二氫-5-甲基-4-氧代-7-丙基咪唑并[5,1-f]-均三嗪-2-基)-4-乙氧基苯基]磺酰基]-4-乙基哌嗪或其藥用可接受的鹽、溶劑化物、前藥、多形體或藥用組合物。
      15.如權(quán)利要求14的用途,其中所述選擇性cGMP PDE5抑制劑選自昔得那非、5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?;?吡啶-3-基]-3-乙基-2-(2-甲氧基乙基)-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮或5-(5-乙酰基-2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-氮雜環(huán)丁烷基)-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮。
      16.如權(quán)利要求14的用途,其中所述選擇性cGMP PDE5抑制劑是昔得那非。
      17.昔得那非或其藥用組合物在制備用于治療、減輕或預防治療患者中胰島素抗性綜合癥的藥物中的用途,所述患者患II型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)或糠尿病家族史和至少一種或多種的血脂異常;高血壓;高尿酸血癥和/或痛風;促凝血狀態(tài);動脈粥樣硬化;或軀干肥胖癥。
      18.昔得那非或其藥用組合物在制備用于治療、減輕或預防治療患者中胰島素抗性綜合癥的藥物的用途,所述患者具有II型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)或糠尿病家族史;血脂異常;高血壓;和軀干肥胖癥。
      19.昔得那非或其藥用組合物與所述的其它試劑組合在制備用于治療、減輕或預防治療患者中胰島素抗性綜合癥的藥物的用途,所述患者具有II型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)或糠尿病家族史;血脂異常;高血壓;和軀干肥胖癥。
      20.一種治療哺乳動物中胰島素抗性綜合癥的方法,包括向所述哺乳動物給予有效量的選擇性cGMP PDE5抑制劑或其藥用可接受的鹽、溶劑化物或組合物。
      21.一種治療哺乳動物中胰島素抗性綜合癥的方法,包括向所述哺乳動物給予有效量的選擇性cGMP PDE5抑制劑或其藥用可接受的鹽、溶劑化物或組合物,其中所述給予包括每日劑量并且其中所述劑量可以是單個、多個或分開劑量的形式。
      22.一種治療哺乳動物中胰島素抗性綜合癥的方法,包括向所述哺乳動物給予有效量的選擇性cGMP PDE5抑制劑或其藥用可接受的鹽、溶劑化物或組合物。其中所述給予包括每日給藥持續(xù)5天或更多天,并且其中所述劑量可以是單個、多個或分開劑量的形式。
      23.一種治療哺乳動物中胰島素抗性綜合癥的方法,包括向所述哺乳動物給予有效量的選擇性cGMP PDE5抑制劑或其藥用可接受的鹽、溶劑化物或組合物,其中所述給予包括連續(xù)劑量5天或更多天,其中所述連續(xù)劑量可以單個或多個連續(xù)釋放劑型。
      24.一種治療哺乳動物中胰島素抗性綜合癥的方法,包括向所述哺乳動物給予有效量的選擇性cGMP PDE5抑制劑并混合一種或多種選自以下的其它組分一種或多種如下癥狀蛋白激酶抑制劑;和/或一種或多種的激活劑或AMP-激活的蛋白激酶;和/或一種或多種重量減輕劑;和/或胰島素;和/或一種或多種的PPAR-γ激動劑;和/或一種或多種的PPAR-α激動劑;和/或一種或多種的雙重PPAR-α/PPAR-γ激動劑;一種或多種的山梨糖醇脫氫酶抑制劑;一種或多種的醛糖還原酶抑制劑;一種或多種的胰島素靈敏劑;一種或多種的低血糖劑。
      25.選擇性吡唑并嘧啶酮cGMP PDE5抑制劑或其藥用組合物在制備用于治療、減輕或預防治療II型糖尿病的藥物中的用途。
      26.如權(quán)利要求25的用途,其中所述選擇性吡唑并嘧啶酮cGMPPDE5抑制劑選自昔得那非、5-(2-乙氧基-5-嗎啉乙?;交?-1-乙基-3-正丙基-1,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?;?-2-正丙氧基苯基]-2-(吡啶-2-基)甲基-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]-2-(吡啶-2-基)甲基-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-(2-甲氧基乙基)-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、5-(5-乙?;?2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-氮雜環(huán)丁烷基)-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、或其藥用可接受的鹽、溶劑化物、前藥、多形體或藥用組合物。
      27.如權(quán)利要求26或27的用途,其中所述選擇性吡唑并嘧啶酮cGMP PDE5抑制劑選自昔得那非、5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?;?吡啶-3-基]-3-乙基-2-(2-甲氧基乙基)-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮或5-(5-乙?;?2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-氮雜環(huán)丁烷基)-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮。
      28.吡唑并嘧啶酮選擇性cGMP PDE5抑制劑或其藥用組合物在制備用于治療、減輕或預防治療II型糖尿病的藥物中的用途,其中所述cGMP PDE5抑制劑選自昔得那非、5-(2-乙氧基-5-嗎啉乙?;交?-1-乙基-3-正丙基-1,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?;?-2-正丙氧基苯基]-2-(吡啶-2-基)甲基-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]-2-(吡啶-2-基)甲基-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-(2-甲氧基乙基)-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、5-(5-乙?;?2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-氮雜環(huán)丁烷基)-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮或其藥用可接受的鹽、溶劑化物、前藥、多形體或藥用組合物。
      29.如權(quán)利要求28的用途,其中所述選擇性吡唑并嘧啶酮cGMPPDE5抑制劑是昔得那非。
      30.昔得那非或其藥用可接受的鹽或其藥用組合物在制備用于治療、減輕或預防治療II型糖尿病的藥物中的用途。
      31.昔得那非或其藥用組合物在制備用于治療、減輕或預防治療II型糖尿病的藥物中的用途。
      32.昔得那非或其藥用組合物與所述的其它試劑組合用于制備用于治療、減輕或預防治療II型糖尿病的藥物中的用途。
      33.一種治療哺乳動物中II型糖尿病的方法,包括向所述哺乳動物給予有效量的昔得那非或其藥用可接受的鹽、溶劑化物或組合物。
      34.一種治療哺乳動物中II型糖尿病的方法,包括向所述哺乳動物給予有效量的昔得那非或其藥用可接受的鹽、溶劑化物或組合物,其中所述給藥包括每日劑量并且其中所述劑量可以是單個、多個或分開劑量的形式。
      35.一種治療哺乳動物中II型糖尿病的方法,包括向所述哺乳動物給予有效量的昔得那非或其藥用可接受的鹽、溶劑化物或組合物,其中所述給藥包括每日劑量持續(xù)5天或更多天,其中所述每日劑量可以是單個、多個或分開劑量的形式。
      36.一種治療哺乳動物中II型糖尿病的方法,包括向所述哺乳動物給予有效量的昔得那非或其藥用可接受的鹽、溶劑化物或組合物其中所述給藥包括連續(xù)劑量持續(xù)5天或更多天,其中所述連續(xù)劑量可以是單個、多個或分開劑量的形式。
      37.一種治療哺乳動物中II型糖尿病的方法,包括向所述哺乳動物給予有效量的昔得那非與一種或多種選自以下的其它組分的組合一種或多種如下癥狀蛋白激酶抑制劑;和/或一種或多種的激活劑或AMP-激活的蛋白激酶;和/或一種或多種重量減輕劑;和/或胰島素;和/或一種或多種的PPAR-γ激動劑;和/或一種或多種的PPAR-α激動劑;和/或一種或多種的雙重PPAR-α/PPAR-γ激動劑;一種或多種的山梨糖醇脫氫酶抑制劑;一種或多種的醛糖還原酶抑制劑;一種或多種的胰島素靈敏劑;一種或多種的低血糖劑。
      38.選擇性吡唑并嘧啶酮cGMP PDE5抑制劑或其藥用組合物在制備用于治療、減輕或預防治療葡萄糖耐量降低(IGT)的藥物的用途。
      39.如權(quán)利要求38的用途,其中所述選擇性吡唑并嘧啶酮cGMPPDE5抑制劑選自昔得那非、5-(2-乙氧基-5-嗎啉乙酰基苯基)-1-乙基-3-正丙基-1,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?;?-2-正丙氧基苯基]-2-(吡啶-2-基)甲基-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]-2-(吡啶-2-基)甲基-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?;?吡啶-3-基]-3-乙基-2-(2-甲氧基乙基)-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、5-(5-乙?;?2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-氮雜環(huán)丁烷基)-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、或其藥用可接受的鹽、溶劑化物、前藥、多形體或藥用組合物。
      40.如權(quán)利要求38或39的用途,其中所述選擇性吡唑并嘧啶酮cGMP PDE5抑制劑選自昔得那非、5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-(2-甲氧基乙基)-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮或5-(5-乙?;?2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-氮雜環(huán)丁烷基)-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮。
      41.吡唑并嘧啶酮選擇性cGMP PDE5抑制劑或其藥用組合物在制備用于治療、減輕或預防治療葡萄糖耐量降低(IGT)的用途,其中所述cGMP PDE5抑制劑選自昔得那非、5-(2-乙氧基-5-嗎啉乙?;交?-1-乙基-3-正丙基-1,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?;?-2-正丙氧基苯基]-2-(吡啶-2-基)甲基-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]-2-(吡啶-2-基)甲基-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?;?吡啶-3-基]-3-乙基-2-(2-甲氧基乙基)-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、5-(5-乙?;?2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-氮雜環(huán)丁烷基)-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮或其藥用可接受的鹽、溶劑化物、前藥、多形體或藥用組合物。
      42.如權(quán)利要求41的用途,其中所述選擇性吡唑并嘧啶酮cGMPPDE5抑制劑是昔得那非。
      43.昔得那非或其藥用可接受的鹽或其藥用組合物在制備用于治療、減輕或預防治療葡萄糖耐量降低(IGT)的用途。
      44.昔得那非或其藥用組合物在制備用于治療、減輕或預防治療葡萄糖耐量降低(IGT)的藥物的用途。
      45.昔得那非或其藥用組合物與所述其它試劑組合在制備用于治療、減輕或預防治療葡萄糖耐量降低(IGT)的藥物的用途。
      46.一種治療哺乳動物中葡萄糖耐量降低(IGT)的方法,包括向所述哺乳動物給予有效量的昔得那非或其藥用可接受的鹽、溶劑化物或組合物。
      47.一種治療哺乳動物中葡萄糖耐量降低(IGT)的方法,包括向所述哺乳動物給予有效量的昔得那非與一種或多種的選自以下其它組分的組合一種或多種如下癥狀蛋白激酶抑制劑;和/或一種或多種的激活劑或AMP-激活的蛋白激酶;和/或一種或多種的重量減輕劑;和/或胰島素;和/或一種或多種的PPAR-γ激動劑;和/或一種或多種的PPAR-α激動劑;和/或一種或多種的雙重PPAR-α/PPAR-γ激動劑;一種或多種的山梨糖醇脫氫酶抑制劑;一種或多種的醛糖還原酶抑制劑;一種或多種的胰島素靈敏劑;一種或多種的低血糖劑。
      48.選擇性吡唑并嘧啶酮cGMP PDE5抑制劑或其藥用組合物在制備用于治療、減輕或預防治療胰島素抗性(IR)的藥物的用途。
      49.如權(quán)利要求48的用途,其中所述選擇性吡唑并嘧啶酮cGMPPDE5抑制劑選自昔得那非、5-(2-乙氧基-5-嗎啉乙?;交?-1-乙基-3-正丙基-1,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)-2-正丙氧基苯基]-2-(吡啶-2-基)甲基-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?;?-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]-2-(吡啶-2-基)甲基-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?;?吡啶-3-基]-3-乙基-2-(2-甲氧基乙基)-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、5-(5-乙?;?2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-氮雜環(huán)丁烷基)-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮,或其藥用可接受的鹽、溶劑化物、前藥、多形體或藥用組合物。
      50.如權(quán)利要求48或49的用途,其中所述選擇性吡唑并嘧啶酮cGMP PDE5抑制劑選自昔得那非、5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?;?吡啶-3-基]-3-乙基-2-(2-甲氧基乙基)-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮或5-(5-乙酰基-2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-氮雜環(huán)丁烷基)-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮。
      51.吡唑并嘧啶酮選擇性cGMP PDE5抑制劑或其藥用組合物在制備用于治療、減輕或預防治療胰島素抗性(IR)的藥物的用途,其中所述cGMP PDE5抑制劑選自昔得那非、5-(2-乙氧基-5-嗎啉乙?;交?-1-乙基-3-正丙基-1,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?;?-2-正丙氧基苯基]-2-(吡啶-2-基)甲基-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、3-乙基-5-[5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?;?-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基]-2-(吡啶-2-基)甲基-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-1-基磺?;?吡啶-3-基]-3-乙基-2-(2-甲氧基乙基)-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、5-(5-乙酰基-2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(1-乙基-3-氮雜環(huán)丁烷基)-2,6-二氫-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮或其藥用可接受的鹽、溶劑化物、前藥、多形體或藥用組合物。
      52.如權(quán)利要求51的用途,其中所述選擇性吡唑并嘧啶酮cGMPPDE5抑制劑是昔得那非。
      53.昔得那非或其藥用可接受的鹽或其藥用組合物在制備用于治療、減輕或預防治療胰島素抗性(IR)的藥物的用途。
      54.昔得那非或其藥用組合物在制備用于治療、減輕或預防治療胰島素抗性(IR)的藥物的用途。
      55.昔得那非或其藥用組合物與所述其它試劑組合在制備用于治療、減輕或預防治療胰島素抗性(IR)的藥物的用途。
      56.一種治療哺乳動物中胰島素抗性(IR)的方法,包括向所述哺乳動物給予有效量的昔得那非或其藥用可接受的鹽、溶劑化物或組合物。
      57.一種治療哺乳動物中胰島素抗性(IR)的方法,包括向所述哺乳動物給予有效量的昔得那非與一種或多種選自以下的其它組分的組合一種或多種如下癥狀蛋白激酶抑制劑;和/或一種或多種的激活劑或AMP-激活的蛋白激酶;和/或一種或多種的重量減輕劑;和/或胰島素;和/或一種或多種的PPAR-γ激動劑;和/或一種或多種的PPAR-α激動劑;和/或一種或多種的雙重PPAR-α/PPAR-γ激動劑;一種或多種的山梨糖醇脫氫酶抑制劑;一種或多種的醛糖還原酶抑制劑;一種或多種的胰島素靈敏劑;一種或多種的低血糖劑。
      58.一種治療哺乳動物中胰島素抗性綜合癥的方法,包括向所述哺乳動物給予有效量的選擇性cGMP PDE5抑制劑與一種或多種選自以下的其它組分的組合一種或多種如下癥狀蛋白激酶抑制劑;和/或一種或多種的激活劑或AMP-激活的蛋白激酶;和/或一種或多種的重量減輕劑;和/或胰島素;和/或一種或多種的PPAR-γ激動劑;和/或一種或多種的PPAR-α激動劑;和/或一種或多種的雙重PPAR-α/PPAR-γ激動劑;一種或多種的山梨糖醇脫氫酶抑制劑;一種或多種的醛糖還原酶抑制劑;一種或多種的胰島素靈敏劑;一種或多種的低血糖劑。
      59.一種治療哺乳動物中胰島素抗性綜合癥的方法,包括向所述哺乳動物給予有效量的選擇性cGMP PDE5抑制劑,優(yōu)選吡唑并嘧啶酮,特別是昔得那非與一種或多種選自以下的其它組分的組合一種或多種如下癥狀重量減輕劑、磺酰脲類、胰島素、瑞珠林、阿萬地、阿克托、格列吡嗪、甲福明、阿卡波糖、羅斯格利他松、吡格列酮、法格列他扎、LY333531、CS011、PPAR-α激動劑、和/或CP-470711。
      60.選擇性cGMP PDE5抑制劑或其藥用組合物在制備用于治療、減輕或預防治療胰島素抗性綜合癥的藥物的用途,其中所述胰島素抗性綜合癥意思是在多基因性患者中伴隨存在兩種或多種如下癥狀血脂異常;高血壓;II型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)或糠尿病家族史;高尿酸血癥和/或痛風;促凝血狀態(tài);動脈粥樣硬化;或軀干肥胖癥。
      61.一種如權(quán)利要求37、47或57任意的治療方法,其中所述方法包括向需要這種治療的哺乳動物給予有效量的選擇性吡唑并嘧啶酮cGMP PDE5抑制劑,特別是昔得那非與一種或多種選自以下的其它組分的組合一種或多種如下癥狀重量減輕劑、磺酰脲類、胰島素、瑞珠林、阿萬地、阿克托、格列吡嗪、甲福明、阿卡波糖、羅斯格利他松、吡格列酮、法格列他扎、LY333531、CS011、PPAR-α激動劑、和/或CP-470711。
      62.如權(quán)利要求1-32、38-45、48-55或60任意的用途或者如權(quán)利要求33-37、46、47、56-59或61任意的方法,其中所述用途或方法是經(jīng)過口給藥進行的。
      63.如前面權(quán)利要求任意的用途,其中所述cGMP PDE5抑制劑具有低于100nM的抗PDE5 IC50,并且PDE5相對PDE3的選擇性比大于100。
      全文摘要
      選擇性cGMP PDE5抑制劑或其藥用組合物在制備用于治療、減輕或預防治療胰島素抗性綜合癥的藥物中的用途,其中所述胰島素抗性綜合癥意思是在患者中伴隨存在兩種或多種如下癥狀血脂異常;高血壓;II型糖尿病、葡萄糖耐量降低(IGT)或糠尿病家族史;高尿酸血癥和/或痛風;促凝血狀態(tài);動脈粥樣硬化;或軀干肥胖癥,其中所述用途可以單獨進行或者與其它試劑組合進行治療胰島素抗性綜合癥或胰島素抗性綜合癥的各個方面。
      文檔編號A61K45/06GK1446084SQ01814039
      公開日2003年10月1日 申請日期2001年8月6日 優(yōu)先權(quán)日2000年8月11日
      發(fā)明者D·A·弗里伯格, E·M·吉布斯, N·P·考比克 申請人:輝瑞大藥廠
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