專利名稱：在聯(lián)合療法中應(yīng)用的玻璃粘連蛋白受體拮抗藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供在診斷和治療癌癥中應(yīng)用的新型藥物、使患者腫瘤成像的方法以及治療患者癌癥的方法。本發(fā)明還涉及新型的藥物組合物和聯(lián)合療法，其包括本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、和至少一種選自抗癌劑和輻射敏化劑的試劑。另外，本發(fā)明還涉及新型的藥物組合物和聯(lián)合療法，其包括本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和光敏劑。本發(fā)明的藥物由與在腫瘤血管系統(tǒng)中表達(dá)的玻璃粘連蛋白受體結(jié)合的靶向部分、任選的連接基和治療有效的放射性同位素或診斷有效的可成像部分組成。治療有效的放射性同位素放射出足以使細(xì)胞中毒的γ射線或α粒子。可成像部分是γ射線或放射出正電子的放射性同位素、磁共振成像對(duì)比試劑、X-射線對(duì)比試劑或超聲對(duì)比試劑。
背景技術(shù)：
癌癥是美國(guó)和世界各國(guó)關(guān)心的主要公共健康問(wèn)題。據(jù)估計(jì)，在美國(guó)1998年診斷出100多萬(wàn)例新的侵襲癌癥病例。最普遍的疾病形式是肺、乳、前列腺、結(jié)腸和直腸的實(shí)體腫瘤。典型地通過(guò)體外試驗(yàn)和成像方法的結(jié)合診斷癌癥。成像方法包括X-射線計(jì)算機(jī)斷層攝影術(shù)、磁共振成像(MRI)、超聲成像和放射性核素閃爍掃描術(shù)。通常給患者施用對(duì)比試劑，以增強(qiáng)X-射線計(jì)算機(jī)斷層攝影術(shù)、MRI和超聲獲得的圖像，和施用放射性核素閃爍掃描術(shù)所要求的在腫瘤上集中的放射性藥物。
取決于疾病的類型和程度，癌癥的治療典型地包括單獨(dú)或結(jié)合使用外部放射束的放射療法和化學(xué)療法。已有許多化學(xué)療法試劑，但通常它們均缺乏對(duì)腫瘤的特異性，使正常組織遭受傷害，導(dǎo)致相當(dāng)大的副作用。這些治療形式的有效性也受到限制，這可從對(duì)許多癌癥類型，特別是更普遍的實(shí)體腫瘤疾病的高致死率得到佐證。仍需要更有效和特異的治療方式。
盡管已有癌癥診斷的各種成像方法，但仍需要改進(jìn)的方法。特別需要可更好地區(qū)分癌癥與其它病理疾病或良性的生理異常情況之間差別的方法。獲得這種理想改進(jìn)的一種方法是向患者施用金屬藥物(metallopharmaceutical)，該金屬藥物通過(guò)與僅在腫瘤中表達(dá)的受體結(jié)合，或與在腫瘤中的表達(dá)程度遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于在其它組織中的表達(dá)程度的受體結(jié)合，從而特異性地聚集在腫瘤中。因此，在某些放射藥物情況下，通過(guò)其可成像的放射，或在磁共振成像對(duì)比試劑情況下，通過(guò)對(duì)緊鄰處的水的松弛速率的影響，外部檢測(cè)金屬藥物的聚集。
當(dāng)金屬藥物由發(fā)射出放射性同位素的粒子組成時(shí)，這種對(duì)腫瘤特異的金屬藥物方法也可用于治療癌癥。在腫瘤位點(diǎn)處同位素的放射性衰減產(chǎn)生對(duì)腫瘤細(xì)胞有毒的充分離子化放射線。這種對(duì)腫瘤特異的方法使暴露于細(xì)胞毒素劑的正常組織量最小，從而可提供副作用更小的更有效的治療。
在癌癥成像和治療中獲得這些所需的改進(jìn)所作的努力集中在使用與腫瘤細(xì)胞表面受體結(jié)合的放射性核素標(biāo)記的單克隆抗體、抗體片段和其它蛋白質(zhì)或多肽。這些放射性藥物的特異性通常很高，但它們存在一些缺點(diǎn)。首先，由于其高分子量，因此將它們從血流中清除的速度很慢，從而導(dǎo)致在影像中長(zhǎng)時(shí)間的血液背景。此外，由于其分子量，使得它們不可容易地從血管中溢出到腫瘤位點(diǎn)處，于是僅僅通過(guò)血管外空間慢慢地?cái)U(kuò)散到腫瘤細(xì)胞表面。這導(dǎo)致極其有限量的放射性藥物到達(dá)受體，并因此導(dǎo)致在成像中低的信號(hào)強(qiáng)度和對(duì)治療來(lái)說(shuō)不足的細(xì)胞毒性效果。
癌癥成像和治療的另一可供選擇的方法包括使用與腫瘤細(xì)胞表面受體結(jié)合的小分子如肽。在許多國(guó)家臨床使用In-111標(biāo)記的生長(zhǎng)激素抑素受體結(jié)合多肽、In-111-DTPA-D-Phe1-八肽，用于使表達(dá)生長(zhǎng)激素抑素受體的腫瘤成像(Baker等，Life Sci.，1991，49，1583-91，和Krenning等，Eur.J.Nuel.Med.，1993，20，716-31)。已研究更高劑量的這種放射性藥物對(duì)這些癌癥的潛在治療作用(Krenning等，Digestion，1996，57，57-61)。一些研究組正研究使用Tc-99m標(biāo)記的In-111-DTPA-D-Phe1-八肽類似物用于成像和使用Re-186標(biāo)記的類似物用于治療(Flanagan等US5556939，Lyle等，US5382654和Albert等US5650134)。
血管生成是由原有的毛細(xì)管或毛細(xì)管后部的小靜脈形成新血管的過(guò)程；它是各種生理過(guò)程(包括排卵、胚胎的發(fā)育、創(chuàng)傷修復(fù)和在心肌膜中附屬血管的產(chǎn)生)的重要組成部分。對(duì)于許多病理疾病如腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移、糖尿病性視網(wǎng)膜病和黃斑變性來(lái)說(shuō)血管生成也是重要的。該過(guò)程起始于為了對(duì)許多細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子產(chǎn)生應(yīng)答，已有的血管內(nèi)皮細(xì)胞的激活。腫瘤釋放的細(xì)胞因子或血管生成因子通過(guò)與對(duì)該因子來(lái)說(shuō)特定的細(xì)胞表面受體相互作用，刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞，激活的內(nèi)皮細(xì)胞分泌降解血管基膜的酶，然后內(nèi)皮細(xì)胞增生并侵入腫瘤組織。內(nèi)皮細(xì)胞分化形成管腔，成為已有血管的新的旁枝血管，然后新的血管提供腫瘤營(yíng)養(yǎng)，使之進(jìn)一步生長(zhǎng)，和提供腫瘤轉(zhuǎn)移的路線。
在正常條件下，內(nèi)皮細(xì)胞增生是一個(gè)非常緩慢的過(guò)程，但在胚胎發(fā)育、排卵和傷口愈合過(guò)程中短時(shí)間內(nèi)快速增加。這種在細(xì)胞更新中暫時(shí)的增加受許多生長(zhǎng)刺激因子和生長(zhǎng)抑制因子的聯(lián)合控制。在病理的血管生成中，這種正常的平衡被破壞，導(dǎo)致連續(xù)增加的內(nèi)皮細(xì)胞增生。一些已被識(shí)別的預(yù)血管生成(proangiogenic)因子包括堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)、血管生成素、TGF-α、TGF-β和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)，而干擾素-α、干擾素-β和血小板反應(yīng)蛋白是血管生成抑制劑的實(shí)例。
內(nèi)皮細(xì)胞在胞外基質(zhì)中的增生與遷移通過(guò)與許多細(xì)胞粘著分子的相互作用而介導(dǎo)(Folkman，J.，Nature Medicine，1995，1，27-31)。整聯(lián)蛋白是一類不同種的雜二聚細(xì)胞表面受體，內(nèi)皮細(xì)胞通過(guò)它與胞外基質(zhì)相連接、彼此之間相連接以及與其它細(xì)胞之間相連接。整聯(lián)蛋白αvβ3是許多帶有暴露三肽Arg-Gly-Asp部分的胞外基質(zhì)的受體，并且介導(dǎo)與其配體(在其當(dāng)中包括玻璃粘連蛋白、纖維結(jié)合素和纖維蛋白原)的細(xì)胞粘著。整聯(lián)蛋白αvβ3在正常血管上的表達(dá)最小，但在各種人體腫瘤內(nèi)的血管細(xì)胞上顯著地上調(diào)。αvβ3受體的作用是介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞與胞外基質(zhì)的相互作用，并促進(jìn)細(xì)胞沿血管生成信號(hào)方向遷移，即向腫瘤細(xì)胞群居方向遷移。通過(guò)bFGF或TNF-α誘導(dǎo)的血管生成依賴于整聯(lián)蛋白αvβ3的能動(dòng)作用，而通過(guò)VEGF誘導(dǎo)的血管生成則依賴于整聯(lián)蛋白αvβ3(Cheresh等，Science，1955，270，1500-2)。整聯(lián)蛋白α1β1和α2β1的表達(dá)對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞表面的誘導(dǎo)是VEGF促進(jìn)血管生成的另一重要機(jī)理(Senger等，Proc.Natl.Acad，Sci USA，1997，84，13612-7)。
血管生成因子與內(nèi)皮細(xì)胞表面受體(如受體酪氨酸激酶EGFR、FGFR、PDGFR、Flk-1/KDR、Fit-1、Tek、Tie、神經(jīng)傘毛蛋白-1、endoglin、內(nèi)皮唾酸蛋白和Ax1)相互作用。受體Flk-1/KDR、神經(jīng)傘毛蛋白-1和Fit-1識(shí)別VEGF，和這些相互作用對(duì)VEGF-誘導(dǎo)的血管生成起重要作用。Tie亞科受體酪氨酸激酶在血管形成過(guò)程中也被顯著地表達(dá)。
由于血管生成在腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移方面的重要作用，正在開發(fā)許多化學(xué)療法，以干擾或防止該過(guò)程。這些方法之一包括使用抗血管生成蛋白質(zhì)如血管抑制素和內(nèi)皮抑制素。血管抑制素是38kDa的纖溶酶原片段，在動(dòng)物模型中已表明其為內(nèi)皮細(xì)胞增生的潛在抑制劑(O′Reilly等，Cell，1994，79，315-328)。內(nèi)皮抑制素是20kDa的膠原XVIII的C-端片段，已表明其為潛在抑制劑(O′Reilly等，Cell，1997，88，277-285)。在動(dòng)物模型中已表明使用皮抑制素的全身治療產(chǎn)生強(qiáng)的抗腫瘤活性。然而，這兩種生物起因的化學(xué)治療劑的人類臨床試驗(yàn)因缺少可獲得性導(dǎo)致受到阻礙。
另一抗血管生成的治療方法是使用與在生成血管的血管系統(tǒng)中表達(dá)的內(nèi)皮細(xì)胞表面受體相互作用的靶向部分，所述靶向部分與化學(xué)治療劑相連接。Burrows和Thorpe(Proc. Nat.Acad.Sci.，USA，1993，90，8996-9000)描述了使用抗體-免疫毒素共物，通過(guò)破壞腫瘤的血管系統(tǒng)，消滅老鼠模型中的腫瘤。產(chǎn)生抗體對(duì)抗主要的組織相容性復(fù)合物中的II類內(nèi)皮細(xì)胞抗原，然后該抗體與細(xì)胞毒素劑、去糖基化蓖麻毒蛋白A鏈結(jié)合。同一研究組(Clin.Can.Res.，1995，1，1623-1634)研究使用對(duì)抗內(nèi)皮細(xì)胞表面受體(endoglin)并與去糖基化蓖麻毒蛋白A鏈結(jié)合所產(chǎn)生的抗體。這些共物在老鼠模型中均顯示出抗腫瘤活性。然而，對(duì)于常規(guī)的人類應(yīng)用來(lái)說(shuō)，二者均有缺點(diǎn)。正如大多數(shù)抗體和其它大的外來(lái)蛋白質(zhì)的情況一樣，存在相當(dāng)大的免疫中毒危險(xiǎn)，這可能限制或阻礙對(duì)人類的施用。此外，盡管血管系統(tǒng)靶可改進(jìn)相連接的化學(xué)治療劑的局部濃度，但仍然必須從抗體載體中解離出該試劑并輸送或擴(kuò)散到待中毒的細(xì)胞中。
因此，需要提供抗血管生成的藥物和腫瘤或新的血管系統(tǒng)成像劑，其沒(méi)有遭受不良的擴(kuò)散或輸送、可能的免疫毒性、有限的可獲得性和/或沒(méi)有特異性的缺點(diǎn)。
對(duì)固體腫瘤患者來(lái)說(shuō)，繼續(xù)需要更有效的治療選擇。在轉(zhuǎn)移癌癥的情況下這尤其是事實(shí)，其中在轉(zhuǎn)移癌癥中，目前的標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)療法和外部放射束的放射療法僅導(dǎo)致邊緣存活改進(jìn)。
盡管近年來(lái)細(xì)胞毒素的化學(xué)療法已得到改進(jìn)，但這些化合物對(duì)正常組織的毒性繼續(xù)嚴(yán)重限制其在延長(zhǎng)固體腫瘤患者存活方面的應(yīng)用。近來(lái)開發(fā)的不同治療模式如外部放射束的放射療法和化學(xué)療法(即化學(xué)放射)的組合對(duì)控制腫瘤的進(jìn)展和生命質(zhì)量提供一些增加的益處。近距離放射療法與激光療法的組合治療在治療癌癥方面已有報(bào)道(Allen等，Am.J.Surg.15071，1985；Schray等，Int.J.Radiat. Oncol.Biol.Phys.11403，1985-在此將這兩篇文獻(xiàn)全文引入?yún)⒖?，以及Nori等在Surg.Clin.N.Amer.671093，1987中報(bào)道了近距離放射療法在癌癥治療中的一般應(yīng)用(在此將其全文引入?yún)⒖?。然而，全身的化學(xué)療法和外部放射束的放射療法都沒(méi)有可接受的治療指數(shù)，且由于不可接受的對(duì)正常組織的毒性導(dǎo)致常受到局限。使用與化學(xué)療法組合的抗血管生成藥物的組合療法的概念是新的。此外，使用放射標(biāo)記的抗體和抗體片段在體內(nèi)的靶向療法與化學(xué)療法的組合的概念已有報(bào)道(SteinR，Juweid M，Zhang C，等，Clin.Cancer Res.，53199s-3206s，1999)。然而，之前沒(méi)有公開靶向血管生成的治療的放射性藥物與化學(xué)療法的組合，該放射性藥物靶向受體，然后在腫瘤的血管系統(tǒng)中上調(diào)。因此，需要靶向聚集在腫瘤的血管系統(tǒng)中的治療的放射性藥物與抗癌劑或輻射敏化劑或其藥學(xué)上可接受的鹽的混合物，以便在固體腫瘤的治療中提供添加的或協(xié)同的應(yīng)答，同時(shí)沒(méi)有不可接受的添加的毒性。
聯(lián)合的化學(xué)療法與靶向血管生成的治療的放射性藥物與各種單獨(dú)的治療模式相比，主要優(yōu)點(diǎn)是改進(jìn)的腫瘤應(yīng)答，同時(shí)與各單獨(dú)的治療相比，沒(méi)有顯著增加的毒性。使用對(duì)新生血管特異的放射性藥物對(duì)抗腫瘤細(xì)胞靶向的抗體的優(yōu)點(diǎn)是對(duì)接受治療的主體的全身放射暴露低得多。
此外，若在這種治療方法中使用的放射性藥物化合物的受體靶在腫瘤血管的腔側(cè)表達(dá)的話，則不要求這些化合物橫過(guò)毛細(xì)血管床，也不要求其自身與腫瘤相結(jié)合。
因此，需要靶向血管生成的治療的放射性藥物與抗癌劑或輻射敏化劑和其藥學(xué)上可接受的鹽的組合物，其靶向腫瘤的新生血管的腔側(cè)，相對(duì)于各種單獨(dú)的治療模式，其提供令人驚奇的和增加程度的腫瘤抑制效果，同時(shí)沒(méi)有顯著添加的毒性。
光動(dòng)力(photodynamic)療法也已在癌癥的治療中應(yīng)用。光動(dòng)力療法包括施用光敏劑，和隨后用光照射，激發(fā)光敏劑，從而產(chǎn)生細(xì)胞中毒效果。Spears，美國(guó)專利No.4512762和美國(guó)專利No.4566636，Kelly等美國(guó)專利6235767。
在光動(dòng)力療法中，所使用的光敏劑或通過(guò)自然的趨勢(shì)，或因?yàn)橛幸獾匕邢蛱囟愋偷慕M織，或者通過(guò)二者，從而能聚集在惡性細(xì)胞中。當(dāng)被照射時(shí)，它們能產(chǎn)生熒光，從而也可用于涉及檢測(cè)靶組織的診斷方法。然而，甚至更重要的是，當(dāng)用光照射時(shí)(其中該化合物吸收這一波長(zhǎng)處的光)，光敏劑具有對(duì)光敏劑在其中聚集的任何細(xì)胞或組織產(chǎn)生細(xì)胞中毒的效果。
在這種治療法的一種形式中，首先典型地通過(guò)口服或通過(guò)注射，向患者施用具有特征吸光波段的光敏劑。已知體內(nèi)的異常組織選擇吸收某些光敏劑的程度比正常組織大得多。使用與抗體結(jié)合的光活性試劑(photoreactive agent)可實(shí)現(xiàn)更有效的選擇度，所述光活性試劑在靶細(xì)胞上與抗原相連接，然后通過(guò)施用相應(yīng)于光敏劑的吸收波長(zhǎng)或波段的適當(dāng)波長(zhǎng)或波段的光，從而破壞已吸收光敏劑染料或與光敏劑染料相連接的癌組織或異常組織。
光敏劑如光敏素、血卟啉衍生物是已知的(Dougherty，T.J.(1987)Photosensitizerstherapy and detection of malignant tumours.Photochem.Photobiol.，45，879-889，和Boyle R.W.和D.David(1996)Structure and biodistribution relationships ofphotodynamic sensitizers.Photochem.Photobiol.64，469-485)。此外，Rodgers等的美國(guó)專利No.6225333公開了用各種光敏劑治療癌癥，所述光敏劑例如naphthalocyanine光敏劑、四吡咯基光敏劑，包括卟啉、二氫卟吩、酞菁染料、naphthalocyanine、香豆素和補(bǔ)骨脂內(nèi)酯在內(nèi)。此外，Mazur等的美國(guó)專利No.6229048公開了通過(guò)光動(dòng)力療法治療固體腫瘤的方法，其中包括施用選自下列的光敏劑1，3，4，6-四羥基半日花酮、1，3，4，6-四甲氧基半日花酮、10，13-二甲基-1，3，4，6-四羥基半日花酮、10，13-二(甲氧基羰基)-1，3，4，6-四羥基半日花酮、1，6-二-N-丁基氨基-3，4-二甲氧基半日花酮、1，6-二-N-丁基氨基-3，4-二甲氧基-10，13-二甲基半日花酮、1，6-二(N-羥基乙基氨基)-3，4-二甲氧基半日花酮、2，5-二溴-1，3，4，6-四羥基半日花酮和2，5-二溴-10，13-二甲基-1，3，4，6-四羥基半日花酮。
在另一方法中，在光動(dòng)力療法中，使用“綠卟啉”，其中光動(dòng)力療法使用波長(zhǎng)介于約670-780nm內(nèi)的光，參見例如Levy等的美國(guó)專利No.5399583、Levy等的美國(guó)專利No.4920143、Levy等的美國(guó)專利No.5095030和Levy等的美國(guó)專利No.5171749。
在大多數(shù)光動(dòng)力療法中，必須尋求一種方法，使照射光到達(dá)已聚集光敏劑的靶組織。例如，可使用發(fā)光的氣球?qū)Ч?，或者可將“液體光(liquid light)”形式注射到血管樹中，使得“液體光”灑遍靶位點(diǎn)處的血管系統(tǒng)。Spears的美國(guó)專利No.4512762。或者通過(guò)纖維光學(xué)系統(tǒng)使治療位點(diǎn)成像，從而在視覺(jué)上找出靶組織，以便來(lái)自激光光源的光可通過(guò)光學(xué)纖維精確地對(duì)準(zhǔn)破壞異常組織。即使當(dāng)通過(guò)天然的身體孔口可接近內(nèi)部治療位點(diǎn)時(shí)，通常要求內(nèi)鏡觀察靶組織并精確地導(dǎo)引施用到治療位點(diǎn)的光治療。Chen的美國(guó)專利No.6210425公開了在患者體內(nèi)識(shí)別內(nèi)部治療位點(diǎn)，給予位點(diǎn)光治療和處理的裝置和方法。
因此，提供光敏劑(作為部分光動(dòng)力療法)、靶向血管生成的治療的放射性藥物和抗癌劑或輻射敏化劑或其藥學(xué)上可接受的鹽的組合物也是所需的，其靶向腫瘤的新生血管的腔側(cè)，相對(duì)于各種單獨(dú)的治療模式，其提供令人驚奇的和增加程度的腫瘤抑制效果，同時(shí)沒(méi)有顯著添加的毒性。
抗血管生成的另一應(yīng)用是治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)。在RA中，通過(guò)浸潤(rùn)巨噬細(xì)胞、免疫細(xì)胞或炎性細(xì)胞，導(dǎo)致過(guò)度產(chǎn)生血管生成因子，引起高度血管化的血管翳在肉內(nèi)生長(zhǎng)。因此，產(chǎn)生對(duì)破壞高度血管化的血管翳的新藥物，并因此治療疾病的需要。
在治療的血管生成中也存在日益增長(zhǎng)的興趣來(lái)改進(jìn)局部缺血或不良充盈的身體區(qū)域的血流。一些研究者正使用局部給藥的生長(zhǎng)因子，引起在四肢或在心臟中形成新的血管系統(tǒng)。生長(zhǎng)因子VEGF和bFGF在這一應(yīng)用中最普遍。最近的公開包括Takeshita，S.等的J.Clin.Invest.，1994，93，662-670；和Schaper，W.和Schaper，J.，CollateralCirculationHeart，Brain，Kidney，Limbs，LluwerAcademic Publish-ers，Boston，1993。許多實(shí)驗(yàn)室正在研究的許多應(yīng)用是為了改進(jìn)心臟血流和改進(jìn)四肢末梢血管血流。例如Henry，T.等(J.Amer.CollegeCardiology，1998，31，65A)描述了通過(guò)治療的血管生成作用，在患者中使用重組人類VEGF，以改進(jìn)心肌的灌注?；颊呓邮躵hVEGF輸液，并通過(guò)核灌注成像30和60分鐘的后治療進(jìn)行監(jiān)控，以確定心肌灌注的改進(jìn)。約50％的患者通過(guò)核灌注成像顯示出改進(jìn)，而5/7通過(guò)血管造影術(shù)顯示出新的側(cè)枝(collatoralization)。因此，所需地發(fā)現(xiàn)監(jiān)控改進(jìn)的心臟血流方法，所述血流靶向新的側(cè)枝血管本身，而不是如核灌注成像中一樣，靶向新的側(cè)枝血管的局部結(jié)果。
需要改進(jìn)許多心血管疾病(包括再狹窄、動(dòng)脈粥樣硬化、心肌再灌注損傷和心肌局部缺血、昏迷或梗塞)的檢測(cè)、成像和診斷。近來(lái)已確定在所有這些疾病中，整聯(lián)蛋白受體αvβ3起重要作用。
例如，在～30-50％經(jīng)歷血管成形術(shù)或支架放置的患者中發(fā)生的再狹窄并發(fā)癥中，新血管內(nèi)膜(neointimal)增生和極端的再阻塞是由表達(dá)αvβ3的攻擊性增生的血管平滑肌引起的。(Cardiovaseular Res.，1997，36，408-428；DDT，1997，2，187-199；Current Pharm.Design，1997，3，545-584)。
動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生于最初的內(nèi)皮病變，而內(nèi)皮病變導(dǎo)致在損傷位點(diǎn)處單細(xì)胞的復(fù)原和內(nèi)膜下遷移。釋放生長(zhǎng)因子，生長(zhǎng)因子誘發(fā)普通平滑肌細(xì)胞增生和遷移到內(nèi)膜層。遷移的平滑肌細(xì)胞表達(dá)αvβ3。
在再灌注損傷中，中性粒細(xì)胞的遷移依賴于整聯(lián)蛋白，整聯(lián)蛋白減少最初浸潤(rùn)到能存活的邊緣區(qū)域的中性粒細(xì)胞。在再灌注后的3-5小時(shí)內(nèi)，隨著中性白細(xì)胞從邊緣區(qū)域遷移到壞死區(qū)域，發(fā)生α5β1和αvβ5在浸潤(rùn)中性白細(xì)胞中的誘導(dǎo)(Circulation，1999，100，I-275)。
已知冠狀動(dòng)脈的急性或慢性阻塞導(dǎo)致在心臟中的血管生成，隨著天生的側(cè)枝血管被補(bǔ)充用于試圖降低局部缺血。然而，甚至漸進(jìn)的阻塞常導(dǎo)致形成梗塞區(qū)域，因?yàn)樗玫难苌刹蛔阋苑乐箵p傷。心臟的血管生成與生長(zhǎng)因子VEGF和FGF的增加表達(dá)以及生長(zhǎng)因子flt-1和flk-1/KDR的上調(diào)有關(guān)(Drugs，1999，58，391-396)。
發(fā)明概述本發(fā)明的目的是提供改進(jìn)的抗血管生成藥物，其由靶向部分(targeting moiety)、任選的連接基(linking group)和放射性同位素組成，其中靶向部分與在腫瘤新生血管中表達(dá)的玻璃粘連蛋白受體相結(jié)合。玻璃粘連蛋白受體結(jié)合的化合物將放射性同位素靶向腫瘤的新生血管。發(fā)射出β或α-粒子的放射性同位素發(fā)出細(xì)胞中毒量的離子化射線，從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。射線的滲透能力避免要求細(xì)胞毒素劑擴(kuò)散或?qū)⒓?xì)胞毒素劑輸送到待中毒的細(xì)胞中。
本發(fā)明另一目的是提供治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物。這些藥物包括靶向部分、任選的連接基和放射性同位素，其中靶向部分與在血管生成過(guò)程中上調(diào)(upregulated)的受體相結(jié)合，放射性同位素發(fā)出使細(xì)胞中毒的射線(即β粒子、α粒子和Auger或Coster-Kronig電子)。在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中，通過(guò)浸潤(rùn)巨噬細(xì)胞、免疫細(xì)胞或炎性細(xì)胞，導(dǎo)致過(guò)度產(chǎn)生血管生成因子，引起高度血管化的血管翳在肉內(nèi)生長(zhǎng)。因此，發(fā)出使細(xì)胞中毒的射線的本發(fā)明的放射性藥物可用于產(chǎn)生破壞新的血管生成性脈管系統(tǒng)(angiogenic vasculature)，并因此治療疾病。
本發(fā)明另一目的是提供劑盒和治療的放射性藥物組合物，用于包含本發(fā)明的放射性藥物和至少一種選自抗癌劑和輻射敏化劑的試劑的組合治療。
本發(fā)明另一目的是提供劑盒和治療的放射性藥物組合物，用于包含本發(fā)明的放射性藥物和光敏劑的組合治療。
本發(fā)明另一目的是提供治療癌癥的方法，其包括向需要這種治療的患者施用本發(fā)明的治療的放射性藥物組合物，并結(jié)合光動(dòng)力療法。
本發(fā)明另一目的是提供可用于制備本發(fā)明藥物的化合物。這些化合物由含靶向部分的非肽喹諾酮Q、一種任選的連接基Ln，和金屬螯合劑或結(jié)合部分Ch組成，其中靶向部分與血管生成過(guò)程中或心血管疾病期間上調(diào)的受體相結(jié)合。該化合物可具有一個(gè)或多個(gè)與金屬螯合劑或結(jié)合部分相連接的保護(hù)基。保護(hù)基提供改進(jìn)的試劑長(zhǎng)期儲(chǔ)存的穩(wěn)定性，并可在合成放射性藥物之前立即除去或在合成放射性藥物之時(shí)同時(shí)除去?；蛘?，本發(fā)明的化合物由多肽或肽模擬靶向部分Q、一種任選的連接基Ln和一種表面活性劑Sf組成，其中靶向部分與血管生成過(guò)程中或在心血管疾病期間上調(diào)的受體相結(jié)合。
本發(fā)明的藥物可用于診斷和/或治療目的。本發(fā)明的診斷放射性藥物是由診斷有用的放射性核素(即具有可成像γ射線或正離子輻射的放射性金屬離子)組成的藥物。本發(fā)明的治療的放射性藥物是由治療有用的放射性核素、放射性金屬離子組成，其中放射性金屬離子發(fā)射出離子射線如β-粒子、α-粒子和Auger或Coster-Kronig電子。
含發(fā)射出γ射線或正電子的放射性金屬離子的藥物通過(guò)γ閃爍掃描術(shù)或正電子發(fā)射斷層照相術(shù)，用于使腫瘤成像。含發(fā)射出γ射線或正電子的放射性金屬離子的藥物也用于通過(guò)γ閃爍掃描術(shù)或正電子發(fā)射斷層照相術(shù)使治療的血管生成、天生的血管過(guò)程成像，所述治療的血管生成、天生的血管過(guò)程是對(duì)急性或慢性冠狀血管阻塞、再狹窄的后血管成形術(shù)、動(dòng)脈粥樣硬化和空斑形成以及再灌注損傷的響應(yīng)。含發(fā)射出粒子的放射性金屬離子的藥物通過(guò)向腫瘤傳輸送細(xì)胞中毒劑量的射線，用于治療癌癥。含發(fā)射出粒子的放射性金屬離子的藥物還通過(guò)破壞血管生成性脈管系統(tǒng)的形成，用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。含順磁金屬離子的藥物用作磁共振成像對(duì)比試劑。含一種或多種原子數(shù)為20或更多的X-射線吸收原子或“重”原子的藥物用作X-射線對(duì)比試劑。含生物相容氣體、液體載體和表面活性劑微球的微氣囊的藥物用作超聲對(duì)比試劑。
本發(fā)明的詳細(xì)說(shuō)明因此，在第一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種治療癌癥的劑盒，其包括分子式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和至少一種選自抗癌劑和輻射敏化劑的試劑或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體，其中分子式(I)的化合物藥學(xué)上可接受的鹽是(Q)d-Ln-Ch或(Q)d-Ln-(Ch)d′， (I)其中Q是分子式(II)的化合物，其中包括其立體異構(gòu)形式或其立體異構(gòu)形式的混合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其藥物前體形式， 其中，R1e選自
Ae是-CH2-或-N(R10e)-；A1e和Be獨(dú)立地為-CH2-或-N(R10e)-；De是-N(R10e)-或-S-；Ee-Fe是-C(R2e)＝C(R3e)-或-C(R2e)2C(R3e)2-；Je是-C(R2e)-或-N-；Ke，Le和Me獨(dú)立地為-C(R2e)-或-C(R3e)-；R2e和R3e獨(dú)立地選自H、C1-C4烷氧基、NR11eR12e、鹵素、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)、芳基(C1-C6烷基)-、(C1-C6烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、芳基羰基和被0-4個(gè)R7e取代的芳基，或者，當(dāng)R2e和R3e是相鄰原子上的取代基時(shí)，則它們可與同其連接的碳原子一起形成5-7元碳環(huán)或5-7元雜環(huán)芳族或非芳族環(huán)體系，所述碳環(huán)或雜環(huán)被0-2個(gè)選自下列的基團(tuán)取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、氰基、氨基、CF3和NO2；R2ae選自H、C1-C10烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C11環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、(C2-C7烷基)羰基、芳基羰基、(C2-C10烷氧基)羰基、C3-C7環(huán)烷氧基羰基、C7-C11二環(huán)烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳基(C1-C10烷氧基)羰基、C1-C6烷基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基、芳基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基和C3-C7環(huán)烷基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基；R7e選自H、羥基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、(C1-C4烷基)羰基、CO2R18ae、SO2R11e、SO2NR10eR11e、OR10e和N(R11e)R12e；Ue選自-(CH2)ne-，-(CH2)neO(CH2)me-，-(CH2)neN(R12)(CH2)me-，-NH(CH2)ne-，-(CH2)neC(＝O)(CH2)me-，-(CH2)neS(O)pe(CH2)me-，-(CH2)neNHNH(CH2)me-，-N(R10e)C(＝O)-，-NHC(＝O)(CH2)ne-，-C(＝O)N(R10e)-，和-N(R10e)S(O)pe-；Ge為N或CR19e；We為-C(＝O)-N(R10e)-(C1-C3亞烷基)-，其中亞烷基被R8e和被R9e取代；R8e和R9e獨(dú)立地選自H、CO2R18be、C(＝O)R18be、CONR17R18be、被0-1個(gè)R6e取代的C1-C10烷基、被0-1個(gè)R6e取代的C2-C10鏈烯基、被0-1個(gè)R6e取代的C2-C10炔基、被0-1個(gè)R6e取代的C3-C8環(huán)烷基、被0-1個(gè)R6e取代的C5-C6環(huán)烯基、(C1-C10烷基)羰基、C3-C10環(huán)烷基(C1-C4烷基)-、被0-3個(gè)R6e取代的苯基、被0-3個(gè)R6e取代的萘基、含1-3個(gè)N、O或S雜原子的5-10元雜環(huán)-其中所述雜環(huán)可以是飽和的、部分飽和的或完全不飽和的雜環(huán)，所述雜環(huán)被0-2個(gè)R7e取代-、被0-2個(gè)R7e取代的C1-C10烷氧基、羥基、硝基、-N(R10e)R11e、-N(R16e)R17e、芳基(C0-C6烷基)羰基、芳基(C3-C6烷基)、雜芳基(C1-C6烷基)、CONR18aeR20e、SO2R18a和SO2NR18aeR20e，前提是任何上述烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基可不被取代或獨(dú)立地被1-2個(gè)R7e取代；R6e選自H、C1-C10烷基、羥基、C1-C10烷氧基、硝基、C1-C10烷基羰基、-N(R11e)R12e、氰基、鹵素、CF3，CHO，CO2R18be，C(＝O)R18be，CONR17eR18be，OC(＝O)R10e，OR10e，OC(＝O)NR10eR11e，NR10eC(＝O)R10e，NR10eC(＝O)OR21e，NR10eC(＝O)NR10eR11e，NR10eSO2NR10eR11e，NR10eSO2R21e，S(O)pR11e，SO2NR10eR11e，被0-3個(gè)選自鹵素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、S(O)meMe和-NMe2基團(tuán)取代的芳基、芳基(C1-C4烷基)-，其中所述芳基被0-3個(gè)選自鹵素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、S(O)peMe和-NMe2基團(tuán)取代，和含1-3個(gè)N、O或S雜原子的5-10元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)可以是飽和的、部分飽和的或完全不飽和的雜環(huán)，所述雜環(huán)被0-2個(gè)R7e取代；R10e選自H、-OH、CF3、C3-C6鏈烯基、C3-C11環(huán)烷基、芳基、(C3-C11環(huán)烷基)甲基、芳基(C1-C4烷基)和被0-2個(gè)R6e取代的C1-C10烷基；R11e選自H、羥基、C1-C8烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C11環(huán)烷基、(C3-C11環(huán)烷基)甲基、C1-C6烷氧基、芐氧基、芳基、雜芳基、雜芳基(C1-C4烷基)-、芳基(C1-C4烷基)-、金剛烷基甲基和被0-2個(gè)R4e取代的C1-C10烷基；R4e選自H、C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)-、(C1-C10烷基)羰基、芳基、雜芳基、芳基(C1-C6烷基)-和雜芳基(C1-C6烷基)-，其中所述芳基或雜芳基被0-2個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、F、Cl、Br、CF3和NO2，或者，當(dāng)R10e和R11e均為相同氮原子上的取代基(如在-NR10eR11e中)時(shí)，則它們可與同其連接的氮原子一起形成選自下列的雜環(huán)3-氮雜雙環(huán)壬基、1，2，3，4-四氫-1-喹啉基、1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基、1-哌啶基、1-嗎啉基、1-吡咯烷基、硫雜嗎啉基(thiamorpholinyl)、噻唑烷基和1-哌嗪基；所述雜環(huán)被0-3個(gè)選自下列的基團(tuán)取代C1-C6烷基、芳基、雜芳基、芳基(C1-C4烷基)-、(C1-C6烷基)羰基-、(C3-C7環(huán)烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基-、芳基(C1-C4烷氧基)羰基、C1-C6烷基磺酰基和芳基磺?；籖12e選自H、C1-C6烷基、三苯基甲基、甲氧基甲基、甲氧基苯基二苯基甲基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基、(C1-C6烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、(C1-C6烷基)氨基羰基、C3-C6鏈烯基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)-、芳基、雜芳基(C1-C6烷基)羰基、雜芳基羰基、芳基(C1-C6烷基)、(C1-C6烷基)羰基、芳基羰基、C1-C6烷基磺?；?、芳基磺?；?、芳基(C1-C6烷基)磺?；?、雜芳基磺?；㈦s芳基(C1-C6烷基)磺?；?、芳氧基羰基和芳基(C1-C6烷氧基)羰基，其中所述芳基被0-2個(gè)選自下列的取代基取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、CF3和硝基；R16e選自-C(＝O)OR18ae，-C(＝O)R18be，-C(＝O)N(R18be)2，-C(＝O)NHSO2R18ae，-C(＝O)NHC(＝O)R18be，-C(＝O)NHC(＝O)OR18ae，-C(＝O)NHSO2NHR18be，-SO2R18ae，-SO2N(R18be)2，和-SO2NHC(＝O)OR18be；R17e選自H、C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)-、芳基、芳基(C1-C6烷基)-和雜芳基(C1-C6烷基)-；R18ae選自任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的C1-C8烷基、任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的C3-C11環(huán)烷基、任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的芳基(C1-C6烷基)-、任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的雜芳基(C1-C6烷基)-、任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的(C1-C6烷基)雜芳基、任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的聯(lián)芳基(C1-C6烷基)、任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的聯(lián)芳基(biaryl)、任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的雜芳基、被3-4個(gè)R19e取代且任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的苯基、被0-4個(gè)R19e取代且任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的萘基、和與Ln相連接的化學(xué)鍵，其中所述芳基或雜芳基任選地被0-4個(gè)R19e取代；R18be是H或R18ae；R19e選自H、鹵素、CF3、CO2H、CN、NO2、-NR11eR12e、OCF3、C1-C8烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C11環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)-、芳基(C1-C6烷基)-、C1-C6烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、芳基、芳基-O-、芳基-SO2-、雜芳基和雜芳基-SO2-，其中所述芳基或雜芳基被0-4個(gè)選自下列的基團(tuán)取代H、鹵素、CF3、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；R20e選自羥基、C1-C10烷氧基、C3-C11環(huán)烷氧基、芳氧基、芳基(C1-C4烷基)氧基、C2-C10烷基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C2-C10烷氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C2-C10烷氧基羰基(C1-C2烷基)氧基-、C3-C10環(huán)烷基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C3-C10環(huán)烷氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C3-C10環(huán)烷氧基羰基(C1-C2烷基)氧基-、芳氧基羰基(C1-C2烷基)氧基-、芳氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、芳基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C1-C5烷氧基(C1-C5烷基)羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、(5-(C1-C5烷基)-1，3-二氧雜-環(huán)戊烯-2-酮-基)甲氧基、(5-芳基-1，3-二氧雜-環(huán)戊烯-2-酮-基)甲氧基和(R10e)(R11e)N-(C1-C10烷氧基)-；R21e選自C1-C8烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C11環(huán)烷基、(C3-C11環(huán)烷基)甲基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-和被0-2個(gè)R7e取代的C1-C10烷基；R22e選自-C(＝O)-R18be，-C(＝O)N(R18be)2，-C(＝O)NHSO2R18ae，-C(＝O)NHC(＝O)R18be，-C(＝O)NHC(＝O)OR18ae，和-C(＝O)NHSO2NHR18be；Ye選自
-COR20e，-SO3H，-PO3H，-CONHNHSO2CF3，-CONHSO2R18ae，-CONHSO2NHR18be，-NHCOCF3，-NHCONHSO2R18ae，-NHSO2R18ae，-OPO3H2，-OSO3H，-PO3H2，-SO2NHCOR18ae，-SO2NHCO2R18ae， 和 me是0-2；ne是0-4；pe是0-2；re是0-2；前提是如此選擇ne和me，使得連接R1e和Ye的原子數(shù)在8-14范圍內(nèi)；d選自1，2，3，4，5，6，7，8，9和10；d′是1-100；Ln是具有下述分子式的連接基((W)h-(CR6R7)g)x-(Z)k-((CR6aR7a)g′-(W)h′)x′；W在各情況下獨(dú)立地選自O(shè)，S，NH，NHC(＝O)，C(＝O)NH，NR8C(＝O)，C(＝O)N R8，C(＝O)，C(＝O)O，OC(＝O)，NHC(＝S)NH，NHC(＝O)NH，SO2，SO2NH，(OCH2CH2)s，(CH2CH2O)s′，(OCH2CH2CH2)s″，(CH2CH2CH2O)t，和(aa)t′；aa在各情況下獨(dú)立地為氨基酸；Z選自被0-3個(gè)R10取代的芳基、被0-3個(gè)R10取代的C3-10環(huán)烷基和含1～4個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S雜原子的5-10元雜環(huán)體系，所述雜環(huán)體系被0-3個(gè)R10取代；R6，R6a，R7，R7a和R8在各情況下獨(dú)立地選自H、＝O、COOH、SO3H、PO3H、被0-3個(gè)R10取代的C1-C5烷基、被0-3個(gè)R10取代的芳基、被0-3個(gè)R10取代的芐基和被0-3個(gè)R10取代的C1-C5烷氧基、NHC(＝O)R11，C(＝O)NHR11，NHC(＝O)NHR11，NHR11，R11和與Ch相連接的化學(xué)鍵；R10在各情況下獨(dú)立地選自與Ch相連接的化學(xué)鍵、COOR11、C(＝O)NHR11、NHC(＝O)R11、OH、NHR11、SO3H、PO3H、-OPO3H2、-OSO3H、被0-3個(gè)R11取代的芳基、被0-1個(gè)R12取代的C1-C5烷基、被0-1個(gè)R12取代的C1-C5烷氧基、和含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S雜原子的5-10元雜環(huán)體系，所述雜環(huán)體系被0-3個(gè)R11取代；R11在各情況下獨(dú)立地選自H、-OPO3H2、-OSO3H、被0-1個(gè)R12取代的C1-C5烷基、被0-1個(gè)R12取代的芳基、含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O雜原子的5-10元雜環(huán)體系，所述雜環(huán)體系被0-1個(gè)R12取代、被0-1個(gè)R12取代的C3-10環(huán)烷基、被0-1個(gè)R12取代的聚亞烷基二醇、被碳水化合物取代的C1-5烷基(所述碳水化合物被0-1個(gè)R12取代)、被0-1個(gè)R12取代的環(huán)糊精、被0-1個(gè)R12取代的氨基酸、被0-1個(gè)R12取代的多羧基烷基、被0-1個(gè)R12取代的多氮雜烷基、被0-1個(gè)R12取代的多肽，其中多肽由2-10個(gè)氨基酸組成、被3，6-O-二硫-B-D-吡喃半乳糖基取代的C1-5烷基、雙(膦酰甲基)甘氨酸和與Ch相連接的化學(xué)鍵；R12是與Ch相連接的化學(xué)鍵；K選自0、1和2；h選自0、1和2；h′選自0、1和2；g選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；g′選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；s選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；s′選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；s″選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；t選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；t′選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；x選自0、1、2、3、4、5和6；x′選自0、1、2、3、4、5和6；
Ch是具有選自下述基團(tuán)的式的金屬鍵合單元 和 A1，A2，A3，A4，A5，A6，A7和A8在各情況下獨(dú)立地選自下述基團(tuán)NR13、NR13R14、S、SH、S(Pg)、O、OH、PR13、PR13R14、P(O)R15R16和與Ln相連接的鍵；E是鍵、CH或在各情況下獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的間隔基被0-3個(gè)R17取代的C1-C10烷基、被0-3個(gè)R17取代的芳基、被0-3個(gè)R17取代的C3-10環(huán)烷基、被0-3個(gè)R17取代的雜環(huán)-C1-10烷基，其中雜環(huán)基是含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O雜原子的5-10元雜環(huán)體系，被0-3個(gè)R17取代的C6-10芳基-C1-10烷基、被0-3個(gè)R17取代的C1-10烷基-C6-10芳基-，和含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O雜原子的5-10元雜環(huán)體系，所述雜環(huán)體系被0-3個(gè)R17取代；R13和R14各自獨(dú)立地選自與Ln相連接的化學(xué)鍵、氫、被0-3個(gè)R17取代的C1-C10烷基、被0-3個(gè)R17取代的芳基、被0-3個(gè)R17取代的C1-10環(huán)烷基、被0-3個(gè)R17取代的雜環(huán)-C1-10烷基，其中雜環(huán)基是含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O雜原子的5-10元雜環(huán)體系，被0-3個(gè)R17取代的C6-10芳基-C1-10烷基、被0-3個(gè)R17取代的C1-10烷基-C6-10芳基-，含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O雜原子的5-10元雜環(huán)體系，所述雜環(huán)體系被0-3個(gè)R17取代，以及電子，前提是當(dāng)R13或R14之一是電子時(shí)，則另一個(gè)也是電子；或者，R13和R14結(jié)合形成＝C(R20)(R21)；
R15和R16各自獨(dú)立地選自與Ln相連接的化學(xué)鍵、羥基、被0-3個(gè)R17取代的C1-C10烷基、被0-3個(gè)R17取代的C1-C10烷基、被0-3個(gè)R17取代的芳基、被0-3個(gè)R17取代的C3-10環(huán)烷基、被0-3個(gè)R17取代的雜環(huán)-C1-10烷基，其中雜環(huán)基是含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O雜原子的5-10元雜環(huán)體系，被0-3個(gè)R17取代的C6-10芳基-C1-10烷基、被0-3個(gè)R17取代的C1-10烷基-C6-10芳基-，和含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O雜原子的5-10元雜環(huán)體系，所述雜環(huán)體系被0-3個(gè)R17取代；R17在各情況下獨(dú)立地選自下述基團(tuán)與Ln相連接的化學(xué)鍵、＝O，F(xiàn)，Cl，Br，I，-CF3，-CN，-CO2R18，-C(＝O)R18，-C(＝O)N(R18)2，-CHO，-CH2OR18，-OC(＝O)R18，-OC(＝O)OR18a，-OR18，-OC(＝O)N(R18)2，-NR19C(＝O)R18，-NR19C(＝O)OR18a，-NR19C(＝O)N(R18)2，-NR19SOZ2N(R18)2，-NR19SO2R18a，-SO3H，-SO2R18a，-SR18，-S(＝O)R18a，-SO2N(R18)2，-N(R18)2，-NHC(＝S)NHR18，＝NOR18，NO2，-C(＝O)NHOR18，-C(＝O)NHNR18R18a，-OCH2CO2H，2-(1-嗎啉代)乙氧基、C1-C5烷基、C2-C4鏈烯基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基甲基、C2-C6烷氧烷基、被0-2個(gè)R18取代的芳基，和含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O雜原子的5-10元雜環(huán)體系；R18，R18a和R19在各情況下獨(dú)立地選自下述基團(tuán)與Ln相連接的化學(xué)鍵、H、C1-C6烷基、苯基、芐基、C1-C6烷氧基、鹵素、硝基、氰基和三氟甲基；Pg是硫羥基保護(hù)基；R20和R21獨(dú)立地選自下述基團(tuán)H、C1-C10烷基、-CN、-CO2R25、-C(＝O)R25、-C(＝O)N(R25)2、被0-3個(gè)R23取代的C2-C10 1-烯基、被0-3個(gè)R23取代的C2-C10 1-炔基、被0-3個(gè)R23取代的芳基、含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O雜原子的不飽和5-10元雜環(huán)體系，所述雜環(huán)體系被0-3個(gè)R23取代，以及被0-3個(gè)R23取代的不飽和C3-10碳環(huán)；
或者，R20和R21與同其連接的二價(jià)碳基團(tuán)一起形成 R22和R23獨(dú)立地選自下述基團(tuán)H、R24、被0-3個(gè)R24取代的C1-C10烷基、被0-3個(gè)R24取代的C2-C10鏈烯基、被0-3個(gè)R24取代的C2-C10炔基、被0-3個(gè)R24取代的芳基、含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O雜原子的5-10元雜環(huán)體系，所述雜環(huán)體系被0-3個(gè)R24取代，以及被0-3個(gè)R24取代的C3-10碳環(huán)；或者，R22，R23一起形成稠芳環(huán)或含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O雜原子的5-10元雜環(huán)體系；a和b表示任選的雙鍵位置，和n為0或1；R24在各情況下獨(dú)立地選自下述基團(tuán)＝O，F(xiàn)，Cl，Br，I，-CF3，-CN，-CO2R25，-C(＝O)R25，-C(＝O)N(R25)2，-N(R25)3+，-CH2OR25，-OC(＝O)R25，-OC(＝O)OR25a，-OR25，-OC(＝O)N(R25)2，-NR26C(＝O)R25，-NR26C(＝O)OR25a，-NR26C(＝O)N(R25)2，-NR26SO2N(R25)2，-NR26SO2R25a，-SO3H，-SO2R25a，-SR25，-S(＝O)R25a，-SO2N(R25)2，-N(R25)2，＝NOR25，-C(＝O)NHOR25，-OCH2CO2H，和2-(1-嗎啉代)乙氧基；和R25，R25a和R26在各情況下獨(dú)立地選自下述基團(tuán)氫和C1-C6烷基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種實(shí)施方案[1]的劑盒，其中所述劑盒包括多個(gè)獨(dú)立的容器，其中至少一個(gè)所述容器含有一種或多種選自抗癌劑和輻射敏化劑的試劑或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體，和另一所述容器含有分子式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
(Q)d-Ln-Ch或(Q)d-Ln-(Ch)d′，(I)其中Q是分子式(II)的化合物，其中包括其立體異構(gòu)形式或其立體異構(gòu)形式的混合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其藥物前體形式， 其中，R1c選自
和 Ae是-CH2-或-N(R10e)-；A1e和Be獨(dú)立地為-CH2-或-N(R10e)-；D是-N(R10e)-或-S-；Ee-Fe是-C(R2e)＝C(R3e)-或-C(R2e)2C(R3e)2-；Je是-C(R2e)-或-N-；Ke，Le和Me獨(dú)立地為-C(R2e)-或-C(R3e)-；R2e和R3e獨(dú)立地選自H、C1-C4烷氧基、NR11eR12e、鹵素、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)、芳基(C1-C6烷基)-、(C1-C6烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、芳基羰基和用0-4個(gè)R7e取代的芳基，或者，當(dāng)R2e和R3e是相鄰原子上的取代基時(shí)，則它們可與同其連接的碳原子一起形成5-7元碳環(huán)或5-7元雜環(huán)芳族或非芳族環(huán)體系，所述碳環(huán)或雜環(huán)被0-2個(gè)選自下列的基團(tuán)取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、氰基、氨基、CF3和NO2；R2ae選自H、C1-C10烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C11環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、(C2-C7烷基)羰基、芳基羰基、(C2-C10烷氧基)羰基、C3-C7環(huán)烷氧基羰基、C7-C11二環(huán)烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳基(C1-C10烷氧基)羰基、C1-C6烷基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基、芳基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基和C3-C7環(huán)烷基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基；R7e選自H、羥基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、(C1-C4烷基)羰基、CO2R18ae、SO2R11e、SO2NR10eR11e、OR10e和N(R11e)R12e；Ue選自
-(CH2)ne-，-(CH2)neO(CH2)me-，-(CH2)neN(R12)(CH2)me-，-NH(CH2)ne-，-(CH2)neC(＝O)(CH2)me-，-(CH2)neS(O)pe(CH2)me-，-(CH2)neNHNH(CH2)me-，-N(R10e)C(＝O)-，-NHC(＝O)(CH2)ne-，-C(＝O)N(R10e)-，和-N(R10e)S(O)pe-；Ge為N或CR19e；We為-C(＝O)-N(R10e)-(C1-C3亞烷基)-，其中亞烷基被R8e和被R9e取代；R8e和R9e獨(dú)立地選自H、CO2R18be、C(＝O)R18be、CONR17R18be、被0-1個(gè)R6e取代的C1-C10烷基、被0-1個(gè)R6e取代的C2-C10鏈烯基、被0-1個(gè)R6e取代的C2-C10炔基、被0-1個(gè)R6e取代的C3-C8環(huán)烷基、被0-1個(gè)R6e取代的C5-C6環(huán)烯基、(C1-C10烷基)羰基、C3-C10環(huán)烷基(C1-C4烷基)-、被0-3個(gè)R6e取代的苯基、被0-3個(gè)R6e取代的萘基、含1-3個(gè)N、O或S雜原子的5-10元雜環(huán)(其中所述雜環(huán)可以是飽和的、部分飽和的或完全不飽和的雜環(huán)，所述雜環(huán)被0-2個(gè)R7e取代)、被0-2個(gè)R7e取代的C1-C10烷氧基、羥基、硝基、-N(R10e)R11e、-N(R16e)R17e、芳基(C0-C6烷基)羰基、芳基(C3-C6烷基)、雜芳基(C1-C6烷基)、CONR18aeR20e、SO2R18ae和SO2NR18aeR20e，前提是任何上述烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基可不被取代或獨(dú)立地被1-2個(gè)R7e取代；R6e選自H、C1-C10烷基、羥基、C1-C10烷氧基、硝基、C1-C10烷基羰基、-N(R11e)R12e、氰基、鹵素、CF3，CHO，CO2R18be，C(＝O)R18be，CONR17eR18be，OC(＝O)R10e，OR10e，OC(＝O)NR10eR11e，NR10eC(＝O)R10e，NR10eC(＝O)OR21e，NR10eC(＝O)NR10eR11e，NR10eSO2NR10eR11e，NR10eSO2R21e，S(O)pR11e，SO2NR10eR11e，
被0-3個(gè)選自鹵素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、S(O)meMe和-NMe2基團(tuán)取代的芳基、芳基(C1-C4烷基)-，其中所述芳基被0-3個(gè)選自鹵素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、S(O)peMe和-NMe2基團(tuán)取代，和含1-3個(gè)N、O或S雜原子的5-10元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)可以是飽和的、部分飽和的或完全不飽和的雜環(huán)，所述雜環(huán)被0-2個(gè)R7e取代；R10e選自H、-OH、CF3、C3-C6鏈烯基、C3-C11環(huán)烷基、芳基、(C3-C11環(huán)烷基)甲基、芳基(C1-C4烷基)和被0-2個(gè)R6e取代的C1-C10烷基；R11e選自H、羥基、C1-C8烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C11環(huán)烷基、(C3-C11環(huán)烷基)甲基、C1-C6烷氧基、芐氧基、芳基、雜芳基、雜芳基(C1-C4烷基)-、芳基(C1-C4烷基)-、金剛烷基甲基和被0-2個(gè)R4e取代的C1-C10烷基；R4e選自H、C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)-、(C1-C10烷基)羰基、芳基、雜芳基、芳基(C1-C6烷基)-和雜芳基(C1-C6烷基)-，其中所述芳基或雜芳基被0-2個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、F、Cl、Br、CF3和NO2，或者，當(dāng)R10e和R11e均為相同氮原子上的取代基(如在-NR10eR11e中)時(shí)，則它們可與同其連接的氮原子一起形成選自下列的雜環(huán)3-氮雜雙環(huán)壬基、1，2，3，4-四氫-1-喹啉基、1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基、1-哌啶基、1-嗎啉基、1-吡咯烷基、硫雜嗎啉基、噻唑烷基和1-哌嗪基；所述雜環(huán)被0-3個(gè)選自下列的基團(tuán)取代C1-C6烷基、芳基、雜芳基、芳基(C1-C4烷基)-、(C1-C6烷基)羰基-、(C3-C7環(huán)烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基-、芳基(C1-C4烷氧基)羰基、C1-C6烷基磺?；头蓟酋；?；R12e選自H、C1-C6烷基、三苯基甲基、甲氧基甲基、甲氧基苯基二苯基甲基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基、(C1-C6烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、(C1-C6烷基)氨基羰基、C3-C6鏈烯基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)-、芳基、雜芳基(C1-C6烷基)羰基、雜芳基羰基、芳基(C1-C6烷基)、(C1-C6烷基)羰基、芳基羰基、C1-C6烷基磺?；?、芳基磺?；?、芳基(C1-C6烷基)磺?；㈦s芳基磺?；?、雜芳基(C1-C6烷基)磺?；?、芳氧基羰基和芳基(C1-C6烷氧基)羰基，其中所述芳基被0-2個(gè)選自下列的取代基取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、CF3和硝基；R16e選自-C(＝O)OR18ae，-C(＝O)R18be，-C(＝O)N(R18be)2，-C(＝O)NHSO2R18ae，-C(＝O)NHC(＝O)R18be，-C(＝O)NHC(＝O)OR18ae，-C(＝O)NHSO2NHR18be，-SO2R18ae，-SO2N(R18be)2，和-SO2NHC(＝O)OR18be；R17e選自H、C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)-、芳基、芳基(C1-C6烷基)-和雜芳基(C1-C6烷基)-；R18ae選自任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的C1-C8烷基、任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的C3-C11環(huán)烷基、任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的芳基(C1-C6烷基)-、任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的雜芳基(C1-C6烷基)-、任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的(C1-C6烷基)雜芳基、任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的聯(lián)芳基(C1-C6烷基)、任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的雜芳基、被3-4個(gè)R19e取代且任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的苯基、被0-4個(gè)R19e取代且任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的萘基、和與Ln相連接的化學(xué)鍵，其中所述芳基或雜芳基任選地被0-4個(gè)R19e取代；R18be是H或R18ae；R19e選自H、鹵素、CF3、CO2H、CN、NO2、-NR11eR12e、OCF3、C1-C8烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C11環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)-、芳基(C1-C6烷基)-、C1-C6烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、芳基、芳基-O-、芳基-SO2-、雜芳基和雜芳基-SO2-，其中所述芳基或雜芳基被0-4個(gè)選自下列的基團(tuán)取代H、鹵素、CF3、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；R20e選自羥基、C1-C10烷氧基、C3-C11環(huán)烷氧基、芳氧基、芳基(C1-C4烷基)氧基、C2-C10烷基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C2-C10烷氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C2-C10烷氧基羰基(C1-C2烷基)氧基-、C3-C10環(huán)烷基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C3-C10環(huán)烷氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C3-C10環(huán)烷氧基羰基(C1-C2烷基)氧基-、芳氧基羰基(C1-C2烷基)氧基-、芳氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、芳基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C1-C5烷氧基(C1-C5烷基)羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、(5-(C1-C5烷基)-1，3-二氧雜-環(huán)戊烯-2-酮-基)甲氧基、(5-芳基-1，3-二氧雜-環(huán)戊烯-2-酮-基)甲氧基和(R10e)(R11e)N-(C1-C10烷氧基)-；R21e選自C1-C8烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C11環(huán)烷基、(C3-C11環(huán)烷基)甲基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-和被0-2個(gè)R7e取代的C1-C10烷基；R22e選自-C(＝O)-R18be，-C(＝O)N(R18be)2，-C(＝O)NHSO2R18ae，-C(＝O)NHC(＝O)R18be，-C(＝O)NHC(＝O)OR18ae，和-C(＝O)NHSO2NHR18be；Ye選自-COR20e，-SO3H，-PO3H，-CONHNHSO2CF3，-CONHSO2R18ae，-CONHSO2NHR18be，-NHCOCF3，-NHCONHSO2R18ae，-NHSO2R18ae，-OPO3H2，-OSO3H，-PO3H2，-SO2NHCOR18ae，-SO2NHCO2R18ae， 和 me是0-2；ne是0-4；pe是0-2；re是0-2；前提是如此選擇ne和me，使得連接R1e和Ye的原子數(shù)在8-14范圍內(nèi)；d選自1，2，3，4，5，6，7，8，9和10；
d′是1-100；Ln是具有下述分子式的連接基((W)h-(CR6R7)g)x-(Z)k-((CR6aR7a)g′-(W)h′)x′；W在各情況下獨(dú)立地選自O(shè)，S，NH，NHC(＝O)，C(＝O)NH，NR8C(＝O)，C(＝O)N R8，C(＝O)，C(＝O)O，OC(＝O)，NHC(＝S)NH，NHC(＝O)NH，SO2，SO2NH，(OCH2CH2)s，(CH2CH2O)s′，(OCH2CH2CH2)s″，(CH2CH2CH2O)t，和(aa)t′；aa在各情況下獨(dú)立地為氨基酸；Z選自被0-3個(gè)R10取代的芳基、被0-3個(gè)R10取代的C3-10環(huán)烷基和含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S雜原子的5-10元雜環(huán)體系，所述雜環(huán)體系被0-3個(gè)R10取代；R6，R6a，R7，R7a和R8在各情況下獨(dú)立地選自H、＝O、COOH、SO3H、PO3H、被0-3個(gè)R10取代的C1-C5烷基、被0-3個(gè)R10取代的芳基、被0-3個(gè)R10取代的芐基和被0-3個(gè)R10取代的C1-C5烷氧基、NHC(＝O)R11，C(＝O)NHR11，NHC(＝O)NHR11，NHR11，R11和與Ch相連接的化學(xué)鍵；R10在各情況下獨(dú)立地選自與Ch相連接的化學(xué)鍵、COOR11、C(＝O)NHR11、NHC(＝O)R11、OH、NHR11、SO3H、PO3H、-OPO3H2、-OSO3H、被0-3個(gè)R11取代的芳基、被0-1個(gè)R12取代的C1-C5烷基、被0-1個(gè)R12取代的C1-C5烷氧基、和含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S雜原子的5-10元雜環(huán)體系，所述雜環(huán)體系被0-3個(gè)R11取代；R11在各情況下獨(dú)立地選自H、-OPO3H2、-OSO3H、被0-1個(gè)R12取代的C1-C5烷基、被0-1個(gè)R12取代的芳基、含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O雜原子的5-10元雜環(huán)體系，所述雜環(huán)體系被0-1個(gè)R12取代、被0-1個(gè)R12取代的C3-10環(huán)烷基、被0-1個(gè)R12取代的聚亞烷基二醇、被碳水化合物取代的C1-5烷基(所述碳水化合物被0-1個(gè)R12取代)、被0-1個(gè)R12取代的環(huán)糊精、被0-1個(gè)R12取代的氨基酸、被0-1個(gè)R12取代的多羧基烷基、被0-1個(gè)R12取代的多氮雜烷基、被0-1個(gè)R12取代的肽，其中肽由2-10個(gè)氨基酸組成、3，6-O-二硫-B-D-吡喃半乳糖基、雙(膦酰甲基)甘氨酸和與Ch相連接的化學(xué)鍵；R12是與Ch相連接的化學(xué)鍵；K選自0、1和2；h選自0、1和2；h′選自0、1和2；g選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；g′選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；s選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；s′選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；s″選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；t選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；t′選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；x選自0、1、2、3、4、5和6；x′選自0、1、2、3、4、5和6；Ch是具有選自下述基團(tuán)的分子式的金屬鍵合單元 和 A1，A2，A3，A4，A5，A6，A7和A8在各情況下獨(dú)立地選自下述基團(tuán)NR13，NR13R14，S，SH，S(Pg)，O，OH，PR13，PR13R14，P(O)R15R16和與Ln相連接的化學(xué)鍵；E是化學(xué)鍵、CH或在各情況下獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的間隔基被0-3個(gè)R17取代的C1-C10烷基、被0-3個(gè)R17取代的芳基、被0-3個(gè)R17取代的C3-10環(huán)烷基、被0-3個(gè)R17取代的雜環(huán)-C1-10烷基，其中雜環(huán)基是含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O雜原子的5-10元雜環(huán)體系，被0-3個(gè)R17取代的C6-10芳基-C1-10烷基、被0-3個(gè)R17取代的C1-10烷基-C6-10芳基-，和含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O雜原子的5-10元雜環(huán)體系，所述雜環(huán)體系被0-3個(gè)R17取代；R13和R14各自獨(dú)立地選自與Ln相連接的化學(xué)鍵、氫、被0-3個(gè)R17取代的C1-C10烷基、被0-3個(gè)R17取代的芳基、被0-3個(gè)R17取代的C3-10環(huán)烷基、被0-3個(gè)R17取代的雜環(huán)-C1-10烷基，其中雜環(huán)基是含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O雜原子的5-10元雜環(huán)體系，被0-3個(gè)R17取代的C6-10芳基-C1-10烷基、被0-3個(gè)R17取代的C1-10烷基-C6-10芳基-，含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O雜原子的5-10元雜環(huán)體系，所述雜環(huán)體系被0-3個(gè)R17取代，以及電子，前提是當(dāng)R13或R14之一是電子時(shí)，則另一個(gè)也是電子；或者R13和R14結(jié)合形成＝C(R20)(R21)；R15和R16各自獨(dú)立地選自與Ln相連接的化學(xué)鍵、羥基、被0-3個(gè)R17取代的C1-C10烷基、被0-3個(gè)R17取代的C1-C10烷基、被0-3個(gè)R17取代的芳基、被0-3個(gè)R17取代的C3-10環(huán)烷基、被0-3個(gè)R17取代的雜環(huán)-C1-10烷基，其中雜環(huán)基是含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O雜原子的5-10元雜環(huán)體系，被0-3個(gè)R17取代的C6-10芳基-C1-10烷基、被0-3個(gè)R17取代的C1-10烷基-C6-10芳基-，和含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O雜原子的5-10元雜環(huán)體系，所述雜環(huán)體系被0-3個(gè)R17取代；R17在各情況下獨(dú)立地選自下述基團(tuán)與Ln相連接的化學(xué)鍵、＝O，F(xiàn)，Cl，Br，I，-CF3，-CN，-CO2R18，-C(＝O)R18，-C(＝O)N(R18)2，-CHO，-CH2OR18，-OC(＝O)R18，-OC(＝O)OR18a，-OR18，-OC(＝O)N(R18)2，-NR19C(＝O)R18，-NR19C(＝O)OR18a，-NR19C(＝O)N(R18)2，-NR19SO2N(R18)2，-NR19SO2R18a，-SO3H，-SO2R18a，-SR18，-S(＝O)R18a，-SO2N(R18)2，-N(R18)2，-NHC(＝S)NHR18，＝NOR18，NO2，-C(＝O)NHOR18，-C(＝O)NHNR18R18a，-OCH2CO2H，2-(1-嗎啉代)乙氧基、C1-C5烷基、C2-C4鏈烯基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基甲基、C2-C6烷氧烷基、被0-2個(gè)R18取代的芳基，和含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O雜原子的5-10元雜環(huán)體系；R18，R18a和R19在各情況下獨(dú)立地選自下述基團(tuán)與Ln相連接的化學(xué)鍵、H、C1-C6烷基、苯基、芐基、C1-C6烷氧基、鹵素、硝基、氰基和三氟甲基；Pg是硫羥保護(hù)基；R20和R21獨(dú)立地選自下述基團(tuán)H、C1-C10烷基、-CN、-CO2R25、-C(＝O)R25、-C(＝O)N(R25)2、被0-3個(gè)R23取代的C2-C10 1-烯基、被0-3個(gè)R23取代的C2-C10 1-炔基、被0-3個(gè)R23取代的芳基、含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O雜原子的不飽和5-10元雜環(huán)體系，所述雜環(huán)體系被0-3個(gè)R23取代，以及被0-3個(gè)R23取代的不飽和C3-10碳環(huán)；或者R20和R21與同其連接的二價(jià)碳基一起形成 R22和R23獨(dú)立地選自下述基團(tuán)H、R24、被0-3個(gè)R24取代的C1-C10烷基、被0-3個(gè)R24取代的C2-C10鏈烯基、被0-3個(gè)R24取代的C2-C10炔基、被0-3個(gè)R24取代的芳基、含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O雜原子的5-10元雜環(huán)體系，所述雜環(huán)體系被0-3個(gè)R24取代，以及被0-3個(gè)R24取代的C3-10碳環(huán)；或者R22，R23一起形成稠芳環(huán)或含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O雜原子的5-10元雜環(huán)體系；a和b表示任選的雙鍵位置，和n為0或1；R24在各情況下獨(dú)立地選自下述基團(tuán)＝O，F(xiàn)，Cl，Br，I，-CF3，-CN，-CO2R25，-C(＝O)R25，-C(＝O)N(R25)2，-N(R25)3+，-CH2OR25，-OC(＝O)R25，-OC(＝O)OR25a，-OR25，-OC(＝O)N(R25)2，
-NR26C(＝O)R25，-NR26C(＝O)OR25a，-NR26C(＝O)N(R25)2，-NR26SO2N(R25)2，-NR26SO2R25a，-SO3H，-SO2R25a，-SR25，-S(＝O)R25a，-SO2N(R25)2，-N(R25)2，＝NOR25，-C(＝O)NHOR25，-OCH2CO2H，和2-(1-嗎啉代)乙氧基；和R25，R25a和R26在各情況下獨(dú)立地選自下述基團(tuán)氫和C1-C6烷基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一套實(shí)施方案[1]的劑盒，其中抗癌劑選自絲裂霉素、維生素A酸、ribomustin、gemcitabine、長(zhǎng)春新堿、依托泊甙、克拉立平、二溴甘露醇、氨甲蝶呤、阿霉素、卡波醌、噴司他丁、二胺硝吖啶、凈司他丁、西曲瑞利克斯、來(lái)曲唑、raltitrexed、柔紅霉素、法屈唑、福莫司汀、thymalfasin、索布佐生、奈達(dá)鉑、阿糖胞甘、比卡魯胺、長(zhǎng)春瑞賓、維司力農(nóng)、氨魯米特、安吖啶、丙谷胺、依利醋銨、酮色林、去氧氟尿苷、阿作A酯、異維生素A酸、鏈佐星、尼漠司汀、長(zhǎng)春地辛、氟他氨、氟他米特、甘氨硫嘌呤、卡莫氟、雷佐生、西佐喃、卡鉑、二溴衛(wèi)矛醇、替加氟、異環(huán)磷酰胺、潑尼漠司汀、溶鏈菌制劑、左旋四咪唑、替尼泊甙、英丙舒凡、依諾他濱、麥角乙脲、羥甲烯龍、他莫昔芬、孕甾酮、美雄烷、環(huán)硫雄醇、福美坦、干擾素-α、干擾素-2α、干擾素-β、干擾素-γ、集落刺激因子-1、集落刺激因子-2、denileukin diftitox、白介素-2和leutinizing激素釋放因子。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一套實(shí)施方案[1]的劑盒，其中抗癌劑選自絲裂霉素、維生素A酸、ribomustin、gemcitabine、長(zhǎng)春新堿、依托泊甙、克拉立平、二溴甘露醇、氨甲蝶呤、阿霉素、卡波醌、噴司他丁、二胺硝吖啶、凈司他丁、西曲瑞利克斯、來(lái)曲唑、raltitrexed、柔紅霉素、法屈唑、福莫司汀、thymalfasin、索布佐生、奈達(dá)鉑、阿糖胞甘、比卡魯胺、長(zhǎng)春瑞賓、維司力農(nóng)、氨魯米特、安吖啶、丙谷胺、依利醋銨、酮色林、去氧氟尿苷、阿作A酯、異維生素A酸、鏈佐星、尼漠司汀、長(zhǎng)春地辛、氟他氨、氟他米特、甘氨硫嘌呤、卡莫氟、雷佐生、西佐喃、卡鉑、二溴衛(wèi)矛醇、替加氟、異環(huán)磷酰胺、潑尼漠司汀、溶鏈菌制劑、左旋四咪唑、替尼泊甙、英丙舒凡、依諾他濱和麥角乙脲。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一套實(shí)施方案[1]的劑盒，其中抗癌劑選自羥甲烯龍、他莫昔芬、孕甾酮、美雄烷、環(huán)硫雄醇和福美坦。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一套實(shí)施方案[1]的劑盒，其中抗癌劑選自干擾素-α、干擾素-2α、干擾素-β、干擾素-γ、集落刺激因子-1、集落刺激因子-2、denileukin diftitox、白介素-2和leutinizing激素釋放因子。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一套實(shí)施方案[1]的劑盒，其中輻射敏化劑選自2-(3-硝基-1，2，4-三唑-1-基)-N-(2-甲氧基乙基)乙酰胺、N-(3-硝基-4-喹啉基)-4-嗎啉羧基脒(carboxamidine)、3-氨基-1，2，4-苯并三嗪-1，4-二氧化物、N-(2-羥乙基)-2-硝基咪唑-1-乙酰胺、1-(2-硝基咪唑-1-基)-3-(1-哌啶基)-2-丙醇和1-(2-硝基-1-咪唑基)-3-(1-氮丙啶基)-2-丙醇。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一套實(shí)施方案[1]的劑盒，其中Q是分子式(IV)的化合物，其中包括其立體異構(gòu)形式或其立體異構(gòu)形式的混合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其藥物前體形式， 其中，R1e選自
和 R2e和R3e獨(dú)立地選自H、C1-C4烷氧基、NR11eR12e、鹵素、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)、芳基(C1-C6烷基)-、(C1-C6烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、芳基羰基和被0-4個(gè)R7e取代的芳基，或者當(dāng)R2e和R3e是相鄰原子上的取代基時(shí)，則它們可與同其連接的碳原子一起形成5-7元碳環(huán)或5-7元雜環(huán)芳族或非芳族環(huán)體系，所述碳環(huán)或雜環(huán)被0-2個(gè)選自下列的基團(tuán)取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、氰基、氨基、CF3和NO2；R2ae選自H、C1-C10烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C11環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、(C2-C7烷基)羰基、芳基羰基、(C2-C10烷氧基)羰基、C3-C7環(huán)烷氧基羰基、C7-C11二環(huán)烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳基(C1-C10烷氧基)羰基、C1-C6烷基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基、芳基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基和C3-C7環(huán)烷基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基；R7e選自H、羥基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、(C1-C4烷基)羰基、CO2R18ae、SO2R11e、SO2NR10eR11e、OR10e和N(R11e)R12e；
Ue選自-(CH2)ne-，-(CH2)neO(CH2)me-，-NH(CH2)ne-，-N(R10e)C(＝O)-，-NHC(＝O)(CH2)ne-，和-C(＝O)N(R10e)-；Ge為N或CR19e；R8e選自H、CO2R18be、C(＝O)R18be、CONR17eR18be、被0-1個(gè)R6e取代的C1-C10烷基、被0-1個(gè)R6e取代的C2-C10鏈烯基、被0-1個(gè)R6e取代的C2-C10炔基、被0-1個(gè)R6e取代的C3-C8環(huán)烷基、被0-1個(gè)R6e取代的C5-C6環(huán)烯基、(C1-C10烷基)羰基、C3-C10環(huán)烷基(C1-C4烷基)-、被0-3個(gè)R6e取代的苯基、被0-3個(gè)R6e取代的萘基、含1-3個(gè)N、O或S雜原子的5-10元雜環(huán)(其中所述雜環(huán)可以是飽和的、部分飽和的或完全不飽和的雜環(huán)，所述雜環(huán)被0-2個(gè)R7e取代)；R9e選自被0-1個(gè)R6e取代的C1-C10烷基、被0-2個(gè)R7e取代的C1-C10烷氧基、氫、硝基、N(R11e)R12e，OC(＝O)R10e，OR10e，OC(＝O)NR10eR11e，NR10eC(＝O)R10e，NR10eC(＝O)OR21e，NR10eC(＝O)NR10eR11e，NR10eSO2NR10eR11e，NR10eSO2R21e，羥基OR22e，-N(R10e)R11e，-N(R16e)R17e，芳基(C0-C6烷基)羰基、芳基(C1-C6烷基)、雜芳基(C1-C6烷基)、CONR18aeR20e、SO2R18ae和、SO2NR18aeR20e，前提是任何上述烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基可不被取代或獨(dú)立地被1-2個(gè)R7e取代；R6e選自H、C1-C10烷基、羥基、C1-C10烷氧基、硝基、C1-C10烷基羰基、-N(R11e)R12e、氰基、鹵素、CF3，CHO，CO2R18be，C(＝O)R18be，CONR17eR18be，OC(＝O)R10e，OR10e，OC(＝O)NR10eR11e，NR10eC(＝O)R10e，NR10eC(＝O)OR21e，
NR10eC(＝O)NR10eR11e，NR10eSO2NR10eR11e，NR10eSO2R21e，S(O)peR11e，SO2NR10eR11e，被0-3個(gè)選自鹵素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、S(O)meMe和-NMe2基團(tuán)取代的芳基、芳基(C1-C4烷基)-，其中所述芳基被0-3個(gè)選自鹵素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、S(O)peMe和-NMe2基團(tuán)取代，和含1-3個(gè)N、O或S雜原子的5-10元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)可以是飽和的、部分飽和的或完全不飽和的雜環(huán)，所述雜環(huán)被0-2個(gè)R7e取代；R10e選自H、-OH、CF3、C3-C6鏈烯基、C3-C11環(huán)烷基、芳基、(C3-C11環(huán)烷基)甲基、芳基(C1-C4烷基)和被0-2個(gè)R6e取代的C1-C10烷基；R11e選自H、羥基、C1-C8烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C11環(huán)烷基、(C3-C11環(huán)烷基)甲基、C1-C6烷氧基、芐氧基、芳基、雜芳基、雜芳基(C1-C4烷基)-、芳基(C1-C4烷基)-、金剛烷基甲基和被0-2個(gè)R4e取代的C1-C10烷基；R4e選自H、C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)-、芳基、雜芳基、芳基(C1-C6烷基)-和雜芳基(C1-C6烷基)-，其中所述芳基或雜芳基被0-2個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、F、Cl、Br、CF3和NO2，R12e選自H、C1-C6烷基、三苯基甲基、甲氧基甲基、甲氧基苯基二苯基甲基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基、(C1-C6烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、(C1-C6烷基)氨基羰基、C3-C6鏈烯基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)-、芳基、雜芳基(C1-C6烷基)羰基、雜芳基羰基、芳基(C1-C6烷基)、(C1-C6烷基)羰基、芳基羰基、C1-C6烷基磺酰基、芳基磺?；⒎蓟?C1-C6烷基)磺?；?、雜芳基磺?；㈦s芳基(C1-C6烷基)磺?；⒎佳趸驶头蓟?C1-C6烷氧基)羰基，其中所述芳基被0-2個(gè)選自下列的取代基取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、CF3和硝基；R16e選自
-C(＝O)OR18ae，-C(＝O)R18be，-C(＝O)N(R18be)2，-SO2R18ae，和-SO2N(R18be)2；R17e選自H、C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)-、芳基、芳基(C1-C6烷基)-和雜芳基(C1-C6烷基)；R18ae選自任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的C1-C8烷基、任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的C3-C11環(huán)烷基、任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的芳基(C1-C6烷基)-、任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的雜芳基(C1-C6烷基)-、任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的(C1-C6烷基)雜芳基、任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的聯(lián)芳基(C1-C6烷基)、任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的雜芳基、被3-4個(gè)R19e取代且任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的苯基、被0-4個(gè)R19e取代且任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的萘基、和與Ln相連接的化學(xué)鍵，其中所述芳基或雜芳基任選地被0-4個(gè)R19e取代；R18be是H或R18ae；R19e選自H、鹵素、CF3、CO2H、CN、NO2、-NR11eR12e、OCF3、C1-C8烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C11環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)-、芳基(C1-C6烷基)-、C1-C6烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、芳基、芳基-O-、芳基-SO2-、雜芳基和雜芳基-SO2-，其中所述芳基和雜芳基被0-4個(gè)選自下列的基團(tuán)取代H、鹵素、CF3、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；R20e選自羥基、C1-C10烷氧基、C3-C11環(huán)烷氧基、芳氧基、芳基(C1-C4烷基)氧基、C2-C10烷基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C2-C10烷氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C2-C10烷氧基羰基(C1-C2烷基)氧基-、C3-C10環(huán)烷基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C3-C10環(huán)烷氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C3-C10環(huán)烷氧基羰基(C1-C2烷基)氧基-、芳氧基羰基(C1-C2烷基)氧基-、芳氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、芳基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C1-C5烷氧基(C1-C5烷基)羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、(5-(C1-C5烷基)-1，3-二氧雜-環(huán)戊烯-2-酮-基)甲氧基、(5-芳基-1，3-二氧雜-環(huán)戊烯-2-酮-基)甲氧基和(R10e)(R11e)N-(C1-C10烷氧基)-；R21e選自C1-C8烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C11環(huán)烷基、(C3-C11環(huán)烷基)甲基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-和被0-2個(gè)R7e取代的C1-C10烷基；R22e選自-C(＝O)-R18be，-C(＝O)N(R18be)2，-C(＝O)NHSO2R18ae，-C(＝O)NHC(＝O)R18be，-C(＝O)NHC(＝O)OR18ae，和-C(＝O)NHSO2NHR18be；me是0-2；ne是0-4；和pe是0-2；前提是如此選擇ne和me，使得連接分子式(IV)中的R1和-COR20e的原子數(shù)在8-14范圍內(nèi)；d選自1，2，3，4和5；d′是1-50；W在各情況下獨(dú)立地選自O(shè)，NH，NHC(＝O)，C(＝O)NH，NR8C(＝O)，C(＝O)NR8，C(＝O)，C(＝O)O，OC(＝O)，NHC(＝S)NH，NHC(＝O)NH，SO2，(OCH2CH2)s，(CH2CH2O)s′，(OCH2CH2CH2)s″，(CH2CH2CH2O)t，和(aa)t′；aa在各情況下獨(dú)立地為氨基酸；Z選自被0-1個(gè)R10取代的芳基、被0-1個(gè)R10取代的C3-10環(huán)烷基和含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O雜原子的5-10元雜環(huán)體系，所述雜環(huán)體系被0-1個(gè)R10取代；R6，R6a，R7，R7a和R8在各情況下獨(dú)立地選自H、＝O、COOH、SO3H、被0-1個(gè)R10取代的C1-C5烷基、被0-1個(gè)R10取代的芳基、被0-1個(gè)R10取代的芐基和被0-1個(gè)R10取代的C1-C5烷氧基、NHC(＝O)R11，C(＝O)NHR11，NHC(＝O)NHR11，NHR11，R11和與Ch相連接的化學(xué)鍵；k選自0或1；s選自0、1、2、3、4和5；s′選自0、1、2、3、4和5；s″選自0、1、2、3、4和5；
t選自0、1、2、3、4和5；A1，A2，A3，A4，A5，A6，A7和A8在各情況下獨(dú)立地選自下述基團(tuán)NR13，NR13R14，S，SH，S(Pg)，OH和與Ln相連接的化學(xué)鍵；E是化學(xué)鍵、CH或在各情況下獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的間隔基被0-3個(gè)R17取代的C1-C10烷基、被0-3個(gè)R17取代的芳基、被0-3個(gè)R17取代的C3-10環(huán)烷基、和含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O雜原子的5-10元雜環(huán)體系，所述雜環(huán)體系被0-3個(gè)R17取代；R13和R14各自獨(dú)立地選自下述基團(tuán)與Ln相連接的化學(xué)鍵、氫、被0-3個(gè)R17取代的C1-C10烷基、被0-3個(gè)R17取代的芳基，含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O雜原子的5-10元雜環(huán)體系，所述雜環(huán)體系被0-3個(gè)R17取代，以及電子，前提是當(dāng)R13或R14之一是電子時(shí)，則另一個(gè)也是電子；或者R13和R14結(jié)合形成＝C(R20)(R21)；R17在各情況下獨(dú)立地選自下述基團(tuán)與Ln相連接的化學(xué)鍵、＝O，F(xiàn)，Cl，Br，I，-CF3，-CN，-CO2R18，-C(＝O)R18，-C(＝O)N(R18)2，-CH2OR18，-OC(＝O)R18，-OC(＝O)OR18a，-OR18，-OC(＝O)N(R18)2，-NR19C(＝O)R18，-NR19C(＝O)OR18a，-NR19C(＝O)N(R18)2，-NR19SO2N(R18)2，-NR19SO2R18a，-SO3H，-SO2R18a，-S(＝O)R18a，-SO2N(R18)2，-N(R18)2，-NHC(＝S)NHR18，＝NOR18，-C(＝O)NHNR18R18a，-OCH2CO2H和2-(1-嗎啉代)乙氧基；R18，R18a和R19在各情況下獨(dú)立地選自下述基團(tuán)與Ln相連接的化學(xué)鍵、H、和C1-C6烷基；R20和R21獨(dú)立地選自下述基團(tuán)H、C1-C5烷基、-CO2R25、被0-3個(gè)R23取代的C2-C51-烯基、被0-3個(gè)R23取代的C2-C51-炔基、被0-3個(gè)R23取代的芳基、含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O雜原子的不飽和5-10元雜環(huán)體系，所述雜環(huán)體系被0-3個(gè)R23取代；或者R20和R21與同其連接的二價(jià)碳基一起形成
R22和R23獨(dú)立地選自下述基團(tuán)H和R24；或者R22，R23一起形成稠芳環(huán)或含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O雜原子的5-10元雜環(huán)體系；R24在各情況下獨(dú)立地選自下述基團(tuán)-CO2R25，-C(＝O)N(R25)2，-CH2OR25，-OC(＝O)R25，-OR25，-SO3H，-N(R25)2，和-OCH2CO2H；和R25在各情況下獨(dú)立地選自下述基團(tuán)氫和C1-C3烷基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一套實(shí)施方案[1]或[8]的劑盒，其中R1e選自 和 R2e和R3e獨(dú)立地選自H、C1-C4烷氧基、NR11eR12e、鹵素、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)、芳基(C1-C6烷基)-、(C1-C6烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、芳基羰基和被0-4個(gè)R7e取代的芳基，或者當(dāng)R2e和R3e是相鄰原子上的取代基時(shí)，則它們可與同其連接的碳原子一起形成5-7元碳環(huán)或5-7元雜環(huán)芳族或非芳族環(huán)體系，所述碳環(huán)或雜環(huán)被0-2個(gè)選自下列的基團(tuán)取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、氰基、氨基、CF3和NO2；R2ae選自H、C1-C10烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C11環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、(C2-C7烷基)羰基、芳基羰基、(C2-C10烷氧基)羰基、C3-C7環(huán)烷氧基羰基、C7-C11二環(huán)烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳基(C1-C10烷氧基)羰基、C1-C6烷基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基、芳基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基和C3-C7環(huán)烷基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基；R7e選自H、羥基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、(C1-C4烷基)羰基、CO2R18ae、SO2R11e、SO2NR10eR11e、OR10e和N(R11e)R12e；Ue選自-(CH2)ne-、-NH(CH2)ne-、-N(R10e)C(＝O)-和-NHC(＝O)(CH2)ne-；Ge為N或CR19e；R8e為H；R9e選自氫、硝基、N(R11e)R12e，OC(＝O)R10e，OR10e，OC(＝O)NR10eR11e，NR10eC(＝O)R10e，NR10eC(＝O)OR21e，NR10eC(＝O)NR10eR11e，NR10eSO2NR10eR11e，NR10eSO2R21e，羥基，OR22e，-N(R10e)R11e，-N(R16e)R17e，芳基(C0-C4烷基)羰基、芳基(C1-C4烷基)、雜芳基(C1-C4烷基)、CONR18aeR20e、SO2R18ae和SO2NR18aeR20e，前提是任何上述烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基可不被取代或獨(dú)立地被1-2個(gè)R7e取代；R10e選自H、-OH、CF3、C3-C6鏈烯基、C3-C6環(huán)烷基、芳基、(C3-C6環(huán)烷基)甲基、芳基(C1-C4烷基)和被0-2個(gè)R6e取代的C1-C4烷基；R6e選自H、C1-C4烷基、羥基、C1-C4烷氧基、硝基、C1-C4烷基羰基、-N(R11e)R12e、氰基、鹵素、
CF3，CHO，CO2R18be，C(＝O)R18be，CONR17eR18be，OC(＝O)R1Oe，OR10e，OC(＝O)NR10eR11e，NR10eC(＝O)R10e，NR10eC(＝O)OR21e，NR10eC(＝O)NR10eR11e，NR10eSO2NR10eR11e，NR10eSO2R21e，S(O)pR11e，SO2NR10eR11e，被0-3個(gè)選自鹵素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、CF3、S(O)meMe和-NMe2基團(tuán)取代的芳基、芳基(C1-C4烷基)-，其中所述芳基被0-3個(gè)選自鹵素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、CF3、S(O)peMe和-NMe2的基團(tuán)取代，和含1-3個(gè)N、O或S雜原子的5-10元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)可以是飽和的、部分飽和的或完全不飽和的雜環(huán)，所述雜環(huán)被0-2個(gè)R7e取代；R11e選自H、羥基、C1-C4烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C6環(huán)烷基、(C3-C6環(huán)烷基)甲基、C1-C4烷氧基、芐氧基、芳基、雜芳基、雜芳基(C1-C4烷基)-、芳基(C1-C4烷基)-、金剛烷基甲基和被0-2個(gè)R4e取代的C1-C4烷基；R4e選自H、C1-C4烷基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)-、芳基、雜芳基、芳基(C1-C4烷基)-和雜芳基(C1-C4烷基)-，其中所述芳基或雜芳基被0-2個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、F、Cl、Br、CF3和NO2，R12e選自H、C1-C4烷基、(C1-C4烷基)羰基、(C1-C4烷氧基)羰基、苯基(C1-C4烷基)-、苯基磺?；?、苯氧基羰基和苯基(C1-C4烷氧基)羰基，其中所述苯基被0-2個(gè)選自下列的取代基取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、CF3和硝基；R16e選自-C(＝O)OR18ae-C(＝O)R18be，-C(＝O)N(R18be)2，-SO2R18ae，和-SO2N(R18be)2；R17e選自H、C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基(C1-C4烷基)-、芳基、芳基(C1-C6烷基)-和雜芳基(C1-C6烷基)；R18ae選自任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的C1-C8烷基、任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的C3-C11環(huán)烷基、任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的芳基(C1-C6烷基)-、任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的雜芳基(C1-C6烷基)-、任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的(C1-C6烷基)雜芳基、任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的聯(lián)芳基(C1-C6烷基)、任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的雜芳基、被3-4個(gè)R19e取代且任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的苯基、被0-4個(gè)R19e取代且任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的萘基、和與Ln相連接的化學(xué)鍵，其中所述芳基或雜芳基任選地被0-4個(gè)R19e取代；R18be是H或R18ae；R19e選自H、鹵素、CF3、CO2H、CN、NO2、-NR11eR12e、OCF3、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基(C1-C4烷基)-、芳基(C1-C6烷基)-、C1-C6烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、芳基、芳基-O-、芳基-SO2-、雜芳基和雜芳基-SO2-，其中所述芳基和雜芳基被0-4個(gè)選自下列的基團(tuán)取代H、鹵素、CF3、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；R20e選自羥基、C1-C10烷氧基、C3-C6環(huán)烷氧基、芳氧基、芳基(C1-C4烷基)氧基、C2-C10烷基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C2-C10烷氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C2-C10烷氧基羰基(C1-C2烷基)氧基-、C3-C10環(huán)烷基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C3-C10環(huán)烷氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C3-C10環(huán)烷氧基羰基(C1-C2烷基)氧基-、芳氧基羰基(C1-C2烷基)氧基-、芳氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、芳基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C1-C5烷氧基(C1-C5烷基)羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、(5-(C1-C5烷基)-1，3-二氧雜-環(huán)戊烯-2-酮-基)甲氧基、(5-芳基-1，3-二氧雜-環(huán)戊烯-2-酮-基)甲氧基和(R10e)(R11e)N-(C1-C10烷氧基)-；R21e選自C1-C4烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C6環(huán)烷基、(C3-C6環(huán)烷基)甲基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-和被0-2個(gè)R7e取代的C1-C10烷基；R22e選自-C(＝O)-R18be，-C(＝O)N(R18be)2，-C(＝O)NHSO2R18ae，-C(＝O)NHC(＝O)R18be，-C(＝O)NHC(＝O)OR18ae，和-C(＝O)NHSO2NHR18be；
me是0-2；ne是0-4；pe是0-2；Ch是 A1選自下述基團(tuán)羥基和與Ln相連接的化學(xué)鍵；A2，A4和A6各自為N；A3，A5和A8各自為羥基；A7是與Ln相連接的化學(xué)鍵或與Ln相連接的NH-鍵；E是被0-1個(gè)R17取代的C2烷基；R17是＝O；或者，Ch是 A1選自下述基團(tuán)羥基和與Ln相連接的化學(xué)鍵；A2，A3和A4各自為N；A5，A6和A8各自為羥基；A7是與Ln相連接的化學(xué)鍵；E是被0-1個(gè)R17取代的C2烷基；R17是＝O；或者，Ch是
A1是NH2或N＝C(R20)(R21)；E是化學(xué)鍵；A2是NHR13；R13是被R17取代的雜環(huán)，所述雜環(huán)選自吡啶和嘧啶；R17選自與Ln相連接的化學(xué)鍵、C(＝O)NHR18和C(＝O)R18；R18是與Ln相連接的化學(xué)鍵；R24選自-CO2R25，-OR25，-SO3H和-N(R25)2；和R25在各情況下獨(dú)立地選自下述基團(tuán)氫和甲基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一套實(shí)施方案[1]的劑盒，其中Q選自3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(3，5-二甲基異噁唑-4-基磺?；被?丙酸，3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(芐氧基羰基氨基)丙酸，3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(正丁氧基羰基氨基)丙酸，3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(正丁基磺酰基氨基)丙酸，3-[7-[(四氫嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(芐氧基羰基氨基)丙酸，3-[7-[(四氫嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(正丁氧基羰基氨基)丙酸，3-[7-[(四氫嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(苯磺酰基氨基)丙酸，3-[7-[(四氫嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(正丁基磺?；?氨基丙酸，3-[7-[(2-氨基噻唑-4-基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(芐氧基羰基氨基)丙酸，
3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(2，4，6-三甲基苯基)磺酰基氨基)丙酸，3-[7-[(四氫嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(2，4，6-三甲基苯基)磺?；被?丙酸，3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(3，5-二甲基異噁唑-4-基磺?；被?丙酸，3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(芐氧基羰基氨基)丙酸，3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(2，4，6-三甲基苯基)磺酰基氨基)丙酸，3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((4-聯(lián)苯基)磺?；被?丙酸，3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(1-萘磺?；被?丙酸，3-[7-[(苯并咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉4-酮-3-基羰基氨基]-2-(2，4，6-三甲基苯基)磺?；被?丙酸，3-[7-[(4-甲基咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(2，4，6-三甲基苯基)磺?；被?丙酸，3-[7-[(4，5-二甲基咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(2，4，6-三甲基苯基)磺?；被?丙酸，3-[7-[(4，5，6，7-四氫苯并咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(2，4，6-三甲基苯基)磺酰基氨基)丙酸，3-[7-[(吡啶-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(2，4，6-三甲基苯基)磺?；被?丙酸，3-[7-(2-氨基吡啶-6-基)-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(2，4，6-三甲基苯基)磺?；被?丙酸，3-[7-[(7-氮雜苯并咪唑-2-基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(2，4，6-三甲基苯基)磺?；被?丙酸，3-[7-[(苯并咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]丙酸，3-[7-[(吡啶-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]丙酸，
3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]丙酸，3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]丙酸，3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(芐氧基羰基氨基)丙酸，3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(正丁氧基羰基氨基)丙酸，3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(苯磺?；被?丙酸，3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(正丁基磺?；被?丙酸，3-[7-[(四氫嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(芐氧基羰基氨基)丙酸，3-[7-[(四氫嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(正丁氧基羰基氨基)丙酸，3-[7-[(四氫嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(苯磺酰基氨基)丙酸，3-[7-[(四氫嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(正丁基磺?；?氨基丙酸，3-[7-[(2-氨基噻唑-4-基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(苯磺?；被?丙酸，3-[7-[(2-氨基噻唑-4-基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(芐氧基羰基氨基)丙酸，3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺?；被?丙酸，3-[7-[(四氫嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺?；被?丙酸，3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(芐氧基羰基氨基)丙酸，3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(苯磺?；被?丙酸，
3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，6-二氯苯基)磺?；被?丙酸，3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基氨基)丙酸，3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((4-聯(lián)苯基)磺?；被?丙酸，3-[7-[(苯并咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺?；被?丙酸，3-[7-[(4-甲基咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺?；被?丙酸，3-[7-[(4，5-二甲基咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基氨基)丙酸，3-[7-[(4，5，6，7-四氫苯并咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺?；被?丙酸，3-[7-[(吡啶-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺?；被?丙酸，3-[7-(2-氨基吡啶-6-基)-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺?；被?丙酸，和3-[7-[(7-氮雜苯并咪唑-2-基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基氨基)丙酸。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一套實(shí)施方案[1]的劑盒，其中化合物選自下列化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽形式2-(((4-(4-(((3-(2-(2-(3-((6-((1-氮雜-2-(2-磺(sulfo)苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基))羰基氨基)-丙氧基)乙氧基)-乙氧基)丙基)氨基)磺?；?苯基)苯基)-磺?；?氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧(3-氫化喹啉基))羰基氨基)丙酸；3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧(3-氫化喹啉基))羰基氨基)-2-(((4-(4-(((3-(2-(2-(3-(2-(1，4，7，10-四氮雜-4，7，10-三(羧甲基)環(huán)十二烷基)乙?；被?-丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基)磺酰基)苯基)苯基)磺?；?氨基)丙酸；
2-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-((6-((1-氮雜-2-(2-磺苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基))羰基氨基)-丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲?；?丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺酰基)氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧(3-氫化喹啉基))羰基氨基)丙酸；3-((1-(3-((6-((1-氮雜-2-(2-磺苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基))羰基氨基)丙基)-7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-4-氧(3-氫化喹啉基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺?；?氨基)丙酸；3-((1-(3-((6-((1-氮雜-2-(2-磺苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基))羰基氨基)丙基)-7-(((1-羥基咪唑-2-基氨基)甲基)-4-氧(3-氫化喹啉基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基)氨基)丙酸；3-((1-(3-(3-(N-(3-(2-(2-(3-((6-((1-氮雜-2-(2-磺苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基))羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)丙酰基氨基)丙基)-7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-4-氧(3-氫化喹啉基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺?；?氨基)丙酸；2-(2-氮雜-2-(5-(N-(1，3-雙(3-(2-(2-(3-(3-(N-(3-(3-(N-(3-羧基-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺?；?氨基)乙基)氨基甲?；?-7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-4-氧氫化喹啉基)丙基)氨基甲?；?丙酰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)(2-吡啶基))氨基)乙烯基)苯磺酸；

2-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-(2-(1，4，7，10-四氮雜-4，7，10-三(羧甲基)環(huán)十二烷基乙?；被?-6-氨基己?；被?丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺?；?氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧(3-氫化喹啉基))羰基氨基)丙酸；2-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-(2-(1，4，7，10-四氮雜-4，7，10-三(羧甲基)環(huán)十二烷基乙?；被?-6-(2-(雙(膦?；谆?氨基)乙?；被?己?；被?丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲?；?丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺?；?氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧(3-氫化喹啉基))羰基氨基)丙酸綴合物(conjugate)；和2-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-(2-(2-((2-((2-(雙(羧甲基)氨基)乙基)(羧甲基)氨基)乙基)(羧甲基)氨基)乙?；被?-3-磺丙基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺酰基)氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧(3-氫化喹啉基))羰基氨基)丙酸；

和 [12]在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一套實(shí)施方案[1]的劑盒，其中該劑盒進(jìn)一步包括一種或多種輔助配體或還原劑。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一套實(shí)施方案[1]的劑盒，其中輔助配體是N-三(羥甲基)甲基甘氨酸(tricine)和TPPTS。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一套實(shí)施方案[1]的劑盒，其中還原劑是錫(II)。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療的放射性藥物組合物，其包括至少一種選自抗癌劑和輻射敏化劑的試劑，或其藥學(xué)上可接受的鹽，和放射性藥物，放射性藥物包括a)金屬；b)能螯合金屬的螯合劑；和c)靶向部分；其中靶向部分通過(guò)0-1個(gè)連接基與螯合劑相結(jié)合，靶向部分是喹諾酮非肽，它與血管生成過(guò)程中上調(diào)的受體相結(jié)合。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供實(shí)施方案[15]的治療的放射性藥物組合物，其中抗癌劑選自絲裂霉素、維生素A酸、ribomustin、gemcitabine、長(zhǎng)春新堿、依托泊甙、克拉立平、二溴甘露醇、氨甲蝶呤、阿霉素、卡波醌、噴司他丁、二胺硝吖啶、凈司他丁、西曲瑞利克斯、來(lái)曲唑、raltitrexed、柔紅霉素、法屈唑、福莫司汀、thymalfasin、索布佐生、奈達(dá)鉑、阿糖胞甘、比卡魯胺、長(zhǎng)春瑞賓、維司力農(nóng)、氨魯米特、安吖啶、丙谷胺、依利醋銨、酮色林、去氧氟尿苷、阿作A酯、異維生素A酸、鏈佐星、尼漠司汀、長(zhǎng)春地辛、氟他氨、氟他米特、甘氨硫嘌呤、卡莫氟、雷佐生、西佐喃、卡鉑、二溴衛(wèi)矛醇、替加氟、異環(huán)磷酰胺、潑尼漠司汀、溶鏈菌制劑、左旋四咪唑、替尼泊甙、莫丙舒凡、依諾他濱、麥角乙脲、羥甲烯龍、他莫昔芬、孕甾酮、美雄烷、環(huán)硫雄醇、福美坦、干擾素-α、干擾素-2α、干擾素-β、干擾素-γ、集落刺激因子-1、集落刺激因子-2、denileukin diftitox、白介素-2和leutinizing激素釋放因子。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供實(shí)施方案[15]的治療的放射性藥物組合物，其中輻射敏化劑選自2-(3-硝基-1，2，4-三唑-1-基)-N-(2-甲氧基乙基)乙酰胺、N-(3-硝基-4-喹啉基)-4-嗎啉羧基脒、3-氨基-1，2，4-苯并三嗪-1，4-二氧化物、N-(2-羥乙基)-2-硝基咪唑-1-乙酰胺、1-(2-硝基咪唑-1-基)-3-(1-哌啶基)-2-丙醇和1-(2-硝基-1-咪唑基)-3-(1-氮丙啶基)-2-丙醇。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供實(shí)施方案[15]的治療的放射性藥物組合物，其中金屬選自
33P，125I，186Re，188Re，153Sm，166Ho，177Lu，149Pm，90Y，212Bi，103Pd，109Pd，159Gd，140La，198Au，199Au，169Yb，175Yb，165Dy，166Dy，67Cu，105Rh，111Ag，和192Ir，連接基存在于非肽靶向部分與螯合劑之間。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供實(shí)施方案[18]的治療的放射性藥物組合物，其中靶向部分是喹諾酮非肽，受體是αvβ3或αvβ5。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供實(shí)施方案[15]的治療的放射性藥物組合物，其中放射性藥物包括a)金屬，選自33P，125I，186Re，188Re，153Sm，166Ho，177Lu，149Pm，90Y，212Bi，103Pd，109Pd，159Gd，140La，198Au，199Au，169Yb，175Yb，165Dy，166Dy，67Cu，105Rh，111Ag，和192Ir；和b)分子式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽(Q)d-Ln-Chor (Q)d-Ln-(Ch)d′(I)其中Q是分子式(II)的化合物，其中包括其立體異構(gòu)形式或其立體異構(gòu)形式的混合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其藥物前體形式，
其中R1e選自 和 Ae是-CH2-或-N(R10e)-；A1e和Be獨(dú)立地為-CH2-或-N(R10e)-；De是-N(R10e)-或-S-；Ee-Fe是-C(R2e)＝C(R3e)-或-C(R2e)2C(R3e)2-；Je是-C(R2e)-或-N-；Ke，Le和Me獨(dú)立地為-C(R2e)-或-C(R3e)-；R2e和R3e獨(dú)立地選自H、C1-C4烷氧基、NR11eR12e、鹵素、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)、芳基(C1-C6烷基)-、(C1-C6烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、芳基羰基和被0-4個(gè)R7e取代的芳基，或者當(dāng)R2e和R3e是相鄰原子上的取代基時(shí)，則它們可與同其連接的碳原子一起形成5-7元碳環(huán)或5-7元雜環(huán)芳族或非芳族環(huán)體系，所述碳環(huán)或雜環(huán)被0-2個(gè)選自下列的基團(tuán)取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、氰基、氨基、CF3和NO2；R2ae選自H、C1-C10烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C11環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、(C2-C7烷基)羰基、芳基羰基、(C2-C10烷氧基)羰基、C3-C7環(huán)烷氧基羰基、C7-C11二環(huán)烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳基(C1-C10烷氧基)羰基、C1-C6烷基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基、芳基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基和C3-C7環(huán)烷基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基；R7e選自H、羥基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、(C1-C4烷基)羰基、CO2R18ae、SO2R11e、SO2NR10eR11e、OR10e和N(R11e)R12e；Ue選自-(CH2)ne-，-(CH2)neO(CH2)me-，-(CH2)heN(R12)(CH2)me-，-NH(CH2)ne-，-(CH2)neC(＝O)(CH2)me-，-(CH2)neS(O)pe(CH2)me-，-(CH2)neNHNH(CH2)me-，-N(R10e)C(＝O)-，-NHC(＝O)(CH2)ne-，-C(＝O)N(R10e)-，和-N(R10e)S(O)pe-；Ge為N或CR19e；We為-C(＝O)-N(R10e)-(C1-C3亞烷基)-，其中亞烷基被R8e和被R9e取代；R8e和R9e獨(dú)立地選自H、CO2R18be、C(＝O)R18be、CONR17R18be、被0-1個(gè)R6e取代的C1-C10烷基、被0-1個(gè)R6e取代的C2-C10鏈烯基、被0-1個(gè)R6e取代的C2-C10炔基、被0-1個(gè)R6e取代的C3-C8環(huán)烷基、被0-1個(gè)R6e取代的C5-C6環(huán)烯基、(C1-C10烷基)羰基、C3-C10環(huán)烷基(C1-C4烷基)-、被0-3個(gè)R6e取代的苯基、被0-3個(gè)R6e取代的萘基、含1-3個(gè)N、O或S雜原子的5-10元雜環(huán)(其中所述雜環(huán)可以是飽和的、部分飽和的或完全不飽和的雜環(huán)，所述雜環(huán)被0-2個(gè)R7e取代)、被0-2個(gè)R7e取代的C1-C10烷氧基、羥基、硝基、-N(R10e)R11e、-N(R16e)R17e、芳基(C0-C6烷基)羰基、芳基(C3-C6烷基)、雜芳基(C1-C6烷基)、CONR18aeR20e、SO2R18ae和SO2NR18aeR20e，前提是任何上述烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基可不被取代或獨(dú)立地被1-2個(gè)R7e取代；R6e選自H、C1-C10烷基、羥基、C1-C10烷氧基、硝基、C1-C10烷基羰基、-N(R11e)R12e、氰基、鹵素、CF3，CHO，CO2R18be，C(＝O)R18be，CONR17eR18be，OC(＝O)R10e，OR10e，OC(＝O)NR10eR11e，NR10eC(＝O)R10e，NR10eC(＝O)OR21e，NR10eC(＝O)NR10eR11e，NR10eSO2NR10eR11e，NR10eSO2R21e，S(O)pR11e，SO2NR10eR11e，被0-3個(gè)選自鹵素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、S(O)meMe和-NMe2基團(tuán)取代的芳基、芳基(C1-C4烷基)-，其中所述芳基被00-3個(gè)選自鹵素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、S(O)peMe和-NMe2的基團(tuán)取代，和含1-3個(gè)N、O或S雜原子的5-10元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)可以是飽和的、部分飽和的或完全不飽和的雜環(huán)，所述雜環(huán)被0-2個(gè)R7e取代；R10e選自H、-OH、CF3、C3-C6鏈烯基、C3-C11環(huán)烷基、芳基、(C3-C11環(huán)烷基)甲基、芳基(C1-C4烷基)和被0-2個(gè)R6e取代的C1-C10烷基；R11e選自H、羥基、C1-C8烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C11環(huán)烷基、(C3-C11環(huán)烷基)甲基、C1-C6烷氧基、芐氧基、芳基、雜芳基、雜芳基(C1-C4烷基)-、芳基(C1-C4烷基)-、金剛烷基甲基和被0-2個(gè)R4e取代的C1-C10烷基；R4e選自H、C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)-、(C1-C10烷基)羰基、芳基、雜芳基、芳基(C1-C6烷基)-和雜芳基(C1-C6烷基)-，其中所述芳基或雜芳基被0-2個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、F、Cl、Br、CF3和NO2，或者當(dāng)R10e和R11e均為相同氮原子上的取代基(如在-NR10eR11e中)時(shí)，則它們可與同其連接的氮原子一起形成選自下列的雜環(huán)3-氮雜雙環(huán)壬基、1，2，3，4-四氫-1-喹啉基、1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基、1-哌啶基、1-嗎啉基、1-吡咯烷基、硫雜嗎啉基、噻唑烷基和1-哌嗪基；所述雜環(huán)被0-3個(gè)選自下列的基團(tuán)取代C1-C6烷基、芳基、雜芳基、芳基(C1-C4烷基)-、(C1-C6烷基)羰基-、(C3-C7環(huán)烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基-、芳基(C1-C4烷氧基)羰基、C1-C6烷基磺?；头蓟酋；籖12e選自H、C1-C6烷基、三苯基甲基、甲氧基甲基、甲氧基苯基二苯基甲基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基、(C1-C6烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、(C1-C6烷基)氨基羰基、C3-C6鏈烯基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)-、芳基、雜芳基(C1-C6烷基)羰基、雜芳基羰基、芳基(C1-C6烷基)、(C1-C6烷基)羰基、芳基羰基、C1-C6烷基磺?；⒎蓟酋；?、芳基(C1-C6烷基)磺?；㈦s芳基磺?；㈦s芳基(C1-C6烷基)磺酰基、芳氧基羰基和芳基(C1-C6烷氧基)羰基，其中所述芳基被0-2個(gè)選自下列的取代基取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、CF3和硝基；R16e選自-C(＝O)OR18ae，-C(＝O)R18be，-C(＝O)N(R18be)2，-C(＝O)NHSO2R18ae，-C(＝O)NHC(＝O)R18be，-C(＝O)NHC(＝O)OR18ae，-C(＝O)NHSO2NHR18be，-SO2R18ae，-SO2N(R18be)2，和-SO2NHC(＝O)OR18be；R17e選自H、C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)-、芳基、芳基(C1-C6烷基)-和雜芳基(C1-C6烷基)-；R18ae選自任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的C1-C8烷基、任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的C3-C11環(huán)烷基、任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的芳基(C1-C6烷基)-、任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的雜芳基(C1-C6烷基)-、任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的(C1-C6烷基)雜芳基、任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的聯(lián)芳基(C1-C6烷基)、任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的雜芳基、被3-4個(gè)R19e取代且任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的苯基、被0-4個(gè)R19e取代且任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的萘基、和與Ln相連接的化學(xué)鍵，其中所述芳基或雜芳基任選地被0-4個(gè)R19e取代；R18be是H或R18ae；R19e選自H、鹵素、CF3、CO2H、CN、NO2、-NR11eR12e、OCF3、C1-C8烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C11環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)-、芳基(C1-C6烷基)-、C1-C6烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、芳基、芳基-O-、芳基-SO2-、雜芳基和雜芳基-SO2-，其中所述芳基或雜芳基被0-4個(gè)選自下列的基團(tuán)取代H、鹵素、CF3、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；R20e選自羥基、C1-C10烷氧基、C3-C11環(huán)烷氧基、芳氧基、芳基(C1-C4烷基)氧基、C2-C10烷基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C2-C10烷氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C2-C10烷氧基羰基(C1-C2烷基)氧基-、C3-C10環(huán)烷基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C3-C10環(huán)烷氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C3-C10環(huán)烷氧基羰基(C1-C2烷基)氧基-、芳氧基羰基(C1-C2烷基)氧基-、芳氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、芳基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C1-C5烷氧基(C1-C5烷基)羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、(5-(C1-C5烷基)-1，3-二氧雜-環(huán)戊烯-2-酮-基)甲氧基、(5-芳基-1，3-二氧雜-環(huán)戊烯-2-酮-基)甲氧基和(R10e)(R11e)N-(C1-C10烷氧基)-；R21e選自C1-C8烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C11環(huán)烷基、(C3-C11環(huán)烷基)甲基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-和被0-2個(gè)R7e取代的C1-C10烷基；R22e選自-C(＝O)-R18be，-C(＝O)N(R18be)2，-C(＝O)NHSO2R18ae，-C(＝O)NHC(＝O)R18be，-C(＝O)NHC(＝O)OR18ae，和-C(＝O)NHSO2NHR18be；Ye選自-COR20e，-SO3H，-PO3H，-CONHNHSO2CF3，-CONHSO2R18ae，-CONHSO2NHR18be，-NHCOCF3，-NHCONHSO2R18ae，-NHSO2R18ae，-OPO3H2，-OSO3H，
-PO3H2，-SO2NHCOR18ae，-SO2NHCO2R18ae， 和 me是0-2；ne是0-4；pe是0-2；re是0-2；前提是如此選擇ne和me，使得連接R1e和Ye的原子數(shù)在8-14范圍內(nèi)；d選自1，2，3，4，5，6，7，8，9和10；d′是1-100；Ln是具有下述分子式的連接基((W)h-(CR6R7)g)x-(Z)k-((CR6aR7a)g′-(W)h′)x′；W在各情況下獨(dú)立地選自O(shè)，S，NH，NHC(＝O)，C(＝O)NH，NR8C(＝O)，C(＝O)N R8，C(＝O)，C(＝O)O，OC(＝O)，NHC(＝S)NH，NHC(＝O)NH，SO2，SO2NH，(OCH2CH2)s，(CH2CH2O)s′，(OCH2CH2CH2)s″，(CH2CH2CH2O)t，和(aa)t′；aa在各情況下獨(dú)立地為氨基酸；Z選自被0-3個(gè)R10取代的芳基、被0-3個(gè)R10取代的C3-10環(huán)烷基和含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S雜原子的5-10元雜環(huán)體系，所述雜環(huán)體系被0-3個(gè)R10取代；R6，R6a，R7，R7a和R8在各情況下獨(dú)立地選自H，＝O，COOH，SO3H，PO3H，被0-3個(gè)R10取代的C1-C5烷基、被0-3個(gè)R10取代的芳基、被0-3個(gè)R10取代的芐基和被0-3個(gè)R10取代的C1-C5烷氧基、NHC(＝O)R11，C(＝O)NHR11，NHC(＝O)NHR11，NHR11，R11和與Ch相連接的化學(xué)鍵；R10在各情況下獨(dú)立地選自與Ch相連接的化學(xué)鍵、COOR11、C(＝O)NHR11、NHC(＝O)R11、OH、NHR11、SO3H、PO3H、-OPO3H2、-OSO3H、被0-3個(gè)R11取代的芳基、被0-1個(gè)R12取代的C1-C5烷基、被0-1個(gè)R12取代的C1-C5烷氧基、和含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O雜原子的5-10元雜環(huán)體系，所述雜環(huán)體系被0-3個(gè)R11取代；R11在各情況下獨(dú)立地選自H、-OPO3H2、-OSO3H、被0-1個(gè)R12取代的C1-C5烷基、被0-1個(gè)R12取代的芳基、含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O雜原子的5-10元雜環(huán)體系，所述雜環(huán)體系被0-1個(gè)R12取代、被0-1個(gè)R12取代的C3-10環(huán)烷基、被0-1個(gè)R12取代的聚亞烷基二醇、被碳水化合物取代的C1-5烷基(所述碳水化合物被0-1個(gè)R12取代)、被0-1個(gè)R12取代的環(huán)糊精、被0-1個(gè)R12取代的氨基酸、被0-1個(gè)R12取代的多羧酸烷基、被0-1個(gè)R12取代的多氮雜烷基、被0-1個(gè)R12取代的肽，其中肽由2-10個(gè)氨基酸組成、3，6-O-二硫-B-D-吡喃半乳糖基、雙(膦酰甲基)甘氨酸和與Ch相連接的化學(xué)鍵；R12是與Ch相連接的化學(xué)鍵；k選自0、1和2；h選自0、1和2；h′選自0、1和2；g選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；g′選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；s選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；s′選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；s″選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；t選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；t′選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；x選自0、1、2、3、4、5和6；x′選自0、1、2、3、4、5和6；Ch是具有選自下述基團(tuán)的分子式的金屬鍵單元
和 A1，A2，A3，A4，A5，A6，A7和A8在各情況下獨(dú)立地選自下述基團(tuán)NR13，NR13R14，S，SH，S(Pg)，O，OH，PR13，PR13R14，P(O)R15R16和與Ln相連接的化學(xué)鍵；E是化學(xué)鍵、CH或在各情況下獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的間隔基:被0-3個(gè)R17取代的C1-C10烷基、被0-3個(gè)R17取代的芳基、被0-3個(gè)R17取代的C3-10環(huán)烷基、被0-3個(gè)R17取代的雜環(huán)-C1-10烷基，其中雜環(huán)基是含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O雜原子的5-10元雜環(huán)體系，被0-3個(gè)R17取代的C6-10芳基-C1-10烷基、被0-3個(gè)R17取代的C1-10烷基-C6-10芳基-，和含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O雜原子的5-10元雜環(huán)體系，所述雜環(huán)體系被0-3個(gè)R17取代；R13和R14各自獨(dú)立地選自與Ln相連接的化學(xué)鍵、氫、被0-3個(gè)R17取代的C1-C10烷基、被0-3個(gè)R17取代的芳基、被0-3個(gè)R17取代的C1-10環(huán)烷基、被0-3個(gè)R17取代的雜環(huán)-C1-10烷基，其中雜環(huán)基是含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O雜原子的5-10元雜環(huán)體系，被0-3個(gè)R17取代的C6-10芳基-C1-10烷基、被0-3個(gè)R17取代的C1-10烷基-C6-10芳基-，含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O雜原子的5-10元雜環(huán)體系，所述雜環(huán)體系被0-3個(gè)R17取代，以及電子，前提是當(dāng)R13或R14之一是電子時(shí)，則另一個(gè)也是電子；或者Rl3和R14結(jié)合形成＝C(R20)(R21)；R15和R16各自獨(dú)立地選自與Ln相連接的化學(xué)鍵、羥基、被0-3個(gè)R17取代的C1-C10烷基、被0-3個(gè)R17取代的C1-C10烷基、被0-3個(gè)R17取代的芳基、被0-3個(gè)R17取代的C3-10環(huán)烷基、被0-3個(gè)R17取代的雜環(huán)-C1-10烷基，其中雜環(huán)基是含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O雜原子的5-10元雜環(huán)體系，被0-3個(gè)R17取代的C6-10芳基-C1-10烷基、被0-3個(gè)R17取代的C1-10烷基-C6-10芳基-，和含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O雜原子的5-10元雜環(huán)體系，所述雜環(huán)體系被0-3個(gè)R17取代；R17在各情況下獨(dú)立地選自下述基團(tuán)與Ln相連接的化學(xué)鍵、＝O，F(xiàn)，Cl，Br，I，-CF3，-CN，-CO2R18，-C(＝O)R18，-C(＝O)N(R18)2，-CHO，-CH2OR18，-OC(＝O)R18，-OC(＝O)OR18a，-OR18，-OC(＝O)N(R18)2，-NR19C(＝O)R18，-NR19C(＝O)OR18a，-NR19C(＝O)N(R18)2，-NR19SO2N(R18)2，-NR19SO2R18a，-SO3H，-SO2R18a，-SR18，-S(＝O)R18a，-SO2N(R18)2，-N(R18)2，-NHC(＝S)NHR18，＝NOR18，NO2，-C(＝O)NHOR18，-C(＝O)NHNR18R18a，-OCH2CO2H，2-(1-嗎啉代)乙氧基、C1-C5烷基、C2-C4鏈烯基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基甲基、C2-C6烷氧烷基、被0-2個(gè)R18取代的芳基，和含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O雜原子的5-10元雜環(huán)體系；R18，R18a和R19在各情況下獨(dú)立地選自下述基團(tuán)與Ln相連接的化學(xué)鍵、H、C1-C6烷基、苯基、芐基、C1-C6烷氧基、鹵素、硝基、氰基和三氟甲基；Pg是硫羥保護(hù)基；R20和R21獨(dú)立地選自下述基團(tuán)H、C1-C10烷基、-CN、-CO2R25、-C(＝O)R25、-C(＝O)N(R25)2、被0-3個(gè)R23取代的C2-C10 1-烯基、被0-3個(gè)R23取代的C2-C10 1-炔基、被0-3個(gè)R23取代的芳基、含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O雜原子的不飽和5-10元雜環(huán)體系，所述雜環(huán)體系被0-3個(gè)R23取代，以及被0-3個(gè)R23取代的不飽和C3-10碳環(huán)；或者R20和R21與同其連接的二價(jià)碳基一起形成
R22和R23獨(dú)立地選自下述基團(tuán)H、R24、被0-3個(gè)R24取代的C1-C10烷基、被0-3個(gè)R24取代的C2-C10鏈烯基、被0-3個(gè)R24取代的C2-C10炔基、被0-3個(gè)R24取代的芳基、含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O雜原子的5-10元雜環(huán)體系，所述雜環(huán)體系被0-3個(gè)R24取代，以及被0-3個(gè)R24取代的C3-10碳環(huán)；或者R22，R23一起形成稠芳環(huán)或含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O雜原子的5-10元雜環(huán)體系；a和b表示任選的雙鍵位置，和n為0或1；R24在各情況下獨(dú)立地選自下述基團(tuán)＝O，F(xiàn)，Cl，Br，I，-CF3，-CN，-CO2R25，-C(＝O)R25，-C(＝O)N(R25)2，-N(R25)3+，-CH2OR25，-OC(＝O)R25，-OC(＝O)OR25a，-OR25，-OC(＝O)N(R25)2，-NR26C(＝O)R25，-NR26C(＝O)OR25a，-NR26C(＝O)N(R25)2，-NR26SO2N(R25)2，-NR26SO2R25a，-SO3H，-SO2R25a，-SR25，-S(＝O)R25a，-SO2N(R25)2，-N(R25)2，＝NOR25，-C(＝O)NHOR25，-OCH2CO2H，和2-(1-嗎啉代)乙氧基；和R25，R25a和R26在各情況下獨(dú)立地選自下述基團(tuán)氫和C1-C6烷基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供實(shí)施方案[20]的治療的放射性藥物組合物，其中Q是分子式(IV)的化合物，其中包括其立體異構(gòu)形式或其立體異構(gòu)形式的混合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其藥物前體形式，
其中R1e選自 和 R2e和R3e獨(dú)立地選自H、C1-C4烷氧基、NR11eR12e、鹵素、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)、芳基(C1-C6烷基)-、(C1-C6烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、芳基羰基和被0-4個(gè)R7e取代的芳基，或者當(dāng)R2e和R3e是相鄰原子上的取代基時(shí)，則它們可與同其連接的碳原子一起形成5-7元碳環(huán)或5-7元雜環(huán)芳族或非芳族環(huán)體系，所述碳環(huán)或雜環(huán)被0-2個(gè)選自下列的基團(tuán)取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、氰基、氨基、CF3和NO2；
R2ae選自H、C1-C10烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C11環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、(C2-C7烷基)羰基、芳基羰基、(C2-C10烷氧基)羰基、C3-C7環(huán)烷氧基羰基、C7-C11二環(huán)烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳基(C1-C10烷氧基)羰基、C1-C6烷基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基、芳基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基和C3-C7環(huán)烷基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基；R7e選自H、羥基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、(C1-C4烷基)羰基、CO2R18ae、SO2R11e、SO2NR1OeR12e、OR10e和N(R11e)R12e；Ue選自-(CH2)ne-，-(CH2)neO(CH2)me-，-NH(CH2)ne-，-N(R10e)C(＝O)-，-NHC(＝O)(CH2)ne-，和-C(＝O)N(R10e)-；Ge為N或CR19e；R8e選自H、CO2R18be、C(＝O)R18be、CONR17eR18be、被0-1個(gè)R6e取代的C1-C10烷基、被0-1個(gè)R6e取代的C2-C10鏈烯基、被0-1個(gè)R6e取代的C2-C10炔基、被0-1個(gè)R6e取代的C3-C8環(huán)烷基、被0-1個(gè)R6e取代的C5-C6環(huán)烯基、(C1-C10烷基)羰基、C3-C10環(huán)烷基(C1-C4烷基)-、被0-3個(gè)R6e取代的苯基、被0-3個(gè)R6e取代的萘基、含1-3個(gè)N、O或S雜原子的5-10元雜環(huán)(其中所述雜環(huán)可以是飽和的、部分飽和的或完全不飽和的雜環(huán)，所述雜環(huán)被0-2個(gè)R7e取代)；R9e選自被0-1個(gè)R6e取代的C1-C10烷基、被0-2個(gè)R7e取代的C1-C10烷氧基、H、硝基、N(R11e)R12e，OC(＝O)R10e，OR1Oe，OC(＝O)NR10eR11e，NR10eC(＝O)R10e，NR10eC(＝O)OR21e，NR10eC(＝O)NR10eR11e，NR10eSO2NR10eR11e，NR10eSO2R21e，羥基，OR22e，-N(R10e)R11e，-N(R16e)R17e，芳基(C0-C6烷基)羰基、芳基(C1-C6烷基)、雜芳基(C1-C6烷基)、CONR18aeR20e、SO2R18ae和SO2NR18aeR20e，
前提是任何上述烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基可不被取代或獨(dú)立地被1-2個(gè)R7e取代；R6e選自H、C1-C10烷基、羥基、C1-C10烷氧基、硝基、C1-C10烷基羰基、-N(R11e)R12e、氰基、鹵素、CF3，CHO，CO2R18be，C(＝O)R18be，CONR17eR18be，OC(＝O)R10e，OR10e，OC(＝O)NR10eR11e，NR10eC(＝O)R10e，NR10eC(＝O)OR21e，NR10eC(＝O)NR10eR11e，NR10eSO2NR10eR11e，NR10eSO2R21e，S(O)peR11e，SO2NR10eR11e，被0-3個(gè)選自鹵素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、S(O)meMe和-NMe2基團(tuán)取代的芳基、芳基(C1-C4烷基)-，其中所述芳基被0-3個(gè)選自鹵素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、S(O)peMe和-NMe2基團(tuán)取代，和含1-3個(gè)N、O或S雜原子的5-10元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)可以是飽和的、部分飽和的或完全不飽和的雜環(huán)，所述雜環(huán)被0-2個(gè)R7e取代；R10e選自H、-OH、CF3、C3-C6鏈烯基、C3-C11環(huán)烷基、芳基、(C3-C11環(huán)烷基)甲基、芳基(C1-C4烷基)和被0-2個(gè)R6e取代的C1-C10烷基；R11e選自H、羥基、C1-C8烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C11環(huán)烷基、(C3-C11環(huán)烷基)甲基、C1-C6烷氧基、芐氧基、芳基、雜芳基、雜芳基(C1-C4烷基)-、芳基(C1-C4烷基)-、金剛烷基甲基和被0-2個(gè)R4e取代的C1-C10烷基；R4e選自H、C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)-、芳基、雜芳基、芳基(C1-C6烷基)-和雜芳基(C1-C6烷基)-，其中所述芳基或雜芳基被0-2個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、F、Cl、Br、CF3和NO2，R12e選自H、C1-C6烷基、三苯基甲基、甲氧基甲基、甲氧基苯基二苯基甲基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基、(C1-C6烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、(C1-C6烷基)氨基羰基、C3-C6鏈烯基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)-、芳基、雜芳基(C1-C6烷基)羰基、雜芳基羰基、芳基(C1-C6烷基)、(C1-C6烷基)羰基、芳基羰基、C1-C6烷基磺?；?、芳基磺?；⒎蓟?C1-C6烷基)磺?；㈦s芳基磺?；㈦s芳基(C1-C6烷基)磺?；⒎佳趸驶头蓟?C1-C6烷氧基)羰基，其中所述芳基被0-2個(gè)選自下列的取代基取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、CF3和硝基；R16e選自-C(＝O)OR18ae，-C(＝O)R18be，-C(＝O)N(R18be)2，-SO2R18ae，和-SO2N(R18be)2；R17e選自H、C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)-、芳基、芳基(C1-C6烷基)-和雜芳基(C1-C6烷基)；R18ae選自任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的C1-C8烷基、任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的C3-C11環(huán)烷基、任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的芳基(C1-C6烷基)-、任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的雜芳基(C1-C6烷基)-、任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的(C1-C6烷基)雜芳基、任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的聯(lián)芳基(C1-C6烷基)、任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的雜芳基、被3-4個(gè)R19e取代且任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的苯基、被0-4個(gè)R19e取代且任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的萘基、和與Ln相連接的化學(xué)鍵，其中所述芳基或雜芳基任選地被0-4個(gè)R19e取代；R18be是H或R18ae；R19c選自H、鹵素、CF3、CO2H、CN、NO2、-NR11eR12e、OCF3、C1-C8烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C11環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)-、芳基(C1-C6烷基)-、C1-C6烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、芳基、芳基-O-、芳基-SO2-、雜芳基和雜芳基-SO2-，其中所述芳基和雜芳基被0-4個(gè)選自下列的基團(tuán)取代H、鹵素、CF3、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；R20e選自羥基、C1-C10烷氧基、C3-C11環(huán)烷氧基、芳氧基、芳基(C1-C4烷基)氧基、C2-C10烷基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C2-C10烷氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C2-C10烷氧基羰基(C1-C2烷基)氧基-、C3-C10環(huán)烷基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C3-C10環(huán)烷氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C3-C10環(huán)烷氧基羰基(C1-C2烷基)氧基-、芳氧基羰基(C1-C2烷基)氧基-、芳氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、芳基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C1-C5烷氧基(C1-C5烷基)羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、(5-(C1-C5烷基)-1，3-二氧雜-環(huán)戊烯-2-酮-基)甲氧基、(5-芳基-1，3-二氧雜-環(huán)戊烯-2-酮-基)甲氧基和(R10e)(R11e)N-(C1-C10烷氧基)-；R21e選自C1-C8烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C11環(huán)烷基、(C3-C11環(huán)烷基)甲基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-和被0-2個(gè)R7e取代的C1-C10烷基；R22e選自-C(＝O)-R18be，-C(＝O)N(R18be)2，-C(＝O)NHSO2R18ae，-C(＝O)NHC(＝O)R18be，-C(＝O)NHC(＝O)OR18ae，和-C(＝O)NHSO2NHR18be；me是0-2；ne是0-4；和pe是0-2；前提是如此選擇ne和me，使得連接分子式(IV)中的R1和-COR20e的原子數(shù)在8-14范圍內(nèi)；d選自1，2，3，4和5；d′是1-50；W在各情況下獨(dú)立地選自O(shè)，NH，NHC(＝O)，C(＝O)NH，NR8C(＝O)，C(＝O)NR8，C(＝O)，C(＝O)O，OC(＝O)，NHC(＝S)NH，NHC(＝O)NH，SO2，(OCH2CH2)s，(CH2CH2O)s′，(OCH2CH2CH2)s″，(CH2CH2CH2O)t，和(aa)t′；aa在各情況下獨(dú)立地為氨基酸；Z選自被0-1個(gè)R10取代的芳基、被0-1個(gè)R10取代的C3-10環(huán)烷基和含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O雜原子的5-10元雜環(huán)體系，所述雜環(huán)體系被0-1個(gè)R10取代；R6，R6a，R7，R7a和R8在各情況下獨(dú)立地選自H、＝O、COOH、SO3H、被0-1個(gè)R10取代的C1-C5烷基、被0-1個(gè)R10取代的芳基、被0-1個(gè)R10取代的芐基和被0-1個(gè)R10取代的C1-C5烷氧基、
NHC(＝O)R11，C(＝O)NHR11，NHC(＝O)NHR11，NHR11，R11和與Ch相連接的化學(xué)鍵；k選自0或1；s選自0、1、2、3、4和5；s′選自0、1、2、3、4和5；s″選自0、1、2、3、4和5；t選自0、1、2、3、4和5；A1，A2，A3，A4，A5，A6，A7和A8在各情況下獨(dú)立地選自下述基團(tuán)NR13，NR13R14，S，SH，S(Pg)，OH和與Ln相連接的化學(xué)鍵；E是化學(xué)鍵、CH或在各情況下獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的間隔基被0-3個(gè)R17取代的C1-C10烷基、被0-3個(gè)R17取代的芳基、被0-3個(gè)R17取代的C3-10環(huán)烷基、和含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O雜原子的5-10元雜環(huán)體系，所述雜環(huán)體系被0-3個(gè)R17取代；R13和R14各自獨(dú)立地選自下述基團(tuán)與Ln相連接的化學(xué)鍵、氫、被0-3個(gè)R17取代的C1-C10烷基、被0-3個(gè)R17取代的芳基，含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O雜原子的5-10元雜環(huán)體系，所述雜環(huán)體系被0-3個(gè)R17取代，以及電子，前提是當(dāng)R13或R14之一是電子時(shí)，則另一個(gè)也是電子；或者R13和R14結(jié)合形成＝C(R20)(R21)；R17在各情況下獨(dú)立地選自下述基團(tuán)與Ln相連接的化學(xué)鍵、＝O，F(xiàn)，Cl，Br，I，-CF3，-CN，-CO2R18，-C(＝O)R18，-C(＝O)N(R18)2，-CH2OR18，-OC(＝O)R18，-OC(＝O)OR18a，-OR18，-OC(＝O)N(R18)2，-NR19C(＝O)R18，-NR19C(＝O)OR18a，-NR19C(＝O)N(R18)2，-NR19SO2N(R18)2，-NR19SO2R18a，-SO3H，-SO2R18a，-S(＝O)R18a，-SO2N(R18)2，-N(R18)2，-NHC(＝S)NHR18，＝NOR18，-C(＝O)NHNR18R18a，-OCH2CO2H，和2-(1-嗎啉代)乙氧基；R18，R18a和R19在各情況下獨(dú)立地選自下述基團(tuán)與Ln相連接的化學(xué)鍵、H、和C1-C6烷基；R20和R21獨(dú)立地選自下述基團(tuán)H、C1-C5烷基、-CO2R25、被0-3個(gè)R23取代的C2-C51-烯基、被0-3個(gè)R23取代的C2-C51-炔基、被0-3個(gè)R23取代的芳基、含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O雜原子的不飽和5-10元雜環(huán)體系，所述雜環(huán)體系被0-3個(gè)R23取代；或者R20和R21與同其連接的二價(jià)碳基一起形成 R22和R23獨(dú)立地選自下述基團(tuán)H和R24；或者R22，R23一起形成稠芳環(huán)或含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O雜原子的5-10元雜環(huán)體系；R24在各情況下獨(dú)立地選自下述基團(tuán)-CO2R25，-C(＝O)N(R25)2，-CH2OR25，-OC(＝O)R25，-OR25，-SO3H，-N(R25)2，和-OCH2CO2H；和R25獨(dú)立地選自下述基團(tuán):氫和C1-C3烷基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種實(shí)施方案[20]的治療放射藥物組合物，其中R1e選自 和 R2e和R3e獨(dú)立地選自H、C1-C4烷氧基、NR11eR12e、鹵素、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)、芳基(C1-C6烷基)-、(C1-C6烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、芳基羰基和被0-4個(gè)R7e取代的芳基，或者當(dāng)R2e和R3e是相鄰原子上的取代基時(shí)，則它們可與同其連接的碳原子一起形成5-7元碳環(huán)或5-7元雜環(huán)芳族或非芳族環(huán)體系，所述碳環(huán)或雜環(huán)被0-2個(gè)選自下列的基團(tuán)取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、氰基、氨基、CF3和NO2；R2ae選自H、C1-C10烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C11環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、(C2-C7烷基)羰基、芳基羰基、(C2-C10烷氧基)羰基、C3-C7環(huán)烷氧基羰基、C7-C11二環(huán)烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳基(C1-C10烷氧基)羰基、C1-C6烷基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基、芳基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基和C3-C7環(huán)烷基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基；R7e選自H、羥基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、(C1-C4烷基)羰基、CO2R18ae、SO2R11e、SO2NR10eR11e、OR10e和N(R11e)R12e；Ue選自-(CH2)ne-、-NH(CH2)ne-、-N(R10e)C(＝O)-和-NHC(＝O)(CH2)ne-；Ge為N或CR19e；R8e為H；R9e選自氫、硝基、N(R11e)R12e，OC(＝O)R10e，OR10e，OC(＝O)NR10eR11e，NR10eC(＝O)R10e，NR10eC(＝O)OR21e，NR10eC(＝O)NR10eR11e，NR10eSO2NR10eR11e，NR10eSO2R21e，羥基，OR22e，-N(R10e)R11e，-N(R16e)R17e，芳基(C0-C4烷基)羰基、芳基(C1-C4烷基)、雜芳基(C1-C4烷基)、CONR18aeR20e、SO2R18ae和SO2NR18aeR20e，前提是任何上述烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基可不被取代或獨(dú)立地被1-2個(gè)R7e取代；R10e選自H、-OH、CF3、C3-C6鏈烯基、C3-C6環(huán)烷基、芳基、(C3-C6環(huán)烷基)甲基、芳基(C1-C4烷基)和被0-2個(gè)R6e取代的C1-C4烷基；
R6c選自H、C1-C4烷基、羥基、C1-C4烷氧基、硝基、C1-C4烷基羰基、-N(R11e)R12e、氰基、鹵素、CF3、CHO，CO2R18be，C(＝O)R18be，CONR17eR18be，OC(＝O)R10e，OR10e，OC(＝O)NR10eR11e，NR10eC(＝O)R10e，NR10eC(＝O)OR21e，NR10eC(＝O)NR10eR11e，NR10eSO2NR10eR11e，NR10eSO2R21e，S(O)pR11e，SO2NR10eR11e，被0-3個(gè)選自鹵素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、CF3、S(O)meMe和-NMe2基團(tuán)取代的芳基、芳基(C1-C4烷基)-，其中所述芳基被0-3個(gè)選自鹵素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、CF3、S(O)peMe和-NMe2的基團(tuán)取代，和含1-3個(gè)N、O或S雜原子的5-10元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)可以是飽和的、部分飽和的或完全不飽和的雜環(huán)，所述雜環(huán)被0-2個(gè)R7e取代；R11e選自H、羥基、C1-C4烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C6環(huán)烷基、(C3-C6環(huán)烷基)甲基、C1-C4烷氧基、芐氧基、芳基、雜芳基、雜芳基(C1-C4烷基)-、芳基(C1-C4烷基)-、金剛烷基甲基和被0-2個(gè)R4e取代的C1-C4烷基；R4e選自H、C1-C4烷基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)-、芳基、雜芳基、芳基(C1-C4烷基)-和雜芳基(C1-C4烷基)-，其中所述芳基或雜芳基被0-2個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、F、Cl、Br、CF3和NO2，R12e選自H、C1-C4烷基、(C1-C4烷基)羰基、(C1-C4烷氧基)羰基、苯基(C1-C4烷基)-、苯基磺?；⒈窖趸驶捅交?C1-C4烷氧基)羰基，其中所述苯基被0-2個(gè)選自下列的取代基取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、CF3和硝基；R16e選自-C(＝O)OR18ae-C(＝O)R18be，-C(＝O)N(R18be)2，-SO2R18ae，和-SO2N(R18be)2；R17e選自H、C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基(C1-C4烷基)-、芳基、芳基(C1-C6烷基)-和雜芳基(C1-C6烷基)；
R18ae選自任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的C1-C8烷基、任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的C3-C11環(huán)烷基、任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的芳基(C1-C6烷基)-、任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的雜芳基(C1-C6烷基)-、任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的(C1-C6烷基)雜芳基、任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的聯(lián)芳基(C1-C6烷基)、任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的雜芳基、被3-4個(gè)R19e取代且任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的苯基、被0-4個(gè)R19e取代且任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的萘基、和與Ln相連接的化學(xué)鍵，其中所述芳基或雜芳基任選地被0-4個(gè)R19e取代；R18be是H或R18ae；R19e選自H、鹵素、CF3、CO2H、CN、NO2、-NR11eR12e、OCF3、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基(C1-C4烷基)-、芳基(C1-C6烷基)-、C1-C6烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、芳基、芳基-O-、芳基-SO2-、雜芳基和雜芳基-SO2-，其中所述芳基和雜芳基被0-4個(gè)選自下列的基團(tuán)取代H、鹵素、CF3、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；R20e選自羥基、C1-C10烷氧基、C3-C6環(huán)烷氧基、芳氧基、芳基(C1-C4烷基)氧基、C2-C10烷基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C2-C10烷氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C2-C10烷氧基羰基(C1-C2烷基)氧基-、C3-C10環(huán)烷基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C3-C10環(huán)烷氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C3-C10環(huán)烷氧基羰基(C1-C2烷基)氧基-、芳氧基羰基(C1-C2烷基)氧基-、芳氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、芳基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C1-C5烷氧基(C1-C5烷基)羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、(5-(C1-C5烷基)-1，3-二氧雜-環(huán)戊烯-2-酮-基)甲氧基、(5-芳基-1，3-二氧雜-環(huán)戊烯-2-酮-基)甲氧基和(R10e)(R11e)N-(C1-C10烷氧基)-；R21e選自C1-C4烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C6環(huán)烷基、(C3-C6環(huán)烷基)甲基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-和被0-2個(gè)R7e取代的C1-C10烷基；R22e選自
-C(＝O)-R18be，-C(＝O)N(R18be)2，-C(＝O)NHSO2R18ae，-C(＝O)NHC(＝O)R18be，-C(＝O)NHC(＝O)OR18ae，和-C(＝O)NHSO2NHR18be；me是0-2；ne是0-4；pe是0-2；Ch是 A1選自下述基團(tuán)羥基和與Ln相連接的化學(xué)鍵；A2，A4和A6各自為N；A3，A5和A8各自為羥基；A7是與Ln相連接的化學(xué)鍵或與Ln相連接的NH-鍵；E是被0-1個(gè)R17取代的C2烷基；R17是＝O；或者Ch是 A1選自下述基團(tuán)羥基和與Ln相連接的化學(xué)鍵；A2，A3和A4各自為N；
A5，A6和A8各自為羥基A7是與Ln相連接的化學(xué)鍵；E是被0-1個(gè)R17取代的C2烷基；R17是＝O；或者Ch是 A1是NH2或N＝C(R20)(R21)；E是化學(xué)鍵；A2是NHR13；R13是被R17取代的雜環(huán)，所述雜環(huán)選自吡啶和嘧啶；R17選自與Ln相連接的化學(xué)鍵、C(＝O)NHR18和C(＝O)R18；R18是與Ln相連接的化學(xué)鍵；R24選自-CO2R25，-OR25，-SO3H和-N(R25)2；和R25在各情況下獨(dú)立地選自下述基團(tuán)氫和甲基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種實(shí)施方案[20]的治療的放射性藥物組合物，其中Q選自3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(3，5-二甲基異噁唑-4-基磺?；被?丙酸，3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(芐氧基羰基氨基)丙酸，3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(正丁氧基羰基氨基)丙酸，3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(正丁基磺酰基氨基)丙酸，3-[7-[(四氫嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(芐氧基羰基氨基)丙酸，3-[7-[(四氫嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(正丁氧基羰基氨基)丙酸，3-[7-[(四氫嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(苯磺?；被?丙酸，3-[7-[(四氫嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(正丁基磺?；?氨基丙酸，3-[7-[(2-氨基噻唑-4-基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(芐氧基羰基氨基)丙酸，3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(2，4，6-三甲基苯基)磺?；被?丙酸，3-[7-[(四氫嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(2，4，6-三甲基苯基)磺?；被?丙酸，3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(3，5-二甲基異噁唑-4-基磺?；被?丙酸，3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(芐氧基羰基氨基)丙酸，3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(2，4，6-三甲基苯基)磺?；被?丙酸，3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((4-聯(lián)苯基)磺?；被?丙酸，3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(1-萘磺?；被?丙酸，3-[7-[(苯并咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(2，4，6-三甲基苯基)磺?；被?丙酸，3-[7-[(4-甲基咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(2，4，6-三甲基苯基)磺?；被?丙酸，3-[7-[(4，5-二甲基咪唑-2-基氨基)甲基]-]-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(2，4，6-三甲基苯基)磺?；被?丙酸，3-[7-[(4，5，6，7-四氫苯并咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(2，4，6-三甲基苯基)磺酰基氨基)丙酸，3-[7-[(吡啶-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(2，4，6-三甲基苯基)磺?；被?丙酸，3-[7-(2-氨基吡啶-6-基)-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(2，4，6-三甲基苯基)磺?；被?丙酸，3-[7-[(7-氮雜苯并咪唑-2-基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(2，4，6-三甲基苯基)磺?；被?丙酸，3-[7-[(苯并咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]丙酸，3-[7-[(吡啶-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]丙酸，3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]丙酸，3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉4-酮-3-基羰基氨基]丙酸，3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(芐氧基羰基氨基)丙酸，3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(正丁氧基羰基氨基)丙酸，3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(苯磺?；被?丙酸，3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(正丁基磺?；被?丙酸，3-[7-[(四氫嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(芐氧基羰基氨基)丙酸，3-[7-[(四氫嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(正丁氧基羰基氨基)丙酸，3-[7-[(四氫嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(苯磺?；被?丙酸，3-[7-[(四氫嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(正丁基磺?；?氨基丙酸，3-[7-[(2-氨基噻唑-4-基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(苯磺酰基氨基)丙酸，3-[7-[(2-氨基噻唑-4-基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(芐氧基羰基氨基)丙酸，3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基氨基)丙酸，3-[7-[(四氫嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺?；被?丙酸，3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(芐氧基羰基氨基)丙酸，3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(苯磺?；被?丙酸，3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，6-二氯苯基)磺酰基氨基)丙酸，3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺?；被?丙酸，3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((4-聯(lián)苯基)磺?；被?丙酸，3-[7-[(苯并咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基氨基)丙酸，3-[7-[(4-甲基咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基氨基)丙酸，3-[7-[(4，5-二甲基咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺?；被?丙酸，3-[7-[(4，5，6，7-四氫苯并咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基氨基)丙酸，3-[7-[(吡啶-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基氨基)丙酸，3-[7-(2-氨基吡啶-6-基)-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺?；被?丙酸，和3-[7-[(7-氮雜苯并咪唑-2-基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺?；被?丙酸。實(shí)施方案[18]的組合物，其中放射性同位素是153Sm。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供實(shí)施方案[18]的組合物，其中放射性同位素是177Lu。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供實(shí)施方案[25]的組合物，其中放射性藥物選自
和 [27]在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供實(shí)施方案[18]的組合物，其中放射性同位素是90Y。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供實(shí)施方案[27]的組合物，其中放射性藥物選自


[29]在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供治療患者癌癥的方法，其包括向需要該治療的患者施用治療有效量的放射性藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽和至少一種選自抗癌劑和和輻射敏化劑的試劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，該放射性藥物包括a)金屬；b)能螯合金屬的螯合劑；和c)靶向部分；其中靶向部分通過(guò)連接基與螯合劑相結(jié)合，靶向部分是喹諾酮非肽，它與血管生成過(guò)程中上調(diào)的受體相結(jié)合，該金屬是選自33P，125I，186Re，188Re，153Sm，166Ho，177Lu，149Pm，90Y，212Bi，103Pd，109Pd，159Gd，140La，198Au，199Au，169Yb，175Yb，165Dy，166Dy，67Cu，105Rh，111Ag，和192Ir的放射性同位素。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供實(shí)施方案[29]的方法，其中同時(shí)施用治療的放射性藥物和試劑。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供實(shí)施方案[29]的方法，其中按序施用治療的放射性藥物和試劑。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供實(shí)施方案[29]的方法，其中癌癥選自肺癌、乳腺癌、卵巢癌、胃癌、胰臟癌、喉癌、食道癌、睪丸癌、肝癌、腮腺癌、膽道癌、結(jié)腸癌、直腸癌、宮頸癌、子宮癌、子宮內(nèi)膜癌、腎癌、膀胱癌、前列腺癌、甲狀腺癌、鱗狀細(xì)胞癌、腺癌、小細(xì)胞癌、黑素瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤和成神經(jīng)細(xì)胞瘤。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供實(shí)施方案[29]的方法，其中抗癌劑選自絲裂霉素、維生素A酸、ribomustin、gemcitabine、長(zhǎng)春新堿、依托泊甙、克拉立平、二溴甘露醇、氨甲蝶呤、阿霉素、卡波醌、噴司他丁、二胺硝吖啶、凈司他丁、西曲瑞利克斯、來(lái)曲唑、raltitrexed、柔紅霉素、法屈唑、福莫司汀、thymalfasin、索布佐生、奈達(dá)鉑、阿糖胞甘、比卡魯胺、長(zhǎng)春瑞賓、維司力農(nóng)、氨魯米特、安吖啶、丙谷胺、依利醋銨、酮色林、去氧氟尿苷、阿作A酯、異維生素A酸、鏈佐星、尼漠司汀、長(zhǎng)春地辛、氟他氨、氟他米特、甘氨硫嘌呤、卡莫氟、雷佐生、西佐喃、卡鉑、二溴衛(wèi)矛醇、替加氟、異環(huán)磷酰胺、潑尼漠司汀、溶鏈菌制劑、左旋四咪唑、替尼泊甙、英丙舒凡、依諾他濱、麥角乙脲、羥甲烯龍、他莫昔芬、孕甾酮、美雄烷、環(huán)硫雄醇、福美坦、干擾素-α、干擾素-2α、干擾素-β、干擾素-γ、集落刺激因子-1、集落刺激因子-2、denileukin diftitox、白介素-2和leutinizing激素釋放因子。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供實(shí)施方案[29]的方法，其中輻射敏化劑選自2-(3-硝基-1，2，4-三唑-1-基)-N-(2-甲氧基乙基)乙酰胺、N-(3-硝基-4-喹啉基)-4-嗎啉羧基脒、3-氨基-1，2，4-苯并三嗪-1，4-二氧化物、N-(2-羥乙基)-2-硝基咪唑-1-乙酰胺、1-(2-硝基咪唑-1-基)-3-(1-哌啶基)-2-丙醇和1-(2-硝基-1-咪唑基)-3-(1-氮丙啶基)-2-丙醇。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供實(shí)施方案[29]的方法，其中抗癌劑是化學(xué)治療劑。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供實(shí)施方案[29]的治療癌癥的方法，其中施用藥物是通過(guò)注射或輸液。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供實(shí)施方案[29]的方法，其中治療的放射性藥物包括a)金屬；b)能螯合金屬的螯合劑；和c)靶向部分；其中靶向部分通過(guò)連接基與螯合劑相結(jié)合，和靶向部分是喹諾酮非肽，它與血管生成過(guò)程中上調(diào)的受體相結(jié)合，和該金屬選自33P，125I，186Re，188Re，153Sm，166Ho，177Lu，149Pm，90Y，212Bi，103Pd，109Pd，159Gd，140La，198Au，199Au，169Yb，175Yb，165Dy，166Dy，67Cu，105Rh，111Ag，和192Ir中的放射性同位素。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供實(shí)施方案[29]的方法，其中靶向部分是喹諾酮非肽和受體是αvβ3或αvβ5。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供實(shí)施方案[29]的方法，其中治療的放射性藥物包括a)選自33P，125I，186Re，188Re，153Sm，166Ho，177Lu，149Pm，90Y，212Bi，103Pd，109Pd，159Gd，140La，198Au，199Au，169Yb，175Yb，165Dy，166Dy，67Cu，105Rh，111Ag，和192Ir；的放射性同位素；和b)分子式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
(Q)d-Ln-Ch或(Q)d-Ln-(Ch)d′(I)其中Q是分子式(II)的化合物，其中包括其立體異構(gòu)形式或其立體異構(gòu)形式的混合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其藥物前體形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽， 其中R1e選自
和 Ae是-CH2-或-N(R10e)-；A1e和Be獨(dú)立地為-CH2-或-N(R10e)-；De是-N(R10e)-或-S-；Ee-Fe是-C(R2e)＝C(R3e)-或-C(R2e)2C(R3e)2-；Je是-C(R2e)-或-N-；Ke，Le和Me獨(dú)立地為-C(R2e)-或-C(R3e)-；R2e和R3e獨(dú)立地選自H、C1-C4烷氧基、NR11eR12e、鹵素、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)、芳基(C1-C6烷基)-、(C1-C6烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、芳基羰基和被0-4個(gè)R7e取代的芳基，或者當(dāng)R2e和R3e是相鄰原子上的取代基時(shí)，則它們可與同其連接的碳原子一起形成5-7元碳環(huán)或5-7元雜環(huán)芳族或非芳族環(huán)體系，所述碳環(huán)或雜環(huán)被0-2個(gè)選自下列的基團(tuán)取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、氰基、氨基、CF3和NO2；R2ae選自H、C1-C10烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C11環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、(C2-C7烷基)羰基、芳基羰基、(C2-C10烷氧基)羰基、C3-C7環(huán)烷氧基羰基、C7-C11二環(huán)烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳基(C1-C10烷氧基)羰基、C1-C6烷基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基、芳基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基和C3-C7環(huán)烷基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基；R7e選自H、羥基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、(C1-C4烷基)羰基、CO2R18e、SO2R11e、SO2NR10eR11e、OR10e和N(R11e)R12e；Ue選自
-(CH2)ne-，-(CH2)neO(CH2)me-，-(CH2)neN(R12)(CH2)me-，-NH(CH2)ne-，-(CH2)neC(＝O)(CH2)me-，-(CH2)neS(O)pe(CH2)me-，-(CH2)neNHNH(CH2)me-，-N(R10e)C(＝O)-，-NHC(＝O)(CH2)ne-，-C(＝O)N(R10e)-，和-N(R10e)S(O)Pe-；Ge為N或CR19e；We為-C(＝O)-N(R10e)-(C1-C3亞烷基)-，其中亞烷基被R8e和被R9e取代；R8e和R9e獨(dú)立地選自H、CO2R18be、C(＝O)R18be、CONR17R18be、被0-1個(gè)R6e取代的C1-C10烷基、被0-1個(gè)R6e取代的C2-C10鏈烯基、被0-1個(gè)R6e取代的C2-C10炔基、被0-1個(gè)R6e取代的C3-C8環(huán)烷基、被0-1個(gè)R6e取代的C5-C6環(huán)烯基、(C1-C10烷基)羰基、C3-C10環(huán)烷基(C1-C4烷基)-、被0-3個(gè)R6e取代的苯基、被0-3個(gè)R6e取代的萘基、含1-3個(gè)N、O或S雜原子的5-10元雜環(huán)(其中所述雜環(huán)可以是飽和的、部分飽和的或完全不飽和的雜環(huán)，所述雜環(huán)被0-2個(gè)R7e取代)、被0-2個(gè)R7e取代的C1-C10烷氧基、羥基、硝基、-N(R10e)R11e、-N(R16e)R17e、芳基(C0-C6烷基)羰基、芳基(C3-C6烷基)、雜芳基(C1-C6烷基)、CONR18aeR20e、SO2R18ae和SO2NR18aeR20e，前提是任何上述烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基可不被取代或獨(dú)立地被1-2個(gè)R7e取代；R6e選自H、C1-C10烷基、羥基、C1-C10烷氧基、硝基、C1-C10烷基羰基、-N(R11e)R12e、氰基、鹵素、CF3，CHO，CO2R18be，C(＝O)R18be，CONR17eR18be，OC(＝O)R10e，OR10e，OC(＝O)NR10eR11e，NR10eC(＝O)R10e，NR10eC(＝O)OR21e，NR10eC(＝O)NR10eR11e，NR10eSO2NR10eR11e，NR10eSO2R21e，S(O)pR11e，SO2NR10eR11e，被0-3個(gè)選自鹵素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、S(O)meMe和-NMe2基團(tuán)取代的芳基、芳基(C1-C4烷基)-，其中所述芳基被0-3個(gè)選自鹵素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、S(O)peMe和-NMe2的基團(tuán)取代，和含1-3個(gè)N、O或S雜原子的5-10元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)可以是飽和的、部分飽和的或完全不飽和的雜環(huán)，所述雜環(huán)被0-2個(gè)R7e取代；R10e選自H、-OH、CF3、C3-C6鏈烯基、C3-C11環(huán)烷基、芳基、(C3-C11環(huán)烷基)甲基、芳基(C1-C4烷基)和被0-2個(gè)R6e取代的C1-C10烷基；R11e選自H、羥基、C1-C8烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C11環(huán)烷基、(C3-C11環(huán)烷基)甲基、C1-C6烷氧基、芐氧基、芳基、雜芳基、雜芳基(C1-C4烷基)-、芳基(C1-C4烷基)-、金剛烷基甲基和被0-2個(gè)R4e取代的C1-C10烷基；R4e選自H、C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)-、(C1-C10烷基)羰基、芳基、雜芳基、芳基(C1-C6烷基)-和雜芳基(C1-C6烷基)-，其中所述芳基或雜芳基被0-2個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、F、Cl、Br、CF3和NO2，或者當(dāng)R10e和R11e均為相同氮原子上的取代基(如在-NR10eR11e中)時(shí)，則它們可與同其連接的氮原子一起形成選自下列的雜環(huán)3-氮雜雙環(huán)壬基、1，2，3，4-四氫-1-喹啉基、1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基、1-哌啶基、1-嗎啉基、1-吡咯烷基、硫雜嗎啉基、噻唑烷基和1-哌嗪基；所述雜環(huán)被0-3個(gè)選自下列的基團(tuán)取代C1-C6烷基、芳基、雜芳基、芳基(C1-C4烷基)-、(C1-C6烷基)羰基-、(C3-C7環(huán)烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基-、芳基(C1-C4烷氧基)羰基、C1-C6烷基磺?；头蓟酋；籖12e選自H、C1-C6烷基、三苯基甲基、甲氧基甲基、甲氧基苯基二苯基甲基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基、(C1-C6烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、(C1-C6烷基)氨基羰基、C3-C6鏈烯基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)-、芳基、雜芳基(C1-C6烷基)羰基、雜芳基羰基、芳基(C1-C6烷基)、(C1-C6烷基)羰基、芳基羰基、C1-C6烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基(C1-C6烷基)磺酰基、雜芳基磺?；㈦s芳基(C1-C6烷基)磺?；?、芳氧基羰基和芳基(C1-C6烷氧基)羰基，其中所述芳基被0-2個(gè)選自下列的取代基取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、CF3和硝基；R16e選自-C(＝O)OR18ae，-C(＝O)R18be，-C(＝O)N(R18be)2，-C(＝O)NHSO2R18ae，-C(＝O)NHC(＝O)R18be，-C(＝O)NHC(＝O)OR18ae，-C(＝O)NHSO2NHR18be，-SO2R18ae，-SO2N(R18be)2，和-SO2NHC(＝O)OR18be；R17e選自H、C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)-、芳基、芳基(C1-C6烷基)-和雜芳基(C1-C6烷基)-；R18ae選自任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的C1-C8烷基、任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的C3-C11環(huán)烷基、任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的芳基(C1-C6烷基)-、任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的雜芳基(C1-C6烷基)-、任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的(C1-C6烷基)雜芳基、任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的聯(lián)芳基(C1-C6烷基)、任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的雜芳基、被3-4個(gè)R19e取代且任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的苯基、被0-4個(gè)R19e取代且任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的萘基、和與Ln相連接的化學(xué)鍵，其中所述芳基或雜芳基任選地被0-4個(gè)R19e取代；R18be是H或R18ae；R19e選自H、鹵素、CF3、CO2H、CN、NO2、-NR11eR12e、OCF3、C1-C8烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C11環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)-、芳基(C1-C6烷基)-、C1-C6烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、芳基、芳基-O-、芳基-SO2-、雜芳基和雜芳基-SO2-，其中所述芳基或雜芳基被0-4個(gè)選自下列的基團(tuán)取代H、鹵素、CF3、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；R20e選自羥基、C1-C10烷氧基、C3-C11環(huán)烷氧基、芳氧基、芳基(C1-C4烷基)氧基、C2-C10烷基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C2-C10烷氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C2-C10烷氧基羰基(C1-C2烷基)氧基-、C3-C10環(huán)烷基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C3-C10環(huán)烷氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C3-C10環(huán)烷氧基羰基(C1-C2烷基)氧基-、芳氧基羰基(C1-C2烷基)氧基-、芳氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、芳基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C1-C5烷氧基(C1-C5烷基)羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、(5-(C1-C5烷基)-1，3-二氧雜-環(huán)戊烯-2-酮-基)甲氧基、(5-芳基-1，3-二氧雜-環(huán)戊烯-2-酮-基)甲氧基和(R10e)(R11e)N-(C1-C10烷氧基)-；R21e選自C1-C8烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C11環(huán)烷基、(C3-C11環(huán)烷基)甲基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-和被0-2個(gè)R7e取代的C1-C10烷基；R22e選自-C(＝O)-R18be，-C(＝O)N(R18be)2，-C(＝O)NHSO2R18ae，-C(＝O)NHC(＝O)R18be，-C(＝O) NHC(＝O)OR18ae，和-C(＝O)NHSO2NHR18be；Ye選自-COR20e，-SO3H，-PO3H，-CONHNHSO2CF3，-CONHSO2R18ae，-CONHSO2NHR18be，-NHCOCF3，-NHCONHSO2R18ae，-NHSO2R18ae，-OPO3H2，-OSO3H，-PO3H2，-SO2NHCOR18ae，-SO2NHCO2R18ae， 和 me是0-2；ne是0-4；pe是0-2；re是0-2；前提是如此選擇ne和me，使得連接R1e和Ye的原子數(shù)在8-14范圍內(nèi)；d選自1，2，3，4，5，6，7，8，9和10；d′是1-100；
Ln是具有下述分子式的連接基((W)h-(CR6R7)g)x-(Z)k-((CR6aR7a)g′-(W)h′)x′；W在各情況下獨(dú)立地選自O(shè)，S，NH，NHC(＝O)，C(＝O)NH，NR8C(＝O)，C(＝O)N R8，C(＝O)，C(＝O)O，OC(＝O)，NHC(＝S)NH，NHC(＝O)NH，SO2，SO2NH，(OCH2CH2)s，(CH2CH2O)s′，(OCH2CH2CH2)s″，(CH2CH2CH2O)t，和(aa)t′；aa在各情況下獨(dú)立地選自氨基酸；Z選自被0-3個(gè)R10取代的芳基、被0-3個(gè)R10取代的C3-10環(huán)烷基和含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S雜原子的5-10元雜環(huán)體系，所述雜環(huán)體系被0-3個(gè)R10取代；R6，R6a，R7，R7a和R8在各情況下獨(dú)立地選自H，＝O，COOH，SO3H，PO3H，被0-3個(gè)R10取代的C1-C5烷基、被0-3個(gè)R10取代的芳基、被0-3個(gè)R10取代的芐基和被0-3個(gè)R10取代的C1-C5烷氧基、NHC(＝O)R11，C(＝O)NHR11，NHC(＝O)NHR11，NHR11，R11和與Ch相連接的化學(xué)鍵；R10在各情況下獨(dú)立地選自與Ch相連接的化學(xué)鍵、COOR11、C(＝O)NHR11、NHC(＝O)R11、OH、NHR11、SO3H、PO3H、-OPO3H2、-OSO3H、被0-3個(gè)R11取代的芳基、被0-1個(gè)R12取代的C1-C5烷基、被0-1個(gè)R12取代的C1-C5烷氧基、和含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O雜原子的5-10元雜環(huán)體系，所述雜環(huán)體系被0-3個(gè)R11取代；R11在各情況下獨(dú)立地選自H、-OPO3H2、-OSO3H、被0-1個(gè)R12取代的C1-C5烷基、被0-1個(gè)R12取代的芳基、含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O雜原子的5-10元雜環(huán)體系，所述雜環(huán)體系被0-1個(gè)R12取代、被0-1個(gè)R12代的C3-10環(huán)烷基、被0-1個(gè)R12取代的聚亞烷基二醇、被碳水化合物取代的C1-5烷基(所述碳水化合物被0-1個(gè)R12取代)、被0-1個(gè)R12取代的環(huán)糊精、被0-1個(gè)R12取代的氨基酸、被0-1個(gè)R12取代的多羧基烷基、被0-1個(gè)R12取代的多氮雜烷基、被0-1個(gè)R12取代的肽，其中肽由2-10個(gè)氨基酸組成、3，6-O-二硫-B-D-吡喃半乳糖基、雙(膦酰甲基)甘氨酸和與Ch相連接的化學(xué)鍵；R12是與Ch相連接的化學(xué)鍵；k選自0、1和2；h選自0、1和2；h′選自0、1和2；g選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；g′選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；s選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；s′選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；s″選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；t選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；t′選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；x選自0、1、2、3、4、5和6；x′選自0、1、2、3、4、5和6；Ch是具有選自下述基團(tuán)的分子式的金屬鍵單元 和 A1，A2，A3，A4，A5，A6，A7和A8在各情況下獨(dú)立地選自下述基團(tuán)NR13，NR13R14，S，SH，S(Pg)，O，OH，PR13，PR13R14，P(O)R15R16和與Ln相連接的化學(xué)鍵；E是化學(xué)鍵、CH或在各情況下獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的間隔基被0-3個(gè)R17取代的C1-C10烷基、被0-3個(gè)R17取代的芳基、被0-3個(gè)R17取代的C3-10環(huán)烷基、被0-3個(gè)R17取代的雜環(huán)-C1-10烷基，其中雜環(huán)基是含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O雜原子的5-10元雜環(huán)體系，被0-3個(gè)R17取代的C6-10芳基-C1-10烷基、被0-3個(gè)R17取代的C1-10烷基-C6-10芳基-，和含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O雜原子的5-10元雜環(huán)體系，所述雜環(huán)體系被0-3個(gè)R17取代；R13和R14各自獨(dú)立地選自與Ln相連接的化學(xué)鍵、氫、被0-3個(gè)R17取代的C1-C10烷基、被0-3個(gè)R17取代的芳基、被0-3個(gè)R17取代的C3-10環(huán)烷基、被0-3個(gè)R17取代的雜環(huán)-C1-10烷基，其中雜環(huán)基是含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O雜原子的5-10元雜環(huán)體系，被0-3個(gè)R17取代的C6-10芳基-C1-10烷基、被0-3個(gè)R17取代的C1-10烷基-C6-10芳基-，含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O雜原子的5-10元雜環(huán)體系，所述雜環(huán)體系被0-3個(gè)R17取代，以及電子，前提是當(dāng)R13或R14之一是電子時(shí)，則另一個(gè)也是電子；或者R13和R14結(jié)合形成＝C(R20)(R21)；R15和R16各自獨(dú)立地選自與Ln相連接的化學(xué)鍵、羥基、被0-3個(gè)R17取代的C1-C10烷基、被0-3個(gè)R17取代的C1-C10烷基、被0-3個(gè)R17取代的芳基、被0-3個(gè)R17取代的C3-10環(huán)烷基、被0-3個(gè)R17取代的雜環(huán)-C1-10烷基，其中雜環(huán)基是含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O雜原子的5-10元雜環(huán)體系，被0-3個(gè)R17取代的C6-10芳基-C1-10烷基、被0-3個(gè)R17取代的C1-10烷基-C6-10芳基-，和含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O雜原子的5-10元雜環(huán)體系，所述雜環(huán)體系被0-3個(gè)R17取代；R17在各情況下獨(dú)立地選自下述基團(tuán)與Ln相連接的化學(xué)鍵、＝O，F(xiàn)，Cl，Br，I，-CF3，-CN，-CO2R18，-C(＝O)R18，-C(＝O)N(R18)2，-CHO，-CH2OR18，-OC(＝O)R18，-OC(＝O)OR18a，-OR18，-OC(＝O)N(R18)2，-NR19C(＝O)R18，-NR19C(＝O)OR18a，-NR19C(＝O)N(R18)2，-NR19SO2N(R18)2，-NR19SO2R18a，-SO3H，-SO2R18a，-SR18，-S(＝O)R18a，-SO2N(R18)2，
-N(R18)2，-NHC(＝S)NHR18，＝NOR18，NO2，-C(＝O)NHOR18，-C(＝O)NHNR18R18a，-OCH2CO2H，2-(1-嗎啉代)乙氧基、C1-C5烷基、C2-C4鏈烯基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基甲基、C2-C6烷氧烷基、被0-2個(gè)R18取代的芳基，和含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O雜原子的5-10元雜環(huán)體系；R18，R18a和R19在各情況下獨(dú)立地選自下述基團(tuán)與Ln相連接的化學(xué)鍵、H、C1-C6烷基、苯基、芐基、C1-C6烷氧基、鹵素、硝基、氰基和三氟甲基；Pg是硫羥保護(hù)基；R20和R21獨(dú)立地選自下述基團(tuán)H、C1-C10烷基、-CN、-CO2R25、-C(＝O)R25、-C(＝O)N(R25)2、被0-3個(gè)R23取代的C2-C10 1-烯基、被0-3個(gè)R23取代的C2-C10 1-炔基、被0-3個(gè)R23取代的芳基、含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O雜原子的不飽和5-10元雜環(huán)體系，所述雜環(huán)體系被0-3個(gè)R23取代，以及被0-3個(gè)R23取代的不飽和C3-10碳環(huán)；或者R20和R21與同其連接的二價(jià)碳基一起形成 R22和R23獨(dú)立地選自下述基團(tuán)H、R24、被0-3個(gè)R24取代的C1-C10烷基、被0-3個(gè)R24取代的C2-C10鏈烯基、被0-3個(gè)R24取代的C2-C10炔基、被0-3個(gè)R24取代的芳基、含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O雜原子的5-10元雜環(huán)體系，所述雜環(huán)體系被0-3個(gè)R24取代，以及被0-3個(gè)R24取代的C3-10碳環(huán)；或者R22，R23一起形成稠芳環(huán)或含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O雜原子的5-10元雜環(huán)體系；a和b表示任選的雙鍵位置，和n為0或1；
R24在各情況下獨(dú)立地選自下述基團(tuán)＝O，F(xiàn)，Cl，Br，I，-CF3，-CN，-CO2R25，-C(＝O)R25，-C(＝O)N(R25)2，-N(R25)3+，-CH2OR25，-OC(＝O)R25，-OC(＝O)OR25a，-OR25，-OC(＝O)N(R25)2，-NR26C(＝O)R25，-NR26C(＝O)OR25a，-NR26C(＝O)N(R25)2，-NR26SO2N(R25)2，-NR26SO2R25a，-SO3H，-SO2R25a，-SR25，-S(＝O)R25a，-SO2N(R25)2，-N(R25)2，＝NOR25，-C(＝O)NHOR25，-OCH2CO2H，和2-(1-嗎啉代)乙氧基；和R25，R25a和R26在各情況下獨(dú)立地選自下述基團(tuán)氫和C1-C6烷基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供實(shí)施方案[39]的方法，其中Q是分子式(IV)的化合物，其中包括其立體異構(gòu)形式或其立體異構(gòu)形式的混合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其藥物前體形式， 其中R1e選自
和 R2e和R3e獨(dú)立地選自H、C1-C4烷氧基、NR11eR12e、鹵素、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)、芳基(C1-C6烷基)-、(C1-C6烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、芳基羰基和被0-4個(gè)R7e取代的芳基，或者當(dāng)R2e和R3e是相鄰原子上的取代基時(shí)，則它們可與同其連接的碳原子一起形成5-7元碳環(huán)或5-7元雜環(huán)芳族或非芳族環(huán)體系，所述碳環(huán)或雜環(huán)被0-2個(gè)選自下列的基團(tuán)取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、氰基、氨基、CF3和NO2；R2ae選自H、C1-C10烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C11環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、(C2-C7烷基)羰基、芳基羰基、(C2-C10烷氧基)羰基、C3-C7環(huán)烷氧基羰基、C7-C11二環(huán)烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳基(C1-C10烷氧基)羰基、C1-C6烷基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基、芳基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基和C3-C7環(huán)烷基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基；R7c選自H、羥基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、(C1-C4烷基)羰基、CO2R18ae、SO2R11e、SO2NR10eR11e、OR10e和N(R11e)R12e；Ue選自-(CH2)ne-，-(CH2)neO(CH2)me-，-NH(CH2)ne-，-N(R10e)C(＝O)-，-NHC(＝O)(CH2)ne-，和-C(＝O)N(R10e)-；Ge為N或CR19e；R8e選自H、CO2R18be、C(＝O)R18be、CONR17eR18be、被0-1個(gè)R6e取代的C1-C10烷基、被0-1個(gè)R6e取代的C2-C10鏈烯基、被0-1個(gè)R6e取代的C2-C10炔基、被0-1個(gè)R6e取代的C3-C8環(huán)烷基、被0-1個(gè)R6e取代的C5-C6環(huán)烯基、(C1-C10烷基)羰基、C3-C10環(huán)烷基(C1-C4烷基)-、被0-3個(gè)R6e取代的苯基、被0-3個(gè)R6e取代的萘基、含1-3個(gè)N、O或S雜原子的5-10元雜環(huán)(其中所述雜環(huán)可以是飽和的、部分飽和的或完全不飽和的雜環(huán)，所述雜環(huán)被0-2個(gè)R7e取代)；R9e選自被0-1個(gè)R6e取代的C1-C10烷基、被0-2個(gè)R7e取代的C1-C10烷氧基、H、硝基、N(R11e)R12e，OC(＝O)R10e，OR10e，OC(＝O)NR10eR11e，NR10eC(＝O)R10e，NR10eC(＝O)OR21e，NR10eC(＝O)NR10eR11e，NR10eSO2NR10eR11e，NR10eSO2R21e，羥基，OR22e，-N(R10e)R11e，-N(R16e)R17e，芳基(C0-C6烷基)羰基、芳基(C1-C6烷基)、雜芳基(C1-C6烷基)、CONR18aeR20e、SO2R18ae和SO2NR18aeR20e，前提是任何上述烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基可不被取代或獨(dú)立地被1-2個(gè)R7e取代；R6e選自H、C1-C10烷基、羥基、C1-C10烷氧基、硝基、C1-C10烷基羰基、-N(R11e)R12e、氰基、鹵素、CF3，CHO，CO2R18be，C(＝O)R18be，CONR17eR18be，OC(＝O)R10e，OR10e，OC(＝O)NR10eR11e，NR10eC(＝O)R10e，NR10eC(＝O)OR21e，NR10eC(＝O)NR10eR11e，NR10eSO2NR10eR11e，NR10eSO2R21e，S(O)PeR11e，SO2NR10eR11e，被0-3個(gè)選自鹵素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、S(O)meMe和-NMe2基團(tuán)取代的芳基、芳基(C1-C4烷基)-，其中所述芳基被0-3個(gè)選自鹵素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、S(O)peMe和-NMe2基團(tuán)取代，和含1-3個(gè)N、O或S雜原子的5-10元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)可以是飽和的、部分飽和的或完全不飽和的雜環(huán)，所述雜環(huán)被0-2個(gè)R7e取代；R10e選自H、-OH、CF3、C3-C6鏈烯基、C3-C11環(huán)烷基、芳基、(C3-C11環(huán)烷基)甲基、芳基(C1-C4烷基)和被0-2個(gè)R6e取代的C1-C10烷基；R11e選自H、羥基、C1-C8烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C11環(huán)烷基、(C3-C11環(huán)烷基)甲基、C1-C6烷氧基、芐氧基、芳基、雜芳基、雜芳基(C1-C4烷基)-、芳基(C1-C4烷基)-、金剛烷基甲基和被0-2個(gè)R4e取代的C1-C10烷基；R4e選自H、C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)-、芳基、雜芳基、芳基(C1-C6烷基)-和雜芳基(C1-C6烷基)-，其中所述芳基或雜芳基被0-2個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、F、Cl、Br、CF3和NO2，R12e選自H、C1-C6烷基、三苯甲基、甲氧基甲基、甲氧基苯基二苯甲基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基、(C1-C6烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、(C1-C6烷基)氨基羰基、C3-C6鏈烯基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)-、芳基、雜芳基(C1-C6烷基)羰基、雜芳基羰基、芳基(C1-C6烷基)、(C1-C6烷基)羰基、芳基羰基、C1-C6烷基磺酰基、芳基磺?；⒎蓟?C1-C6烷基)磺?；?、雜芳基磺?；?、雜芳基(C1-C6烷基)磺?；?、芳氧基羰基和芳基(C1-C6烷氧基)羰基，其中所述芳基被0-2個(gè)選自下列的取代基取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、CF3和硝基；R16e選自-C(＝O)OR18ae，-C(＝O)R18be，-C(＝O)N(R18be)2，-SO2R18ae，和-SO2N(R18be)2；R17c選自H、C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)-、芳基、芳基(C1-C6烷基)-和雜芳基(C1-C6烷基)；R18ae選自任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的C1-C8烷基、任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的C3-C11環(huán)烷基、任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的芳基(C1-C6烷基)-、任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的雜芳基(C1-C6烷基)-、任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的(C1-C6烷基)雜芳基、任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的聯(lián)芳基(C1-C6烷基)、任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的雜芳基、被3-4個(gè)R19e取代且任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的苯基、被0-4個(gè)R19e取代且任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的萘基、和與Ln相連接的化學(xué)鍵，其中所述芳基或雜芳基任選地被0-4個(gè)R19e取代；R18be是H或R18ae；R19e選自H、鹵素、CF3、CO2H、CN、NO2、-NR11eR12e、OCF3、C1-C8烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C11環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)-、芳基(C1-C6烷基)-、C1-C6烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、芳基、芳基-O-、芳基-SO2-、雜芳基和雜芳基-SO2-，其中所述芳基和雜芳基被0-4個(gè)選自下列的基團(tuán)取代H、鹵素、CF3、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；R20e選自羥基、C1-C10烷氧基、C3-C11環(huán)烷氧基、芳氧基、芳基(C1-C4烷基)氧基、C2-C10烷基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C2-C10烷氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C2-C10烷氧基羰基(C1-C2烷基)氧基-、C3-C10環(huán)烷基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C3-C10環(huán)烷氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C3-C10環(huán)烷氧基羰基(C1-C2烷基)氧基-、芳氧基羰基(C1-C2烷基)氧基-、芳氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、芳基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C1-C5烷氧基(C1-C5烷基)羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、(5-(C1-C5烷基)-1，3-二氧雜-環(huán)戊烯-2-酮-基)甲氧基、(5-芳基-1，3-二氧雜-環(huán)戊烯-2-酮-基)甲氧基和(R10e)(R11e)N-(C1-C10烷氧基)-；R21e選自C1-C8烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C11環(huán)烷基、(C3-C11環(huán)烷基)甲基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-和被0-2個(gè)R7e取代的C1-C10烷基；R22e選自-C(＝O)-R18be，-C(＝O)N(R18be)2，-C(＝O)NHSO2R18ae，-C(＝O)NHC(＝O)R18be，-C(＝O)NHC(＝O)OR18ae，和-C(＝O)NHSO2NHR18be；me是0-2；ne是0-4；和pe是0-2；前提是如此選擇ne和me，使得連接分子式(IV)中的R1和-COR20e的原子數(shù)在8-14范圍內(nèi)；
d選自1，2，3，4和5；d′是1-50；W在各情況下獨(dú)立地選自O(shè)，NH，NHC(＝O)，C(＝O)NH，NR8C(＝O)，C(＝O)NR8，C(＝O)，C(＝O)O，OC(＝O)，NHC(＝S)NH，NHC(＝O)NH，SO2，(OCH2CH2)s，(CH2CH2O)s′，(OCH2CH2CH2)s″，(CH2CH2CH2O)t，和(aa)t′；aa在各情況下獨(dú)立地選自氨基酸；Z選自被0-1個(gè)R10取代的芳基、被0-1個(gè)R10取代的C3-10環(huán)烷基和含11-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O雜原子的5-10元雜環(huán)體系，所述雜環(huán)體系被0-1個(gè)R10取代；R6，R6a，R7，R7a和R8在各情況下獨(dú)立地選自H，＝O，COOH，SO3H，被0-1個(gè)R10取代的C1-C5烷基、被0-1個(gè)R10取代的芳基、被0-1個(gè)R10取代的芐基和被0-1個(gè)R10取代的C1-C5烷氧基、NHC(＝O)R11，C(＝O)NHR11，NHC(＝O)NHR11，NHR11，R11和與Ch相連接的化學(xué)鍵；k選自0或1；s選自0、1、2、3、4和5；s′選自0、1、2、3、4和5；s″選自0、1、2、3、4和5；t選自0、1、2、3、4和5；A1，A2，A3，A4，A5，A6，A7和A8在各情況下獨(dú)立地選自下述基團(tuán)NR13，NR13R14，S，SH，S(Pg)，OH和與Ln相連接的化學(xué)鍵；E是化學(xué)鍵、CH或在各情況下獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的間隔基被0-3個(gè)R17取代的C1-C10烷基、被0-3個(gè)R17取代的芳基、被0-3個(gè)R17取代的C3-10環(huán)烷基、和含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O雜原子的5-10元雜環(huán)體系，所述雜環(huán)體系被0-3個(gè)R17取代；R13和R14各自獨(dú)立地選自下述基團(tuán)與Ln相連接的化學(xué)鍵、氫、被0-3個(gè)R17取代的C1-C10烷基、被0-3個(gè)R17取代的芳基，含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O雜原子的5-10元雜環(huán)體系，所述雜環(huán)體系被0-3個(gè)R17取代，以及電子，前提是當(dāng)R13或R14之一是電子時(shí)，則另一個(gè)也是電子；或者R13和R14結(jié)合形成＝C(R20)(R21)；
R17在各情況下獨(dú)立地選自下述基團(tuán)與Ln相連接的化學(xué)鍵、＝O，F(xiàn)，Cl，Br，I，-CF3，-CN，-CO2R18，-C(＝O)R18，-C(＝O)N(R18)2，-CH2OR18，-OC(＝O)R18，-OC(＝O)OR18a，-OR18，-OC(＝O)N(R18)2，-NR19C(＝O)R18，-NR19C(＝O)OR18a，-NR19C(＝O)N(R18)2，-NR19SO2N(R18)2，-NR19SO2R18a，-SO3H，-SO2R18a，-S(＝O)R18a，-SO2N(R18)2，-N(R18)2，-NHC(＝S)NHR18，＝NOR18，-C(＝O)NHNR18R18a，-OCH2CO2H，和2-(1-嗎啉代)乙氧基；R18，R18a和R19在各情況下獨(dú)立地選自下述基團(tuán)與Ln相連接的化學(xué)鍵、H、和C1-C6烷基；R20和R21獨(dú)立地選自下述基團(tuán)H、C1-C5烷基、-CO2R25、被0-3個(gè)R23取代的C2-C5 1-烯基、被0-3個(gè)R23取代的C2-C5 1-炔基、被0-3個(gè)R23取代的芳基、含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O雜原子的不飽和5-10元雜環(huán)體系，所述雜環(huán)體系被0-3個(gè)R23取代；或者R20和R21與同其連接的二價(jià)碳基一起形成 R22和R23獨(dú)立地選自下述基團(tuán)H和R24；或者R22，R23一起形成稠芳環(huán)或含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O雜原子的5-10元雜環(huán)體系；R24在各情況下獨(dú)立地選自下述基團(tuán)-CO2R25，-C(＝O)N(R25)2，-CH2OR25，-OC(＝O)R25，-OR25，-SO3H，-N(R25)2，和-OCH2CO2H；和R25在各情況下獨(dú)立地選自下述基團(tuán)氫和C1-C3烷基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種實(shí)施方案[39]的方法，其中R1e選自 和 R2e和3e獨(dú)立地選自H、C1-C4烷氧基、NR11eR12e、鹵素、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)、芳基(C1-C6烷基)-、(C1-C6烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、芳基羰基和被0-4個(gè)R7e取代的芳基，或者當(dāng)R2e和R3e是相鄰原子上的取代基時(shí)，則它們可與同其連接的碳原子一起形成5-7元碳環(huán)或5-7元雜環(huán)芳族或非芳族環(huán)體系，所述碳環(huán)或雜環(huán)被0-2個(gè)選自下列的基團(tuán)取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、氰基、氨基、CF3和NO2；R2ae選自H、C1-C10烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C11環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、(C2-C7烷基)羰基、芳基羰基、(C2-C10烷氧基)羰基、C3-C7環(huán)烷氧基羰基、C7-C11二環(huán)烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳基(C1-C10烷氧基)羰基、C1-C6烷基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基、芳基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基和C3-C7環(huán)烷基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基；R7e選自H、羥基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、(C1-C4烷基)羰基、CO2R18ae、SO2R11e、SO2NR10eR11e、OR10e和N(R11e)R12e；Ue選自-(CH2)ne-，-NH(CH2)ne-，-N(R10e)C(＝O)-，和-NHC(＝O)(CH2)ne；Ge為N或CR19e；R8e為H；
R9e選自氫、硝基、N(R11e)R12e，OC(＝O)R10e，OR10e，OC(＝O)NR10eR11e，NR10eC(＝O)R10e，NR10eC(＝O)OR21e，NR10eC(＝O)NR10eR11e，NR10eSO2NR10eR11e，NR10eSO2R21e，羥基，OR22e，-N(R10e)R11e，-N(R16e)R17e，芳基(C0-C4烷基)羰基、芳基(C1-C4烷基)、雜芳基(C1-C4烷基)、CONR18aeR20e、SO2R18ae和SO2NR18aeR20e，前提是任何上述烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基可不被取代或獨(dú)立地被1-2個(gè)R7e取代；R10e選自H、-OH、CF3、C3-C6鏈烯基、C3-C6環(huán)烷基、芳基、(C3-C6環(huán)烷基)甲基、芳基(C1-C4烷基)和被0-2個(gè)R6e取代的C1-C4烷基；R6e選自H、C1-C4烷基、羥基、C1-C4烷氧基、硝基、C1-C4烷基羰基、-N(R11e)R12e、氰基、鹵素、CF3、CHO，CO2R18be，C(＝O)R18be，CONR17eR18be，OC(＝O)R10e，OR10e，OC(＝O)NR10eR11e，NR10eC(＝O)R10e，NR10eC(＝O)OR21e，NR10eC(＝O)NR10eR11e，NR10eSO2NR10eR11e，NR10eSO2R21e，S(O)pR11e，SO2NR10eR11e，被0-3個(gè)選自鹵素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、CF3、S(O)meMe和-NMe2基團(tuán)取代的芳基、芳基(C1-C4烷基)-，其中所述芳基被0-3個(gè)選自鹵素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、CF3、S(O)peMe和-NMe2的基團(tuán)取代，和含1-3個(gè)N、O或S雜原子的5-10元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)可以是飽和的、部分飽和的或完全不飽和的雜環(huán)，所述雜環(huán)被0-2個(gè)R7e取代；R11e選自H、羥基、C1-C4烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C6環(huán)烷基、(C3-C6環(huán)烷基)甲基、C1-C4烷氧基、芐氧基、芳基、雜芳基、雜芳基(C1-C4烷基)-、芳基(C1-C4烷基)-、金剛烷基甲基和被0-2個(gè)R4e取代的C1-C4烷基；
R4e選自H、C1-C4烷基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)-、芳基、雜芳基、芳基(C1-C4烷基)-和雜芳基(C1-C4烷基)-，其中所述芳基或雜芳基被0-2個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、F、Cl、Br、CF3和NO2，R12e選自H、C1-C4烷基、(C1-C4烷基)羰基、(C1-C4烷氧基)羰基、苯基(C1-C4烷基)-、苯基磺?；?、苯氧基羰基和苯基(C1-C4烷氧基)羰基，其中所述苯基被0-2個(gè)選自下列的取代基取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、CF3和硝基；R16e選自-C(＝O)OR18ae-C(＝O)R18be，-C(＝O)N(R18be)2，-SO2R18ae，和-SO2N(R18be)2；R17e選自H、C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基(C1-C4烷基)-、芳基、芳基(C1-C6烷基)-和雜芳基(C1-C6烷基)；R18ae選自任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的C1-C8烷基、任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的C3-C11環(huán)烷基、任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的芳基(C1-C6烷基)-、任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的雜芳基(C1-C6烷基)-、任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的(C1-C6烷基)雜芳基、任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的聯(lián)芳基(C1-C6烷基)、任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的雜芳基、被3-4個(gè)R19e取代且任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的苯基、被0-4個(gè)R19e取代且任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的萘基、和與Ln相連接的化學(xué)鍵，其中所述芳基或雜芳基任選地被0-4個(gè)R19e取代；R18be是H或R18ae；R19e選自H、鹵素、CF3、CO2H、CN、NO2、-NR11eR12e、OCF3、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基(C1-C4烷基)-、芳基(C1-C6烷基)-、C1-C6烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、芳基、芳基-O-、芳基-SO2-、雜芳基和雜芳基-SO2-，其中所述芳基和雜芳基被0-4個(gè)選自下列的基團(tuán)取代H、鹵素、CF3、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；R20e選自羥基、C1-C10烷氧基、C3-C6環(huán)烷氧基、芳氧基、芳基(C1-C4烷基)氧基、C2-C10烷基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C2-C10烷氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C2-C10烷氧基羰基(C1-C2烷基)氧基-、C3-C10環(huán)烷基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C3-C10環(huán)烷氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C3-C10環(huán)烷氧基羰基(C1-C2烷基)氧基-、芳氧基羰基(C1-C2烷基)氧基-、芳氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、芳基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C1-C5烷氧基(C1-C5烷基)羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、(5-(C1-C5烷基)-1，3-二氧雜-環(huán)戊烯-2-酮-基)甲氧基、(5-芳基-1，3-二氧雜-環(huán)戊烯-2-酮-基)甲氧基和(R10e)(R11e)N-(C1-C10烷氧基)-；R21e選自C1-C4烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C6環(huán)烷基、(C3-C6環(huán)烷基)甲基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-和被0-2個(gè)R7e取代的C1-C10烷基；R22e選自-C(＝O)-R18be，-C(＝O)N(R18be)2，-C(＝O)NHSO2R18ae，-C(＝O)NHC(＝O)R18be，-C(＝O)NHC(＝O)OR18ae，和-C(＝O)NHSO2NHR18be；me是0-2；ne是0-4；pe是0-2；Ch是 A1選自下述基團(tuán)羥基和與Ln相連接的化學(xué)鍵；A2，A4和A6各自為N；A3，A5和A8各自為羥基；A7是與Ln相連接的化學(xué)鍵或與Ln相連接的NH-鍵；E是被0-1個(gè)R17取代的C2烷基；R17是＝O；或者Ch是
A1選自下述基團(tuán)羥基和與Ln相連接的化學(xué)鍵；A2，A3和A4各自為N；A5，A6和A8各自為羥基；A7是與Ln相連接的化學(xué)鍵；E是被0-1個(gè)R17取代的C2烷基；R17是＝O；或者Ch是 A1是NH2或N＝C(R20)(R21)；E是化學(xué)鍵；A2是NHR13；R13是被R17取代的雜環(huán)，所述雜環(huán)選自吡啶和嘧啶；R17選自與Ln相連接的化學(xué)鍵、C(＝O)NHR18和C(＝O)R18；R18是與Ln相連接的化學(xué)鍵；R24選自-CO2R25，-OR25，-SO3H和-N(R25)2；和R25在各情況下獨(dú)立地選自下述基團(tuán)氫和甲基。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種實(shí)施方案[39]的方法，其中Q選自。
3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(3，5-二甲基異噁唑-4-基磺?；被?丙酸，
3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(芐氧基羰基氨基)丙酸，3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(正丁氧基羰基氨基)丙酸，3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(正丁基磺?；被?丙酸，3-[7-[(四氫嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(芐氧基羰基氨基)丙酸，3-[7-[(四氫嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(正丁氧基羰基氨基)丙酸，3-[7-[(四氫嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(苯磺?；被?丙酸，3-[7-[(四氫嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(正丁基磺酰基)氨基丙酸，3-[7-[(2-氨基噻唑-4-基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(芐氧基羰基氨基)丙酸，3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(2，4，6-三甲基苯基)磺?；被?丙酸，3-[7-[(四氫嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(2，4，6-三甲基苯基)磺酰基氨基)丙酸，3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(3，5-二甲基異噁唑-4-基磺酰基氨基)丙酸，3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(芐氧基羰基氨基)丙酸，3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(2，4，6-三甲基苯基)磺?；被?丙酸，3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((4-聯(lián)苯基)磺?；被?丙酸，3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(1-萘磺?；被?丙酸，3-[7-[(苯并咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(2，4，6-三甲基苯基)磺?；被?丙酸，
3-[7-[(4-甲基咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(2，4，6-三甲基苯基)磺酰基氨基)丙酸，3-[7-[(4，5-二甲基咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(2，4，6-三甲基苯基)磺?；被?丙酸，3-[7-[(4，5，6，7-四氫苯并咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(2，4，6-三甲基苯基)磺?；被?丙酸，3-[7-[(吡啶-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(2，4，6-三甲基苯基)磺?；被?丙酸，3-[7-(2-氨基吡啶-6-基)-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(2，4，6-三甲基苯基)磺?；被?丙酸，3-[7-[(7-氮雜苯并咪唑-2-基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(2，4，6-三甲基苯基)磺?；被?丙酸，3-[7-[(苯并咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]丙酸，3-[7-[(吡啶-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]丙酸，3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]丙酸，3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]丙酸，3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(芐氧基羰基氨基)丙酸，3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(正丁氧基羰基氨基)丙酸，3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(苯磺?；被?丙酸，3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(正丁基磺?；被?丙酸，3-[7-[(四氫嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(芐氧基羰基氨基)丙酸，3-[7-[(四氫嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(正丁氧基羰基氨基)丙酸，
3-[7-[(四氫嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(苯磺?；被?丙酸，3-[7-[(四氫嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(正丁基磺?；?氨基丙酸，3-[7-[(2-氨基噻唑-4-基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(苯磺酰基氨基)丙酸，3-[7-[(2-氨基噻唑-4-基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(芐氧基羰基氨基)丙酸，3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺?；被?丙酸，3-[7-[(四氫嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺?；被?丙酸，3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(芐氧基羰基氨基)丙酸，3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(苯磺?；被?丙酸，3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，6-二氯苯基)磺酰基氨基)丙酸，3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基氨基)丙酸，3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((4-聯(lián)苯基)磺酰基氨基)丙酸，3-[7-[(苯并咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺?；被?丙酸，3-[7-[(4-甲基咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺?；被?丙酸，3-[7-[(4，5-二甲基咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺?；被?丙酸，3-[7-[(4，5，6，7-四氫苯并咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺?；被?丙酸，3-[7-[(吡啶-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺?；被?丙酸，
3-[7-(2-氨基吡啶-6-基)-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺?；被?丙酸，和3-[7-[(7-氮雜苯并咪唑-2-基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺?；被?丙酸。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供實(shí)施方案[37]的方法，其中放射性同位素是153Sm。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供實(shí)施方案[37]的方法，其中放射性同位素是177Lu。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供實(shí)施方案[44]的方法，其中放射性藥物選自
和 [46]在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供實(shí)施方案[37]的方法，其中放射性同位素是90Y。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供實(shí)施方案[46]的方法，其中放射性藥物選自


[48]在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供實(shí)施方案[29]的方法，進(jìn)一步包括通過(guò)近距離放射療法、外部放射束的放射療法、激光療法或手術(shù)摘除治療癌癥。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種劑盒，其包括包裝材料和含在所述包裝材料內(nèi)的實(shí)施方案[15]中的治療的放射性藥物組合物，其中包裝材料包括表明所述放射性藥物組合物可用于治療癌癥的標(biāo)簽或包裝插件。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供實(shí)施方案[15]中的治療的放射性藥物組合物，進(jìn)一步包括光敏劑。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供實(shí)施方案[50]中的治療的放射性藥物組合物，其中光敏劑選自光敏素、萘基花青(naphthalocyanine)光敏劑、四吡咯基光敏劑、卟啉、二氫卟吩、酞菁染料、萘基花青、香豆素、補(bǔ)骨脂內(nèi)酯、1，3，4，6-四甲氧基半日花酮、10，13-二甲基-1，3，4，6-四羥基半日花酮、10，13-二(甲氧基羰基)-1，3，4，6-四羥基半日花酮、1，6-二-N-丁基氨基-3，4-二甲氧基半日花酮、1，6-二-N-丁基氨基-3，4-二甲氧基-10，13-二甲基半日花酮、1，6-二-(N-羥基乙基氨基)-3，4-二甲氧基半日花酮、2，5-二溴-1，3，4，6-四羥基半日花酮和2，5-二溴-10，13-二甲基-1，3，4，6-四羥基半日花酮。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供實(shí)施方案[49]中的劑盒，其中進(jìn)一步包括光敏劑。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供實(shí)施方案[52]中的劑盒，其中光敏劑選自光敏素、萘基花青光敏劑、四吡咯基光敏劑、卟啉、二氫卟吩、酞菁染料、萘基花青、香豆素、補(bǔ)骨脂內(nèi)酯、1，3，4，6-四甲氧基半日花酮、10，13-二甲基-1，3，4，6-四羥基半日花酮、10，13-二(甲氧基羰基)-1，3，4，6-四甲氧基半日花酮、1，6-二-N-丁基氨基-3，4-二甲氧基半日花酮、1，6-二-N-丁基氨基-3，4-二甲氧基-10，13-二甲基半日花酮、1，6-二-(N-羥基乙基氨基)-3，4-二甲氧基半日花酮、2，5-二溴-1，3，4，6-四羥基半日花酮和2，5-二溴-10，13-二甲基-1，3，4，6-四羥基半日花酮。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供實(shí)施方案[29]的治療癌癥的方法，進(jìn)一步包括用光動(dòng)力療法治療患者。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供實(shí)施方案[54]的治療癌癥的方法，其中光動(dòng)力療法包括a)向患者施用本發(fā)明的治療的放射性藥物和光敏劑(光活性試劑)，所述光敏劑具有特征光吸收波段且被異常組織優(yōu)選吸收；b)提供一套成像設(shè)備，其整合有多種光源，且產(chǎn)生使在內(nèi)部治療位點(diǎn)處的異常組織成像所使用的信號(hào)，所述光源發(fā)出波段相應(yīng)于光敏劑特征吸光波段的光，所述波段包括波長(zhǎng)足夠長(zhǎng)到可穿透患者皮膚層到達(dá)內(nèi)部治療位點(diǎn)的波長(zhǎng)；c)借助成像設(shè)備，通過(guò)觀察在靶向位點(diǎn)處異常組織所顯影的圖像，該圖像相應(yīng)于成像設(shè)備所產(chǎn)生的信號(hào)，從而確定在患者體內(nèi)的內(nèi)部靶向位點(diǎn)處的異常組織的位置；和d)激發(fā)光源，在成像設(shè)備所確定的位置處，對(duì)內(nèi)部靶向位點(diǎn)施用光療法。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供實(shí)施方案[55]的治療癌癥的方法，其中通過(guò)包括選擇地將光敏劑與目標(biāo)組織相連接的結(jié)合劑，使光敏劑(光活性試劑)專門靶向目標(biāo)組織。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供實(shí)施方案[55]的治療癌癥的方法，其中光敏劑選自光敏素、萘基花青光敏劑、四吡咯基光敏劑、卟啉、二氫卟吩、酞菁染料、萘基花青、香豆素、補(bǔ)骨脂內(nèi)酯、1，3，4，6-四甲氧基半日花酮、10，13-二甲基-1，3，4，6-四羥基半日花酮、10，13-二(甲氧基羰基)-1，3，4，6-四甲氧基半日花酮、1，6-二-N-丁基氨基-3，4-二甲氧基半日花酮、1，6-二-N-丁基氨基-3，4-二甲氧基-10，13-二甲基半日花酮、1，6-二-(N-羥基乙基氨基)-3，4-二甲氧基半日花酮、2，5-二溴-1，3，4，6-四羥基半日花酮和2，5-二溴-10，13-二甲基-1，3，4，6-四羥基半日花酮。
本發(fā)明另一方面是診斷劑盒，它用于制備用作癌癥成像劑的放射性藥物。本發(fā)明的診斷劑盒包括一個(gè)或多個(gè)含有無(wú)菌、無(wú)熱源制劑的小瓶(vial)，所述制劑由預(yù)定量的本發(fā)明試劑和任選地其它組分如一種或多種輔助配體、還原劑、轉(zhuǎn)移配體、緩沖液、凍干助劑、穩(wěn)定助劑、溶解助劑和抑菌劑組成。在制劑中包括一種或多種任選的組分常改進(jìn)最終的專業(yè)用戶合成放射性藥物的容易程度、改進(jìn)制造劑盒的容易程度、改進(jìn)劑盒的使用期限或放射性藥物的穩(wěn)定性和使用期限。對(duì)包括含肼或腙結(jié)合部分的試劑的診斷劑盒來(lái)說(shuō)，要求包括一種或多種輔助配體。含有所有或部分該制劑的一個(gè)或多個(gè)小瓶可獨(dú)立地以無(wú)菌溶液或凍干固體形式存在。
本發(fā)明另一方面涉及使患者的癌癥成像的方法，其中包括(1)使用本發(fā)明的試劑，合成能在腫瘤中聚集的本發(fā)明診斷的放射性藥物；(2)通過(guò)注射或輸液給患者施用所述放射性藥物；(3)使用平面或SPECTγ閃爍掃描術(shù)或正電子發(fā)射斷層照相術(shù)，使患者成像。
本發(fā)明另一方面涉及使患者的癌癥成像的方法，其中包括(1)通過(guò)注射或輸液給患者施用能在腫瘤中聚集的本發(fā)明的順磁性金屬藥物；和(2)使用磁共振成像法，使患者成像。
本發(fā)明另一方面涉及使患者的癌癥成像的方法，其中包括(1)通過(guò)注射或輸液給患者施用能在腫瘤中聚集的本發(fā)明的X-射線對(duì)比試劑；和(2)使用X-射線計(jì)算機(jī)斷層攝影術(shù)，使患者成像。
本發(fā)明另一方面涉及使患者的癌癥成像的方法，其中包括(1)通過(guò)注射或輸液給患者施用能在腫瘤中聚集(localize)的本發(fā)明的超聲對(duì)比試劑；和(2)使用超聲術(shù)，使患者成像。
本發(fā)明另一方面涉及使患者的癌癥成像的方法，其中包括(1)通過(guò)注射或輸液給患者施用能在腫瘤中聚集的本發(fā)明治療的放射性藥物。
本發(fā)明另一方面涉及抗癌劑和本發(fā)明以血管生成作為靶的治療的放射性藥物的組合物，其靶向腫瘤的新生血管系統(tǒng)的腔側(cè)，相對(duì)于各種單獨(dú)的治療模式，其提供令人驚奇的和增加程度的腫瘤抑制效果，同時(shí)沒(méi)有顯著附加的毒性。
本發(fā)明所使用的抗癌劑也包括2000年6月27日授予Swindell等在美國(guó)專利No.6080877中公開的那些，其內(nèi)容在此全部引入?yún)⒖肌?br> 本發(fā)明另一方面涉及本發(fā)明的化合物(即包括靶向部分和螯合劑的化合物，其中靶向部分與螯合劑結(jié)合，靶向部分是喹諾酮非肽，它與血管生成過(guò)程中上調(diào)的受體相結(jié)合，該化合物具有位于靶向部分和螯合劑之間的0-1個(gè)連接基。)，該化合物與一種或多種抗癌劑以聯(lián)合療法方式施用，所述抗癌劑選自絲裂霉素、維生素A酸、ribomustin、gemcitabine、長(zhǎng)春新堿、依托泊甙、克拉立平、二溴甘露醇、氨甲蝶呤、阿霉素、卡波醌、噴司他丁、二胺硝吖啶、凈司他丁、西曲瑞利克斯、來(lái)曲唑、raltitrexed、柔紅霉素、法屈唑、福莫司汀、thymalfasin、索布佐生、奈達(dá)鉑、阿糖胞甘、比卡魯胺、長(zhǎng)春瑞賓、維司力農(nóng)、氨魯米特、安吖啶、丙谷胺、依利醋銨、酮色林、去氧氟尿苷、阿作A酯、異維生素A酸、鏈佐星、尼漠司汀、長(zhǎng)春地辛、氟他氨、氟他米特、甘氨硫嘌呤、卡莫氟、雷佐生、西佐喃、卡鉑、二溴衛(wèi)矛醇、替加氟、異環(huán)磷酰胺、潑尼漠司汀、溶鏈菌制劑、左旋四咪唑、替尼泊甙、英丙舒凡、依諾他濱、麥角乙脲、羥甲烯龍、他莫昔芬、孕甾酮、美雄烷、環(huán)硫雄醇、福美坦、干擾素-α、干擾素-2α、干擾素-β、干擾素-γ、集落刺激因子-1、集落刺激因子-2、denileukin diftitox、白介素-2和leutinizing激素釋放因子。
這種聯(lián)合療法可進(jìn)一步任選地包括輻射敏化劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，以便與抗癌劑一起增加放射治療效果，所述輻射敏化劑選自2-(3-硝基-1，2，4-三唑-1-基)-N-(2-甲氧基乙基)乙酰胺、N-(3-硝基-4-喹啉基)-4-嗎啉羧基脒、3-氨基-1，2，4-苯并三嗪-1，4-二氧化物、N-(2-羥乙基)-2-硝基咪唑-1-乙酰胺、1-(2-硝基咪唑-1-基)-3-(1-哌啶基)-2-丙醇和1-(2-硝基-1-咪唑基)-3-(1-氮丙啶基)-2-丙醇。以下提供了輻射敏化劑的全面討論Rowinsky-EK，Oncology-Huntingt，1999年10月13日(10Suppl 5)61-70，Chen-Ay等，Oncology-Huntingt，1999年10月13日(10Suppl 5)39-46；Choy-H，Oncology-Huntingt，1999年10月13日(10Suppl 5)23-38；和Herscher-LL等，Oncology-Huntingt，1999年10月13日(10 Suppl 5)11-22，本文在此引入其作為參考。
本發(fā)明另一方面提供具有多種活性成分的劑盒(有或無(wú)載體)，可同時(shí)有效地使用，用于實(shí)施本發(fā)明新的聯(lián)合療法。
本發(fā)明另一方面提供新型的藥物組合物，由于它包括本發(fā)明的化合物和本發(fā)明可使用的抗癌劑或輻射敏化劑，因此其本身在有益的聯(lián)合療法中使用是有效的。
另一方面，本發(fā)明提供在對(duì)需要這種治療的患者中治療癌癥的方法，所述方法包括步驟施用治療有效量的本發(fā)明化合物和施用治療有效量的至少一種選自抗癌劑和輻射敏化劑的試劑。
另一方面，本發(fā)明提供通過(guò)結(jié)合光動(dòng)力療法，施用本發(fā)明治療的放射性藥物治療患者癌癥的方法。
另一方面，本發(fā)明提供通過(guò)下述方式治療患者癌癥的方法a)向患者施用本發(fā)明的治療的放射性藥物和光敏劑(光活性試劑)，所述光敏劑具有特征吸光波段且被異常組織優(yōu)選吸收；b)提供一套成像設(shè)備，其整合有多種光源，且產(chǎn)生在內(nèi)部治療位點(diǎn)處使異常組織成像所使用的信號(hào)，所述光源發(fā)出波段相應(yīng)于光敏劑特征吸光波段的光，所述波段包括波長(zhǎng)足夠長(zhǎng)到可穿透患者皮膚層到達(dá)內(nèi)部治療位點(diǎn)的波長(zhǎng)；c)借助成像設(shè)備，通過(guò)觀察在靶向位點(diǎn)處異常組織所顯影的圖像，該圖像相應(yīng)于成像設(shè)備所產(chǎn)生的信號(hào)，從而確定在患者體內(nèi)的內(nèi)部靶向位點(diǎn)處的異常組織的位置；和d)激發(fā)光源，在成像設(shè)備所確定的位置處，對(duì)內(nèi)部靶向位點(diǎn)施用光療法。
本發(fā)明另一方面提供通過(guò)下述方式治療患者癌癥的方法a)向患者施用本發(fā)明治療的放射性藥物和光敏劑(光活性試劑)，所述光敏劑具有特征吸光波段，且通過(guò)包括選擇地將光敏劑與目標(biāo)組織相連接的結(jié)合劑，使光敏劑專門靶向目標(biāo)組織；b)提供一套成像設(shè)備，其整合有多種光源，且產(chǎn)生在內(nèi)部治療位點(diǎn)處使異常組織成像所使用的信號(hào)，所述光源發(fā)出波段相應(yīng)于光敏劑特征吸光波段的光，所述波段包括波長(zhǎng)足夠長(zhǎng)到可穿透患者皮膚層到達(dá)內(nèi)部治療位點(diǎn)的波長(zhǎng)；c)借助成像設(shè)備，通過(guò)觀察在靶向位點(diǎn)處異常組織所顯影的圖像，該圖像相應(yīng)于成像設(shè)備所產(chǎn)生的信號(hào)，從而確定在患者體內(nèi)的內(nèi)部靶向位點(diǎn)處的異常組織的位置；和d)激發(fā)光源，在成像設(shè)備所確定的位置處，對(duì)內(nèi)部靶向位點(diǎn)施用光療法。
實(shí)施光動(dòng)力療法的方法以及可使用的光敏劑是本領(lǐng)域公知的。例如，其在下述專利中被公開(本發(fā)明在此將其全文引入?yún)⒖?美國(guó)專利6,248,741，6,248,734，6,248,727，6,248,117，6,245,811，6,238,426，6,238,392，6,233,481，6,229,048，6,232,613，6,225,333，6,223,071，6,219,577，6,219,575，6,217,869，6,217,848，6,216,540，6,212,425，6,211,626，6,208,886，6,207,464，6,207,107，6,198,532，6,194,415，和6,186,628。
應(yīng)當(dāng)理解的是，為了清楚起見而在本發(fā)明各單個(gè)實(shí)施方案中所述的本發(fā)明的一些特征也可以在單一的實(shí)施方案中以復(fù)合的方式提供，相反，為了簡(jiǎn)便起見而在本發(fā)明的單一實(shí)施方案中所述的本發(fā)明的各種特征也可以獨(dú)立地和以任何次復(fù)合(subcombination)的方式提供。
定義本發(fā)明所述的化合物可具有不對(duì)稱中心。除非特別說(shuō)明，本發(fā)明包括所有手性、非對(duì)映和外消旋形式。許多烯烴、C＝N雙鍵等類似物的幾何異構(gòu)體也可在本發(fā)明所述的化合物中存在，并且所有這些穩(wěn)定的異構(gòu)體都包括在本發(fā)明內(nèi)。應(yīng)當(dāng)理解的是，本發(fā)明的化合物含有不對(duì)稱取代的碳原子，和可以以光學(xué)活性或外消旋形式得到分離。本領(lǐng)域公知如何制備光學(xué)活性形式，如通過(guò)外消旋形式的拆分或通過(guò)由光學(xué)活性起始材料來(lái)合成。已知存在肽鍵的兩種不同異構(gòu)體(順式和反式)，這兩種也可在本發(fā)明所述的化合物中存在，所有這種穩(wěn)定的異構(gòu)體包括在本發(fā)明中。此處使用常規(guī)的3個(gè)字母的氨基酸縮寫，表征特定氨基酸的D-和L-異構(gòu)體，正如下述實(shí)施例中所示D-Leu或L-Leu。
當(dāng)任何變量在任何取代基或任何分子式中不止一次出現(xiàn)時(shí)，其在每種情況下的定義與它在各種其他情況下的定義無(wú)關(guān)。因此，例如若顯示出基團(tuán)被0-2個(gè)R52取代，則所述基團(tuán)可任選地被最多2個(gè)R52取代，在每種情況下的R52獨(dú)立地選自可能的對(duì)R52定義的清單中。此外，例如，對(duì)于基團(tuán)-N(R53)2，在N上的每2個(gè)R53取代基獨(dú)立地選自可能的對(duì)R53定義的清單中。取代基和/或變量的組合只有當(dāng)這種組合產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物時(shí)才是允許的。若與取代基相連接的化學(xué)鍵呈與連接環(huán)中兩個(gè)原子的化學(xué)鍵交叉(cross)時(shí)，則這種取代基可與環(huán)上的任何原子鍵合。
術(shù)語(yǔ)“非肽”是指靶向部分的主鏈核優(yōu)選小于2個(gè)酰胺鍵，或靶向部分優(yōu)選小于3個(gè)氨基酸或氨基酸mimetics。
術(shù)語(yǔ)“金屬藥物”是指含金屬的藥物。金屬是在診斷應(yīng)用中可成像信號(hào)的產(chǎn)生的原因和在放射治療應(yīng)用中細(xì)胞中毒放射的放射源。放射藥物是其中金屬為放射性同位素的金屬藥物。
術(shù)語(yǔ)“試劑”是指能直接轉(zhuǎn)化成本發(fā)明金屬藥物的本發(fā)明化合物?？芍苯邮褂迷噭┲苽浔景l(fā)明的金屬藥物，或者該試劑為本發(fā)明劑盒中的一種組分。
術(shù)語(yǔ)“結(jié)合劑”是指對(duì)玻璃粘連蛋白受體具有親和力并能結(jié)合玻璃粘連蛋白受體的本發(fā)明的金屬藥物。本發(fā)明結(jié)合劑的Ki＜1000nM。
術(shù)語(yǔ)“穩(wěn)定的化合物”或“穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)”在此處是指穩(wěn)定性足以經(jīng)受從反應(yīng)混合物中分離出有用純度并配制成有效藥物試劑的化合物。
此處所使用的術(shù)語(yǔ)“取代”是指在指定原子或基團(tuán)上的一個(gè)或多個(gè)氫原子被選擇的指定基團(tuán)取代，前提是不超過(guò)指定原子或基團(tuán)的正常價(jià)鍵，且取代產(chǎn)生穩(wěn)定的化合物。若取代基是酮(即＝O)，則該原子上的2個(gè)氫原子被取代。
此處所使用的術(shù)語(yǔ)“化學(xué)鍵”是指單鍵或雙鍵。
此處所使用的術(shù)語(yǔ)“鹽”用于如CRC Handbook of Chemistry andPhysics，65th版，CRC出版社，Boca Raton，F(xiàn)la，1984中對(duì)可產(chǎn)生除氫或氫氧根離子之外離子的任何物質(zhì)的定義。此處所使用的“藥學(xué)上可接受的鹽”是指通過(guò)形成酸或堿鹽而改性的本發(fā)明公開化合物的衍生物。藥學(xué)上可接受的鹽的實(shí)例包括，但不限于堿殘基如胺的無(wú)機(jī)鹽或有機(jī)酸鹽、酸殘基如羧酸的堿鹽或有機(jī)鹽和類似物。
此處所使用的短語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的”是指在正常的醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)范圍內(nèi)，適于與人類和動(dòng)物組織接觸，同時(shí)沒(méi)有過(guò)分的毒性、輻射、過(guò)敏應(yīng)答或其它問(wèn)題或綜合癥，相稱的合理益處/危險(xiǎn)比的那些化合物、材料、組合物和/或劑型。
此處所使用的短語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的藥物前體”是指本發(fā)明有用的化合物的那些藥物前體，以及可能的話本發(fā)明化合物的兩性離子形式，其中所述藥物前體在正常的醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)范圍內(nèi)，適于與人類和較小的動(dòng)物組織接觸，同時(shí)沒(méi)有過(guò)分的毒性、輻射、過(guò)敏應(yīng)答等，相稱的合理益處/危險(xiǎn)比，和在其打算的應(yīng)用中有效。術(shù)語(yǔ)“藥物前體”是指例如通過(guò)在血液中的水解在體內(nèi)迅速轉(zhuǎn)化形成上述分子式的母體化合物的化合物。通過(guò)代謝解離而快速轉(zhuǎn)化的官能團(tuán)在體內(nèi)形成與本發(fā)明化合物的羧基反應(yīng)的一族基團(tuán)。它們包括，但不限于這些基團(tuán)如烷?；?如乙?；?、丙?；?、丁酰基等)、未取代和取代的芳?；?如苯甲?；腿〈谋郊柞；?、烷氧基羰基(如乙氧基羰基)、三烷基甲硅烷基(如三甲基-和三乙基甲硅烷基)、與二羧酸形成的單酯(如琥珀?；?等。由于本發(fā)明有用的化合物的可代謝解離基團(tuán)容易在體內(nèi)解離，所以帶有這種基團(tuán)的化合物充當(dāng)藥物前體。帶有可代謝解離基團(tuán)的化合物的優(yōu)點(diǎn)是，作為增加的溶解性和/或吸收速率(這是通過(guò)母體化合物中可代謝解離基團(tuán)的存在而賦予的)的結(jié)果，它們可顯示出改進(jìn)的可生物獲得性。在下述文獻(xiàn)中提供了藥物前體的全面討論Design ofProdrugs，H.Bundgaard，編輯，Elsevier，1985；Methods inEnzymeology，K.Widder等編輯，Academic Press，42，p309-396，1985；Atextbook of Drug Design and Development，Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard編輯，第5章，“Design and Application of Prodrugs”p113-191，1991；Advanced Drug Delivery Reviews，H.Bundgard，8，p1-38，1992；Journal of Pharmaceutical Sciences，77，p285，1988；Chem.Pharm.Bull.，N.Nakeya等，32，p692，1984；Pro-drugs as NovelDelivery Systems，T.Higuchi和V.Stella，A.C.S中的14卷，SymposiumSeries，and Bioreversible carriers in Drug Design，Edward B.Roche編輯，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，本發(fā)明在此將其引入?yún)⒖肌?br> 此處所使用的“藥學(xué)上可接受的鹽”是指所公開的化合物的衍生物，其中通過(guò)形成其酸或堿鹽而改性母體化合物。藥學(xué)上可接受的鹽的實(shí)例包括，但不限于堿殘基如胺的無(wú)機(jī)鹽或有機(jī)酸鹽、酸殘基如羧酸的堿鹽或有機(jī)鹽和類似物。藥學(xué)上可接受的鹽包括例如由無(wú)毒的無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸形成的母體化合物的常規(guī)的無(wú)毒鹽或季銨鹽。例如這種常規(guī)的無(wú)毒鹽包括由無(wú)機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等類似物衍生的那些，和由有機(jī)酸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、撲酸、馬來(lái)酸、羥基馬來(lái)酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、對(duì)氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、草酸、羥乙磺酸和類似物制備的鹽。
可通過(guò)常規(guī)化學(xué)方法，由含有酸或堿部分的母體化合物合成本發(fā)明藥學(xué)上可接受的鹽。一般地，可使這些化合物的游離酸或堿形式與化學(xué)計(jì)量量的適當(dāng)堿或酸在水或在有機(jī)溶劑中或在這二者的混合物中反應(yīng)制備這些鹽；一般地，優(yōu)選無(wú)水介質(zhì)如醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。合適的鹽的清單見Remington′s PharmeuticalSciences，17th編輯，Mack Publishing Company，Easton，PA，1985，P1418，此處引入其公開內(nèi)容作為參考。
此處所使用的“烷基”擬包括具有特定碳原子數(shù)的支鏈和直鏈的飽和脂族烴基，其實(shí)例包括，但不限于甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基；“環(huán)烷基”或“碳環(huán)”擬包括飽和或部分飽和的環(huán)基，其中包括單-、二-或多-環(huán)體系，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基和金剛烷基；“雙環(huán)烷基”或“雙環(huán)”擬包括飽和雙環(huán)基如[3.3.0]雙環(huán)辛烷、[4.3.0]雙環(huán)壬烷、[4.4.0]雙環(huán)癸烷(萘烷)、[2.2.2]雙環(huán)辛烷等等。
此處所使用的術(shù)語(yǔ)“鏈烯烴”或“烯基”擬包括具有特定碳原子數(shù)的支鏈或直鏈構(gòu)型且具有一個(gè)或多個(gè)不飽和碳-碳鍵的烴鏈，所述不飽和碳-碳鍵可沿鏈的任何穩(wěn)定位置存在，如乙烯基、丙烯基和類似物。
此處所使用的術(shù)語(yǔ)“炔烴”或“炔基”擬包括具有特定碳原子數(shù)的支鏈或直鏈構(gòu)型且具有一個(gè)或多個(gè)不飽和碳-碳三鍵的烴鏈，所述不飽和碳-碳鍵可沿鏈的任何穩(wěn)定位置存在，如炔丙基和類似物。
此處所使用的術(shù)語(yǔ)“芳基”或“芳族殘基”擬指苯基或萘基，當(dāng)其被取代時(shí)，可在任何位置發(fā)生取代。
此處所使用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”或“雜環(huán)體系”擬指穩(wěn)定的5-7元單環(huán)或雙環(huán)或7-10元雙環(huán)雜環(huán)體系，其可以是飽和的、部分飽和的或不飽和的(芳族)，和其由碳原子以及1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子組成，且包括任何雙環(huán)基，其中在該雙環(huán)基中的任何上述雜環(huán)與苯環(huán)稠合。氮和硫雜原子可任選地被氧化。雜環(huán)可在任何雜原子或碳原子處與其側(cè)基相連接，產(chǎn)生穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)。此處所述的雜環(huán)可在碳上或在氮原子上被取代，若所得化合物穩(wěn)定的話。具體而言，雜環(huán)上的氮可任選地被季銨化。優(yōu)選當(dāng)雜環(huán)中的S和O原子總數(shù)超過(guò)1，則這些雜原子彼此互不相鄰。優(yōu)選雜環(huán)中的S和O原子總數(shù)不超過(guò)1。此處所使用的術(shù)語(yǔ)“芳族雜環(huán)體系”擬指穩(wěn)定的5-7元單環(huán)或雙環(huán)或7-10元雙環(huán)雜環(huán)芳族體系，其由碳原子以及1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S的雜原子組成。優(yōu)選芳族雜環(huán)中的S和O原子總數(shù)不超過(guò)1。
雜環(huán)的實(shí)例包括，但不限于1H-吲唑、2-吡t咯烷酮基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、2H-吡咯基、3H-吲哚基、4-哌啶酮基、4aH-咔唑、4H-喹嗪基、6H-1，2，5-噻二嗪基、吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基(benzothiofuranyl)、苯并噻吩基(benzothiophenyl)、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑酮基、咔唑基、4aH-咔唑基、·-咔啉基、苯并二氫吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、十氫喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氫呋喃并[2，3-b]四氫呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、假吲哚基(indolenyl)、二氫吲哚基、中氮茚基、吲哚基、異苯并呋喃基、異苯并二氫吡喃基、異吲唑基、異二氫吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、嗎啉基、萘啶基、八氫異喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基萘嵌間二氮雜苯基、菲啶基、菲咯啉基、吩砒嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、phenoxathiinyl、吩噁嗪基、2，3-二氮雜萘基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基(pyridinyl)、吡啶基(pyridyl)、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎寧環(huán)基、carbolinyl、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基(thienyl)、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、苯硫基(thiophenyl)、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，2，5-三唑基、1，3，4-三唑基、呫噸基。優(yōu)選的雜環(huán)包括，但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吲哚基、苯并咪唑基、1H-吲唑基、噁唑烷基、苯并三唑基、苯并異噁唑基、羥吲哚基、苯并噁唑烷基或靛紅?；?isatinoyl)。還包括含有例如上述雜環(huán)的稠環(huán)和螺化合物。
此處所使用的術(shù)語(yǔ)“烷芳基”是指帶有1-10個(gè)碳原子烷基的芳基；術(shù)語(yǔ)“芳烷基”是指帶有芳基的1-10個(gè)碳原子的烷基；術(shù)語(yǔ)“芳基烷芳基”是指帶有1-10個(gè)碳原子烷基的芳基，所述烷基帶有芳基；和術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)烷基”是指帶有雜環(huán)的1-10個(gè)碳原子的烷基。
“聚亞烷基二醇”是分子量小于5000、以羥基或烷基醚部分封端的聚乙二醇、聚丙二醇或聚丁二醇。
“碳水化合物”是多羥基醛、酮、醇或酸或其衍生物，其中包括具有縮醛型聚合物連接鍵的聚合物。
“環(huán)糊精”是環(huán)狀寡糖。環(huán)糊精的實(shí)例包括，但不限于α-環(huán)糊精、羥乙基-α-環(huán)糊精、羥丙基-α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精、羧甲基-β-環(huán)糊精、二羥丙基-β-環(huán)糊精、羥乙基-β-環(huán)糊精、2，6-二-O-甲基-β-環(huán)糊精、硫酸化(sulfated)-β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精、羥丙基-γ-環(huán)糊精、二羥丙基-γ-環(huán)糊精、羥乙基-γ-環(huán)糊精和硫酸化-γ-環(huán)糊精。
此處所使用的術(shù)語(yǔ)“多羧基烷基”是指碳原子介于2和100和具有多個(gè)羧基取代基的烷基；和術(shù)語(yǔ)“多氮雜烷基”指碳原子介于2和100的直鏈或支鏈烷基，所述烷基被多個(gè)胺基隔開或被多個(gè)胺基取代。
“還原劑”是指通過(guò)將電子轉(zhuǎn)移到放射性核素上，與放射性核素反應(yīng)，生成其較低氧化態(tài)的化合物，從而使放射性核素更具有活性，其中放射性核素典型地以相對(duì)非反應(yīng)活性的高氧化態(tài)化合物形式獲得。可在放射性藥物的制備中使用的和在用于制備所述放射性藥物的診斷劑盒中使用的還原劑包括，但不限于氯化亞錫、氟化亞錫、甲脒亞磺酸、抗壞血酸、半胱氨酸、膦和亞銅或亞鐵鹽。其它還原劑見Brodack等的PCT申請(qǐng)94/22496，此處引入作為參考。
“轉(zhuǎn)移配體(transfer ligand)”是與金屬離子形成中間絡(luò)合物的配體，該中間絡(luò)合物的穩(wěn)定性足以防止非所需的副反應(yīng)，但足夠容易地轉(zhuǎn)化成金屬藥物。中間絡(luò)合物的形成在動(dòng)力學(xué)上是有利的，而金屬藥物的形成在熱力學(xué)上是有利的。在放射性藥物的制備中使用的和在用于制備診斷的放射性藥物的診斷劑盒中使用的轉(zhuǎn)移配體包括，但不限于葡萄糖酸鹽、葡萄庚糖酸鹽、甘露糖醇、葡糖二酸鹽、N，N，N′，N′-乙二胺四乙酸、焦磷酸鹽和亞甲基二膦酸。轉(zhuǎn)移配體一般由氧或氮供體原子組成。
術(shù)語(yǔ)“供體原子”是指通過(guò)化學(xué)鍵直接與金屬相連接的原子。
“助劑(ancillary)”或“輔配體(co-ligand)”是在放射性藥物的合成過(guò)程中摻入到其中的配體。它們與螯合劑或試劑的放射性核素的結(jié)合單元一起起到完成放射性核素的配位層作用。對(duì)于由二元配體組成的放射性藥物來(lái)說(shuō)，放射性核素配位層由一種或多種螯合劑或來(lái)自一種或多種試劑的結(jié)合單元以及一種或多種助劑或輔配體組成，前提是總計(jì)存在兩類配體、螯合劑或結(jié)合單元。例如，由一種螯合劑或來(lái)自一種試劑的結(jié)合單元以及兩種相同的助劑或輔配體組成的放射性藥物，和由兩種螯合劑或來(lái)自一種或兩種試劑的結(jié)合單元以及一種助劑或輔配體組成的放射性藥物二者均被認(rèn)為是由二元配體體系組成。對(duì)于由三元配體體系組成的放射性藥物來(lái)說(shuō)，放射性核素配位層由一種或多種螯合劑或來(lái)自一種或多種試劑的結(jié)合單元以及一種或多種兩類不同的助劑或輔配體組成，前提是總計(jì)存在三類配體、螯合劑或結(jié)合單元。例如，由一種螯合劑或來(lái)自一種試劑的結(jié)合單元以及兩種不同的助劑或輔配體組成的放射性藥物被認(rèn)為是由三元配體體系組成。
可在放射性藥物的制備中使用的和在用于制備所述放射性藥物的診斷劑盒中使用的助劑或輔配體由一個(gè)或多個(gè)氧、氮、碳、硫、磷、砷、硒和碲供體原子組成。在放射性藥物的合成中配體可以是轉(zhuǎn)移配體，在另一放射性藥物中也可充當(dāng)助劑或輔配體。配體是否被稱為轉(zhuǎn)移配體或助劑或輔配體取決于配體是否保留在放射性藥物中的放射性核素配位層內(nèi)，這是通過(guò)放射性核素和螯合劑或試劑的結(jié)合單元的配位化學(xué)來(lái)確定的。
“螯合劑”或“結(jié)合單元”是通過(guò)與一個(gè)或多個(gè)供體原子形成化學(xué)鍵，從而與金屬離子相結(jié)合的試劑部分或基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)“結(jié)合位點(diǎn)”是指在體內(nèi)或體外結(jié)合生物活性分子的位點(diǎn)。
“診斷劑盒”或“劑盒”包括在一個(gè)或多個(gè)小瓶中被稱為制劑的各組分的集合體，被最終的用戶在臨床或藥物調(diào)配中用于合成診斷的放射性藥物。劑盒提供除了最終的用戶可通常獲得的那些(如注射用水或鹽水、放射性核素溶液、在合成放射性藥物過(guò)程中加熱劑盒的設(shè)備，視所需向患者施用放射性藥物需要的設(shè)備如注射器和護(hù)罩，以及成像設(shè)備)之外，合成和使用診斷的放射性藥物所要求的所有組分。
以其典型地含在一個(gè)小瓶中的制劑內(nèi)的最終形式，如以凍干固體或以含水溶液形式，向最終用戶提供治療的放射性藥物、X-射線對(duì)比試劑藥物、超聲物對(duì)比試劑藥物和磁共振成像對(duì)比用的金屬藥物。最后用戶用水或鹽水重組(reconstitute)凍干固體，并抽取患者所需的劑量，或正好抽取所提供的含水溶液配方中的劑量。
“凍干助劑”是具有凍干用的有利物理性能(如玻璃化轉(zhuǎn)變溫度)的組分，將其加入到制劑中，可改進(jìn)凍干用的制劑中所有組分的混合物的物理性能。
“穩(wěn)定助劑”是在必須使用之前，為了使金屬藥物穩(wěn)定或延長(zhǎng)劑盒的儲(chǔ)存期而向金屬藥物或向診斷劑盒中加入的組分。穩(wěn)定助劑可以是抗氧劑、還原劑或自由基捕獲劑，穩(wěn)定助劑通過(guò)優(yōu)先與降解其它組分或金屬藥物的物質(zhì)反應(yīng)，從而可提供改進(jìn)的穩(wěn)定性。
“溶解助劑”是改進(jìn)一種或多種其它組分在制劑所要求的介質(zhì)中的溶解性的組分。
“抑菌劑”是在配方使用前的儲(chǔ)存過(guò)程中，或診斷劑盒用于合成放射性藥物之后，抑制制劑中細(xì)菌生長(zhǎng)的組分。
此處使用下述縮寫Acm 乙酰氨基甲基b-Ala，β-Ala或bAla 3-氨基丙酸ATA 2-氨基噻唑-5-乙酸或2-氨基噻唑-5-乙酰基Boc 叔丁氧基羰基CBZ，cbz或Z 羧芐基氧基Cit 瓜氨酸Dap 2，3-二氨基丙酸DCC 二環(huán)己基碳二亞胺DIEA 二異丙基乙胺DMAP 4-二甲基氨基吡啶EOE 乙氧基乙基HBTU 2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基uronium六氟磷酸酯hynicboc-肼基煙基或2-[[[5-[羰基]-2-吡啶基]亞肼基]甲基]-苯磺酸NMeArg 或MeArga-N-甲基精氨酸NmeAsp N-甲基天冬氨酸NMM N-甲基嗎啉OcHexO-環(huán)己基OBzl O-芐基oSu O-琥珀酰亞胺基TBTU 2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基uronium四氟硼酸酯THF 四氫呋喃基THP 四氫吡喃基Tos 甲苯磺酰基Tr 三苯甲基此處使用下述常規(guī)的三個(gè)字母的氨基酸縮寫；此處丕使用常規(guī)的一個(gè)字母的氨基酸縮寫
Ala＝ 丙氨酸Arg＝ 精氨酸Asn＝ 天冬酰胺Asp＝ 天冬氨酸Cys＝ 半胱氨酸Gln＝ 谷氨酰胺Glu＝ 谷氨酸Gly＝ 甘氨酸His＝ 組氨酸Ile＝ 異亮氨酸Leu＝ 亮氨酸Lys＝ 賴氨酸Met＝ 甲硫氨酸Nle＝ 正亮氨酸Orn＝ 鳥氨酸Phe＝ 苯丙氨酸Phg＝ 苯甘氨酸Pro＝ 脯氨酸Sar＝ 肌氨酸Ser＝ 絲氨酸Thr＝ 蘇氨酸Trp＝ 色氨酸Tyr＝ 酪氨酸Val＝ 纈氨酸此處所使用的術(shù)語(yǔ)“氣囊”是指通常其特征為環(huán)繞內(nèi)部空腔存在一個(gè)或多個(gè)薄膜或壁的囊泡，所述空腔被氣體或其前體填充。氣囊的實(shí)例包括，例如脂質(zhì)體、微膠粒和類似物。
此處所使用的術(shù)語(yǔ)“脂質(zhì)”是指合成或天然存在的兩親化合物，其包括親水組分和疏水組分。脂質(zhì)包括，例如脂肪酸、中性脂肪、磷脂、糖脂、脂肪醇和蠟、萜烯和類固醇。
此處所使用的術(shù)語(yǔ)“脂質(zhì)組合物”是指包括脂質(zhì)化合物的組合物。脂質(zhì)組合物的實(shí)例包括懸浮液、乳液和囊泡組合物。
此處所使用的術(shù)語(yǔ)“脂質(zhì)制劑”是指包括脂質(zhì)化合物和生物活性試劑的組合物。
此處所使用的術(shù)語(yǔ)“囊泡”是指特征在于存在一個(gè)內(nèi)部空腔的球形體。由脂質(zhì)(包括此處所述的各種脂質(zhì))配制優(yōu)選的囊泡。在任何給定的囊泡中，脂質(zhì)可以是單層或雙層形式，和可使用單層或雙層脂質(zhì)形成許多單層或雙層中的一層。在不止一層單層或雙層的情況下，單層或雙層通常是同心的。此處所述的脂質(zhì)囊泡包括通常稱為脂質(zhì)體、微膠粒、氣囊、微氣囊、微球等實(shí)體。因此，可使用脂質(zhì)形成單層囊泡(由一層單層或雙層組成)、數(shù)層囊泡(由約2層或約3層單層或雙層組成)或多層囊泡(由大于約3層單層或雙層組成)?？捎靡后w(包括例如含水液體)、氣體、氣體前體和/或固體或溶質(zhì)材料(包括例如所需的生物活性試)劑填充囊泡的內(nèi)部空腔。
此處所使用的術(shù)語(yǔ)“囊泡組合物”是指由脂質(zhì)配制成的且包括囊泡的組合物。
此處所使用的術(shù)語(yǔ)“囊泡制劑”是指包括囊泡和生物活性試劑的組合物。
此處所使用的術(shù)語(yǔ)“脂質(zhì)體”通常指兩親化合物(包括脂質(zhì)化合物)的球形簇群或聚集體，其典型地以一層或多層同心層形式，例如雙層形式存在。此處也可稱其為脂質(zhì)囊泡。
血管生成是由現(xiàn)有的脈管系統(tǒng)形成新的毛細(xì)血管的過(guò)程。它是各種生理過(guò)程(包括排卵、胚胎的發(fā)育、創(chuàng)傷修復(fù)和在心肌膜中附屬血管的產(chǎn)生)的重要組成部分。對(duì)于許多病理疾病如腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移、糖尿病性視網(wǎng)膜病和黃斑變性來(lái)說(shuō)血管生成也是重要的。該過(guò)程起始于為了對(duì)許多細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子產(chǎn)生應(yīng)答，已有的血管內(nèi)皮細(xì)胞的激活。激活的內(nèi)皮細(xì)胞分泌降解血管基膜的酶，然后內(nèi)皮細(xì)胞增生并遷移到首先形成細(xì)管的胞外基質(zhì)內(nèi)，隨后遷移到新的細(xì)管內(nèi)。
在正常條件下，內(nèi)皮細(xì)胞增生是一個(gè)非常緩慢的過(guò)程，但在胚胎發(fā)育、排卵和傷口愈合過(guò)程中短時(shí)間內(nèi)快速增加。這種在細(xì)胞更新中暫時(shí)的增加受許多生長(zhǎng)刺激因子和生長(zhǎng)抑制因子的聯(lián)合控制。在病理的血管生成中，這種正常的平衡被破壞，導(dǎo)致連續(xù)增加的內(nèi)皮細(xì)胞增生。一些已被識(shí)別的預(yù)血管生成(proangiogenic)因子包括堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)、血管生成素、TGF-α、TGF-β和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)，而干擾素-α、干擾素-β和血小板反應(yīng)蛋白是血管生成抑制劑的實(shí)例。
血管生成因子與內(nèi)皮細(xì)胞表面受體(如受體酪氨酸激酶EGFR、FGFR、PDGFR、Flk-1/KDR、Flt-1、Tek、Tie、神經(jīng)傘毛蛋白-1、endoglin、內(nèi)皮唾酸蛋白和Axl)相互作用。受體Flk-1/KDR、神經(jīng)傘毛蛋白-1和Flt-1識(shí)別VEGF，和這些相互作用對(duì)VEGF-誘導(dǎo)的血管生成起重要作用。Tie亞科受體酪氨酸激酶在血管形成過(guò)程中也被顯著地表達(dá)。
通過(guò)與許多細(xì)胞粘著分子的相互作用而介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞在胞外基質(zhì)中的增生與遷移。整聯(lián)蛋白是一類不同種的雜二聚細(xì)胞表面受體，內(nèi)皮細(xì)胞通過(guò)它與胞外基質(zhì)相連接、彼此之間相連接以及與其它細(xì)胞之間相連接。通過(guò)bFGF或TNF-α誘導(dǎo)的血管生成依賴于整聯(lián)蛋白avb3的能動(dòng)作用，而通過(guò)VEGF誘導(dǎo)的血管生成則依賴于整聯(lián)蛋白avb5(Cheresh等，Science，1955，270，1500-2)。整聯(lián)蛋白a1b1和a2b1的表達(dá)對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞表面的誘導(dǎo)是VEGF促進(jìn)血管生成的另一重要機(jī)理(Senger等，Proc.Natl.Acad，Sci USA，1997，84，13612-7)。
本發(fā)明的藥物由玻璃粘連蛋白受體的非肽靶向部分組成組成，其中玻璃粘連蛋白受體在血管生成的腫瘤血管系統(tǒng)中被表達(dá)或上調(diào)。
本發(fā)明的超聲對(duì)比試劑包括多個(gè)玻璃粘連蛋白受體靶向部分，進(jìn)一步包括在靶向部分與微氣囊之間任選的連接部分Ln，其中該靶向部分被連接到或摻入到生物相容的氣體、液體載體和表面活性劑微球的微氣囊中。在本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)液體載體是指水溶液，和表面活性劑是指在溶液中降低界面張力的任何兩親材料。形成表面活性劑微球的合適的表面活性劑清單見EP0727225A2，在此引入其作為參考。術(shù)語(yǔ)表面活性劑微球包括納米球、脂質(zhì)體、囊泡和類似物。生物相容氣體可以是空氣或碳氟化合物如C3-C5全氟烷烴，其提供回聲產(chǎn)生的差別并因此在超聲成像中提供對(duì)比。氣體被囊包或包含在微球中，其中生物導(dǎo)引(biodirecting)基任選地通過(guò)連接基與所述微球相連接。連接可以是共價(jià)、離子連接或通過(guò)范德華力連接。這種對(duì)比試劑的具體實(shí)例包括帶有多個(gè)腫瘤新脈管受體結(jié)合肽、多肽或肽模擬物的脂質(zhì)囊包的全氟碳化合物。
本發(fā)明的X-射線對(duì)比試劑由一個(gè)或多個(gè)玻璃粘連蛋白受體靶向部分組成，進(jìn)一步包括在靶向部分與X-射線吸收原子之間任選的連接部分Ln，其中該靶向部分被連接到一個(gè)或多個(gè)原子數(shù)為20或更大的X-射線吸收原子或“重”原子上。在X-射線對(duì)比試劑中常用的重原子是碘。最近，已公開了由金屬螯合物(Wallace，R.，U.S.5417959)組成的X-射線對(duì)比試劑和由多個(gè)金屬離子組成的多螯合物(Love，D.，U.S.5679810)，更近來(lái)，已公開多核簇絡(luò)合物作為X-射線對(duì)比試劑(U.S.5804161、PCT WO91/14460和PCT WO92/17215)。
本發(fā)明的MRI對(duì)比試劑由一個(gè)或多個(gè)玻璃粘連蛋白受體靶向部分組成，進(jìn)一步包括在靶向部分與順磁金屬離子之間任選的連接部分Ln，其中該靶向部分被連接到一個(gè)或多個(gè)順磁金屬離子上。順磁金屬離子以金屬絡(luò)合物或金屬氧化物顆粒的形式存在。U.S.5412148和5760191公開了在MRI對(duì)比試劑中使用的順磁金屬離子螯合劑的實(shí)例。U.S.5801228、U.S.5567411和U.S.5281704公開了用于絡(luò)合在MRI對(duì)比試劑中使用的不止一種順磁金屬離子的多螯合劑的實(shí)例。U.S.5520904公開了由作為MRI對(duì)比試劑的順磁金屬離子組成的粒狀組合物。
施用與這些額外的治療劑復(fù)合的本發(fā)明化合物與施用單獨(dú)的化合物和試劑相比，可提供有效的優(yōu)點(diǎn)，并可同時(shí)允許使用較低劑量的各物質(zhì)。較低的劑量使?jié)撛诘母弊饔米钚?，從而提供增加的安全性。本發(fā)明化合物與這些額外的治療劑的組合物優(yōu)選為協(xié)同組合物。當(dāng)本發(fā)明化合物與試劑復(fù)合施用的治療效果大于本發(fā)明化合物或試劑單獨(dú)施用的效果的加和時(shí)，產(chǎn)生協(xié)同作用，正如Chou和Talalay的Adv.Enzyme Regul.2227-55(1984)中所述。一般地，在本發(fā)明化合物、抗癌劑或輻射敏化劑單獨(dú)的次最優(yōu)(治療)含量下，但將其組合時(shí)高度有效的情況下，最清楚地證明協(xié)同效應(yīng)。協(xié)同可認(rèn)為是與單一的治療本身相比，改進(jìn)的腫瘤應(yīng)答，同時(shí)沒(méi)有顯著增加的毒性，或者與單一的組分相比，提供復(fù)合的其它有益效果。
在聯(lián)合療法中使用的本發(fā)明化合物和抗癌劑或輻射敏化劑可在獨(dú)立的制劑或復(fù)合的制劑中同時(shí)施用，或者不同時(shí)，例如按序施用，從而實(shí)現(xiàn)復(fù)合效果。從業(yè)人員可優(yōu)選通過(guò)最初降低其標(biāo)準(zhǔn)劑量，然后滴定所得結(jié)果，來(lái)調(diào)節(jié)施用的用量和方案。
本發(fā)明還提供具備兩種或多種在治療癌癥中有用的活性成分的劑盒或單一包裝。劑盒可提供本發(fā)明的化合物(單獨(dú)或與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體復(fù)合)，和另外至少一種選自抗癌劑和輻射敏化劑的試劑(單獨(dú)或與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體復(fù)合)。
本發(fā)明的藥物具有下述分子式(Q)d-Ln-(Ch-X)，(Q)d-Ln-(Ch-X1)d′，(Q)d-Ln-(X2)d″和(Q)d-Ln-(X3)，其中Q表示非肽，其與在生成血管的腫瘤脈管系統(tǒng)中表達(dá)的受體相結(jié)合，d為1-10，Ln表示任選的連接基，Ch表示金屬螯合劑或連接部分，X表示放射性同位素，X1表示順磁金屬離子，X2表示含有不溶固體顆粒的順磁金屬離子或重原子，d″為1-100，和X3表示產(chǎn)生超聲的氣體的表面活性劑微球。藥物中的玻璃粘連蛋白受體結(jié)合部分的非肽識(shí)別序列與αvβ3受體的相互作用導(dǎo)致藥物聚集在表達(dá)αvβ3受體的生成血管的脈瘤血管系統(tǒng)中。
可通過(guò)數(shù)種方法合成本發(fā)明的藥物。一種方法包括合成靶向的非肽部分Q，和將一個(gè)或多個(gè)靶向部分Q與一種或多種金屬螯合劑或結(jié)合部分Ch直接連接，或與含有固體顆粒的順磁金屬離子或重原子直接連接，或與生成超聲的氣體的微氣囊直接連接。另一方法包括將一個(gè)或多個(gè)靶向部分Q與連接基Ln相連接，然后連接基Ln與一種或多種金屬螯合劑或結(jié)合部分Ch相連接，或與含有固體顆粒的順磁金屬離子或重原子相連接，或與生成超聲的氣體的微氣囊相連接。另一方法包括合成帶有部分連接基Ln的非肽Q，然后一個(gè)或多個(gè)非肽Q與連接基的其余部分相連接，然后與一種或多種金屬螯合劑或結(jié)合部分Ch相連接，或與含有固體顆粒的順磁金屬離子或重原子相連接，或與生成超聲的氣體的微氣囊相連接。
可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)方法合成任選地帶有連接基部分Ln或部分連接基的非肽玻璃粘連蛋白的結(jié)合部分Q。優(yōu)選的方法包括，但不限于下述的那些方法。
連接基Ln與非肽Q的連接；螯合劑或連接單元Ch與非肽Q的連接或與連接基Ln的連接；帶有部分連接基的非肽與連接基的其余部分的連接，導(dǎo)致復(fù)合形成(Q)d-Ln，然后(Q)d-Ln與Ch部分的連接都可通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)的技術(shù)來(lái)進(jìn)行。這些包括，但不限于酰胺化、酯化、烷化和形成脲或硫脲。進(jìn)行這些連接的步驟可參見Brinkley，M.，Bioconjugate Chemistry1992，3(1)，在此引入其作為參考。
可使用許多方法，通過(guò)固體顆粒的表面改性領(lǐng)域中已知的方法，使非肽Q與含固體顆粒的順磁金屬離子或重原子X(jué)2相連接。一般地，靶向部分Q或復(fù)合物(Q)dLn與偶合基相連接，偶合基與固體顆粒的表面組分發(fā)生反應(yīng)。偶合基可以是許多硅烷中的任何一種，其中硅烷可與固體顆粒的表面羥基發(fā)生反應(yīng)，正如待審的美國(guó)專利申請(qǐng)序列號(hào)No.09/356178中所述，偶合基也可包括多膦酸鹽、多羧酸鹽、多磷酸鹽或其混合物，它們與固體顆粒的表面偶合，正如美國(guó)專利U.S.5520904中所述。
可使用許多反應(yīng)方案，使非肽Q與表面活性劑微球X3相連接。在下述反應(yīng)方案中闡述了這些，其中Sf表示形成表面活性劑微球的表面活性劑部分。
?；磻?yīng)
Q-OH 或 Sf-C(＝O)-O-QY是離去基團(tuán)或活性酯二硫化物的偶合
氨磺酰的偶合
還原酰胺化
在這些反應(yīng)方案中，取代基Sf和Q也可互換。
連接基Ln可起到數(shù)種作用。首先它在金屬螯合劑或連接部分Ch、含固體顆粒的順磁金屬離子或重原子X(jué)2與表面活性劑微球X3之間和與一種或多種非肽Q之間提供間隔基，以便使Ch-X、Ch-X1、X2和X3部分干擾識(shí)別序列Q與生成血管的腫瘤脈管系統(tǒng)受體的相互反應(yīng)的可能性最小。在試劑中摻入連接基的需要取決于Q、Ch-X、Ch-X1、X2和X3的種類。若Ch-X、Ch-X1、X2和X3非顯著降低其對(duì)受體親和力而不能連接到Q上，則使用連接基。連接基還提供獨(dú)立地將多個(gè)非肽Q連接到某一基團(tuán)上的方式，所述某一基團(tuán)被連接到Ch-X、Ch-X1、X2或X3上。
連接基還提供將藥動(dòng)改性劑(pharmacokinetic modifier)摻入到本發(fā)明藥物中的方式。藥動(dòng)改性劑起到導(dǎo)引注射藥物的生物分布作用，但不是通過(guò)靶向部分Q與在腫瘤新血管系統(tǒng)中表達(dá)的玻璃粘連蛋白受體的相互作用方式。許多官能團(tuán)可充當(dāng)藥動(dòng)改性劑，其中包括，但不限于碳水化合物、聚亞烷基二醇、肽或其它多氨基酸和環(huán)糊精?？墒褂酶男詣┰黾踊蚪档陀H水性和增加或降低血液清除率。也可使用改性劑導(dǎo)引藥物的排除路徑。優(yōu)選的藥動(dòng)改性劑是導(dǎo)致中等至快速血液清除率和增加的腎臟排泄的那些。
選擇金屬螯合劑或結(jié)合部分Ch形成帶有選擇用于特定應(yīng)用的金屬離子的穩(wěn)定絡(luò)合物。選擇診斷的放射性藥物用的金屬螯合劑或結(jié)合部分，形成帶有放射性同位素的穩(wěn)定絡(luò)合物，其中放射性同位素具有可成像的γ射線或正電子發(fā)射，如99mTc，95Tc，111In，62Cu，60Cu，64Cu，67Ga，68Ga，86Y。
锝、銅和鎵同位素的螯合劑選自二胺二硫醇、單胺-單酰胺二硫醇、三酰胺-單硫醇、單胺-二酰胺-單硫醇、二胺二肟和肼。螯合劑通常是帶有供體原子(其選自氮、氧和硫)的四配位基。優(yōu)選的試劑由具有胺氮和硫醇硫供體原子和肼結(jié)合單元的螯合劑組成。硫醇硫原子和肼可帶有保護(hù)基，保護(hù)基可在使用該試劑合成放射性藥物之前或優(yōu)選在合成放射性藥物過(guò)程中就地被置換。
硫醇保護(hù)基的實(shí)例包括Green和Wuts在“Protective Groups inOrganic Synthesis”John Wiley & Sons，Now York(1991)中列的那些，此處引入其公開內(nèi)容作為參考。可使用本領(lǐng)域已知的任何硫醇保護(hù)基。硫醇保護(hù)基的實(shí)例包括，但不限于下述乙酰胺基甲基、苯甲酰胺基甲基、1-乙氧基乙基、苯甲酰基和三苯甲基。
肼連接單元保護(hù)基的實(shí)例是腙，其可以是具有選自氫、烷基、芳基和雜環(huán)取代基的醛或酮腙。在美國(guó)待審專利U.S.S.N.08/476296中公開了尤其優(yōu)選的腙，在此引入其全文作為參考。
肼連接單元當(dāng)被鍵合到金屬放射性核素上時(shí)被稱為酰肼基或diazenido基，并充當(dāng)放射性核素與放射性藥物其余部分的連接點(diǎn)。diazenido基可以是端基(基團(tuán)的僅一個(gè)原子被鍵合到放射性核素上)或螯合配體。為了具有螯合diazenido基，基團(tuán)的至少一個(gè)其它原子也必須被鍵合到放射性核素上。鍵合到金屬上的原子稱為供體原子。
111In和86Y的螯合劑選自環(huán)狀和無(wú)環(huán)多氨基羧酸酯如DTPA、DOTA、DO3A、2-芐基-DOTA、α-(2-苯乙基)-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1-乙酸-4，7，10-三(甲基)乙酸、2-芐基-環(huán)己基二亞乙基三胺五乙酸、2-芐基-6-甲基-DTPA和6，6″-雙(N，N，N″，N″-四(羧甲基)氨基甲基)-4′-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2，2′6′，2″-三聯(lián)吡啶。非商購(gòu)的這些螯合劑的合成步驟可參見 Brechbiel，M.和 Gansow，O.，J.Chem. Soc.PerkinTrans.1992，1，1175；Brechbiel，M.和Gansow，O.，BioconjugateChem.1991，2，187；Deshpande，S.等J.Nucl.Med.1990，31，473；Kruper，J.U.S.專利5064956和Toner，J.U.S.專利4859777，此處引入其全部?jī)?nèi)容作為參考。
金屬離子的配位層包括與金屬鍵合的所有配體或基團(tuán)。為了使過(guò)渡金屬放射性核素穩(wěn)定，它典型地具有由大于或等于4和小于或等于8的整數(shù)組成的配位數(shù)(供體原子數(shù)目)；也就是說(shuō)有4-8個(gè)鍵合到金屬上的原子并稱為具有完整的配位層。穩(wěn)定的放射性核素絡(luò)合物所要求的配位數(shù)受放射性核素的本性、其氧化態(tài)和供體原子的類型決定。若螯合劑或結(jié)合單元沒(méi)有通過(guò)使配位層完整、從而提供穩(wěn)定金屬放射性核素需要的所有原子，則配位層通過(guò)來(lái)自其它配體(稱為助劑或輔配體)的供體原子而變得完整，所述助劑或輔配體可以是端基或螯合配體。
大量配體可充當(dāng)助劑或輔配體，其選擇受許多因素決定，如放射性藥物合成的容易程度、輔助配體的化學(xué)和物理性能、所得放射性藥物的形成速率、產(chǎn)率和異構(gòu)體形式的數(shù)目、在沒(méi)有對(duì)患者產(chǎn)生負(fù)面生理結(jié)果的情況下，向患者施用所述助劑或輔配體的能力、以及配體在凍干的劑盒制劑中的相容性。輔助配體的電荷和親油性將影響放射性藥物的電荷和親油性。例如使用4，5-二羥基-1，3-苯二磺酸鹽產(chǎn)生具有另外2個(gè)陰離子基團(tuán)的放射性藥物，因?yàn)榛撬峄谏項(xiàng)l件下是陰離子基團(tuán)。使用N-烷基取代的3，4-二羥基吡啶酮時(shí)，取決于烷基取代基的大小，導(dǎo)致產(chǎn)生不同親油程度的放射性藥物。
本發(fā)明優(yōu)選的锝放射性藥物由酰肼基或diazenido連接單元和輔配體AL1，或連接單元以及兩類輔配體AL1和AL2，或四配位基螯合劑組成，其中四配位基螯合劑由兩個(gè)氮和兩個(gè)硫原子組成。輔配體AL1由兩個(gè)或多個(gè)硬(hard)供電子原子如氧和胺氮(sp3雜化)組成。供電子原子占據(jù)放射性核素金屬配位層的至少兩個(gè)位置；輔配體AL1在三元配體系統(tǒng)中充當(dāng)三個(gè)配體中的一個(gè)。輔配體AL1的實(shí)例包括，但不限于二氧配體和官能化氨基羧酸酯。大量這種配體可從商業(yè)來(lái)源獲得。
輔助的二氧配體包括通過(guò)至少兩個(gè)氧供體原子與金屬離子配位的配體。其實(shí)例包括但不限于葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、2-羥基異丁酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、甘露糖醇、葡糖二酸鹽、麥芽糖醇、曲酸、2，2-雙(羥甲基)丙酸、4，5-二羥基-1，3-苯二磺酸鹽，或被取代的或未被取代的1，2或3，4羥基吡啶酮。(在這些實(shí)例中配體的名字是指配體的質(zhì)子化或非質(zhì)子化形式)。
官能化氨基羧酸酯包括組合有胺氮和氧供電子原子的配體。其實(shí)例包括但不限于亞氨基二乙酸、2，3-二氨基丙酸、次氮基三乙酸、N，N′-乙二胺二乙酸、N，N，N′-乙二胺三乙酸、羥乙基乙二胺三乙酸和N，N′-乙二胺雙-羥苯基甘氨酸。(在這些實(shí)例中配體的名字是指配體的質(zhì)子化或非質(zhì)子化形式)。
Bridger等在美國(guó)專利5350837(此處引入其作為參考)中公開了一系列官能化氨基羧酸酯，所述官能化氨基羧酸酯導(dǎo)致锝標(biāo)記的肼基改性的蛋白質(zhì)的形成速率得到改進(jìn)。我們已證明這些氨基羧酸酯中的一些導(dǎo)致本發(fā)明放射性藥物的改進(jìn)的產(chǎn)率。優(yōu)選的輔配體AL1官能化的氨基羧酸酯是甘氨酸的衍生物；最優(yōu)選的為兩性離子緩沖劑(tricine(三(羥甲基)甲基甘氨酸)。
本發(fā)明最優(yōu)選的锝放射性藥物由酰肼基或diazenido連接單元和兩類輔配體AL1和AL2，或二胺二硫醇螯合劑組成。第二類輔配體AL2由一個(gè)或多個(gè)選自膦磷、胂砷、亞胺氮(sp2雜化)、硫(sp2雜化)和碳(sp雜化)中的軟(soft)供電子原子；具有p-酸特征的原子組成。配體AL2可以是單齒配體、雙齒配體或三齒配體，其齒數(shù)由配體中供電子原子數(shù)來(lái)確定。在雙齒配體中的兩個(gè)供電子原子之一和在三齒配體中的三個(gè)供電子原子之一必須是軟原子。我們已在待審的U.S.S.N08/415908和U.S.S.N60/013360和08/646886(此處引入其全部?jī)?nèi)容作為參考)中公開了與不是由一種或多種助劑或輔配體AL2組成的放射性藥物相比，由一種或多種助劑或輔配體AL2組成的放射性藥物更穩(wěn)定；也就是說(shuō)，它們具有最少的異構(gòu)體形式數(shù)目，異構(gòu)體形式的相對(duì)比例不隨時(shí)間顯著變化，稀釋時(shí)基本保持原樣。
由膦或胂供電子原子組成的配體AL2是三取代的膦、三取代的胂、四取代的二膦和四取代的二胂。由亞胺氮組成的配體AL2是不飽和的或芳族含氮的5或6-元雜環(huán)。由硫(sp2雜化)供電子原子組成的配體是由C＝S部分組成的硫代羰基。由碳(sp雜化)供電子原子組成的配體是由CNR(其中R是有機(jī)基團(tuán))部分組成的異腈。大量這種配體可從商業(yè)來(lái)源獲得?？扇鐨W洲專利0107734和美國(guó)專利4988827中所述，合成異腈(此處引入其作為參考)。
優(yōu)選的輔配體AL2是三取代的膦和不飽和的或芳族5或6-元雜環(huán)。最優(yōu)選的輔配體AL2是三取代的膦和不飽和的5元雜環(huán)。
輔配體AL2可被烷基、芳基、烷氧基、雜環(huán)、芳烷基、烷芳基和芳基烷芳基取代，和可帶有或未帶有由雜原子如氧、氮、磷或硫組成的官能團(tuán)。這些官能團(tuán)的實(shí)例包括但不限于羥基、羧基、酰胺基、硝基、醚、酮、氨基、銨、磺酸酯、氨磺酰、膦酸鹽和膦酰胺。可選擇官能團(tuán)，以改變配體的親油性和水溶性，而這可影響放射性藥物的生物性能，如改變?cè)诜前薪M織、細(xì)胞或體液中的分布，和改變從身體中排泄的機(jī)理和速率。
選擇治療的放射性藥物用螯合劑或結(jié)合部分，以便與放射性同位素形成穩(wěn)定絡(luò)合物，放射性同位素發(fā)射出α粒子、β粒子、Auger或Coster-Kronig電子，如186Re，188Re，153Sm，166Ho，177Lu，149Pm，90Y，212Bi，103Pd，109Pd，159Gd，140La，198Au，199Au，169Yb，175Yb，165Dy，166Dy，67Cu，105Rh，111Ag，和192Ir.
Re，Cu，Pd，Pt，Ir，Rh，Ag和Au同位素的螯合劑選自二胺二硫醇、單胺-單酰胺二硫醇、三酰胺-單硫醇、單胺-二酰胺-單硫醇、二胺二肟和肼。Y，Bi和鑭系同位素的螯合劑選自環(huán)狀和無(wú)環(huán)多氨基羧酸酯如DTPA、DOTA、DO3A、2-芐基-DOTA、α-(2-苯乙基)-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1-乙酸-4，7，10-三(甲基)乙酸、2-芐基-環(huán)己基二亞乙基三胺五乙酸、2-芐基-6-甲基-DTPA和6，6″-雙(N，N，N″，N″-四(羧甲基)氨基甲基)-4′-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2，2′6′，2″-三聯(lián)吡啶。
選擇磁共振成像對(duì)比試劑的螯合劑，以便與順磁金屬離子形成穩(wěn)定的絡(luò)合物，如Gd(III)、Dy(III)、Fe(III)和Mn(II)，所述螯合劑選自環(huán)狀和無(wú)環(huán)多氨基羧酸酯如DTPA、DOTA、DO3A、2-芐基-DOTA、α-(2-苯乙基)-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1-乙酸-4，7，10-三(甲基)乙酸、2-芐基-環(huán)己基二亞乙基三胺五乙酸、2-芐基-6-甲基-DTPA和6，6″-雙(N，N，N″，N″-四(羧甲基)氨基甲基)-4′-(3-氨基-4-甲氧基苯基)-2，2′:6′，2″-三聯(lián)吡啶。
可容易地在0-100℃的溫度下，通過(guò)在水溶液中混合放射性核素鹽、本發(fā)明的試劑、輔配體AL1、輔配體AL2和還原劑來(lái)制備由酰肼基或diazenido連接單元組成的本發(fā)明的锝和錸放射性藥物?？扇菀椎卦?-100℃的溫度下，通過(guò)在水溶液中混合放射性核素鹽、本發(fā)明的試劑和還原劑來(lái)制備由具有兩個(gè)氮和兩個(gè)硫原子的四齒配體螯合劑組成的本發(fā)明的锝和錸放射性藥物。
當(dāng)本發(fā)明試劑中的連接單元以腙基存在時(shí)，則必須首先將其轉(zhuǎn)化成肼，在肼與金屬放射性核素絡(luò)合之前，可將其質(zhì)子化或可不進(jìn)行質(zhì)子化。可在與放射性核素反應(yīng)之前，或者在放射性核素存在下，將腙基轉(zhuǎn)化成肼，其中在與放射性核素反應(yīng)之前的情況下，放射性核素和助劑或輔配體或配體不與該試劑復(fù)合，而是與帶有螯合劑或連接單元的試劑的水解形式復(fù)合，而在放射性核素存在的情況下，該試劑本身與放射性核素和助劑或輔配體或配體復(fù)合。在后一情況下，反應(yīng)混合物的pH必須為中性或酸性。
或者，可容易地在0-100℃的溫度下，通過(guò)在水溶液中混合放射性核素鹽、輔配體AL1和還原劑，形成帶有輔配體AL1的中間放射性核素絡(luò)合物，然后加入本發(fā)明的試劑和輔配體AL2，并進(jìn)一步在0-100℃的溫度下反應(yīng)來(lái)制備由酰肼基或diazenido連接單元組成的本發(fā)明的放射性藥物。
或者，可容易地在0-100℃的溫度下，通過(guò)在水溶液中混合放射性核素鹽、輔配體AL1、本發(fā)明的試劑和還原劑，形成中間放射性核素絡(luò)合物，然后加入輔配體AL2，并進(jìn)一步在0-100℃的溫度下反應(yīng)來(lái)制備由酰肼基或diazenido連接單元組成的本發(fā)明的放射性藥物。
锝和錸放射性核素優(yōu)選以高锝酸鹽或全錸酸鹽和藥學(xué)上可接受的陽(yáng)離子化學(xué)形式存在。高锝酸鹽形式優(yōu)選全锝酸鈉，如從商業(yè)的Tc-99m發(fā)生器中獲得的全锝酸鈉。用于制備本發(fā)明放射性藥物的高锝酸鹽用量可介于0.1mCi-1Ci，或更優(yōu)選1-200mCi。
用于制備本發(fā)明锝和錸放射性藥物的試劑用量可介于0.01μg-10mg，或更優(yōu)選0.5μg-200μg。該用量由其它反應(yīng)物的用量和待制備的本發(fā)明放射性藥物的本性決定。
所使用的輔配體AL1的用量可介于0.1mg-1g，或更優(yōu)選1mg-100mg。對(duì)于特定放射性藥物來(lái)說(shuō)，其確切用量是待制備的本發(fā)明放射性藥物的本性、所使用步驟和其它反應(yīng)物本性與用量的函數(shù)。AL1的用量太大將導(dǎo)致不形成生物活性分子，而形成由锝標(biāo)記的AL1組成的副產(chǎn)物，或形成由帶有輔配體AL1，但不帶有輔配體AL2的锝標(biāo)記的生物活性分子副產(chǎn)物。AL1的用量太小將導(dǎo)致其它副產(chǎn)物如帶有輔配體AL2，但不帶有輔配體AL1的锝標(biāo)記的生物活性分子，或還原的水解的锝或锝膠體。
所使用的輔配體AL2的用量可介于0.001mg-1g，或更優(yōu)選0.01mg-10mg。對(duì)于特定放射性藥物來(lái)說(shuō)，其確切用量是待制備的本發(fā)明放射性藥物的本性、所使用步驟和其它反應(yīng)物本性與用量的函數(shù)。AL2的用量太大將導(dǎo)致不形成生物活性分子，而形成由锝標(biāo)記的AL2組成的副產(chǎn)物，或形成由帶有輔配體AL2，但不帶有輔配體AL1的锝標(biāo)記的生物活性分子。若試劑帶有一個(gè)或多個(gè)由如上所定義的軟供電子原子組成的取代基，則要求向分子式2的試劑中加入過(guò)量至少10倍的輔配體AL2，以防止取代基干擾輔配體AL2與金屬放射性核素的配位。
合成本發(fā)明放射性藥物的適當(dāng)還原劑包括亞錫鹽、連二亞硫酸鹽或亞硫酸氫鹽、硼氫化物鹽和甲脒亞磺酸，其中鹽是任何藥學(xué)上可接受的形式。優(yōu)選的還原劑是亞錫鹽。所使用的還原劑用量可介于0.001mg-10mg，或更優(yōu)選0.005mg-1mg。
由酰肼基或diazenido連接單元組成的本發(fā)明的放射性藥物的具體結(jié)構(gòu)取決于所使用的本發(fā)明試劑的本性、任何輔配體AL1的本性、任何輔配體AL2的本性和放射性核素的本性。使用試劑濃度＜100μg/ml而合成的酰肼基或diazenido連接單元組成的放射性藥物將由一個(gè)酰肼基或diazenido基組成。使用＞1mg/ml濃度合成的那些將由來(lái)自兩個(gè)試劑分子中的兩個(gè)酰肼基或diazenido基組成。對(duì)于大多數(shù)應(yīng)用來(lái)說(shuō)，可注射僅僅有限量的生物活性分子和不產(chǎn)生令人討厭的副作用如化學(xué)毒性、干擾生物過(guò)程或改變的放射性藥物分布。因此，部分由生物活性分子組成的放射性藥物(其要求較高的試劑濃度)在合成后為了避免這種副作用必須稀釋或純化。
輔配體AL1和AL2的本性和用量將決定變量y和z的數(shù)值。y和z的數(shù)值可獨(dú)立地為1-2的整數(shù)。在組合狀態(tài)下，y和z的數(shù)值將產(chǎn)生由至少5個(gè)和不多于7個(gè)供電子原子組成的锝配位層。對(duì)于單齒輔配體AL2來(lái)說(shuō)，z可以是1-2的整數(shù)；對(duì)于雙齒或三齒配體AL2來(lái)說(shuō)，z為1。對(duì)于單齒輔配體來(lái)說(shuō)，優(yōu)選的組合是y等于1或2，和z等于1。對(duì)于雙齒或三齒配體來(lái)說(shuō)，優(yōu)選的組合是y等于1，和z等于1。
可容易地在0-100℃的溫度下，通過(guò)在水溶液中混合放射性核素鹽和本發(fā)明的試劑制備本發(fā)明的In，Cu，Ga，Ag，Pd，Rh，Au，Pt，Bi，Y和鑭系放射性藥物。這些放射性核素典型地以在無(wú)機(jī)酸(如鹽酸、硝酸或硫酸)中的稀水溶液形式獲得。放射性核素與溶解在水溶液中的1-約1000當(dāng)量的本發(fā)明試劑混合。典型地使用緩沖液，維持反應(yīng)混合物的pH在3與10之間。
可容易地在0-100℃的溫度下，通過(guò)在水溶液中混合順磁金屬離子鹽和本發(fā)明的試劑制備本發(fā)明的Gd，Dy，F(xiàn)e和Mn金屬藥物。這些順磁金屬離子典型地以在無(wú)機(jī)酸(如鹽酸、硝酸或硫酸)中的稀水溶液形式獲得。順磁金屬離子與溶解在水溶液中的1-約1000當(dāng)量的本發(fā)明試劑混合。典型地使用緩沖液，維持反應(yīng)混合物的pH在3與10之間。
總的制備時(shí)間將取決于金屬離子的本性、反應(yīng)物的本性與用量和所使用的制備步驟而變化。在1分鐘內(nèi)，或可要求更長(zhǎng)的時(shí)間，制備可以是完全的，導(dǎo)致＞80％的放射性藥物產(chǎn)率。若需要或希望較高純度的金屬藥物，則可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的許多技術(shù)中的任何一種(如液相色譜、固相提取、溶劑萃取、滲析或超濾)純化產(chǎn)物。
在制備金屬藥物以及在用于制備所述放射性藥物的診斷劑盒中所使用的緩沖液包括，但不限于磷酸鹽、檸檬酸鹽、磺基水楊酸鹽和乙酸鹽。更完整的列表可見美國(guó)藥典。
在用于制備放射性藥物的診斷劑盒的制備中所使用的凍干助劑包括，但不限于甘露糖醇、乳糖、山梨糖醇、葡聚糖、Ficoll和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。
在制備金屬藥物以及在用于制備所述放射性藥物的診斷劑盒中所使用的穩(wěn)定助劑包括，但不限于抗壞血酸、半胱氨酸、單硫代甘油、亞硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉、2，5-二羥基苯甲酸和肌醇。
在制備金屬藥物以及在用于制備所述放射性藥物的診斷劑盒中所使用的溶解助劑包括，但不限于乙醇、甘油、聚乙二醇、丙二醇、聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯、梨糖醇酐單油酸酯、多乙氧基醚、聚(氧乙烯)聚(氧丙烯)聚(氧乙烯)嵌段共聚物(Pluronics)和卵磷脂。優(yōu)選的溶解助劑是聚乙二醇和Pluronics。
在制備金屬藥物以及在用于制備所述放射性藥物的診斷劑盒中所使用的抑菌劑包括，但不限于苯甲醇、氯芐烷銨、氯丁醇和甲基、丙基和丁基對(duì)羥基苯甲酸酯。
在診斷劑盒中的組分也可擔(dān)當(dāng)起不止一種功能的作用。還原劑也可充當(dāng)穩(wěn)定助劑，緩沖液也可充當(dāng)轉(zhuǎn)移配體，凍干助劑也可充當(dāng)轉(zhuǎn)移配體、助劑或輔配體等。
通常在鹽水內(nèi)，以1-100mCi/70kg體重的劑量，或優(yōu)選5-50mCi的劑量，通過(guò)靜脈內(nèi)注射施用診斷的放射性藥物。使用已知的步驟進(jìn)行成像。
通常在鹽水內(nèi)，以0.1-100mCi/70kg體重的劑量，或優(yōu)選0.5-5mCi/70kg體重的劑量，通過(guò)靜脈內(nèi)注射施用治療的放射性藥物。
可以如美國(guó)專利5155215、美國(guó)專利5087440、Margerstadt等的Magn.Reson.Med.，1986，3，808、Runge等的Radiology，1988，166，835和Bousquet等Radiology，1988，166，693中所述的類似方式使用本發(fā)明的磁共振成像對(duì)比試劑作為其它MRI試劑。一般地，以介于0.01-1.0mmol/kg體重的劑量向患者靜脈內(nèi)施用對(duì)比試劑的無(wú)菌水溶液。
為了用作X-射線對(duì)比試劑，本發(fā)明的組合物應(yīng)當(dāng)通常具有1mM-5M，優(yōu)選0.1M-2M的重原子濃度。通過(guò)靜脈內(nèi)注射施用的劑量典型地介于0.5mmol/kg-1.5mmol/kg，優(yōu)選0.8mmol/kg-1.2mmol/kg。使用已知的技術(shù)，優(yōu)選X-射線計(jì)算機(jī)斷層攝影術(shù)進(jìn)行成像。
以10-30μl超聲生成氣體/kg體重的用量靜脈內(nèi)注射或約3μl/kg/min的速率輸液，而施用本發(fā)明的超聲對(duì)比試劑。
根據(jù)下述例舉的實(shí)施方案的說(shuō)明，本發(fā)明的其它特征將變得顯而易見，所述實(shí)施方案用于闡述本發(fā)明，而不是對(duì)其進(jìn)行限制。
實(shí)施例以下進(jìn)一步描述在制備本發(fā)明化合物中使用的代表性材料和方法。
如PCT WO98/23608中所述制備1-甲基-4-氧-7-(((1-(三苯甲基)咪唑-2-基)氨基)甲基)氫化喹啉-3-羧酸，7-溴-4-氧氫化喹啉-3-羧酸乙酯，1-(三苯甲基)咪唑-2-基胺，和3-氨基-2-(((2，4，6-三甲基苯)磺?；?氨基)丙酸甲酯·鹽酸。如Liebigs Ann.Chem.1979，776-783中所述制備Boc-L-磺基丙氨酸、Boc-L-磺基丙氨酸N-羥基苯酯和Boc-L-磺基丙氨酸對(duì)硝基苯酯。從Novabiochem處購(gòu)買苯并三唑-1-基氧基-三吡咯烷六氟磷酸鹽(PyBoP)。
如PCT WO96/40637中所述制備(叔丁氧基)-N-(3-溴丙基)甲酰胺和2-(2-氮雜-2-((5-((2，5-二氧吡咯烷基)羰基)(2-吡啶基)-氨基)乙烯基)苯磺酸。所使用的所有其它化學(xué)物質(zhì)和溶劑(試劑級(jí))由所引用的銷售商供應(yīng)，而沒(méi)有進(jìn)一步純化。叔丁氧基羰基(Boc)氨基酸和其它起始氨基酸可商購(gòu)于Bachem Inc.，Bachem Bioscience Inc.(Philadelphia，PA)Advanced ChemTech(Louisville，KY)，PeninsulaLaboratories(Belmont，CA)或Sigma(St.Louis，MO)。2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基uronium六氟磷酸鹽(HBTU)和TBTU商購(gòu)于Advanced ChemTech。N-甲基嗎啉(NMM)、間甲酚、D-2-氨基丁酸(Abu)、三甲基乙酰氯、二異丙基乙胺(DIEA)、1，2，4-三唑、二水合氯化亞錫、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺·鹽酸(EDC)、三乙基硅烷(Et3SiH)和三(3-磺化(sulfonato)苯基)膦三鈉鹽(TPPTS)商購(gòu)于Aldrich Chemical Company.根據(jù)公開的方法制備雙(3-磺化苯基)苯基膦二鈉鹽(TPPDS)(Kuntz，E.，美國(guó)專利4248802)。(3-磺化苯基)二苯基膦單鈉鹽(TPPMS)商購(gòu)于TCI America，Inc.。三(羥甲基)甲基甘氨酸(tricine)商購(gòu)于Research Organics，Inc.锝-99m-高锝酸鹽(99mTcO4-)獲自DuPont Pharma99Mo/99mTc Technelite_發(fā)生器。In-111-氯化物(Indichlor_)獲自Amersham Mediphysics，Inc。Sm-153-氯化物和镥-177-氯化物獲自University of Missouri Research Reactor(MURR)。釔-90氯化物獲自Pacific Northwest Research Laboratories。可商購(gòu)二甲基甲酰胺(DMF)、乙酸乙酯、氯仿(CHCl3)、甲醇(MeOH)、吡啶和鹽酸(HCl)獲自Baker。乙腈、二氯甲烷(DCM)、乙酸(HOAc)、三氟乙酸(TFA)、乙醚、三乙胺、丙酮和硫酸鎂。無(wú)水乙醇獲自QuantumChemical Corporation。
合成Boc-Glu-(OTFP)-OTFP 在室溫下和在氮?dú)庵?，向Boc-Glu-OH(28.9g，117mmol)的DMF(500ml)溶液中加入2，3，5，6-四氟苯酚(48.2g，290mmol)的DMF(50ml)溶液。在攪拌10分鐘后，加入EDC(55.6g，290mmol)，和攪拌反應(yīng)混合物約96小時(shí)。真空除去揮發(fā)物，和用0.1N鹽酸(750ml)研碎殘?jiān)?。向該混合物中加入乙酸乙?600ml)，發(fā)生層分離。用乙酸乙酯(3×～500ml)萃取含水層，和混合所有乙酸乙酯部分，用水(300ml)和鹽水(300ml)洗滌，(硫酸鎂)干燥并濃縮，得到黃褐色固體(62g)。用乙腈洗滌黃褐色固體，得到純化形式的標(biāo)題化合物(45.5g，73％)。
ESMS對(duì)于C22H17F8NO6來(lái)說(shuō)，計(jì)算值為543.09，實(shí)測(cè)值為566.0[M+Na]+1。
實(shí)施例12-(((4-(4-(((3-(2-(2-(3-((6-((1-氮雜-2-(2-磺苯基(sulfophenyl))乙烯基)氨基)(3-吡啶基))羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基)磺?；?苯基)苯基)磺酰基)氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧(3-氫化喹啉基))羰基氨基)丙酸·三氟乙酸鹽
A部分-N-(3-(2-(2-(3-氨基丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)(苯基甲氧基)甲酰胺將4，7，10-三氧雜-1，13-十三烷二胺(158ml，0.72mol)、TEA(16.7ml，0.12mol)和甲醇(300ml)在無(wú)過(guò)氧化物的THF(1000ml)中的溶液放置在配有機(jī)械攪拌器、溫度計(jì)和滴液漏斗的帶有氮?dú)夤芫€的3升三頸燒瓶中。滴液漏斗中裝有氯甲酸芐酯(17.1ml，0.12mol)在無(wú)過(guò)氧化物的THF(1000ml)中的溶液。在快速攪拌下，在4小時(shí)內(nèi)將滴液漏斗中的內(nèi)容物加入到燒瓶中，同時(shí)保持溫度低于5℃。攪拌溶液另外30分鐘并濃縮，得到稠的糖漿。將該糖漿溶解在飽和氯化鈉(1800ml)和10％碳酸鈉(200ml)中，和用乙醚(3×1000ml)萃取。用飽和氯化鈉(500ml)洗滌合并的醚萃取物、，(硫酸鎂)干燥并濃縮，得到淺黃色油狀物(36.74g)。在7×29cm的硅膠柱(DCM/MeOH/TEA，20/15/0.5)上的閃蒸色譜法得到無(wú)色糖漿形式的標(biāo)題化合物(19.14g，45％)。1H NMR(CDCl3)7.33-7.25(m，5H)，5.59(s，1H)，5.06(s，2H)，3.62-3.45(m，12H)，3.32-3.25(m，2H)，2.74(t，J＝6.7Hz，2H)，1.75(pentet，J＝6.0Hz，2H)，1.67(pentet，J＝6.4Hz，2H)，1.33(s，2H)；MSm/e 355.4[M+H]；高分辨率 MS計(jì)算值C18H31N2O5[M+H]355.2233，實(shí)測(cè)值355.2222.
B部分-3-((叔丁氧基)羰基氨基)-2-(((4-(4-(((3-(2-(2-(3-((苯基甲氧基)羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基)磺?；?苯基)苯基)磺酰基)氨基)丙酸甲酯將聯(lián)苯基-4，4′-二磺酰氯(2.64g，7.5mmol，剛從三氯甲烷中重結(jié)晶)和DCM(200ml)放置在配有溫度計(jì)、滴液漏斗和氮?dú)夤芫€的500ml三頸燒瓶中。滴液漏斗中裝有N-(3-(2-(2-(3-氨基丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)(苯基甲氧基)甲酰胺(1.77g，5.0mmol)和DIEA(0.87ml，5.0mmol)在DCM(40ml)中的溶液。將燒瓶的內(nèi)容物冷卻到低于5℃。在快速攪拌下，在3小時(shí)內(nèi)將滴液漏斗中的內(nèi)容物加入到燒瓶中，同時(shí)保持燒瓶溫度低于5℃。滴液漏斗中裝有N-β-Boc-L-α，β-二氨基丙酸甲酯·鹽酸鹽(2.55g，10mmol)和DIEA(3.8ml，22mmol)在DCM(25ml)中的溶液。在15分鐘內(nèi)，在5℃和在攪拌下，向燒瓶中加入該溶液，和在環(huán)境溫度下另外攪拌20小時(shí)。按序用0.1N鹽酸(100ml)和水(2×1000ml)洗滌反應(yīng)溶液，(硫酸鎂)干燥并濃縮，得到粘稠的油狀物(5.79g)。在5×21cm的硅膠柱(85/15EtOAc/己烷，接著100％EtOAc)上的閃蒸色譜法得到無(wú)色無(wú)定形固體。從甲苯(85ml)中重結(jié)晶得到無(wú)色固體形式的標(biāo)題化合物(2.52g，59％)。
MP104.5-106.5℃；1HNMR(CDCl3)8.00-7.90(m，4H)，7.72-7.64(m，4H)，7.46-7.24(m，5H)，5.96-5.88(m，1H)，5.86-5.73(m，1H)，5.41(s，1H)，5.16-5.00(m，3H)，4.15-4.02(m，1H)，3.68-3.39(m，17H)，3.34-3.22(m，2H)，3.13-3.03(m，2H)，1.80-1.62(m，4H)，1.39(s，9H)；13C NMR(CDCl3)170.2，156.5，156.1，143.9，143.0，140.4，139.4，136.7，128.4，128.1，128.0，127.9，127.9，127.8，127.3，80.1，70.6，70.5，70.2，70.1，70.0，69.6，66.5，56.1，52.9，43.2，42.4，39.3，29.4，28.5，28.2 ；MSm/e 868.3[M+NH4]，高分辨率MS計(jì)算值C39H55N4O13S2[M+H]851.3207，實(shí)測(cè)值851.3226.
C部分-3-((1-甲基-4-氧-7-(((1-(三苯甲基)咪唑-2-基)氨基)甲基)(3-氫化喹啉基))羰基氨基)-2-(((4-(4-(((3-(2-(2-(3-((苯基甲氧基)羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基)磺?；?苯基)苯基)磺?；?氨基)丙酸甲酯將上述B部分的產(chǎn)物(748g，0.88mmol)溶解在25/75TFA/DCM(15ml)中，并在環(huán)境溫度下，在氮?dú)庵徐o置15分鐘。真空除去TFA，和將所得琥珀色油狀物溶解在50/50ACN/水(50ml)中，并分批用Bio-RadAG-3-X4A樹脂的氫氧化物形式處理，將pH從2升高到6。根據(jù)除去樹脂，和冷凍干燥濾液，得到粘的淺黃色泡沫體。
在另一燒瓶中，將1-甲基-4-氧-7-(((1-(三苯甲基)咪唑-2-基)氨基)甲基)氫化喹啉-3-羧酸(432mg，0.80mmol)、TEA(0.33ml)和HBTU(364mg，0.96mmol)溶解在無(wú)水DMF(25ml)中。在環(huán)境溫度下和在氮?dú)庵袛嚢杷萌芤?0分鐘，和將其與黃色泡沫體的無(wú)水DMF(15ml)溶液合并。18小時(shí)后真空除去DMF，得到粘稠的黃色油狀物。將該油狀物溶解在EtOAc(175ml)中，按序用水(25ml)、飽和碳酸氫鈉(50ml)和飽和氯化鈉(25ml)洗滌，(硫酸鎂)干燥并濃縮，得到粘稠的黃色油狀物。通過(guò)在7×25cm的硅膠柱上的閃蒸色譜法，使用CHCl3/EtOAc/MeOH階梯梯度(47/47/6，46/46/8，60/30/10)進(jìn)行純化，得到淺黃色固體形式的標(biāo)題化合物(510mg，50％)。
MP136-140℃；MSm/e 1273.4 [M+H]；高分辨率 MS計(jì)算值C68H73N8O13S2[M+H]1273.4738，實(shí)測(cè)值1273.4730.
D部分-3-((1-甲基-4-氧-7-(((1-(三苯甲基)咪唑-2-基)氨基)甲基)(3-氫化喹啉基))羰基氨基)-2-(((4-(4-(((3-(2-(2-(3-((苯基甲氧基)羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基)磺?；?苯基)苯基)磺酰基)氨基)丙酸將上述C部分的產(chǎn)物(295mg，0.232mmol)溶解在無(wú)過(guò)氧化物的THF(12ml)、水(1.8ml)和3N氫氧化鋰(1.2ml)的混合物中，以及在環(huán)境溫度下和在氮?dú)夥諊袛嚢?0分鐘。真空除去THF，和將所得混合物溶解在三氯甲烷(75ml)和水(50ml)中。用0.5N鹽酸調(diào)節(jié)含水層到pH3，徹底混合各層。用額外的三氯甲烷(2×25ml)萃取水層，用飽和氯化鈉(50ml)洗滌合并的三氯甲烷萃取物，(硫酸鎂)干燥并濃縮，得到淺黃色固體形式的標(biāo)題化合物(291mg，100％)。
MSm/e 1259.3 [M+H]；高分辨率 MS計(jì)算值C67H71N8O13S2[M+H]1259.4582，實(shí)測(cè)值1259.4610.
E部分-2-(((4-(4-(((3-(2-(2-(3-氨基丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基)磺?；?苯基)苯基)磺?；?氨基)-3-((7-((咪唑-2-基)甲基)-1-甲基-4-氧(3-氫化喹啉基))羰基氨基)丙酸將上述D部分的產(chǎn)物(279mg，0.222mmol)溶解在脫氣的TFA(30ml)中，和用Et3SiH(0.424ml，2.66mmol)處理。在70℃下和在氮?dú)夥諊屑訜嵩撊芤?小時(shí)，和濃縮成油狀物。將該油狀物溶解在水(20ml)中和用醚(2×20ml)洗滌，用水(10ml)反萃取合并的醚洗滌物。用等體積的ACN稀釋合并的水萃取物，和用Bio-Rad AG-3-X4A樹脂的氫氧化物形式處理，將pH從4升高到6。通過(guò)過(guò)濾除去樹脂，和冷凍干燥濾液，得到無(wú)色固體形式的標(biāo)題化合物(220mg)。
MSm/e 883.4 [M+H]，442.5 [M+2H]；高分辨率 MS計(jì)算值 C40H51N8O11S2[M+H]833.3118，實(shí)測(cè)值833.3118.
F部分-2-(((4-(4-(((3-(2-(2-(3-((6-((1-氮雜-2-磺苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基)羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基)磺?；?苯基)苯基)磺酰基)氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧(3-氫化喹啉基))羰基氨基)丙酸·三氟乙酸鹽在環(huán)境溫度下和在氮?dú)夥諊徐o置上述F部分的產(chǎn)物(15mg，0.0135mmol)、TEA(0.007ml)和2-(2-氮雜-2-((5-((2，5-二氧吡咯烷基)羰基)(2-吡啶基)氨基)乙烯基)苯磺酸(9.0mg，0.0204mmol)的無(wú)水DMF(2.5ml)溶液達(dá)22小時(shí)。真空除去DMF，和將玻璃狀固體溶解在20％ACN中，和通過(guò)制備型HPLC，在Vydac C-18柱(22×250mm)上，使用0.1％在水中的TFA洗脫5分鐘，接著用2.52％/分鐘梯度為0-63％的含0.1％TFA的ACN以20ml/min的流速洗脫，進(jìn)行純化。收集在21.2分鐘處洗脫出的主要產(chǎn)物峰和冷凍干燥，得到無(wú)色粉末形式的標(biāo)題化合物(3.5mg，20％)。
MSm/e 1186.7[M+H]；高分辨率 MS計(jì)算值C53H60N11O15S3[M+H]1186.3432，實(shí)測(cè)值1186.3410.
實(shí)施例23-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧(3-氫化喹啉基))羰基氨基)-2-(((4-(4-(((3-(2-(2-(3-(2-(1，4，7，10-四氮雜-4，7，10-三(羧甲基)環(huán)十二烷基)乙?；被?丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基)磺?；?苯基)苯基)磺?；?氨基)丙酸·雙(三氟乙酸鹽)A部分-2-(1，4，7，10-四氮雜-4，7，10-三(((叔丁基)氧基羰基)甲基)環(huán)十二烷基)乙酸苯甲酯在環(huán)境溫度下和在氮?dú)夥諊?，攪?1，4，7，10-四氮雜-4，7-雙(((叔丁基)氧基羰基)甲基)環(huán)十二烷基)乙酸叔丁酯(0.9222g，1.79mmol)、TEA(1.8ml)和溴乙酸芐酯(0.86ml，5.37mmol)的無(wú)水DMF(24ml)溶液24小時(shí)。真空除去DMF，和將所得油溶解在EtOAc(300ml)中。按序用水(2×50ml)和飽和氯化鈉(50ml)洗滌該溶液、(硫酸鎂)干燥并濃縮，得到無(wú)定形固體形式的標(biāo)題化合物(1.26g)。MSm/e663.5[M+H]。
B部分-2-(1，4，7，10-四氮雜-4，7，10-三(((叔丁基)氧基羰基)甲基)環(huán)十二烷基)乙酸在60psi下，在溶于乙醇(15ml)的10％披鈀碳(50mg)上氫解上述A部分的產(chǎn)物(165mg，0.25mmol)24小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾助劑過(guò)濾除去催化劑并用乙醇洗滌。濃縮濾液得到無(wú)定形固體形式的標(biāo)題化合物(134mg，94％)。MSm/e573.5[M+H]。
C部分-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧(3-氫化喹啉基))羰基氨基)-2-(((4-(4-(((3-(2-(2-(3-(2-(1，4，7，10-四氮雜-4，7，10-三(((叔丁基)氧基羰基)甲基)環(huán)十二烷基)乙酰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基)磺?；?苯基)苯基)磺?；?氨基)丙酸甲酯·五(三氟乙酸鹽)在70℃和在氮?dú)夥諊?，攪拌?shí)施例1的C部分的產(chǎn)物(68mg，0.0534mmol)和Et3SiH(0.051ml，0.32mmol)在脫氣TFA(5.0ml)中的溶液1小時(shí)，和濃縮干燥。將所得琥珀色油狀物溶解在無(wú)水DMF(2ml)中，和用TEA處理，直到pH試紙呈堿性。加入上述B部分的產(chǎn)物(46mg，0.080mmol)的無(wú)水DMF(1.0ml)溶液，接著加入HBTU(24mg，0.064mmol)，和在環(huán)境溫度下和在氮?dú)夥諊?，攪拌溶?小時(shí)。真空除去DMF，和將殘?jiān)芙庠?0％ACN中，和通過(guò)制備型HPLC，在Vydac C-18柱(22×250mm)上，使用2.1％/min梯度為0-63％的含0.1％TFA的ACN以20ml/min的流速洗脫，進(jìn)行純化。收集在23.8分鐘處洗脫出的主要產(chǎn)物峰和冷凍干燥，得到無(wú)色粉末形式的標(biāo)題化合物(16mg，15％)。MS
m/e 1451.7[M+H]；高分辨率 MS計(jì)算值C69H103N12O18S2[M+H]1451.6954，實(shí)測(cè)值1451.698.
D部分-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧(3-氫化喹啉基))羰基氨基)-2-(((4-(4-(((3-(2-(2-(3-(2-(1，4，7，10-四氮雜-4，7，10-三(((羧甲基)環(huán)十二烷基)乙?；被?丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基)磺酰基)苯基)苯基)磺?；?氨基)丙酸·雙(三氟乙酸)鹽將上述C部分的產(chǎn)物(16mg，0.0102mmol)溶解在無(wú)過(guò)氧化物的THF(1ml)、水(0.115ml)和3N氫氧化鋰(0.075ml)的混合物中，和在環(huán)境溫度與在氮?dú)夥諊袛嚢?4小時(shí)。濃縮反應(yīng)，得到油狀固體。將該固體溶解在50％ACN中，和通過(guò)制備型HPLC，在Vydac C-18柱(22×250mm)上，使用2.52％/min梯度為0-63％的含0.1％TFA的ACN以20ml/min的流速洗脫，進(jìn)行純化。收集在24.0分鐘處洗脫出的主要產(chǎn)物峰和冷凍干燥，得到無(wú)色粉末(6.0mg)。將該固體溶解在脫氣的TFA(2.0ml)和Et3SiH(0.050ml)中，在70℃下和在氮?dú)夥諊袛嚢?.5小時(shí)，和濃縮干燥。將所得油狀物溶解在25％ACN中，和通過(guò)制備型HPLC，在Vydac C-18柱(22×250mm)上，使用1.5％/min梯度為0-45％的含0.1％TFA的ACN以20ml/min的流速洗脫，進(jìn)行純化。收集在19.0分鐘處洗脫出的主要產(chǎn)物峰和冷凍干燥，得到無(wú)色粉末的標(biāo)題化合物(2.0mg，17％)。MSm/e 1269.5[M+H]，635.5[M+2H]，424.3[M+3H]；High高分辨率 MS計(jì)算值 C56H77N12O18S2[M+H]1269.4920，實(shí)測(cè)值1269.4950.

實(shí)施例32-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-((6-((1-氮雜-2-(2-磺苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基))羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲?；?丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺?；?氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基-1-甲基-4-氧(3-氫化喹啉基))羰基氨基)丙酸·三氟乙酸鹽A部分-4-(3，5-二甲基苯氧基)丁酸乙酯將金屬鈉(17.12g，0.744mmol)加入到無(wú)水乙醇(350ml)中，和攪拌直到溶解。加入3，5-二甲基苯酚，和在環(huán)境溫度下攪拌溶液15分鐘。加入4-溴乙酸乙酯(58.7ml，0.41mol)，和在環(huán)境溫度下和在氮?dú)夥諊袛嚢枞芤?8小時(shí)。真空除去乙醇，和在水(1L)與EtOAc(500ml)之間分配油狀固體。用額外的EtOAc(500ml)萃取含水層。按序用飽和碳酸氫鈉(300ml)和飽和氯化鈉(300ml)洗滌合并的EtOAc萃取物、(硫酸鎂)干燥，并濃縮，得到琥珀色液體。通過(guò)15cm Vigreux柱真空分餾該液體，收集91-117℃/6mmHg的主要餾分，得到無(wú)色液體形式的標(biāo)題化合物(77.77g，89％)。
1H NMR(CDCl3)6.59(s，1H)，6.52(s，2H)，4.16(q，J-7.16Hz，2H)，3.98(t，J＝6.14Hz，2H)，2.49(t，J＝7.34Hz，2H)，2.28(s，6H)，2.11-2.07(m，2H)，1.26(t，J＝7.16Hz，3H)；計(jì)算值 C14H20O3C，71.16；H，8.53，實(shí)測(cè)值C.71.35；H，8.59.
B部分-4(3，5-二甲基苯氧基)丁酸將上述A部分的產(chǎn)物(75.52g，0.320mol)和氫氧化鉀顆粒(38.5g，0.584mol)溶解在無(wú)水乙醇(1.50L)中，和加熱回流3小時(shí)。濃縮溶液，得到無(wú)色固體，將其溶解在水(2.0L)中，和用醚(2×750ml)洗滌。用濃鹽酸(55ml)調(diào)節(jié)含水層到pH1，和將所得油狀沉淀物萃取到EtOAc(2×500ml)中，按序用水(300ml)和飽和氯化鈉洗滌合并的EtOAc萃取物、(硫酸鎂)干燥，并濃縮，得到無(wú)色固體(64.13g)。從己烷(500ml)中重結(jié)晶，得到無(wú)色固體形式的標(biāo)題化合物(59.51g，89％)。
MP66-68.5℃；1H NMR(CDCl3)11.70(bs，1H)，6.59(s，1H)，6.52(s，2H)，3.99(t，J＝6.06Hz，2H)，2.57(t，J＝7.29Hz，2H)，2.28(s，6H)，2.12-2.08(m，2H)；計(jì)算值C12H16O3C，69.21；H，7.74，實(shí)測(cè)值C，69.23；H，7.40.
C部分-4-(4-(氯磺?；?-3，5-二甲基苯氧基)丁酸將上述部分B中產(chǎn)物(20.8g，0.100mol)的三氯甲烷(100ml)溶液冷卻到0℃，以及在快速攪拌下用氯磺酸(36ml，0.54mol)逐滴處理，同時(shí)保持反應(yīng)溫度在0℃。另外攪拌所得凝膠狀混合物10分鐘，和將其傾入到冰/水混合物(600ml)中。通過(guò)過(guò)濾收集所得固體沉淀，和用水(3×75ml)洗滌，并真空干燥，得到無(wú)色固體(12.52g)。
MP114-115℃(伴隨分解)；1H NMR(CDCl3)13.84(bs，1H)，6.50(s，2H)，3.91(t，J＝6.48Hz，2H)，2.48(s，6H)，2.32(t，J＝7.32Hz，2H)，1.89-1.84(m，2H)；IR(KBr cm-1)1705(s)，1370(s)，1175(s)；MSm/e 305.1[M-H].
D部分-4-(4-(((2-((叔丁氧基)羰基氨基)-1-(甲氧基羰基)乙基)氨基)磺?；?-3，5-二甲基苯氧基)丁酸將N-β-Boc-L-α，β-二氨基丙酸甲酯·鹽酸(568mg，2.10mmol)和DIEA(0.73ml，4.2mmol)的DCM(5ml)溶液冷卻到0℃，和少量地用上述C部分產(chǎn)物(656mg，2.10mmol)的DCM(20ml)懸浮液處理15分鐘。在環(huán)境溫度下和在氮?dú)夥諊袛嚢璺磻?yīng)18小時(shí)。用DCM(100ml)稀釋反應(yīng)，和用水(3×75ml)洗滌。(硫酸鎂)干燥有機(jī)相，和濃縮，得到粗產(chǎn)物(698mg)，通過(guò)制備型HPLC，在Vydac C-18柱(50×250mm)上，使用0.96％/min梯度為18-58.5％的含0.1％TFA的ACN以80ml/min的流速洗脫，純化粗產(chǎn)物。收集在23.8分鐘處洗脫出的主要產(chǎn)物餾分，將其調(diào)節(jié)到pH3，部分濃縮除去ACN，和用DCM(2×100ml)萃取。(硫酸鎂)干燥DCM萃取物并濃縮，得到無(wú)色固體形式的標(biāo)題化合物(297mg，29％)。
1H NMR(CDCl3)δ6.61(s，2H)，5.66(d，J＝7.2Hz，1H)，4.90(s，1H)，4.03(bs，2H)，3.86(bs，1H)，3.59(s，3H)，3.49(bs，2H)，2.62(s，6H)，2.58-2.51(m，2H)，2.18-2.07(m，2H)，1.41(s，9H)；MSm/e 489.4[M+H]；高分辨率 MS計(jì)算值C21H33N2O9S [M+Na]511.1726，實(shí)測(cè)值511.1747；計(jì)算值 C21H32N2O9SC，51.62 ；H，6.61；N，5.74，實(shí)測(cè)值C，51.47；H，6.27；N.5.48.
E部分-3-((叔丁氧基)羰基氨基)-2-(((2，6-二甲基-4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-((苯基甲氧基)羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲?；?丙氧基)苯基)磺酰基)氨基)丙酸甲酯在環(huán)境溫度下和在氮?dú)夥諊?，攪拌上述D部分的產(chǎn)物(233mg，0.477mmol)、實(shí)施例1的A部分產(chǎn)物(190mg，0.536mmol)、TEA(0.2ml，1.43mmol)和HBTU(226mg，0.701mmol)的無(wú)水DMF(8ml)溶液1小時(shí)。真空除去DMF，和將油狀殘?jiān)芙庠贓tOAc(50ml)中，并按序用0.1N鹽酸(35ml)、水(35ml)和飽和氯化鈉(35ml)洗滌、(硫酸鎂)干燥并濃縮，得到黃色粘稠油狀物形式的粗產(chǎn)物。在3×18cm硅膠柱(EtOAc/MeOH，95/5)上的閃蒸色譜法得到無(wú)色粘稠油狀物形式的標(biāo)題化合物(393mg，100％)。
1H NMR(CDCl3)δ7.34-7.28(m，5H)，6.60(s，2H)，6.26(bs，1H)，5.67(bs，1H)，5.29(bs，1H)，5.08(s，2H)，4.88(bs，1H)，3.99(t，J＝6.1 Hz，2H)，3.88-3.84(m，1H)，3.62-3.40(m，17H)，3.37-3.26(m，4H)，2.62(s，6H)，2.32(t，J＝7.2 Hz，2H)，2.08(t，J＝6.3 Hz，2H)，1.79-1.70(m，4H)，1.41(s，9H)；MSm/e 825.5[M+H]；高分辨率MS計(jì)算值 C39H61N4O13S [M+H]825.3955，實(shí)測(cè)值825.3940.
F部分-3-氨基-2-(((2，6-二甲基-4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-((苯基甲氧基)羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲?；?丙氧基)苯基)磺酰基)氨基)丙酸甲酯將上述E部分的產(chǎn)物(750mg，0.91mmol)溶解在4M鹽酸/二噁烷(25ml)中，并在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)。用醚(500ml)稀釋該溶液，和用新鮮的醚(2×250ml)研碎所得樹膠狀沉淀物。將該樹膠狀固體溶解在水(100ml)中，并用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)pH到9，從而導(dǎo)致油狀沉淀形成。將該沉淀萃取到DCM(2×75ml)中。(硫酸鎂)干燥DCM萃取物并濃縮，得到無(wú)色油狀物形式的標(biāo)題化合(386mg，56％)。MSm/e725.5[M+H]。
G部分-2-(((2，6-二甲基-4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-((苯基甲氧基)羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲?；?丙氧基)苯基)磺酰基)氨基)-3-((1-甲基-4-氧-7-(((1-(三苯甲基)咪唑-2-基)氨基)甲基)(3-氫化喹啉基))羰基氨基)丙酸甲酯在環(huán)境溫度下攪拌1-甲基-4-氧-7-(((1-(三苯甲基)咪唑-2-基)氨基)甲基)氫化喹啉-3-羧酸(274mg，0.51mmol)、TEA(0.22ml，1.52mmol)和HBTU(192mg，0.51mmol)的無(wú)水DMF(3ml)溶液5分鐘。加入上述F部分的產(chǎn)物(367mg，0.51mmol)的無(wú)水DMF(7ml)溶液，以及在環(huán)境溫度下和在氮?dú)夥諊袛嚢杷萌芤?小時(shí)。真空除去DMF，和將所得油狀殘?jiān)芙庠贓tOAc(150ml)中，按序用水(50ml)、飽和碳酸氫鈉(25ml)和飽和氯化鈉(25ml)洗滌EtOAc溶液、(硫酸鎂)干燥并濃縮，得到黃色固體。通過(guò)閃蒸色譜，在硅膠柱上，使用EtOAc/MeOH的階梯梯度(95/5，92.5/7.5)進(jìn)行純化，得到淺黃色固體形式的標(biāo)題化合物(254mg，43％)。MSm/e1247.7[M+H]，624.6[M+2H]。
H部分-2-(((2，6-二甲基-4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-((苯基甲氧基)羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)丙氧基)苯基)磺?；?氨基)-3-((1-甲基-4-氧-7-(((1-(三苯甲基)咪唑-2-基)氨基)甲基)(3-氫化喹啉基))羰基氨基)丙酸將上述G部分的產(chǎn)物(60.0mg，0.048mmol)溶解在無(wú)過(guò)氧化物的THF(2.5ml)、水(0.37ml)和3N氫氧化鋰(0.244ml)的混合物中，以及在環(huán)境溫度下和在氮?dú)夥諊袛嚢?0分鐘。真空除去THF，和將所得混合物溶解在三氯甲烷(25ml)和水(20ml)中。用0.1N鹽酸調(diào)節(jié)含水層pH到3，和徹底混合各層。用額外的三氯甲烷(2×20ml)萃取含水層。用飽和氯化鈉(30ml)洗滌合并的三氯甲烷萃取物、(硫酸鎂)干燥并濃縮，得到淺黃色固體形式的標(biāo)題化合物(44.0mg，74％)。
MSm/e 1233.7 [M+H]；高分辨率 MS計(jì)算值 C67H77N8O13S [M+H]1233.5330，實(shí)測(cè)值1233.5330.
I部分-2-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-氨基丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺?；?氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧(3-氫化喹啉基))羰基氨基)丙酸將上述H部分的產(chǎn)物(42.1mg，0.0341mmol)和Et3SiH(0.033ml，0.205mmol)溶解在脫氣的TFA(3.5ml)中，在70℃和氮?dú)夥諊录訜?小時(shí)，并濃縮，得到粘稠的琥珀色油狀物。將該油狀物溶解在水(20ml)中，并用乙醚(2×20ml)洗滌。用水(10ml)反萃取合并的醚洗滌液。用等體積的ACN稀釋合并的水萃取物，和用Bio-RadAG-3-X4A樹脂的氫氧化物形式處理，將pH從4升高到6。過(guò)濾除去樹脂，和冷凍干燥濾液，得到無(wú)色固體形式的標(biāo)題化合物(34mg)。
MSm/e857.5[M+H]，429.4[M+2H]。
J部分-2-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-((6-((1-氮雜-2-(2-磺苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基)羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲?；?丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺?；?氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基-1-甲基-4-氧(3-氫化喹啉基))羰基氨基)丙酸·三氟乙酸鹽在環(huán)境溫度下和在氮?dú)夥諊?，靜置上述I部分的產(chǎn)物(30mg，0.035mmol)、DIEA(0.018ml，0.105mmol)和2-(2-氮雜-2-((5-((2，5-二氧吡咯烷基)羰基)(2-吡啶基))氨基)乙烯基)苯磺酸(18.5mg，0.042mmol)的無(wú)水DMF(1.5ml)溶液20小時(shí)。真空除去DMF，和將琥珀色油狀物溶解在50％ACN中，和通過(guò)制備型HPLC，在Zorbax C-18 RX柱(21.2×250mm)上，使用1.5％/min梯度為0-45％的含0.1％TFA的ACN以20ml/min的流速洗脫，進(jìn)行純化。收集在21.0分鐘處洗脫出的主要產(chǎn)物峰和冷凍干燥，得到無(wú)色粉末形式的標(biāo)題化合物(8.9mg，20％)。MSm/e1160.6[M+H]，581.0[M+2H]。
實(shí)施例43-((1-(3-((6-((1-氮雜-2-(2-磺苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基)羰基氨基)丙基)-7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-4-氧(3-氫化喹啉基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺?；?氨基)丙酸·三氟乙酸鹽A部分-1-(3-((叔丁氧基)羰基氨基)丙基)-7-溴-4-氧氫化喹啉-3-羧酸乙酯在60℃下和在氮?dú)夥諊校瑪嚢?-溴-4-氧氫化喹啉-3-羧酸乙酯(6.28g，0.0212mol)、(叔丁氧基)-N-(3-溴丙基)甲酰胺(30.3g，0.127mol)和無(wú)水碳酸鉀(12.5g，0.904mol)在無(wú)水DMF(200ml)中的混合物4小時(shí)，然后在環(huán)境溫度下攪拌72小時(shí)。真空除去DMF，和將所得油狀固體溶解在EtOAc(500ml)中。按序用水(500ml)、飽和碳酸氫鈉(500ml)和飽和氯化鈉(500ml)洗滌EtOAc溶液，(硫酸鎂)干燥，并濃縮，得到紅色油狀物。將該油狀物溶解在EtOAc(250ml)中并冷卻，導(dǎo)致固體沉淀物生成。過(guò)濾收集該沉淀物，用冷的EtOAc洗滌并干燥，得到無(wú)色固體形式的標(biāo)題化合物(6.25g，65％)。
MP140-142℃；1H NMR(CDCl3)8.49(s，1H)，8.39(d，J＝8.6Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.53(d，J＝8.6Hz，1H)，4.72(bs，1H)，4.39(q，J＝7.1Hz，2H)，4.20(t，J＝7.6Hz，2H)，3.28-3.24(m，2H)，2.10-2.06(m，2H)，1.46(s，9H)，1.40(t，J＝7.1Hz，3H)；MSm/e 455.2.[M+H]；高分辨率 MS計(jì)算值 C20H26BrN2O5[M+H]453.1025，實(shí)測(cè)值453.1028.
B部分-1-(3-((叔丁氧基)羰基氨基)丙基)-4-氧-7-乙烯基氫化喹啉-3-羧酸乙酯在100℃的溫度下，將上述A部分的產(chǎn)物(2.98g，6.60mmol)溶解在甲苯(50ml)中，和用四(三苯基膦)鈀(O)(152mg，0.132mmol)處理。5分鐘后用三丁基(乙烯基)錫(1.93ml，6.60mmol)處理該混合物，并在100℃下和在氮?dú)夥諊羞M(jìn)行攪拌4.5小時(shí)再在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。另外加入三丁基(乙烯基)錫(0.386ml)和四(三苯基膦)鈀(O)(152mg)，和在100℃下再加熱混合物17小時(shí)。真空除去甲苯，和用醚研碎所得固體殘?jiān)?，得到淺綠色固體形式的標(biāo)題化合物(1.67g，63％)。
MP133-135℃；1H NHR(CDCl3)8.52(d，J＝8.4Hz，1H)，8.51(s，1H)，7.55(d，J＝8.4Hz，1H)，7.38(s，1H)，6.88-6.82(m，1H)，5.97(d，J＝17.4Hz，1H)，5.51(d，J＝10.8Hz，1H)，4.75(bs，1H)，4.42(q，J＝7.2Hz，2H)，4.27(t，J＝7.8Hz，2H)，3.6-3.25(m，2H)，2.16-2.11(m，2H)，1.49(s，9H)，1.45(t，J＝7.2Hz，3H)；MSm/e 401.3 [M+H]；高分辨率 MS計(jì)算值C22H29N2O5[M+H]401.2076，實(shí)測(cè)值401.2075.
C部分-1-(3-((叔丁氧基)羰基氨基)丙基)-7-甲?；?4-氧氫化喹啉-3-羧酸乙酯用四氧化鋨(19.6mg，0.077mmol)的二噁烷(0.600ml)溶液處理上述B部分的產(chǎn)物(1.50g，3.75mmol)在二噁烷(119ml)和水(39ml)中的溶液，以及在環(huán)境溫度下和在氮?dú)夥諊袛嚢?分鐘。加入高碘酸鈉(2.40g，11.2mmol)，和在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)。真空除去二噁烷，和將殘?jiān)芙庠贒CM(500ml)中。按序用水(500ml)和飽和氯化鈉(500ml)洗滌DCM溶液，(硫酸鎂)干燥，并濃縮，得到桔黃色油狀固體形式的標(biāo)題化合物(1.52g，100％)。
1H NMR(CDCl3)10.17(s，1H)，8.68(d，J＝8.2Hz，1H)，8.64(s，1H)，8.01(s，1H)，7.88(d，J＝8.2Hz，1H)，4.82(bs，1H)，4.41-4.35(m，4H)，3.28(s，2H)，2.15-2.07(m，2H)，1.45(s，9H)，1.41(t，J＝7.1Hz，3H)；MSm/e 403.3[M+H]；高分辨率 MS計(jì)算值 C21H27N2O6[M+H]403.1870，實(shí)測(cè)值403.1875.
D部分-1-(3-((叔丁氧基)羰基氨基)丙基)-4-氧-7-(((1-(三苯甲基)咪唑-2-基)氨基)甲基)氫化喹啉-3-羧酸乙酯在氮?dú)夥諊?，加熱回流上述C部分的產(chǎn)物(544mg，1.35mmol)和1-(三苯甲基)咪唑-2-基胺(456mg，1.35mmol)在甲苯(60m1)中的溶液5小時(shí)，同時(shí)除去水。冷卻該溶液，用Na(OAc)3BH(1.14g，5.38mmol)處理，并在環(huán)境溫度下攪拌18小時(shí)。用EtOAc(400ml)稀釋混合物，按序用水(500ml)和飽和氯化鈉(500ml)洗滌，(硫酸鎂)干燥，并濃縮，得到桔黃色固體。將該固體溶解在50％ACN中，和通過(guò)制備型HPLC，在Vydac C-18柱(22×250mm)上，使用0.60％/min梯度為18-52％的含0.1％TFA的ACN以49ml/min的流速洗脫，進(jìn)行純化。收集在30.8分鐘處洗脫出的主要產(chǎn)物峰和冷凍干燥，得到淺黃色固體形式的標(biāo)題化合物(407mg，60％)。MSm/e712.4[M+H]；高分辨率 MS計(jì)算值C43H46N5O5[M+H]712.3499，實(shí)測(cè)值712.3485。
E部分-1-(3-((叔丁氧基)羰基氨基)丙基)-4-氧-7-(((1-(三苯甲基)咪唑-2-基)氨基)甲基)氫化喹啉-3-羧酸在環(huán)境溫度下和在氮?dú)夥諊?，攪拌上述D部分的產(chǎn)物(997mg，1.40mmol)、水(7.3ml)、3N氫氧化鋰(3.5ml)和THF(50ml)的混合物3小時(shí)。真空除去THF，和將所得混合物溶解在三氯甲烷(500ml)和水(100ml)中。用1.0N鹽酸調(diào)節(jié)含水層的pH到3，和徹底混合各層.按序用水(500ml)和飽和氯化鈉(500ml)洗滌有機(jī)層，(硫酸鎂)干燥并濃縮，得到淺黃色固體形式的標(biāo)題化合物(998mg)。MP153-160℃；1H NMR(CDCl3)δ14.83(s，1H)，8.76(s，1H)，8.68(s，1H)，8.24(d，J＝6Hz，1H)，7.49-7.35(m，9H)，7.12-7.10(m，6H)，6.82(s，1H)，6.52(s，1H)，6.24(d，J＝6Hz，1H)，5.75(bs，1H)，4.87-4.83(m，2H)，4.77(bs，1H)，4.51(t，J＝9Hz，2H)，3.38(s，2H)，2.23(s，2H)，1.42(s，9H)；MSm/e 684.3[M+H]；高分辨率 MS計(jì)算值 C41H42N5O5[M+H]684.3186，實(shí)測(cè)值684.3181.
F部分-3-((1-(3-((叔丁氧基)羰基氨基)丙基)-4-氧-7-(((1-(三苯甲基)咪唑-2-基)氨基)甲基)(3-氫化喹啉基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基)氨基)丙酸甲酯在環(huán)境溫度下，攪拌上述E部分的產(chǎn)物(300mg，0.437mmol)、TEA(0.243ml，1.75mmol)和HTBU(230mg，0.606mmol)在無(wú)水DMF(4ml)中的溶液5分鐘。加入3-氨基-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基)氨基)丙酸甲酯·鹽酸(184mg，0.637mmol)在無(wú)水DMF(3ml)中的溶液，以及在環(huán)境溫度下和在氮?dú)夥諊袛嚢柙撊芤?小時(shí)。用EtOAc(200ml)稀釋該溶液，和按序用水(2×50ml)、飽和碳酸氫鈉(50ml)和飽和氯化鈉(50ml)洗滌、(硫酸鎂)干燥，并濃縮，得到粘稠的琥珀色油狀物。在2.5×24cm的硅膠柱上，使用EtOAc/MeOH階梯梯度(98/2，95/5，75/25)的閃蒸色譜法，得到淺黃色油狀物形式的標(biāo)題化合物(330mg，78％)。MSm/e 966.6 [M+H]；高分辨率 MS計(jì)算值C54H60N7O8S[M+H]966.4224，實(shí)測(cè)值966.4224.
G部分-3-((1-(3-((叔丁氧基)羰基氨基)丙基)-4-氧-7-(((1-(三苯基甲基)咪唑-2-基)氨基)甲基)(3-氫化喹啉基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺?；?氨基)丙酸在環(huán)境溫度下，將上述F部分的產(chǎn)物(51mg，0.052mmol)、水(0.27ml)和3N氫氧化鋰(0.13ml)的甲醇(2ml)溶液靜置3.5小時(shí)，并真空濃縮。將所得固體溶解在水(10ml)中，并用1.0N鹽酸調(diào)節(jié)到pH3。。用DCM(2×30ml)萃取含水混合物。用飽和氯化鈉(30ml)洗滌合并的DCM萃取物，(硫酸鎂)干燥并濃縮，得到無(wú)色固體形式的標(biāo)題化合物(72mg)。
MSm/e952.5[M+H]；高分辨率MS計(jì)算值C53H58N7O8S[M+H]952.4067，實(shí)測(cè)值952.4056。
H部分-3-((1-(3-氨基丙基)-7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-4-氧(3-氫化喹啉基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺?；?氨基)丙酸·雙(三氟乙酸)鹽將上述I部分的產(chǎn)物(0.052mmol)和Et3SiH(0.042ml，0.26mmol)溶解在脫氣的TFA(2ml)中，在70℃下加熱2.5小時(shí)并濃縮，得到琥珀色油狀物。將該油狀物溶解在水(25ml)中，并用醚(2×15ml)洗滌。用水(15ml)反萃取合并的醚洗滌液。冷凍干燥合并的水萃取物，得到無(wú)色粉末形式的標(biāo)題化合物(34mg，78％)。MS
m/e 610.4 [M+H]；高分辨率 MS計(jì)算值C29H36N7O6S [M+H]610.2448，實(shí)測(cè)值610.2462.
I部分-3-((1-(3-((6-((1-氮雜-2-(2-磺苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基)羰基氨基)丙基)-7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-4-氧(3-氫化喹啉基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺?；?氨基)丙酸·三氟乙酸鹽在環(huán)境溫度下和在氮?dú)夥諊校瑢⑸鲜鯤部分的產(chǎn)物(13.7mg，0.0163mmol)、TEA(0.015ml，0.108mmol)和2-(2-氮雜-2-((5-((2，5-二氧吡咯烷基)羰基)(2-吡啶基)氨基)乙烯基)苯磺酸(8.2mg，0.0186mmol)在無(wú)水DMF(2.0ml)中的溶液靜置24小時(shí)，減壓除去DMF，和將琥珀色油狀物溶解在50％ACN中，和通過(guò)制備型HPLC，在Vvdac C-18柱(22×250mm)上，使用0.1％在水中的TFA洗脫5分鐘，接著用2.52％/min梯度為0-63％的含0.1％TFA的ACN以20ml/min的流速洗脫，進(jìn)行純化。收集在21.4分鐘處洗脫出的主要產(chǎn)物峰和冷凍干燥，得到無(wú)色粉末形式的標(biāo)題化合物(12.5mg，75％)。MSm/e913.3[M+H]；高分辨率MS計(jì)算值C42H45N10O10S2[M+H]913.2671，實(shí)測(cè)值913.2751。
實(shí)施例53-((1-(3-((6-((1-氮雜-2-(2-磺苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基)羰基氨基)丙基)-7-(((1-羥基咪唑-2-基)氨基)甲基)-4-氧(3-氫化喹啉基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺?；?氨基)丙酸·三氟乙酸鹽A部分-3-((1-(3-氨基丙基)-7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-4-氧(3-氫化喹啉基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺?；?氨基)丙酸甲酯·雙(三氟乙酸)鹽在70℃下加熱1小時(shí)實(shí)施例4的F部分的產(chǎn)物(120mg，0.124mmol)和Et3SiH(0.99ml，6.20mmol)在TFA(10ml)中的溶液，并濃縮，得到琥珀色油狀物。將該油狀物溶解在水(50ml)中，并用醚(2×30ml)洗滌。用水(20ml)反萃取合并的醚洗滌液。冷凍干燥合并的水萃取物，得到無(wú)色粉末形式的標(biāo)題化合物(105mg，100％)。
MSm/e 624.4 [M+H]；高分辨率 MS計(jì)算值C30H38N7O6S [M+H]624.2604，實(shí)測(cè)值624.2608.
B部分-3-((1-(3-氨基丙基)-7-(((1-羥基咪唑-2-基)氨基)甲基)-4-氧(3-氫化喹啉基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基)氨基)丙酸·三氟乙酸鹽在環(huán)境溫度下，靜置1小時(shí)上述A部分的產(chǎn)物(105mg，0.126mmol)、水(3.0ml)和3N氫氧化鋰(1.82ml)在含過(guò)氧化物的THF(4ml)中的混合物，并真空濃縮。將所得固體溶解在水(10ml)中，并用1.0N鹽酸調(diào)節(jié)到pH5。過(guò)濾除去不溶雜質(zhì)，和冷凍干燥濾液，得到無(wú)色固體。將該固體溶解在水中，和通過(guò)制備型HPLC，在VvdacC-18柱(22×250mm)上，使用0.1％在水中的TFA洗脫5分鐘，接著用2.52％/min梯度為0-63％的含0.1％TFA的ACN以20ml/min的流速洗脫，進(jìn)行純化。收集在19.5分鐘處洗脫出的主要產(chǎn)物峰和冷凍干燥，得到無(wú)色粉末形式的標(biāo)題化合物(10.0mg，11％)。MSm/e314.0[M+2H]。
C部分-3-((1-(3-((6-((1-氮雜-2-(2-磺苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基)羰基氨基)丙基)-7-(((1-羥基咪唑-2-基氨基)甲基)-4-氧(3-氫化喹啉基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺?；?氨基)丙酸·三氟乙酸鹽在環(huán)境溫度下和在氮?dú)夥諊校瑢⑸鲜鯞部分的產(chǎn)物(10.0mg，0.0135mmol)、TEA(0.018ml，0.129mmol)和2-(2-氮雜-2-((5-((2，5-二氧吡咯烷基)羰基)(2-吡啶基))氨基)乙烯基)苯磺酸(7.2mg，0.0163mmol)在無(wú)水DMF(4ml)中的溶液靜置20小時(shí)，真空除去DMF，和將琥珀色油狀物溶解在30％ACN中，和通過(guò)制備型HPLC，在Vydac C-18柱(22×250mm)上，使用0.1％在水中的TFA洗脫5分鐘，接著用2.52％/min梯度為0-63％的含0.1％TFA的ACN以20ml/min的流速洗脫，進(jìn)行純化。收集在21.5分鐘處洗脫出的主要產(chǎn)物峰和冷凍干燥，得到無(wú)色粉末形式的標(biāo)題化合物(3.5mg，25％)。
MSm/e 929.4[M+H]；高分辨率 MS計(jì)算值 C42H45N10O11S2[M+H]929.2710，實(shí)測(cè)值929.2698.
實(shí)施例63((1-(3-(3-(N-(3-(2-(2-(3-((6-((1-氮雜-2-(2-磺苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基)羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)丙?；被?丙基)-7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-4-氧(3-氫化喹啉基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺?；?氨基)丙酸·三氟乙酸鹽
A部分-3-(N-(3-(2-(2-(3-((叔丁氧基)羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲?；?丙酸在環(huán)境溫度下和在氮?dú)夥諊?，攪?小時(shí)N-(3-(2-(2-(3-氨基丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)(叔丁氧基)甲酰胺(如D.S.Wilbur等在Bioconjugate Chem.1998，9，322-330中所述)(2.00g，6.24mmol)、TEA(1.0ml，7.49mmol)和琥珀酸酐(624mg，6.24mmol)在無(wú)水DMF(5ml)中的溶液。減壓除去DMF，得到淺黃色油狀物形式的標(biāo)題化合物(2.80g)。MSm/e839.5[2M-H]，419.4[M-H]。
B部分-3-((1-(3-(3-(N-(3-(2-(2-(3-((叔丁氧基)羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲?；?丙?；被?丙基)-4-氧-7-(((1-(三苯基甲基)咪唑-2-基)氨基)甲基)(3-氫化喹啉基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基)氨基)丙酸甲酯在環(huán)境溫度下，將上述實(shí)施例4的F部分中的產(chǎn)物(46.1mg，0.477mmol)在50％TFA/DCM(2.0ml)中溶解15分鐘，并濃縮，得到黃色油狀物。將該油狀物溶解在無(wú)水DMF(1.0ml)中，并用TEA使得pH試紙呈堿性。在另外的燒瓶中，將上述A部分的產(chǎn)物(26.1mg，0.062mmol)、TEA(0.014ml，0.099mmol)和HTBU(27.7mg，0.074mmol)溶解在無(wú)水DMF(1.0ml)中。使所得溶液反應(yīng)5分鐘，和將其與來(lái)自TFA脫保護(hù)反應(yīng)的DMF溶液合并。在環(huán)境溫度下和在氮?dú)夥諊?，將合并的溶液靜置20分鐘，并真空濃縮。將所得油狀物溶解在50％ACN中，和通過(guò)制備型HPLC，在Vydac C-18柱(22×250mm)上，使用1.8％/min梯度為18-72％的含0.1％TFA的ACN以20ml/min的流速洗脫，進(jìn)行純化。收集在26.8分鐘處洗脫出的主要產(chǎn)物峰和冷凍干燥，得到無(wú)色粉末形式的標(biāo)題化合物(44.5mg，68％)。
MSm/e 1268.6[M+H]；高分辨率 MS計(jì)算值 C68H86N9O13S[M+H]1268.6065，實(shí)測(cè)值1268.6070.
C部分-3-((1-(3-(3-(N-(3-(2-(2-(3-((叔丁氧基)羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲?；?丙?；被?丙基)-4-氧-7-(((1-(三苯基甲基)咪唑-2-基)氨基)甲基)(3-氫化喹啉基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺?；?氨基)丙酸在環(huán)境溫度下，靜置8.5小時(shí)上述B部分的產(chǎn)物(31.1mg，0.0227mmol)、3N氫氧化鋰(0.091ml)和水(0.117ml)在甲醇(1.30ml)中的溶液，真空除去甲醇，和用水(30ml)稀釋含水混合物，并用1.0N鹽酸調(diào)節(jié)到pH4。用DCM(2×50ml)萃取所得的含水混合物。用飽和的氯化鈉(50ml)洗滌合并的DCM萃取物，(硫酸鎂)干燥并濃縮，得到無(wú)色固體形式的標(biāo)題化合物(24.6mg，86％)。
D部分-3-((1-(3-(3-(N-(3-(2-(2-(3-氨基丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)丙?；被?丙基)-7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-4-氧-(3-氫化喹啉基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺?；?氨基)丙酸·雙(三氟乙酸)鹽在70℃下和在氮?dú)夥諊?，加熱上述C部分的產(chǎn)物(24.6mg，0.0194mmol)和Et3SiH(0.016ml，0.097mmol)的TFA(2.0ml)溶液，并濃縮，得到黃色固體。將該固體溶解在水(50ml)中，并用醚(2×25ml)洗滌。冷凍干燥含水層，得到淺黃色固體形式的標(biāo)題化合物(20.7mg，93％)。MSm/e912.5[M+H]。
E部分-3-((1-(3-(3-(N-(3-(2-(2-(3-((6-((1-氮雜-2-(2-磺苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基)羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲?；?丙?；被?丙基)-7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-4-氧(3-氫化喹啉基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺?；?氨基)丙酸·三氟乙酸鹽在環(huán)境溫度下和在氮?dú)夥諊?，將上述D部分的產(chǎn)物(15.5mg，0.0136mmol)、TEA(0.010ml，0.0746mmol)和2-(2-氮雜-2((5-((2，5-二氧吡咯烷基)羰基)(2-吡啶基)氨基)乙烯基)苯磺酸(8.0mg，0.0182mmol)在無(wú)水DMF(2.0ml)中的溶液靜置24小時(shí)，真空除去DMF，和將所得黃色油狀物溶解在50％ACN中，和通過(guò)制備型HPLC，在Vydac C-18柱(22×250mm)上，使用0.1％在水中的TFA洗脫5分鐘，接著用2.52％/min梯度為0-63％的含0.1％TFA的ACN以20ml/min的流速洗脫，進(jìn)行純化。收集在21.7分鐘處洗脫出的主要產(chǎn)物峰和冷凍干燥，得到無(wú)色粉末形式的標(biāo)題化合物(7.2mg，40％)。
MSm/e 1215.5 [M+H]；高分辨率 MS計(jì)算值C56H71N12O15S2[M+H]1215.4603，實(shí)測(cè)值1215.4580.

實(shí)施例72-(2-氮雜-2-(5-(N-(1，3-雙(3-(2-(2-(3-(3-(N-(3-(3-(N-(3-羧基-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基)氨基)乙基)氨基甲?；?-7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-4-氧氫化喹啉基)丙基)氨基甲酰基)丙?；被?丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲?；?(2-吡啶基))氨基)乙烯基)苯磺酸·雙(三氟乙酸)鹽A部分-N，N′-雙(3-(2-(2-(3-(3-(N-(3-(3-(N-(3-羧基甲氧基-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺?；?氨基)乙基)氨基甲酰基)-4-氧-7-(((1-(三苯基甲基)咪唑-2-基)氨基)甲基)氫化喹啉基)丙基)氨基甲酰基)丙?；被?丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基-2-((叔丁氧基)羰基氨基)戊烷-1，5-二酰胺在環(huán)境溫度下使實(shí)施例6的B部分的產(chǎn)物(50.5mg，0.0398mmol)在50/50TFA/DCM(2ml)中的溶液反應(yīng)20分鐘，并濃縮成粘稠的油狀物。將該油狀物溶解在無(wú)水DMF中，并用TEA，使其對(duì)pH試紙呈堿性。用Boc-L-Glu-OH(4.5mg，0.0181mmol)和HBTU(16.6mg，0.0438mmol)處理該溶液，并在環(huán)境溫度下靜置2小時(shí)。真空除去DMF，和將所得油狀物溶解在60％ACN中，和通過(guò)制備型HPLC，在Vvdac C-18柱(22×250mm)上，使用1.8％/min梯度為18-72％的含0.1％TFA的ACN以20ml/min的流速洗脫，進(jìn)行純化。收集在21.5分鐘處洗脫出的主要產(chǎn)物峰和冷凍干燥，得到無(wú)色粉末形式的標(biāo)題化合物(38.8mg，84％)。
MSm/e 2306.5[M+H-Tr]，2064.4 [M+H-2Tr]，1275.0[M+2H]；高分辨率MS計(jì)算值 C117H154N19OS2[M+H-Tr]2305.0753，實(shí)測(cè)值2305.0770.
B部分-2-氨基-N，N′-雙(3-(2-(2-(3-(3-(N-(3-(3-(N-(3-羧基-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺?；?氨基)乙基)氨基甲?；?-7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-4-氧氫化喹啉基)丙基)氨基甲?；?丙酰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)戊烷-1，5-二酰胺·三(三氟乙酸鹽)在環(huán)境溫度下，攪拌18小時(shí)上述A部分的產(chǎn)物(38.8mg，0.0152mmol)、3N氫氧化鋰(0.075ml)和水(0.156ml)在甲醇(2.0ml)中的溶液，真空除去甲醇，和用水(50ml)稀釋含水混合物，并用0.5N鹽酸調(diào)節(jié)到pH3。用DCM(2×50ml)萃取該混合物。用飽和的氯化鈉(50ml)洗滌合并的DCM萃取物，(硫酸鎂)干燥并濃縮，得到無(wú)色固體，將該固體與Et3SiH(0.031ml，0.178mol)一起溶解在TFA(3.0ml)中，在70℃下和在氮?dú)夥諊屑訜?1小時(shí)，并濃縮，得到黃色油狀物。將該油狀物溶解在水(25ml)中和用醚(2×25ml)洗滌。冷凍干燥該含水溶液，得到淺黃色固體。將該固體溶解在水中，和通過(guò)制備型HPLC，在Vydac C-18柱(22×250mm)上，使用0.1％在水中的TFA洗脫5分鐘，接著用2.52％/min梯度為0-63％的含0.1％TFA的ACN以20ml/min的流速洗脫，進(jìn)行純化。收集在22.4分鐘處洗脫出的主要產(chǎn)物峰和冷凍干燥，得到無(wú)色粉末形式的標(biāo)題化合物(5.1mg，18％)。
MSm/e968.2[M+2H]，646.0[M+3H]。
C部分-2-(2-氮雜-2-(5-(N-(1，3-雙(3-(2-(2-(3-(3-(N-(3-(3-(N-(3-羧基-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺?；?氨基)乙基)氨基甲?；?-7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-4-氧氫化喹啉基)丙基)氨基甲?；?丙?；被?丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲?；?(2-吡啶基))氨基)乙烯基)苯磺酸·雙(三氟乙酸鹽)在環(huán)境溫度下和在氮?dú)夥諊校瑢⑸鲜鯞部分的產(chǎn)物(5.1mg，0.00224mmol)、TEA(0.002ml，0.0115mmol)和2-(2-氮雜-2-((5-((2，5-二氧吡咯烷基)羰基)(2-吡啶基)氨基)乙烯基)苯磺酸(1.2mg，0.00272mmol)在無(wú)水DMF(2.0ml)中的溶液靜置72小時(shí)，真空除去DMF，和將所得油狀物溶解在50％ACN中，和通過(guò)制備型HPLC，在Vydac C-18柱(22×250mm)上，使用0.1％在水中的TFA洗脫5分鐘，接著用2.52％/min梯度為0-63％的含0.1％TFA的ACN以20ml/min的流速洗脫，進(jìn)行純化。收集在23.5分鐘處洗脫出的主要產(chǎn)物峰和冷凍干燥，得到無(wú)色粉末形式的標(biāo)題化合物(0.5mg，9.0％)。
MSm/e 1120.0[M+2H]；高分辨率 MS計(jì)算值 C104H137N22O28S3[M+]2237.9055，實(shí)測(cè)值2237.9120.
實(shí)施例83-((1-(3-(3-(N-(3-(2-(2-(N-(L-Asp-L-Asp)3-氨基丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲?；?丙酰基氨基)丙基)-7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-4-氧(3-氫化喹啉基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺?；?氨基)丙酸·雙(三氟乙酸鹽)的DOTA綴合物A部分-羧芐基氧基-L-Asp(O-叔丁基)-L-Asp(O-叔丁基)-OMe在環(huán)境溫度下攪拌18小時(shí)Cbz-Asp(O-叔丁基)-OH(1.54g，4.76mmol)、H-Asp(O-叔丁基)-Ome·HCl(1.14g，4.76mmol)、DIEA(1.85ml，10.5mmol)和HBTU(1.99g，5.24mmol)在DMF(20ml)中的溶液。加入水(100ml)和EtOAc(50ml)，和發(fā)生層分離。用EtOAc(2×50ml)萃取水層，按序用水(50ml)、10％硫酸氫鉀(2×50ml)和10％碳酸氫鈉(50ml)洗滌合并的EtOAc萃取物，(硫酸鎂)干燥有機(jī)相并濃縮，得到油狀固體。用醚研碎該材料，得到無(wú)色固體形式的標(biāo)題化合物(2.14g，89％)。MSm/e1017.6[M+2H]，509.4[M+H]。
B部分-羧芐基氧基-L-Asp(O-叔丁基)-L-Asp(O-叔丁基)-OH在環(huán)境溫度下攪拌28小時(shí)上述A部分的產(chǎn)物(200mg，0.393mmol)、氫氧化鋰(38mg，0.865mmol)、水(40ml)和THF(200ml)的混合物，和濃縮除去THF。用額外的水(20ml)稀釋該含水混合物和用EtOAc(20ml)洗滌。用1.0N鹽酸調(diào)節(jié)含水相到pH4并用EtOAc(20ml)萃取。用飽和氯化鈉(15ml)洗滌EtOAc萃取物，(硫酸鎂)干燥并濃縮，得到無(wú)色固體，將該固體溶解在60％ACN中，和通過(guò)制備型HPLC，在Vydac C-18柱(22×250mm)上，使用2.4％/min梯度為18-90％的含0.1％TFA的ACN以20ml/min的流速洗脫，進(jìn)行純化。收集在19.0分鐘處洗脫出的主要產(chǎn)物峰和冷凍干燥，得到無(wú)色粉末形式的標(biāo)題化合物(95mg，49％)。
C部分-3-((1-(3-(3-(N-(3-(2-(2-(N-(芐氧基羰基-L-Asp(O-叔丁基)-L-Asp(O-叔丁基))3-氨基丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲?；?丙酰基氨基)丙基)-4-氧-7-(((1-(三苯基甲基)咪唑-2-基)氨基)甲基)(3-氫化喹啉基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺?；?氨基)丙酸甲酯在環(huán)境溫度下，靜置45分鐘在TFA(1.5ml)中的實(shí)施例6的B部分的產(chǎn)物(44.0mg，0.0894mmol)，和濃縮成黃色油狀物。將該油狀物溶解在無(wú)水DMF(2.0ml)中，和用TEA使對(duì)pH試紙呈堿性。在另外的燒瓶中，將上述B部分的產(chǎn)物(69.3mg，0.0547mmol)溶解在無(wú)水DMF(2.0ml)中，和通過(guò)用TEA(0.015ml，0.104mmol)與HBTU(32.6mg，0.0859mmol)處理使之預(yù)活化。10分鐘后將該溶液加入到來(lái)自TFA脫保護(hù)反應(yīng)的DMF溶液中，和在環(huán)境溫度下攪拌合并的溶液30分鐘。真空除去DMF，和將所得油狀物溶解在60％ACN中，和通過(guò)制備型HPLC，在Vydac C-18柱(22×250mm)上，使用1.54％/min梯度為18-72％的含0.1％TFA的ACN以20ml/min的流速洗脫，進(jìn)行純化。主要產(chǎn)物峰于29.9分鐘流出，用飽和NaHCO3溶液調(diào)至pH8，并濃縮以除去ACN。用EtOAc(2×40ml)萃取殘留的含水混合物。用飽和氯化鈉(40ml)洗滌合并的EtOAc萃取物，(硫酸鎂)干燥并濃縮，得到無(wú)色固體形式的標(biāo)題化合物(56.4mg，63％)。
MSm/e 1644.8[M+H]；高分辨率 MS計(jì)算值 C87H110N11O19S [M+H]1644.7700，實(shí)測(cè)值1644.771.
D部分-3-((1-(3-(3-(N-(3-(2-(2-(N-(L-Asp(O-叔丁基)-L-Asp(O-叔丁基))3-氨基丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)丙?；被?丙基)-4-氧-7-(((1-(三苯基甲基)咪唑-2-基)氨基)甲基)(3-氫化喹啉基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺?；?氨基)丙酸甲酯在40psi下，在溶于甲醇(15ml)的10％披鈀碳(25mg)上氫解上述E部分的產(chǎn)物(55.0mg，0.0335mmol)3.5小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾助劑過(guò)濾除去催化劑并濃縮，得到淺黃色油狀物形式的標(biāo)題化合物(41.8mg，83％)。
MSm/e1510.8[M+H]。
E部分-3-((1-(3-(3-(N-(3-(2-(2-(N-(L-Asp(O-叔丁基)-L-Asp(O-叔丁基))3-氨基丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲?；?丙?；被?丙基)-4-氧-7-(((1-(三苯基甲基)咪唑-2-基)氨基)甲基)(3-氫化喹啉基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺?；?氨基)丙酸甲酯的DOTA-三丁酯綴合物在環(huán)境溫度下和在氮?dú)夥諊校o置20小時(shí)上述D部分的產(chǎn)物(41.8mg，0.0277mmol)、實(shí)施例2的B部分的產(chǎn)物(39.9mg，0.0436mmol)、TEA(0.023ml，0.166mmol)和HBTU(15.6mg，0.0411mmol)在無(wú)水DMF(3.0ml)中的溶液。真空除去DMF，和將所得油狀物溶解在60％ACN中，和通過(guò)制備型HPLC，在Vydac C-18柱(22×250mm)上，使用2.4％/min梯度為18-90％的含0.1％TFA的ACN以20ml/min的流速洗脫，進(jìn)行純化。收集在21.2分鐘處洗脫出的主要產(chǎn)物峰和冷凍干燥，得到無(wú)色粉末形式的標(biāo)題化合物(24.8mg，43％)。
MSm/e 2066.3[M+H]，1033.6[M+2H]；高分辨率 MS計(jì)算值 C107H154N15O24S[M+H]2065.1011，實(shí)測(cè)值2065.1030.
F部分-3-((1-(3-(3-(N-(3-(2-(2-(N-(L-Asp-L-Asp)3-氨基丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲?；?丙?；被?丙基)-7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-4-氧(3-氫化喹啉基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基)氨基)丙酸·雙(三氟乙酸鹽)的DOTA綴合物在環(huán)境溫度下攪拌3小時(shí)上述G部分(18.8mg，0.0091mmol)、水(0.150ml)、3N氫氧化鋰(0.015ml)和無(wú)過(guò)氧化物的THF(1.5ml)的混合物。真空除去THF，和用水(40ml)稀釋含水混合物，并用0.1N鹽酸調(diào)節(jié)到pH7。用DCM(2×30ml)萃取該混合物，和濃縮合并的萃取物，得到黃色油狀物。將該油狀物與Et3SiH(0.030ml，0.184mmol)一起溶解在TFA(1.0ml)中，并在40℃下和在氮?dú)夥諊屑訜?8小時(shí)。濃縮該溶液，和將所得油狀物溶解在水中，和通過(guò)制備型HPLC，在VydacC-18柱(22×250mm)上，使用0.1％在水中的TFA洗脫5分鐘，接著用2.52％/min梯度為0-63％的含0.1％TFA的ACN以20ml/min的流速洗脫，進(jìn)行純化。收集在19.9分鐘處洗脫出的主要產(chǎn)物峰和冷凍干燥，得到無(wú)色粉末形式的標(biāo)題化合物(1.5mg，9.4％)。MSm/e1528.9[M+2H]，765.1[M+2H]，510.7[M+3H]。
實(shí)施例9DOTA/2-氨基-N，N′-雙(3-(2-(2-(3-(3-(N-(3-(3-(N-(3-羧基-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺?；?氨基)乙基)氨基甲?；?-7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-4-氧氫化喹啉基)丙基)氨基甲酰基)丙?；被?丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)戊烷-1，5-二酰胺·三(三氟乙酸鹽)的綴合物A部分-DOTA-三叔丁酯/2-氨基-N，N′-雙(3-(2-(2-(3-(3-(N-(3-(3-(N-(3-羧基-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺?；?氨基)乙基)氨基甲?；?-7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-4-氧氫化喹啉基)丙基)氨基甲?；?丙酰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)戊烷-1，5-二酰胺·六(三氟乙酸)鹽的綴合物在環(huán)境溫度下和在氮?dú)庵校瑪嚢?5分鐘實(shí)施例2的B部分的產(chǎn)物、HBTU和DIEA在無(wú)水DMF中的溶液，和用實(shí)施例7的B部分的產(chǎn)物進(jìn)行處理。另外攪拌所得溶液18小時(shí)和真空除去DMF。通過(guò)制備型HPLC，在C-18柱上，使用水:ACN:0.1％TFA的梯度純化所得殘?jiān)?，冷凍干燥產(chǎn)品餾分，得到標(biāo)題化合物。
B部分-DOTA/2-氨基-N，N′-雙(3-(2-(2-(3-(3-(N-(3-(3-(N-(3-羧基-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基)氨基)乙基)氨基甲?；?-7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-4-氧氫化喹啉基)丙基)氨基甲?；?丙酰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)戊烷-1，5-二酰胺·三(三氟乙酸)鹽的綴合物將上述B部分的產(chǎn)物溶解在脫氣的TFA中，用三乙基硅烷進(jìn)行處理，和在50℃與氮?dú)夥諊屑訜?小時(shí)。真空濃縮該溶液，和通過(guò)制備型HPLC，在C-18柱上，使用水:ACN:0.1％TFA的梯度純化所得殘?jiān)鋬龈稍锂a(chǎn)品餾分，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例10DOTA/2-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-(2-氨基-3-磺丙基(sulfopropyl))丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲?；?丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺?；?氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧(3-氫化喹啉基))羰基氨基)丙酸·三氟乙酸鹽的綴合物(conjugate)A部分-2-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-(2-((叔丁氧基)羰基氨基)-3-磺丙基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲?；?丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺?；?氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧(3-氫化喹啉基))羰基氨基)丙酸將實(shí)施例3的I部分的產(chǎn)物溶解在無(wú)水DMF中，并用Boc-磺基丙氨酸的N-羥基琥珀酰亞胺酯(如Liebigs Ann.Chem.1979，776-783中所述)和DIEA進(jìn)行處理。在環(huán)境溫度和氮?dú)庵袛嚢柙撊芤?8小時(shí)，和真空除去DMF。通過(guò)制備型HPLC，在C-18柱上，使用水:ACN:0.1％TFA的梯度純化所得殘?jiān)?，冷凍干燥產(chǎn)品餾分，得到標(biāo)題化合物。
B部分-DOTA-三丁酯/2-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-(2-氨基-3-磺丙基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲?；?丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺酰基)氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧(3-氫化喹啉基))羰基氨基)丙酸·四(三氟乙酸)鹽的綴合物將上述A部分的產(chǎn)物溶解在脫氣的TFA中，和在環(huán)境溫度下攪拌15分鐘。真空濃縮該溶液，和將所得殘?jiān)芙庠?0％ACN中，并冷凍干燥以除去最后痕量的TFA。
在另外的燒瓶中，用HBTU處理實(shí)施例2的B部分的產(chǎn)物和DIEA在無(wú)水DMF中的溶液，并在環(huán)境溫度和氮?dú)庵蟹磻?yīng)15分鐘。將上述脫保護(hù)的產(chǎn)物加入到該溶液中，和在環(huán)境溫度與氮?dú)庵谐掷m(xù)攪拌18小時(shí)。真空除去DMF，和通過(guò)制備型HPLC，在C-18柱上，使用水:ACN:0.1％TFA的梯度純化所得殘?jiān)?，冷凍干燥產(chǎn)品餾分，得到標(biāo)題化合物。
C部分-DOTA/2-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-(2-氨基-3-磺丙基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺酰基)氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧(3-氫化喹啉基))羰基氨基)丙酸·三氟乙酸鹽的綴合物將上述B部分的產(chǎn)物和Et3SiH溶解在脫氣的TFA中，和在50℃與氮?dú)庵屑訜?小時(shí)。濃縮該溶液，和通過(guò)制備型HPLC，在C-18柱上，使用水:ACN:0.1％TFA的梯度純化所得殘?jiān)鋬龈稍锂a(chǎn)品餾分，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例11DOTA/2-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-(2-氨基-3-(4-(膦酰氧基)苯基)丙?；被?丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲?；?丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺?；?氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧(3-氫化喹啉基))羰基氨基)丙酸·三氟乙酸鹽的綴合物通過(guò)用Boc-Tyr(PO3H2)-Osu替代Boc-Cys(O3H)-OSu，與實(shí)施例10中所述相同的步驟制備標(biāo)題化合物。
實(shí)施例12DOTA/2-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-(2-氨基-3-(4-(磺氧基(sulfooxy))苯基)丙?；被?丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲?；?丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺?；?氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧(3-氫化喹啉基))羰基氨基)丙酸·三氟乙酸鹽的綴合物通過(guò)用Boc-Tyr(SO3H)-Osu替代Boc-Cys(O3H)-OSu，與實(shí)施例10中所述相同的步驟制備標(biāo)題化合物。
實(shí)施例13DOTA/2-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-(2-氨基-4-(N-(乙基-3，6-O-二磺基-β-D-半乳吡喃糖基)氨基甲?；?丁酰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲?；?丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺?；?氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧(3-氫化喹啉基))羰基氨基)丙酸的綴合物A部分-制備Boc-Glu(氨乙基)-3，6-O-二磺基-β-D-半乳吡喃糖基)-OSu
在環(huán)境溫度下和在氮?dú)夥諊校瑪嚢?8小時(shí)Boc-Glu-OMe、氨乙基-3，6-O-二磺基-β-D-半乳吡喃糖苷(如Tet.Lett.1997，53，11937-11952中所述)、DIEA和HBTU在無(wú)水DMF中的溶液。真空除去DMF，和使用含水氫氧化鈉水解所得殘?jiān)?。調(diào)節(jié)反應(yīng)溶液到pH7，和通過(guò)制備型離子交換色譜法，使用如DEAE纖維素的樹脂與Et3NH2CO3梯度進(jìn)行純化。用陽(yáng)離子交換樹脂的鈉鹽形式處理產(chǎn)品餾分，得到鈉鹽形式的中間體羧酸。
將上述化合物、N-羥基琥珀酰亞胺和DCC溶解在無(wú)水DMF中，和環(huán)境溫度與氮?dú)庵袛嚢?8小時(shí)。真空除去DMF，和使用上述的制備型離子交換色譜法，純化所得殘?jiān)?，得到三乙銨鹽形式的標(biāo)題化合物。
B部分-DOTA/2-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-(2-氨基-4-(N-(乙基-3，6-O-二磺基-β-D-半乳吡喃糖基)氨基甲?；?丁酰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲?；?丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺酰基)氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧(3-氫化喹啉基))羰基氨基)丙酸的綴合物通過(guò)用Boc-Glu(氨乙基-3，6-O-二磺基-β-D半乳吡喃糖基)-Osu替代Boc-Cys(O3H)-OSu)，與實(shí)施例10中所述相同的步驟制備標(biāo)題化合物。
實(shí)施例14DOTA/2-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-(2-氨基-4-(N-(6-脫氧-β-環(huán)糊精基)氨基甲?；?丁?；被?丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲?；?丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺酰基)氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧(3-氫化喹啉基))羰基氨基)丙酸·雙(三氟乙酸)鹽的綴合物
A部分-制備Boc-Glu(6-氨基-6-脫氧-β-環(huán)糊精基)-OMe在環(huán)境溫度下和在氮?dú)庵?，攪?8小時(shí)Boc-Glu-OMe、6-氨基-6-脫氧-β-環(huán)糊精基(如J.Org.Chem.1996，61，903-908中所述)、DIEA和HBTU在無(wú)水DMF中的溶液。真空除去DMF，和通過(guò)制備型HPLC，在C-18柱上，使用水:ACN:0.1％TFA的梯度純化所得殘?jiān)?，冷凍干燥產(chǎn)品餾分，得到標(biāo)題化合物。
B部分-制備Boc-Glu(6-氨基-6-脫氧-β-環(huán)糊精基)-OSu在環(huán)境溫度下和在氮?dú)庵?，通過(guò)在氫氧化鋰、THF和水的混合物中攪拌而水解4小時(shí)上述A部分的產(chǎn)物。真空除去THF，和用水稀釋所得混合物，并用0.1N鹽酸調(diào)節(jié)到pH3。用EtOAc萃取該混合物，和(硫酸鎂)干燥合并的萃取物并濃縮。將所得材料與N-羥基琥珀酰亞胺和DCC一起溶解在無(wú)水DMF中，并在環(huán)境溫度下和在氮?dú)夥諊袛嚢?8小時(shí)。真空除去DMF，和通過(guò)制備型HPLC，在C-18柱上，使用水:ACN:0.1％TFA的梯度純化所得殘?jiān)?，冷凍干燥產(chǎn)品餾分，得到標(biāo)題化合物。
C部分-DOTA/2-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-(2-氨基-4-(N-(6-脫氧-β-環(huán)糊精基)氨基甲?；?丁酰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲?；?丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺?；?氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧(3-氫化喹啉基))羰基氨基)丙酸·雙(三氟乙酸)鹽的綴合物通過(guò)用Boc-Glu(6-氨基-6-脫氧-β-環(huán)糊精基)-OSu替代Boc-Cys(O3H)-OSu)，與實(shí)施例10中所述相同的步驟制備標(biāo)題化合物。

實(shí)施例15DOTA/2-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-(2-氨基-4-(N-(ω-甲氧基聚乙二醇(5000)氧基乙基)氨基甲?；?丁酰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲?；?丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺酰基)氨基)-3-((7-(咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧(3-氫化喹啉基))羰基氨基)丙酸·雙(三氟乙酸)鹽的綴合物A部分-制備Boc-Glu(氨基-ω-甲氧基聚乙二醇)-OMe在環(huán)境溫度下和在氮?dú)庵校瑪嚢?8小時(shí)Boc-Glu-OMe、氨基-ω-甲氧基聚乙二醇(Mw＝5000)、DIEA和HBTU在無(wú)水DMF中的溶液。真空除去DMF，和通過(guò)制備型HPLC，在C-18柱上，使用水:ACN:0.1％TFA的梯度純化所得殘?jiān)?，冷凍干燥產(chǎn)品餾分，得到標(biāo)題化合物。
B部分-制備Boc-Glu(氨基-ω-甲氧基聚乙二醇)-OSu在環(huán)境溫度下和在氮?dú)庵?，通過(guò)在氫氧化鋰、THF和水的混合物中攪拌而水解4小時(shí)上述A部分的產(chǎn)物。真空除去THF，和用0.1N鹽酸調(diào)節(jié)所得溶液到pH7。使用Sephadex PD-10脫鹽柱，使溶液脫鹽，和冷凍干燥產(chǎn)物洗脫液。將所得材料與N-羥基琥珀酰亞胺和DCC一起溶解在無(wú)水DMF中，并在環(huán)境溫度下和在氮?dú)夥諊袛嚢?8小時(shí)。真空除去DMF，和通過(guò)制備型HPLC，在C-18柱上，使用水:ACN:0.1％TFA的梯度純化所得殘?jiān)?，冷凍干燥產(chǎn)品餾分，得到標(biāo)題化合物。
C部分-DOTA/2-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-(2-氨基-4-(N-(ω-甲氧基聚乙二醇(5000)氧基乙基)氨基甲?；?丁酰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺酰基)氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧(3-氫化喹啉基))羰基氨基)丙酸·雙(三氟乙酸)鹽的綴合物通過(guò)用Boc-Glu(氨基-ω-甲氧基聚乙二醇)-OSu替代Boc-Cys(O3H)-OSu)，與實(shí)施例10中所述相同的步驟制備標(biāo)題化合物。
實(shí)施例162-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-(2-(1，4，7，10-四氮雜-4，7，10-三(羧甲基)環(huán)十二烷基乙酰基氨基)-6-氨基己?；被?丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲?；?丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺酰基)氨基)-3-((7-(咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧(3-氫化喹啉基))羰基氨基)丙酸·雙(三氟乙酸)鹽通過(guò)用Boc-Lys(Cbz)-OSu替代Boc-Cys(O3H)-OSu)，與實(shí)施例10中所述相同的步驟制備標(biāo)題化合物。
實(shí)施例172-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-(2-(1，4，7，10-四氮雜-4，7，10-三(羧甲基)環(huán)十二烷基乙?；被?-6-(2-(雙(膦?；谆?氨基)乙?；被?己?；被?丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲?；?丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺?；?氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧(3-氫化喹啉基))羰基氨基)丙酸的綴合物在環(huán)境溫度下和在氮?dú)庵?，攪?5分鐘雙(膦?；谆?甘氨酸、DIEA和HBTU在無(wú)水DMF中的溶液，并用實(shí)施例16的產(chǎn)物進(jìn)行處理。持續(xù)攪拌18小時(shí)和真空除去DMF，和通過(guò)離子交換色譜法純化所得殘?jiān)?br> 實(shí)施例182-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-(2-(2-((2-((2-(雙(羧甲基)氨基)乙基)(羧甲基)氨基)乙基)(羧甲基)氨基)乙?；被?-3-磺丙基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲?；?丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺?；?氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧(3-氫化喹啉基))羰基氨基)丙酸將實(shí)施例10的A部分的產(chǎn)物溶解在脫氣的TFA中，和在環(huán)境溫度下攪拌15分鐘。真空濃縮該溶液，和將所得殘?jiān)芙庠?0％ACN中，并冷凍干燥以除去最后痕量的TFA。將該材料與DIEA和二亞乙基三胺五乙酸二酐一起溶解在無(wú)水DMF中，在環(huán)境溫度下和在氮?dú)夥諊袛嚢?8小時(shí)所得溶液。真空除去DMF，和通過(guò)制備型HPLC，在C-18柱上，使用水:ACN:0.1％TFA的梯度純化所得殘?jiān)鋬龈稍锂a(chǎn)品餾分，得到標(biāo)題化合物。
下述步驟描述了分子式99mTc(VnA)(N-三(羥甲基)甲基甘氨酸)(膦)的本發(fā)明放射性藥物的合成，其中(VnA)代表通過(guò)二氮烯基(diazenido)(-N＝N-)或hydrazido(＝N-NH)部分連接到Tc上的本發(fā)明玻璃粘連蛋白受體拮抗化合物。二氮烯基或hydrazido部分來(lái)自于以游離肼形式或以腙形式受到保護(hù)的肼基煙酰胺基與Tc-99m的反應(yīng)。在Tc配位層中的其它兩個(gè)配體是N-三(羥甲基)甲基甘氨酸和膦。
實(shí)施例19-23合成絡(luò)合物[99mIc(HYNIC-VnA)(N-三(羥甲基)甲基甘氨酸)(TPPTS)]向含有4.84mgTPPTS、6.3mg N-三(羥甲基)甲基甘氨酸、40mg甘露糖醇、pH4.8的琥珀酸緩沖液和0.1％Pluronic F-64表面活性劑的凍干小瓶中加入1.1ml注射用無(wú)菌水、在去離子水或50％含水乙醇中的0.2ml(20μg)合適的HYNIC-共軛的玻璃粘連蛋白拮抗劑(VnA)，和在鹽水中的0.2ml99mTcO4-(50±5mCi)。在100℃水浴中加熱15分鐘重組的劑盒，并在室溫下冷卻10分鐘。通過(guò)HPLC分析反應(yīng)混合物樣品。RCP結(jié)果見表1。
HPLC方法柱子Zorbax C18，25cm×4.6mm流速1.0ml/min溶劑A10mM磷酸鈉緩沖液，pH6.0溶劑B100％CH3CN梯度A(實(shí)施例19、20、21)時(shí)間(分鐘)02021303140％溶劑B 02575750 0梯度B(實(shí)施例22)時(shí)間(分鐘)020303140％溶劑B 050500 0梯度C(實(shí)施例23)時(shí)間(分鐘)02021303140％溶劑B 10 3075750 0
表1.99mTc(VnA)(N-三(羥甲基)甲基甘氨酸)(TPPTS)絡(luò)合物的分析和產(chǎn)率數(shù)據(jù)
實(shí)施例24合成3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧(3-氫化喹啉基))羰基氨基)-2-(((4-(4-(((3-(2-(2-(3-(2-(1，4，7，10-四氮雜-4，7，10-三(羧甲基)環(huán)十二烷基)乙酰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基)磺?；?苯基)苯基)磺?；?氨基)丙酸的In-111絡(luò)合物向鉛屏蔽和卷曲的自動(dòng)取樣器小瓶中加入溶解在70μl乙酸銨緩沖液(0.4M，pH4.7)中的35μg實(shí)施例2的綴合物和1.0mg2，5-二羥基苯甲酸的鈉鹽，接著加入在0.05N鹽酸中的2mCi，20μl In-111(比活性為17μg/mCi)。在70-80℃下加熱反應(yīng)混合物60分鐘，并通過(guò)HPLC和ITLC進(jìn)行分析。以93％的產(chǎn)率形成絡(luò)合物和具有19.6分鐘的保留時(shí)間。
HPLC方法柱子Zorbax Rx C18，25cm×4.6mm柱溫環(huán)境溫度流速1.0ml/min溶劑A10％乙腈/0.1％TFA/H2O溶劑B乙腈檢測(cè)器碘化鈉(NaI)放射探測(cè)儀梯度時(shí)間(分鐘) 0 2526353645％B 102060601010
實(shí)施例25-26合成3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧(3-氫化喹啉基))羰基氨基)-2-(((4-(4-(((3-(2-(2-(3-(2-(1，4，7，10-四氮雜-4，7，10-三(羧甲基)環(huán)十二烷基)乙?；被?丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基)磺?；?苯基)苯基)磺?；?氨基)丙酸的177Lu和90Y的絡(luò)合物向干凈密封的5ml小瓶中加入0.3ml實(shí)施例2的綴合物(在0.5M乙酸銨緩沖液(pH6.9)中，200μg/ml)的溶液，接著加入0.05ml 2，5-二羥基苯甲酸(鈉鹽，在0.5M乙酸銨緩沖液(pH6.9)中，10mg/ml)、0.3ml 0.5M乙酸銨緩沖液(pH6.9)和在0.05N鹽酸中的0.010ml177LuCl3或90YCl3溶液(對(duì)于177LuCl3為1000mCi/ml，和對(duì)于90YCl3為500mCi/ml)。在100℃下加熱所得混合物30分鐘，在冷卻到室溫后，通過(guò)放射-HPLC和ITLC分析所得溶液樣品。兩個(gè)絡(luò)合物的放射標(biāo)記產(chǎn)率均＝90％(對(duì)少量膠體作校正后)，和保留時(shí)間為19.2分鐘。
HPLC方法柱子Zorbax C18，25cm×4.6mm流速1.0ml/min溶劑A0.1％TFA水溶液溶劑B100％CH3CN梯度時(shí)間(分鐘) 0 2025303140％溶劑B 102560601010瞬時(shí)薄層色譜法(ITLC)使用Gelman Sciences硅膠條和1∶1丙酮與鹽水的混合物作為洗脫劑。
實(shí)施例27合成3-((1-(3-(3-(N-(3-(2-(2-(N-(L-Asp-L-Asp)3-氨基丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲?；?丙?；被?丙基-7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-4-氧(3-氫化喹啉基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺?；?氨基丙酸的DOTA綴合物的177Lu的絡(luò)合物向干凈密封的5ml小瓶中加入0.5ml實(shí)施例8的綴合物(在0.5M乙酸銨緩沖液(pH6.9)中，200μg/ml)的溶液，接著加入0.05ml 2，5-二羥基苯甲酸(鈉鹽，在0.5M乙酸銨緩沖液(pH6.9)中，10mg/ml)、0.25ml 0.5M乙酸銨緩沖液(pH6.9)和在0.05N鹽酸中的0.05ml177LuCl3溶液(200mCi/ml)。在100℃下加熱所得混合物30分鐘，在冷卻到室溫后，通過(guò)放射-HPLC和ITLC分析所得溶液樣品。放射標(biāo)記產(chǎn)率為75％(在對(duì)于膠體校正后)，和保留時(shí)間為20分鐘。
HPLC方法柱子Zorbax C18，25cm×4.6mm流速1.0ml/min溶劑A10mM磷酸鹽緩沖液，pH＝6溶劑B100％CH3CN時(shí)間(分鐘) 02025303140％溶劑B 02050500 0實(shí)施例28合成2-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-(2-(2-((2-((2-(雙(羧甲基)氨基)乙基(羧甲基)氨基)乙基(羧甲基)氨基)乙?；被?-3-磺丙基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺?；?氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧(3-氫化喹啉基))羰基氨基)丙酸的釓絡(luò)合物根據(jù)下述步驟制備實(shí)施例18中的綴合物的釓絡(luò)合物。將3-3.5mg綴合物溶解在2ml 1MpH7.0的乙酸銨緩沖液中，和向其中加入1當(dāng)量的Gd(NO3)3(0.02M，在水中)。在室溫下靜置反應(yīng)混合物3-5小時(shí)，和通過(guò)HPLC分離產(chǎn)物。冷凍干燥含絡(luò)合物的餾分并將其溶解在1ml水中。通過(guò)質(zhì)譜證實(shí)絡(luò)合物的存在。
實(shí)施例29合成(2S)-2[({2，6-二甲基-4-[3-(N-{2-[3-磺基-2-(3-磺基-2-{2-[1，4，7，10-四氮雜-4，7，10-三(羧甲基)環(huán)十二烷基]乙?；被鶀丙基)丙基]乙基}氨基甲酰基)丙氧基]苯基}磺?；?氨基]-3-({7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-4-氧(3-氫化喹啉基))羰基氨基)丙酸·三氟乙酸鹽
A部分-制備(2S)-3-[(叔丁氧基)羰基氨基]-2-[({2，6-二甲基-4-[3-(N-{2-[(苯基甲氧基)羰基氨基]乙基}氨基甲?；?丙氧基]苯基}磺?；?氨基]丙酸甲酯 在環(huán)境溫度下和在氮?dú)庵袛嚢?分鐘實(shí)施例3的D部分的產(chǎn)物(369mg，0.756mmol)、DIEA(0.52ml，3.0mmol)和HBTU(315mg，0.832mmol)在無(wú)水DMF(14ml)中的溶液，和用N-(2-氨乙基)氨基甲酸芐酯·鹽酸(192mg，0.832mmol)進(jìn)行處理，和再攪拌1小時(shí)。真空除去DMF，和將油狀殘?jiān)芙庠贓tOAc(150ml)中，按序用0.1N鹽酸(40ml)、水(40ml)和飽和氯化鈉(40ml)洗滌，(硫酸鎂)干燥并濃縮，得到無(wú)色粘稠油狀物。在3×16cm硅膠柱(EtOAc)上的閃蒸色譜法得到無(wú)色粘稠油狀物形式的標(biāo)題化合物(450mg，89.6％)。1HNMR(CDC13)δ7.34-7.27(m，5H)，6.58(s，2H)，6.31(bs，1H)，5.86(bs，1H)，5.36(bs，1H)，5.14-5.03(m，3H)，3.96(t，J＝6.0Hz，2H)，3.88-3.83(m，1H)，3.56(s，3H)，3.47-3.25(m，6H)，2.59(s，6H)，2.31(t，J＝6.9Hz，2H)，2.05(p，J＝6.6Hz，2H)，1.39(s，9H)；13CNMR(CDC13)δ172.9，170.5，160.6，157.3，155.9，141.8，136.3，128.5，128.2，128.0，116.6，79.9，66.9，55.5，52.8，43.1，40.9，40.3，32.4，28.2，24.9，23.3；MSm/e665.4[M+H]；687.3 [M+Na]；高分辨率 MS計(jì)算值C31H45N4O10S [M+H]665.2856，實(shí)測(cè)值665.2883.
B部分-制備(2S)-3-氨基-2-[({2，6-二甲基-4-[3-(N-{2-[(苯基甲氧基)羰基氨基]乙基}氨基甲?；?丙氧基]苯基}磺?；?氨基]丙酸甲酯·三氟乙酸鹽 將上述A部分的產(chǎn)物(420mg，0.632mmol)溶解在25/75DCM/TFA(20ml)中，和在環(huán)境溫度下與在氮?dú)庵徐o置10分鐘。濃縮該溶液，和將所得粘稠油狀物溶解在50％ACN中，和冷凍干燥，得到無(wú)色固體形式的標(biāo)題化合物(437mg，102％)。MSm/e 565.3[M+H]。
C部分-制備(2S)-2-[({2，6-二甲基-4-[3-(N-{2-[(苯基甲氧基)羰基氨基]乙基}氨基甲酰基)丙氧基]苯基}磺?；?氨基]-3-{[1-甲基-4-氧-7-({[1-(三苯基甲基)咪唑-2-基]氨基}甲基)(3-氫化喹啉基)]羰基氨基}丙酸甲酯 在環(huán)境溫度下和在氮?dú)庵校瑪嚢?0分鐘1-甲基-4-氧-7-(((1-(三苯基甲基)咪唑-2-基)氨基)甲基)氫化喹啉-3-羧酸(702mg，1.30mmol)、DIEA(0.678ml，3.90mmol)和HBTU(542mg，1.43mmol)在無(wú)水DMF(60ml)中的溶液，和用上述步驟B的產(chǎn)物(881mg，1.30mmol)進(jìn)行處理。75分鐘后真空除去DMF，和通過(guò)制備型HPLC，在Vydac C-18柱(22×250mm)上，使用1.24％/min梯度為18-67.5％的含0.1％TFA的ACN以80ml/min的流速洗脫，純化所得油狀物。將在18.9分鐘處洗脫出的峰進(jìn)行冷凍干燥，得到未反應(yīng)的1-甲基-4-氧-7-(((1-(三苯基甲基)咪唑-2-基)氨基)甲基)氫化喹啉-3-羧酸(308mg)。將在23.7分鐘處洗脫出的主要產(chǎn)物峰進(jìn)行冷凍干燥，得到無(wú)色固體形式的標(biāo)題化合物(890mg，63.0％)。
1H NMR(CDC13/D2O)δ8.50(s，1H)，8.18(d，J＝8.3Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.51-7.25(m，15H)，7.25-7.12(m，5H)，6.97(s，1H)，6.58(d，J＝2.3Hz，1H)，6.34(s，2H)，6.32(d，J＝8.5Hz，1H)，5.09(s，2H)，4.65(s，2H)，4.29-4.23(m，1H)，3.88(s，3H)，3.80-3.50(m，7H)，3.41-3.28(m，4H)，2.61(s，6H)，2.26-2.11(m，2H)，1.92-1.76(m，2H)；MSm/e1087.4[M+H]；845.3 [M+H-Tr]；高分辨率 MS計(jì)算值C60H63N8O20S[M+H]1087；4388；實(shí)測(cè)值1087.440.
D部分-制備(2S)-2-{[(4-{3-[N-(2-氨基乙基)氨基甲?；鵠丙氧基}-2，6-二甲基苯基)磺?；鵠氨基}-3-{[1-甲基-4-氧-7-({[1-(三苯基甲基)咪唑-2-基]氨基}甲基)(3-氫化喹啉基)]羰基氨基}丙酸甲酯 在60psi下，在10％Pd/C(95mg)上，在甲醇(100ml)中經(jīng)1小時(shí)完成上述C部分產(chǎn)物(468mg，0.431mmol)的氫解反應(yīng)。通過(guò)Celite_過(guò)濾除去催化劑和濃縮濾液，得到淺琥珀色油狀物形式的標(biāo)題化合物(405mg，98.7％)。MSm/e953.3[M+H]，711.3[M+H-三苯甲基]。
E部分-制備(2R)-N-{2-[4-(4-{[((1S)-1-(甲氧基羰基)-2-{[1-甲基-4-氧-7-({[1-(三苯基甲基)咪唑-2-基]氨基}甲基)(3-氫化喹啉基)]羰基氨基}乙基)氨基]磺?；鶀-3，5-二甲基苯氧基]丁?；被鵠乙基}-2-[(叔丁氧基)羰基氨基]丙磺酸 在環(huán)境溫度下和在氮?dú)庵校瑪嚢?小時(shí)上述E部分的產(chǎn)物(405mg，0.425mmol)、Boc-L磺基丙氨酸的對(duì)硝基苯酯(425mg，1.03mmol)和DIEA(0.435ml，2.55mmol)在無(wú)水DMF(20ml)中的溶液。真空除去DMF，和通過(guò)HPLC，在Vydac C-18柱(50×250mm)上，以80ml/min的流速，使用1.12％/min梯度為9-54％的含0.1％TFA的ACN，純化所得油狀物。將在37.3分鐘處洗脫出的主要產(chǎn)物峰進(jìn)行冷凍干燥，得到無(wú)色固體形式的標(biāo)題化合物(410mg，80.2％)。MSm/e1204.4[M+H]，962.3[M+H-Trt]。
F部分-制備(2R)-N-{2-[4-(4-{[((1S)-1-(甲氧基羰基)-2-{[1-甲基-4-氧-7-({[1-(三苯基甲基)咪唑-2-基]氨基}甲基)(3-氫化喹啉基)]羰基氨基}乙基)氨基]磺?；鶀-3，5-二甲基苯氧基]丁?；被鵠乙基}-2-氨基丙磺酸 將上述E部分的產(chǎn)物(410mg，0.341mmol)溶解在50/50TFA/DCM(20ml)中，和在環(huán)境溫度下反應(yīng)10分鐘。濃縮反應(yīng)，和將所得琥珀色油狀物溶解在50％ACN(50ml)中并冷凍干燥，得到無(wú)色固體形式的標(biāo)題化合物(371mg，98.6％)。
MSm/e 1104.4 [M+H]，862.3[M+H-Trt]；高分辨率MS計(jì)算值C55H62N9O12S2[M+H]1104.3959；實(shí)測(cè)值1104.393.
G部分-制備(2R)-N-[(1R)-1-(N-{2-[4-(4-{[((1S)-1-(甲氧基羰基)-2-{[1-甲基-4-氧-7-({[1-(三苯基甲基)咪唑-2-基]氨基}甲基)(3-氫化喹啉基)]羰基氨基}乙基)氨基]磺?；鶀-3，5-二甲基苯氧基)丁?；被鵠乙基}氨基甲酰基)-2-磺乙基]-2-[(叔丁氧基)羰基氨基]丙磺酸 在環(huán)境溫度下和在氮?dú)庵?，攪?8小時(shí)上述F部分的產(chǎn)物(110mg，0.100mmol)、Boc-L-磺基丙氨酸的對(duì)硝基苯酯(82.4mg，0.200mmol)和DIEA(0.104ml，0.600mmol)在無(wú)水DMF(5.0ml)中的溶液。真空除去DMF，和通過(guò)HPLC，在Vydac C-18柱(50×250mm)上，以80ml/min的流速，使用1.12％/min梯度為9-54％的含0.1％TFA的ACN，純化所得琥珀色油狀物。將在37.0分鐘處洗脫出的主要產(chǎn)物峰進(jìn)行冷凍干燥，得到無(wú)色固體形式的標(biāo)題化合物(96.0mg，70.9％)。
MSm/e 1355.3[M+H]，1113.3[M-Trt+H]，1013.2[M-Trt-Boc+H].
H部分-制備(2R)-N-[(1R)-1-(N-{2-[4-(4-{[((1S)-1-(甲氧基羰基)-2-{[1-甲基-4-氧-7-({[1-(三苯基甲基)咪唑-2-基]氨基}甲基)(3-氫化喹啉基)]羰基氨基}乙基)氨基]磺?；鶀-3，5-二甲基苯氧基)丁?；被鵠乙基}氨基甲?；?-2-磺乙基]-2-氨基丙磺酸
將上述G部分的產(chǎn)物(21mg，0.0155mmol)溶解在50/50TFA/DCM(5.0ml)中，和在環(huán)境溫度下反應(yīng)10分鐘。濃縮該溶液，和將該殘?jiān)芙庠?0％ACN(15ml)中，和冷凍干燥，得到無(wú)色固體形式的標(biāo)題化合物(18.7mg，96.2％)。
MSm/e 1255.3[M+H]，1013.2 [M+H-Trityl]；高分辨率 MS計(jì)算值C58H67N10O16S3[M+H]1255.3899；實(shí)測(cè)值1255.391.
I部分-制備(2R)-N-[(1R)-1-(N-{2-[4-(4-{[((1S)-1-(甲氧基羰基)-2-{[1-甲基-4-氧-7-({[1-(三苯基甲基)咪唑-2-基]氨基}甲基)(3-氫化喹啉基)]羰基氨基}乙基)氨基]磺酰基}-3，5-二甲基苯氧基)丁酰基氨基]乙基}氨基甲?；?-2-磺乙基]-2-(2-{1，4，7，10-四氮雜-4，7，10-三[(叔丁氧基羰基)甲基]環(huán)十二烷基}乙?；被?丙磺酸 在環(huán)境溫度下和在氮?dú)庵校瑪嚢?5分鐘2-(1，4，7，10-四氮雜-4，7，10-三(((叔丁基)氧基羰基)甲基)環(huán)十二烷基)乙酸(30.0mg，0.0327mmol)(如DM-7003中所述)、DIEA(0.034ml，0.196mmol)和HBTU(9.3mg，0.0245mmol)在無(wú)水DMF(1.5ml)中的溶液，和用上述H部分的產(chǎn)物(18.7mg，0.0137mmol)進(jìn)行處理。75分鐘后真空除去DMF，和通過(guò)HPLC，在Vydac C-18柱(22×250mm)上，以20ml/min的流速，使用0.9％/min梯度為22.5-58.5％的含0.1％TFA的ACN，純化所得琥珀色油狀物。將在26.1分鐘處洗脫出的主要產(chǎn)物峰進(jìn)行冷凍干燥，得到無(wú)色蓬松固體形式的標(biāo)題化合物(7.5mg，53％)。MSm/e1809.7[M+H]。
J部分-制備(2S)-2[({2，6-二甲基-4-[3-(N-{2-[3-磺基-2-(3-磺基-2-{2-[1，4，7，10-四氮雜-4，7，10-三(羧甲基)環(huán)十二烷基]乙?；被鶀丙基)丙基]乙基}氨基甲酰基)丙氧基]苯基}磺?；?氨基]-3-({7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-4-氧(3-氫化喹啉基))羰基氨基)丙酸·三氟乙酸鹽將上述I部分的產(chǎn)物(7.5mg，0.0039mmol)溶解在無(wú)過(guò)氧化物的THF(1.40ml)和水(0.21ml)的溶液中，并用3N氫氧化鋰(0.14ml)進(jìn)行處理。在環(huán)境溫度下和在氮?dú)庵袛嚢柙摶旌衔?小時(shí)，并真空濃縮干燥。將所得固體殘?jiān)芙庠?5/5TFA/Et3SiH(2.0ml)中，并在70℃下和在氮?dú)庵屑訜?小時(shí)。真空濃縮該溶液，和通過(guò)HPLC，在Vydac C-18柱(22×250mm)上，以20ml/min的流速，使用0.9％/min梯度為0-27％的含0.1％TFA的ACN，純化所得固體。將在20.5分鐘處洗脫出的主要產(chǎn)物峰進(jìn)行冷凍干燥，得到無(wú)色蓬松固體形式的標(biāo)題化合物(4.2mg，71.9％)。MSm/e1385.3[M+H]；高分辨率 MSC54H77N14O23S3[M+H]計(jì)算值1385.4448，實(shí)際值1385.446。
實(shí)施例30合成DOTA/(2S)-2-{[(4-{3-[N-(2-{2-[(4S)-4-(N-{1-[N-(2-{4-[4-({[(1S)-1-羧基-2-({7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-4-氧(3-氫化喹啉基)}羰基氨基)乙基]氨基}磺酰基)-3，5-二甲基苯氧基]丁酰基氨基}乙基)氨基甲?；鵠-2-磺乙基}氨基甲酰基)-4-氨基丁?；被鵠-3-磺丙基}乙基)氨基甲酰基]丙氧基}-2，6-二甲基苯基)磺酰基]氨基}-3-({7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-4-氧(3-氫化喹啉基)}羰基氨基)丙酸的綴合物·雙(三氟乙酸)鹽
A部分-制備二-2，3，5，6-四氟苯基(2S)-[(叔丁氧基)羰基氨基]戊烷-1，5-二羧酸酯(dioate) 在環(huán)境溫度下和在氮?dú)庵?，向Boc-L-Glu-OH(28.9g，117mmol)的DMF(500ml)溶液中加入2，3，5，6-四氟苯酚(48.2g，290mmol)的DMF(50ml)溶液。在攪拌10分鐘后，加入EDC(55.6g，290mmol)，和攪拌該混合物96小時(shí)。真空除去揮發(fā)物，和用0.1N鹽酸(750ml)研碎該殘?jiān)?。向該混合物中加入EtOAc(600ml)和發(fā)生層分離。用EtOAc(3×500ml)萃取含水層，和合并所有的EtOAc萃取物，按序用水(300ml)和飽和氯化鈉(300ml)洗滌，(MgSO3)干燥，并濃縮，得到黃褐色固體(62g)。用ACN洗滌黃褐色固體，得到純化形式的標(biāo)題化合物(45.5g，73.0％)。MSm/e566.0[M+Na]。
B部分-制備(2R)-2-[4-(N-{(1R)-1-[N-(2-{4-[4-({[(1S)-2-({7-[([1-(三苯基甲基)咪唑-2-基]氨基)甲基]-1-甲基-4-氧(3-氫化喹啉基)}羰基氨基)-1-(甲氧基羰基)乙基]氨基}磺?；?-3，5-二甲基苯氧基]丁?；被鶀乙基)氨基甲?；鵠-2-磺乙基}氨基甲?；?(4S)-4-[(叔丁氧基)羰基氨基]丁?；被鵠-N-(2-{4-[4-({[(1S)-2-({7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-4-氧(3-氫化喹啉基)}羰基氨基)-1-(甲氧基羰基)乙基]氨基}磺?；?-3，5-二甲基苯氧基]丁?；被鶀乙基)丙磺酸 在環(huán)境溫度下和在氮?dú)夥諊?，攪?9小時(shí)實(shí)施例29的F部分的產(chǎn)物(130mg，0.118mmol)、上述A部分的產(chǎn)物(27.2mg，0.050mmol)和DIEA(0.070ml，0.40mmol)在無(wú)水DMF(4.0ml)中的溶液。真空除去DMF，和通過(guò)HPLC，在Vydac C-18柱(50×250mm)上，以80ml/min的流速，使用0.90％/min梯度為22.5-58.5％的含0.1％TFA的ACN，純化所得琥珀色油狀物。將在35.7分鐘處洗脫出的主要產(chǎn)物峰進(jìn)行冷凍干燥，得到無(wú)色蓬松固體形式的標(biāo)題化合物(108mg，89.3％)。
MSm/e2419.6[M+H]，1210.4[M+2H]。
C部分-制備(2R)-2-[4-(N-{(1R)-1-[N-(2-{4-[4-({[(1S)-2-({7-[([1-(三苯基甲基)咪唑-2-基]氨基)甲基]-1-甲基-4-氧(3-氫化喹啉基)}羰基氨基)-1-(甲氧基羰基)乙基]氨基}磺?；?-3，5-二甲基苯氧基]丁?；被鶀乙基)氨基甲酰基]-2-磺乙基}氨基甲?；?(4S)-4-氨基丁?；被鵠-N-(2-{4-[4-({[(1S)-2-({7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-4-氧(3-氫化喹啉基)}羰基氨基)-1-(甲氧基羰基)乙基]氨基}磺?；?-3，5-二甲基苯氧基]丁?；被鶀乙基)丙磺酸 將上述B部分的產(chǎn)物(107mg，0.0442mmol)溶解在50/50TFA/DCM(5.0ml)中，和在環(huán)境溫度下與氮?dú)庵蟹磻?yīng)10分鐘。濃縮該溶液，和將所得琥珀色油狀物溶解在50％ACN(25ml)中，和冷凍干燥，得到淺黃色固體形式的標(biāo)題化合物(105mg，98.0％)。MSm/e 1159.9[M+2H]，1039.4[M+2H-三苯甲基]。
D部分-制備DOTA三叔丁酯/(2R)-2-[4-(N-{(1R-1-[N-(2-{4-[4-({[(1S)-2-({7-[([1-(三苯基甲基)咪唑-2-基]氨基)甲基]-1-甲基-4-氧(3-氫化喹啉基)}羰基氨基)-1-(甲氧基羰基)乙基]氨基}磺酰基)-3，5-二甲基苯氧基]丁?；被鶀乙基)氨基甲?；鵠-2-磺乙基}氨基甲酰基)(4S)-4-氨基丁?；被鵠-N-(2-{4-[4-({[(1S)-2-({7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-4-氧(3-氫化喹啉基)}羰基氨基)-1-(甲氧基羰基)乙基]氨基}磺?；?-3，5-二甲基苯氧基]丁?；被鶀乙基)丙磺酸的綴合物
在環(huán)境溫度下和在氮?dú)庵?，攪?5分鐘2-(1，4，7，10-四氮雜-4，7，10-三(((叔丁基)氧基羰基)甲基)環(huán)十二烷基)乙酸(31.6mg，0.0346mmol)(如DM-7003中所述)、DIEA(0.072ml，0.416mmol)和HBTU(9.8mg，0.026mmol)在無(wú)水DMF(1.8ml)中的溶液，和用上述C部分的產(chǎn)物(40.0mg，0.0173mmol)進(jìn)行處理。90分鐘后真空除去DMF，和通過(guò)HPLC，在Vydac C-18柱(50×250mm)上，以80ml/min的流速，使用1.01％/min梯度為22.5-63.0％的含0.1％TFA的ACN，純化所得淺黃色油狀物。將在27.6分鐘處洗脫出的主要產(chǎn)物峰進(jìn)行冷凍干燥，得到無(wú)色固體形式的標(biāo)題化合物(29.0mg，62.4％)。
MSm/e1437.6[M+2H]，1316.6[M+2H-Trt]。
E部分-制備DOTA/(2S)-2-{[(4-{3-[N-(2-{2-[(4S)-4-(N-{1-[N-(2-{4-[4-({[(1S)-1-羧基-2-({7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-4-氧(3-氫化喹啉基)}羰基氨基)乙基]氨基}磺酰基)-3，5-二甲基苯氧基]丁?；被鶀乙基)氨基甲酰基]-2-磺乙基}氨基甲?；?-4-氨基丁?；被鵠-3-磺丙基}乙基)氨基甲酰基]丙氧基}-2，6-二甲基苯基)磺酰基]氨基]-3-({7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-4-氧(3-氫化喹啉基)}羰基氨基)丙酸的綴合物·雙(三氟乙酸)鹽在環(huán)境溫度下和在氮?dú)庵袛嚢?小時(shí)上述D部分的產(chǎn)物(30.0mg，0.0104mmol)、無(wú)過(guò)氧化物的THF(3.2ml)、水(0.485ml)和3N氫氧化鋰(0.320ml，0.96mmol)的混合物。真空濃縮該溶液，和將所得固體殘?jiān)芙庠?5/5TFA/EtxSiH(5.0ml)中，并在70℃下和在氮?dú)庵屑訜?小時(shí)該溶液，和真空濃縮。通過(guò)HPLC，在Vydac C-18柱(22×250mm)上，以20ml/min的流速，使用0.90％/min梯度為0-27％的含0.1％TFA的ACN，純化所得油狀固體。將在27.8分鐘處洗脫出的主要產(chǎn)物峰進(jìn)行冷凍干燥，得到無(wú)色蓬松固體形式的標(biāo)題化合物(12.8mg，48.5％)。
MSm/e 1096.8 [M+2H]，731.8 [M+3H]；高分辨率 MS計(jì)算值 C91H122N23O33S4[M+H]2192.7458；實(shí)測(cè)值2192.741.
實(shí)施例31合成2-[({4-[3-(N-{2-[(2R)-2-((2R)-3-磺基-2-{2-[1，4，7，10-四氮雜-4，7，10-三(羧甲基)環(huán)十二烷基]乙?；被鶀丙基)-3-磺丙基]乙基}氨基甲酰基)丙氧基]-2，6-二甲基苯基}磺酰基)氨基]-(2S)-3-({7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-4-氧(3-氫化喹啉基)}羰基氨基)丙酸·三氟乙酸鹽 A部分-制備2-({[4-(3-{N-[2-((2R)-2-氨基-3-磺丙基)乙基]氨基甲?；鶀丙氧基)-2，6-二甲基苯基]磺?；鶀氨基)-(2S)-3-{[1-甲基-4-氧-7-({[1-(三苯基甲基)咪唑-2-基]氨基}甲基)(3-氫化喹啉基)]羰基氨基}丙酸
在環(huán)境溫度下和在氮?dú)庵袛嚢?小時(shí)實(shí)施例29的F部分的產(chǎn)物(125mg，0.113mmol)、無(wú)過(guò)氧化物的THF(3.8ml)、水(0.57ml)和3N氫氧化鋰(0.38ml，1.13mmol)的混合物。使用1N鹽酸(0.70ml)調(diào)節(jié)該混合物到pH1，并真空濃縮干燥。通過(guò)HPLC，在Vydac C-18柱(50×250mm)上，以80ml/min的流速，使用0.90％/min梯度為18-54％的含0.1％TFA的ACN，純化所得固體。將在21.0分鐘處洗脫出的主要產(chǎn)物峰進(jìn)行冷凍干燥，得到無(wú)色固體形式的標(biāo)題化合物(96.0mg，77.9％)。
MSm/e 1090.3[M+H]，848.2[M+H-Trt]；高分辨率 MS計(jì)算值 C54H60N9O12S2[M+H]1090.3808；實(shí)測(cè)值1090.381.
B部分-制備2-({[4-(3-{N-[2-((2R)-2-{(2R)-2-[(叔丁氧基)羰基氨基]-3-磺丙基}-3-磺丙基)乙基]氨基甲?；鶀丙氧基)-2，6-二甲基苯基]磺?；鶀氨基)-(2S)-3-{[1-甲基-4-氧-7-({[1-(三苯基甲基)咪唑-2-基]氨基}甲基)(3-氫化喹啉基)]羰基氨基}丙酸 在環(huán)境溫度下和在氮?dú)夥諊校瑪嚢?5分鐘Boc-L-磺基丙氨酸(37.0mg，0.128mmol)、DIEA(0.040ml，0.228mmol)和PyBOP(53.0mg，0.102mmol)在無(wú)水DMF(1.0ml)中的溶液，并將其加入到上述A部分的產(chǎn)物(93.0mg，0.0854mmol)和DIEA(0.045ml，0.256mmol)在無(wú)水DMF(3.0ml)中的溶液內(nèi)。在環(huán)境溫度下和在氮?dú)庵?，攪拌所得溶?.5小時(shí)，并濃縮成粘稠的琥珀色油狀物。通過(guò)HPLC，在Vydac C-18柱(50×250mm)上，以80ml/min的流速，使用0.68％/min梯度為18-45％的含0.1％TFA的ACN進(jìn)行純化。將在36.4分鐘處洗脫出的主要產(chǎn)物峰進(jìn)行冷凍干燥，得到無(wú)色固體形式的標(biāo)題化合物(94.0mg，82.1％)。MSm/e1341.2[M+H]，1099.1[M+H-Trt]，999.1[M+H-Trt-Boc]。
C部分-制備2-{[(4-{3-[N-(2-{(2R)-2-[(2R)-3-磺基-2-(2-{1，4，7，10-四氮雜-4，7，10-三[(叔丁氧基羰基)甲基]環(huán)十二烷基}乙?；被?丙基]-3-磺丙基}乙基)氨基甲?；鵠丙氧基}-2，6-二甲基苯基)磺?；鵠氨基}(2S)-3-{[1-甲基-4-氧-7-({[1-(三苯基甲基)咪唑-2-基]氨基}甲基)(3-氫化喹啉基)]羰基氨基}丙酸 在環(huán)境溫度下與氮?dú)庵?，使?0/50 TFA/DCM(10.0ml)中的上述B部分的產(chǎn)物(90.0mg，0.0672mmol)的溶液反應(yīng)10分鐘，和真空濃縮，得到琥珀色油狀物形式的中間體胺。MSm/e1241.3[M+H]，999.3[M+H-Trt]；高分辨率MSC57H65N10O16S3[M+H]計(jì)算值1241.3742，實(shí)測(cè)值1241.375。
在環(huán)境溫度下和在氮?dú)庵?，攪?5分鐘2-(1，4，7，10-四氮雜-4，7，10-三(((叔丁基)氧基羰基)甲基)環(huán)十二烷基)乙酸(123mg，0.134mmol)(如DM-7003中所述)、DIEA(0.092ml，0.538mmol)和PyBOP(52.4mg，0.101mmol)在無(wú)水DMF(1.5ml)中的溶液，并將其加入到以上所制備的游離胺(90.0mg，0.0672mmol)和DIEA(0.046ml，0.269mmol)在無(wú)水DMF(1.5ml)中的溶液內(nèi)。1小時(shí)后真空除去DMF，和通過(guò)HPLC，在Vydac C-18柱(50×250mm)上，以80ml/min的流速，使用0.288％/min梯度為30.6-45％的含0.1％TFA的ACN，純化所得琥珀色油狀物。將在25.8分鐘處洗脫出的主要產(chǎn)物峰進(jìn)行冷凍干燥，得到無(wú)色固體形式的標(biāo)題化合物(92.0mg，76.3％)。
MSm/e 1795.6 [M+H]，1553.5 [M+H-Trt]；高分辨率 MS計(jì)算值 C85H115N14O23S3[M+H]1795.7422；實(shí)測(cè)值1795.744.
D部分-制備2-[({4-[3-(N-{2-[(2R)-2-((2R)-3-磺基-2-{2-[1，4，7，10-四氮雜-4，7，10-三(羧甲基)環(huán)十二烷基]乙?；被鶀丙基)-3-磺丙基]乙基}氨基甲?；?丙氧基]-2，6-二甲基苯基}磺酰基)氨基]-(2S)-3-({7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-4-氧(3-氫化喹啉基)}羰基氨基)丙酸·三氟乙酸鹽在70℃下和在氮?dú)庵?，加?0分鐘上述C部分的產(chǎn)物(89.0mg，0.0496mmol)在97/3TFA/Et3SiH(10.0ml)中的溶液并真空濃縮。通過(guò)HPLC，在Vydac C-18柱(50×250mm)上，以80ml/min的流速，使用0.45％/min梯度為4.5-22.5％的含0.1％TFA的ACN，純化所得油狀固體。將在19.5分鐘處洗脫出的主要產(chǎn)物峰進(jìn)行冷凍干燥，得到無(wú)色蓬松固體形式的立體化學(xué)純的標(biāo)題化合物(65.0mg，87.5％)。
MSm/e1385.4[M+H]。
實(shí)施例32另一種方法合成中間體2-({[4-(3-{N-[2-((2R)-2-氨基-3-磺丙基)乙基]氨基甲?；鶀丙氧基)-2，6-二甲基苯基]磺?；鶀氨基)(2S)-3-{[1-甲基-4-氧-7-({[1-(三苯基甲基)咪唑-2-基]氨基}甲基)(3-氫化喹啉基)]羰基氨基}丙酸 A部分-制備(2S)-2-{[(4-{3-[N-(2-氨基乙基)氨基甲酰基]丙氧基}-2，6-二甲基苯基)磺酰基]氨基}-3-{[1-甲基-4-氧-7-({[1-(三苯基甲基)咪唑-2-基]氨基}甲基)(3-氫化喹啉基)]羰基氨基}丙酸
在環(huán)境溫度下和在氮?dú)庵袛嚢?小時(shí)實(shí)施例29的D部分的產(chǎn)物(956mg，1.004mmol)、無(wú)過(guò)氧化物的THF(35ml)、水(5.3ml)和3N氫氧化鋰(3.53ml，10.6mmol)的混合物，并用1N鹽酸調(diào)節(jié)到pH5-6。真空除去DMF，導(dǎo)致膠狀黃色固體沉淀。通過(guò)潷析除去水層，和用水(15ml)洗滌該固體。真空干燥該固體，得到干燥的黃色固體形式的標(biāo)題化合物。
B部分制備-2-{[(4-{3-[N-(2-{(2R)-2-[(叔丁氧基)羰基氨基]-3-磺丙基}乙基)氨基甲酰基]丙氧基}-2，6-二甲基苯基)磺酰基]氨基}(2S)-3-{[1-甲基-4-氧-7-({[1-(三苯基甲基)咪唑-2-基]氨基}甲基)(3-氫化喹啉基)]羰基氨基}丙酸 在環(huán)境溫度下和在氮?dú)庵?，攪?7分鐘Boc-L-磺基丙氨酸(175mg，0.60mmol)、DIEA(0.208ml，1.20mmol)和PyBOP(250mg，0.480mmol)在無(wú)水DMF(5.0ml)中的溶液，并將其加入到上述A部分的產(chǎn)物(375mg，0.400mmol)和DIEA(0.070ml，0.400mmol)在無(wú)水DMF(4.0ml)中的溶液內(nèi)。在環(huán)境溫度下和在氮?dú)庵?，攪拌所得溶?5分鐘，并真空濃縮，得到琥珀色油狀物。通過(guò)HPLC，在Vydac C-18柱(50×250mm)上，以80ml/min的流速，使用0.292％/min梯度為31.5-43.2％的含0.1％TFA的ACN進(jìn)行純化。將在22.0分鐘處洗脫出的主要產(chǎn)物峰進(jìn)行冷凍干燥，得到無(wú)色固體形式的標(biāo)題化合物(430mg，90.4％)。MSm/e1190.3[M+H]，948.3[M+H-Trt]。
C部分-制備2-({[4-(3-{N-[2-((2R)-2-氨基-3-磺丙基)乙基]氨基甲酰基}丙氧基)-2，6-二甲基苯基]磺?；鶀氨基)(2S)-3-{[1-甲基-4-氧-7-({[1-(三苯基甲基)咪唑-2-基]氨基}甲基)(3-氫化喹啉基)]羰基氨基}丙酸在環(huán)境溫度下與氮?dú)庵?，使?0/50 TFA/DCM(15ml)中的上述B部分的產(chǎn)物(430mg，0.362mmol)的溶液反應(yīng)10分鐘，和真空濃縮。將所得琥珀色油狀物溶解在50％ACN(50ml)中，冷凍干燥，得到淺黃色固體形式的標(biāo)題化合物(398mg，100％)。MSm/e1090.3[M+H]，848.2[M+H-Trt]。
實(shí)施例33合成DOTA/2-{[(4-{3-[N-(2-{(2R)-2[(2R)-2-(4-{N-[(1R)-1-(N-{(1R)-1-[N-(2-{4-[4-({[(1 S)-1-羧基-2-({7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-4-氧(3-氫化喹啉基)}羰基氨基)-1-羧乙基]氨基}磺?；?-3，5-二甲基苯氧基]丁?；被鶀乙基)氨基甲?；鵠-2-磺乙基}氨基甲?；?-2-磺乙基]氨基甲酰基}(2S)-2-氨基丁?；被?-3-磺丙基]-3-磺丙基}乙基)氨基甲酰基]丙氧基}-2，6-二甲基苯基)磺?；鵠氨基}(2S)-3-({7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-4-氧(3-氫化喹啉基)}羰基氨基)丙酸的綴合物
A部分-制備2-{[(4-{3-[N-(2-{(2R)-2-[(2R)-2-(4-{N-[(1R)-1-(N-{(1R)-1-[N-(2-{4-[4-({[(1S)-1-羧基-2-({7-[({1-(三苯基甲基)咪唑-2-基}氨基)甲基]-1-甲基-4-氧(3-氫化喹啉基)}羰基氨基)-1-羧乙基]氨基}磺?；?-3，5-二甲基苯氧基]丁?；被鶀乙基)氨基甲?；鵠-2-磺乙基}氨基甲?；?-2-磺乙基]氨基甲酰基}(2S)-2-[(叔丁氧基)羰基氨基]丁?；被?-3-磺丙基]-3-磺丙基}乙基)氨基甲?；鵠丙氧基}-2，6-二甲基苯基)磺酰基]氨基}(2S)-3-({7-[({1-(三苯基甲基)咪唑-2-基}氨基)甲基]-1-甲基-4-氧(3-氫化喹啉基)}羰基氨基)丙酸 在環(huán)境溫度下和在氮?dú)庵袛嚢?小時(shí)實(shí)施例31的C部分的第一個(gè)半份產(chǎn)物(136mg，0.110mmol)、DIEA(0.076ml，0.44mmol)和實(shí)施例30的A部分的產(chǎn)物(26.2mg，0.050mmol)在無(wú)水DMF(3.0ml)中的溶液。真空除去DMF，和通過(guò)HPLC，在Vydac C-18柱(50×250mm)上，以80ml/min的流速，使用0.45％/min梯度為27-45％的ACN，接著使用0.72％/min梯度為45-63％的含0.1％TFA的ACN，純化粘稠的琥珀色油狀物。將在75.2分鐘處洗脫出的主要產(chǎn)物峰進(jìn)行冷凍干燥，得到無(wú)色固體形式的標(biāo)題化合物(129mg，47.9％)。MSm/e1347.3[M+2H]。
B部分-制備2-{[(4-{3-[N-(2-{(2R)-2-[(2R)-2-(4-{N-[(1R)-1-(N-{(1R)-1-[N-(2-{4-[4-({[(1S)-1-羧基-2-({7-[({1-(三苯基甲基)咪唑-2-基}氨基)甲基]-1-甲基-4-氧(3-氫化喹啉基)}羰基氨基)-1-羧乙基]氨基}磺?；?-3，5-二甲基苯氧基]丁?；被鶀乙基)氨基甲酰基]-2-磺乙基}氨基甲?；?-2-磺乙基]氨基甲?；鶀(2S)-2-氨基丁?；被?-3-磺丙基]-3-磺丙基}乙基)氨基甲?；鵠丙氧基}-2，6-二甲基苯基)磺?；鵠氨基}(2S)-3-({7-[({1-(三苯基甲基)咪唑-2-基}氨基)甲基]-1-甲基-4-氧(3-氫化喹啉基)}羰基氨基)丙酸的DOTA三叔丁酯綴合物 將上述A部分的產(chǎn)物(34.0mg，0.0126mmol)溶解在50/50TFA/DCM(12ml)中，和在環(huán)境溫度下和在氮?dú)庵惺怪磻?yīng)10分鐘。濃縮該溶液，和真空干燥所得琥珀色油狀物。
在環(huán)境溫度下和在氮?dú)庵校瑪嚢?5分鐘2-(1，4，7，10-四氮雜-4，7，10-三(((叔丁基)氧基羰基)甲基)環(huán)十二烷基)乙酸(23.1mg，0.0253mmol)、DIEA(0.020ml，0.115mmol)和PyBOP(9.8mg，0.019mmol)在無(wú)水DMF(2.0ml)中的溶液，并將其加入到以上脫保護(hù)反應(yīng)而得的產(chǎn)物和DIEA(0.020ml，0.115mmol)在無(wú)水DMF(2.0ml)中的溶液內(nèi)。2小時(shí)后真空除去DMF，和通過(guò)HPLC，在Vydac C-18柱(50×250mm)上，以80ml/min的流速，使用0.45％/min梯度為27-49.5％的含0.1％TFA的ACN，純化所得殘?jiān)?。將?3.8分鐘處洗脫出的主要產(chǎn)物峰進(jìn)行冷凍干燥，得到無(wú)色固體形式的標(biāo)題化合物(16.0mg，40.4％)。
MSm/e 1574.8[M+2H]，1453.7[M+2H-Trt]，1332.2[M+2H-2Trt].
C部分-制備DOTA/2-{[(4-{3-[N-(2-{(2R)-2[(2R)-2-(4-{N-[(1R)-1-(N-{(1R)-1-[N-(2-{4-[4-({[(1S)-1-羧基-2-({7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-4-氧(3-氫化喹啉基)}羰基氨基)-l-羧乙基]氨基}磺酰基)-3，5-二甲基苯氧基]丁?；被鶀乙基)氨基甲酰基]-2-磺乙基}氨基甲?；?-2-磺乙基]氨基甲酰基}(2S)-2-氨基丁?；被?-3-磺丙基]-3-磺丙基}乙基)氨基甲?；鵠丙氧基}-2，6-二甲基苯基)磺?；鵠氨基}(2S)-3-({7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-4-氧(3-氫化喹啉基)}羰基氨基)丙酸的綴合物將上述B部分的產(chǎn)物(14.0mg，0.00445mmol)溶解在95/5TFA/Et3SiH(8.0ml)中，和在70℃下和在氮?dú)夥諊?，將其加?小時(shí)。真空濃縮該溶液，和通過(guò)HPLC，在Vydac C-18柱(22×250mm)上，以20ml/min的流速，使用0.9％/min梯度為0-27％的含0.1％TFA的ACN，純化所得黃色固體。將在24.5分鐘處洗脫出的主要產(chǎn)物峰進(jìn)行冷凍干燥，得到無(wú)色固體形式的標(biāo)題化合物(8.2mg，73.9％)。
MSm/e1247.7[M+2H]。
實(shí)施例34合成(2S)-3-{[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-4-氧-1-(3-{2-[1，4，7，10-四氮雜-4，7，10-三(羧甲基)環(huán)十二烷基]乙?；被鶀丙基)(3-氫化喹啉基)]羰基氨基}-2-{[(2，4，6-三甲基苯基)磺?；鵠氨基}丙酸·三(三氟乙酸)鹽 A部分-制備(2S)-3-({7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-4-氧-1-[3-(2-{1，4，7，10-四氮雜-4，7，10-三[(叔丁氧基羰基)甲基]環(huán)十二烷基}乙?；被?丙基](3-氫化喹啉基)}羰基氨基)-2-{[(2，4，6-三甲基苯基)磺酰基]氨基}丙酸·三(三氟乙酸)鹽 在環(huán)境溫度下和在氮?dú)夥諊?，攪?5分鐘2-(1，4，7，10-四氮雜-4，7，10-三(((叔丁基)氧基羰基)甲基)環(huán)十二烷基)乙酸(89mg，0.0974mmol)(如DM-7003中所述)、DIEA(0.103ml，0.607mmol)和HBTU(28.0mg，0.0735mmol)在無(wú)水DMF(1.0ml)中的溶液，和用實(shí)施例4的H部分的產(chǎn)物(30.0mg，0.049mmol)在無(wú)水DMF(1.0ml)中的溶液進(jìn)行處理。3小時(shí)后真空除去DMF，和通過(guò)HPLC，在Vydac C-18柱(22×250mm)上，以20ml/min的流速，使用1.08％/min梯度為18-72％的含0.1％TFA的ACN，純化該殘?jiān)?。將?7.5分鐘處洗脫出的主要產(chǎn)物峰進(jìn)行冷凍干燥，得到無(wú)色固體形式的標(biāo)題化合物(48.0mg，65.0％)。MSm/e1164.7[M+H]。
B部分-制備(2S)-3-{[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-4-氧-1-(3-{2-[1，4，7，10-四氮雜-4，7，10-三(羧甲基)環(huán)十二烷基]乙?；被鶀丙基)(3-氫化喹啉基)]羰基氨基}-2-{[(2，4，6-三甲基苯基)磺?；鵠氨基}丙酸·雙(三氟乙酸)鹽在50℃下和在氮?dú)夥諊校瑪嚢?小時(shí)上述A部分的產(chǎn)物(48.0mg，0.0375mmol)在95/5TFA/Et3SiH(2.1ml)中的溶液。真空濃縮該溶液，和通過(guò)HPLC，在Vydac C-18柱(22×250mm)上，以20ml/min的流速，使用1.2％/min梯度為0-36％的含0.1％TFA的ACN，純化該油狀固體。將在18.6分鐘處洗脫出的主要產(chǎn)物峰進(jìn)行冷凍干燥，得到無(wú)色固體形式的標(biāo)題化合物(25.7mg，51.2％)。
MSm/e 996.5[M+H]；高分辨率MS計(jì)算值C45H62N11O13S[M+H]996.4249；實(shí)測(cè)值996.4278.
實(shí)施例35合成3-({1-[3-((2R)-3-磺基-2-{2-[1，4，7，10-四氮雜-4，7，10-三(羧甲基)環(huán)十二烷基]乙?；被鶀丙基)丙基]-7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-4-氧(3-氫化喹啉基)}羰基氨基)(2S)-2-{[(2，4，6-三甲基苯基)磺酰基]氨基}丙酸·雙(三氟乙酸)鹽 A部分-制備3-{[1-(3-{(2R)-2-[(叔丁氧基)羰基氨基]-3-磺丙基}丙基)-7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-4-氧(3-氫化喹啉基)]羰基氨基}(2S)-2-{[(2，4，6-三甲基苯基)磺?；鵠氨基}丙酸 在環(huán)境溫度下和在氮?dú)夥諊袛嚢?4小時(shí)實(shí)施例4的H部分的產(chǎn)物(105mg，0.125mmol)、Boc-磺基丙氨酸的N-羥基琥珀酰亞胺酯(如Liebigs Ann.Chem.1979，776-783中所述)(146mg，0.467mmol)和DIEA(0.120ml，0.69mmol)在無(wú)水DMF(1.5ml)中的溶液。真空除去DMF，和通過(guò)HPLC，在Vydac C-18柱(22×250mm)上，以20ml/min的流速，使用0.68％/min梯度為9-36％的含0.1％TFA的ACN，純化所得固體殘?jiān)?。將?0.3分鐘處洗脫出的主要產(chǎn)物峰進(jìn)行冷凍干燥，得到無(wú)色固體形式的標(biāo)題化合物(73.0mg，67.9％)。MSm/e861.3[M+H]。
B部分-制備3-({1-[3-((2R)-2-氨基-3-磺丙基)丙基]-7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-4-氧(3-氫化喹啉基)}羰基氨基)(2S)-2-{[(2，4，6-三甲基苯基)磺?；鵠氨基}丙酸·三氟乙酸鹽 將上述B部分的產(chǎn)物(70.0mg，0.0814mmol)溶解在2∶1DCM/TFA(1.5ml)中，并在環(huán)境溫度下和在氮?dú)夥諊惺怪磻?yīng)30分鐘，和將該琥珀色油狀物溶解在50％ACN(25ml)中，和冷凍干燥，得到無(wú)色固體形式的標(biāo)題化合物(70.8mg，99.5％)。MSm/e761.2[M+H]；高分辨率MSC32H41N8O10S2[M+H]計(jì)算值761.2387，實(shí)測(cè)值761.2393。
C部分-制備3-[(1-{3-[(2R)-3-磺基-2-(2-{1，4，7，10-四氮雜-4，7，10-三[(叔丁氧基羰基)甲基]環(huán)十二烷基}乙?；被?丙基]丙基}-7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-4-氧(3-氫化喹啉基))羰基氨基](2S)-2-{[(2，4，6-三甲基苯基)磺?；鵠氨基}丙酸·雙(三氟乙酸)鹽
在環(huán)境溫度下和在氮?dú)夥諊?，攪?分鐘2-(1，4，7，10-四氮雜-4，7，10-三(((叔丁基)氧基羰基)甲基)環(huán)十二烷基)乙酸(20.8mg，0.0228mmol)(如DM-7003中所述)、DIEA(0.006ml，0.034mmol)和HBTU(6.5mg，0.0171mmol)在無(wú)水DMF(0.5ml)中的溶液，和用上述B部分的產(chǎn)物(10.0mg，0.0114mmol)和DIEA(0.006ml，0.034mmol)在無(wú)水DMF(0.5ml)中的溶液進(jìn)行處理。在環(huán)境溫度下繼續(xù)攪拌24小時(shí)，和用水(3.0ml)稀釋反應(yīng)，用濃氫氧化銨(0.003ml)處理并再攪拌10分鐘。使用0.1N鹽酸(6.0ml)將溶液調(diào)節(jié)到pH3，并進(jìn)一步用10％ACN(5.5ml)稀釋。通過(guò)HPLC，在Vydac C-18柱(22×250mm)上，以20ml/min的流速，使用0.68％/min梯度為9-36％的含0.1％TFA的ACN，直接純化該溶液。將在36.0分鐘處洗脫出的主要產(chǎn)物峰進(jìn)行冷凍干燥，得到無(wú)色固體形式的標(biāo)題化合物(12.0mg，68.3％)。MSm/e1315.6[M+H]。
D部分-制備3-({1-[3-((2R)-3-磺基-2-{2-[1，4，7，10-四氮雜-4，7，10-三(羧甲基)環(huán)十二烷基]乙酰基氨基}丙基)丙基]-7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-4-氧(3-氫化喹啉基)}羰基氨基)(2S)-2-{[(2，4，6-三甲基苯基)磺?；鵠氨基}丙酸·雙(三氟乙酸)鹽在環(huán)境溫度下和在氮?dú)夥諊?，攪?8小時(shí)上述C部分的產(chǎn)物(12.0mg，0.00778mmol)在95/5TFA/Et3SiH(1.0ml)中的溶液。真空濃縮該溶液，和通過(guò)HPLC，在Vydac C-18柱(22×250mm)上，以20ml/min的流速，使用1.2％/min梯度為0-36％的含0.1％TFA的ACN，純化該油狀固體。將在21.1分鐘處洗脫出的主要產(chǎn)物峰進(jìn)行冷凍干燥，得到無(wú)色固體形式的標(biāo)題化合物(8.1mg，75.7％)。
MSm/e 1147.3[M+H]；高分辨率MS計(jì)算值C48H67N12O17S2[M+H]1147.4189；實(shí)測(cè)值1147.418.
實(shí)施例36合成3-{[1-(3-{2-[(6-{[(1E)-1-氮雜-2-(2-磺苯基)乙烯基]氨基}(3-吡啶基))羰基氨基](2R)-3-磺丙基}丙基)-7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-4-氧(3-氫化喹啉基)]羰基氨基}(2S)-2-{[(2，4，6-三甲基苯基)磺?；鵠氨基}丙酸 在環(huán)境溫度下，和在氮?dú)夥諊校o置48小時(shí)實(shí)施例35的B部分的產(chǎn)物(10.0mg，0.0101mmol)、DIEA(0.007ml，0.040mmol)和2-(2-氮雜-2-((5-((2，5-二氧吡咯烷基)羰基)(2-吡啶基))氨基)乙烯基)苯磺酸(5.3mg，0.0120mmol)在無(wú)水DMF(0.5ml)中的溶液。另外加入2-(2-氮雜-2-((5-((2，5-二氧吡咯烷基)羰基)(2-吡啶基))氨基)乙烯基)苯磺酸(2.0mg，0.00455mmol)，并額外持續(xù)攪拌48小時(shí)。真空除去DMF，和通過(guò)HPLC，在Vydac C-18柱(22×250mm)上，以20ml/min的流速，使用0.9％/min梯度為0-36％的含0.1％TFA的ACN，純化該殘?jiān)?。將?0.0分鐘處洗脫出的主要產(chǎn)物峰進(jìn)行冷凍干燥，得到無(wú)色固體形式的標(biāo)題化合物(2.5mg，23.3％)。
MSm/e 1064.3[M+H]；高分辨率MS計(jì)算值 C45H50N11O14S3[M+H]1064.27005；實(shí)測(cè)值1064.272.
實(shí)施例37合成3-{[1-(3-{(2R)-2-[4-(N-{(1R)-1-[N-(3-{3-[N-((2S)-2-羧基-2-{{(2，4，6-三甲基苯基)磺酰基]氨基}乙基)氨基甲?；鵠-7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-4-氧氫化喹啉基}丙基)氨基甲酰基]-2-磺乙基}氨基甲?；?(2S)-2-{2-[1，4，7，10-四氮雜-4，7，10-三(羧甲基)環(huán)十二烷基]乙?；被鶀丁?；被鵠-3-磺丙基}丙基)-7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-4-氧(3-氫化喹啉基)]羰基氨基}(2S)-2-{[(2，4，6-三甲基苯基)磺?；鵠氨基}丙酸·雙(三氟乙酸)鹽 A部分-制備3-{[1-(3-{(2R)-2-[4-(N-{(1R)-1-[N-(3-{3-[N-((2S)-2-羧基-2-{[(2，4，6-三甲基苯基)磺酰基]氨基}乙基)氨基甲?；鵠-7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-4-氧氫化喹啉基}丙基)氨基甲酰基]-2-磺乙基}氨基甲?；?(2S)-2-[(叔丁氧基)羰基氨基]丁?；被鵠-3-磺丙基}丙基)-7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-4-氧(3-氫化喹啉基)]羰基氨基}(2S)-2-{[(2，4，6-三甲基苯基)磺?；鵠氨基}丙酸
在環(huán)境溫度下和在氮?dú)庵?，攪?8小時(shí)實(shí)施例35的B部分的產(chǎn)物(38.0mg，0.0434mmol)、DIEA(0.015ml，0.0869mmol)和實(shí)施例30的A部分的產(chǎn)物(10.9mg，0.0202mmol)在無(wú)水DMF(1.0ml)中的溶液。真空除去DMF，和通過(guò)HPLC，在Vydac C-18柱(22×250mm)上，以20ml/min的流速，使用0.68％/min梯度為9-36％的含0.1％TFA的ACN，純化琥珀色油狀物。將在36.1分鐘處洗脫出的主要產(chǎn)物峰進(jìn)行冷凍干燥，得到無(wú)色固體形式的標(biāo)題化合物(13.5mg，38.6％)。
MSm/e1732.4[M+H]，1632.2[M+H-Boc]。
B部分-制備3-{[1-(3-{(2R)-2-[4-(N-{(1R)-1-[N-(3-{3-[N-((2S)-2-羧基-2-{[(2，4，6-三甲基苯基)磺?；鵠氨基}乙基)氨基甲?；鵠-7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-4-氧氫化喹啉基}丙基)氨基甲?；鵠-2-磺乙基}氨基甲?；?(2S)-2-氨基丁酰基氨基]-3-磺丙基}丙基)-7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-4-氧(3-氫化喹啉基)]羰基氨基}(2S)-2-{[(2，4，6-三甲基苯基)磺?；鵠氨基}丙酸·三氟乙酸鹽
將上述A部分的產(chǎn)物(13.5mg，0.00779mmol)溶解在50/50TFA/DCM(1.0ml)中，和在環(huán)境溫度下和在氮?dú)庵惺怪磻?yīng)45分鐘。真空濃縮該溶液，得到淺琥珀色油狀物。MSm/e1633.3[M+H]。
C部分-制備3-{[1-(3-{(2R)-2-[4-(N-{(1R)-1-[N-(3-{3-[N-((2S)-2-羧基-2-{[(2，4，6-三甲基苯基)磺?；鵠氨基}乙基)氨基甲酰基]-7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-4-氧氫化喹啉基}丙基)氨基甲?；鵠-2-磺乙基}氨基甲酰基)(2S)-2-{2-[1，4，7，10-四氮雜-4，7，10-三[(叔丁氧基羰基)甲基]環(huán)十二烷基]乙?；被鶀丁酰基氨基]-3-磺丙基}丙基)-7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-4-氧(3-氫化喹啉基)]羰基氨基}(2S)-2-{[(2，4，6-三甲基苯基)磺?；鵠氨基}丙酸·雙(三氟乙酸)鹽
在環(huán)境溫度下和在氮?dú)庵?，攪?分鐘2-(1，4，7，10-四氮雜-4，7，10-三(((叔丁基)氧基羰基)甲基)環(huán)十二烷基)乙酸(15.0mg，0.0164mmol)(如DM-7003中所述)、DIEA(0.004ml)和HBTU(4.7mg，0.0124mmol)在無(wú)水DMF(0.5ml)中的溶液，和用上述B部分的產(chǎn)物(0.00779mmol)和DIEA(0.004ml)在無(wú)水DMF(0.5ml)中的溶液進(jìn)行處理。在環(huán)境溫度下攪拌該溶液24小時(shí)，用0.1N氫氧化鈉(0.33ml)處理，額外攪拌5分鐘，和用0.1N鹽酸(0.60ml)調(diào)節(jié)到pH3。用水(4.5ml)稀釋該溶液，和通過(guò)HPLC，在Vydac C-18柱(22×250mm)上，以20ml/min的流速，使用1.01％/min梯度為9-49.5％的含0.1％TFA的ACN，直接進(jìn)行純化。將在26.7分鐘處洗脫出的主要產(chǎn)物峰進(jìn)行冷凍干燥，得到無(wú)色固體形式的標(biāo)題化合物(7.0mg，37.2％)。
MSm/e 1094.4[M+2H]；高分辨率MS計(jì)算值 C97H136N21O29S4[M+H]2186.8696；實(shí)測(cè)值2186.867.
D部分-制備3-{[1-(3-{(2R)-2-[4-(N-{(1R)-1-[N-(3-{3-[N-((2S)-2-羧基-2-{[(2，4，6-三甲基苯基)磺?；鵠氨基}乙基)氨基甲?；鵠-7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-4-氧氫化喹啉基}丙基)氨基甲酰基]-2-磺乙基}氨基甲?；?(2S)-2-{2-[1，4，7，10-四氮雜-4，7，10-三(羧甲基)環(huán)十二烷基]乙?；被鶀丁?；被鵠-3-磺丙基}丙基)-7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-4-氧(3-氫化喹啉基)]羰基氨基}(2S)-2-{[(2，4，6-三甲基苯基)磺?；鵠氨基}丙酸·雙(三氟乙酸)鹽在氮?dú)庵校訜峄亓?小時(shí)上述步驟C的產(chǎn)物(7.0mg，0.00290mmol)在95/5TFA/Et3SiH(1.0ml)中的溶液。真空濃縮該溶液，和通過(guò)HPLC，在Vydac C-18柱(22×250mm)上，以20ml/min的流速，使用1.2％/min梯度為0-36％的含0.1％TFA的ACN，純化該油狀殘?jiān)?。將?6.5分鐘處洗脫出的主要產(chǎn)物峰進(jìn)行冷凍干燥，得到無(wú)色固體形式的標(biāo)題化合物(4.5mg，66.1％)。
高分辨率MS計(jì)算值C85H112N21O29S4[M+H]2018.6818；實(shí)測(cè)值2018.683.
實(shí)施例38合成實(shí)施例29的綴合物的In-111絡(luò)合物向屏蔽和卷曲(crimped)的2cc自動(dòng)取樣器小瓶中加入溶解在140μl 0.5M乙酸銨緩沖液(pH4.8)中的70μg實(shí)施例29的綴合物，接著加入2mg2，5-二羥基苯甲酸鈉鹽和在0.05M鹽酸中的2.6mCi(7μl)In-111。在85℃下加熱反應(yīng)混合物(比活性20分鐘并通過(guò)HPLC進(jìn)行分析。產(chǎn)率87.9％(對(duì)于兩種異構(gòu)體的總和來(lái)說(shuō))；保留時(shí)間12.5，13.1分鐘。
HPLC方法柱子Zorbax Rx C18，25cm×4.6mm柱溫環(huán)境溫度流速1.0ml/min溶劑A10mM乙酸銨溶劑B乙腈檢測(cè)器IN-US β-隨機(jī)存儲(chǔ)器(ram)，和在220nm波長(zhǎng)處的UV梯度時(shí)間(分鐘) 0 25 26 35 36 45％B 7 760 60 77實(shí)施例39
合成實(shí)施例30的綴合物的In-111絡(luò)合物向鉛屏蔽和卷曲的2cc自動(dòng)取樣器小瓶中加入溶解在240μl乙酸銨緩沖液(0.5M，pH4.7)中的120μg實(shí)施例30的綴合物，接著加入溶解在20μl水中的2mg2，5-二羥基苯甲酸(鈉鹽)和在0.05N鹽酸中的2.3mCi(10μl)In-111(NEN)(比活性52μg/mCi)。在100℃下加熱反應(yīng)混合物20分鐘并通過(guò)HPLC進(jìn)行分析。產(chǎn)率94.7％(對(duì)于兩種異構(gòu)體的總和來(lái)說(shuō))；保留時(shí)間16.6和17.3分鐘。
HPLC方法柱子Zorbax Rx C18，25cm×4.6mm柱溫環(huán)境溫度流速1.0ml/min溶劑A10mM乙酸銨溶劑B乙腈檢測(cè)器IN-US β-隨機(jī)存儲(chǔ)器，和在220nm波長(zhǎng)處的UV梯度時(shí)間(分鐘) 0 25 26 35 36 45％B 10 15 60 60 10 10實(shí)施例40合成實(shí)施例31的綴合物的In-111絡(luò)合物向鉛屏蔽和卷曲的2cc自動(dòng)取樣器小瓶中加入溶解在140μl0.5M乙酸銨緩沖液(pH4.7)中的70μg實(shí)施例31的綴合物，接著加入2mg2，5-二羥基苯甲酸鈉鹽和在0.05M鹽酸中的2.6mCi(7μl)In-111。在85℃下加熱反應(yīng)混合物(比活性20分鐘并通過(guò)HPLC進(jìn)行分析。產(chǎn)率92.2％；保留時(shí)間12.9分鐘。
HPLC方法柱子Zorbax Rx C18，25cm×4.6mm柱溫環(huán)境溫度流速1.0ml/min溶劑A10mM乙酸銨溶劑B乙腈檢測(cè)器IN-US β-隨機(jī)存儲(chǔ)器，和在220nm波長(zhǎng)處的UV
梯度時(shí)間(分鐘) 0 25 26 35 36 45％B 7 7 60 60 7 7實(shí)施例41合成實(shí)施例33的綴合物的In-111絡(luò)合物向屏蔽和卷曲的2cc自動(dòng)取樣器小瓶中加入溶解在140μ10.5M乙酸銨緩沖液(pH4.8)中的107μg實(shí)施例33的綴合物，接著加入2mg2，5-二羥基苯甲酸鈉鹽和在0.05M鹽酸中的2.6mCi(7μl)In-111。在85℃下加熱反應(yīng)混合物(比活性20分鐘并通過(guò)HPLC進(jìn)行分析。產(chǎn)率77.9％；保留時(shí)間17.8分鐘。
HPLC方法柱子Zorbax Rx C18，25cm×4.6mm柱溫環(huán)境溫度流速1.0ml/min溶劑A10mM乙酸銨溶劑B乙腈檢測(cè)器IN-US β-隨機(jī)存儲(chǔ)器，和在220nm波長(zhǎng)處的UV梯度時(shí)間(分鐘) 0 25 26 35 36 45％B 9 11 60 60 99實(shí)施例42合成實(shí)施例34的綴合物的In-111絡(luò)合物向鉛屏蔽和卷曲的自動(dòng)取樣器小瓶中加入溶解在50μl乙酸銨緩沖液(0.4M，pH4.7)中的25μg實(shí)施例34的綴合物和1.0mg2，5-二羥基苯甲酸鈉鹽，接著加入在0.05N鹽酸中的1.2mCi(5μl)In-111(比活性21μg/mCi)。在85℃下加熱反應(yīng)混合物45分鐘并通過(guò)HPLC和ITLC進(jìn)行分析。HPLC分析所得產(chǎn)率為93.5％；保留時(shí)間16.7分鐘。
HPLC方法柱子Zorbax Rx C18，25cm×4.6mm
柱溫環(huán)境溫度流速1.0ml/min溶劑A25mM pH6的磷酸鈉緩沖液溶劑B乙腈檢測(cè)器碘化鈉(NaI)放射探測(cè)儀，和在220nm波長(zhǎng)處的UV梯度時(shí)間(分鐘) 0 25 26 35 36 45％B 10 20 60 60 10 10實(shí)施例43合成實(shí)施例35的綴合物的In-111絡(luò)合物向鉛屏蔽和卷曲的1cc自動(dòng)取樣器小瓶中加入溶解在100μl檸檬酸銨緩沖液(0.4M，pH4.7)中的40-50μg實(shí)施例35的綴合物，接著加入在0.05N鹽酸中的2mCi(5μl)In-111(比活性25μg/mCi)。在90-100℃下加熱反應(yīng)混合物30分鐘并通過(guò)HPLC進(jìn)行分析。產(chǎn)率95％；保留時(shí)間12.5分鐘。
HPLC方法柱子Zorbax Rx C18，25cm×4.6mm柱溫環(huán)境溫度流速1.0ml/min溶劑A25mM pH6的磷酸鈉緩沖液溶劑B乙腈檢測(cè)器碘化鈉(NaI)放射探測(cè)儀，和在220nm波長(zhǎng)處的UV梯度時(shí)間(分鐘) 0 25 26 35 36 45％B 10 20 60 60 10 10實(shí)施例44合成實(shí)施例37的綴合物的In-111絡(luò)合物向鉛屏蔽和卷曲的2cc自動(dòng)取樣器小瓶中加入溶解在300μl檸檬酸銨緩沖液(0.3M，pH4.8)中的150μg實(shí)施例37的綴合物，接著加入在0.05N鹽酸中的4.5mCi(25μl)In-111(NEN)(比活性33μg/mCi)。在100℃下加熱反應(yīng)混合物20分鐘并通過(guò)HPLC進(jìn)行分析。RCP80％；保留時(shí)間21分鐘。
HPLC方法柱子Zorbax Rx C18，25cm×4.6mm柱溫環(huán)境溫度流速1.0ml/min溶劑A25mM pH6的磷酸鈉緩沖液溶劑B乙腈檢測(cè)器碘化鈉(NaI)放射探測(cè)儀，和在220nm波長(zhǎng)處的UV梯度時(shí)間(分鐘) 0 25 26 35 36 45％B 17 19 60 60 17 17實(shí)施例45-51合成實(shí)施例30，31，34，35和37的綴合物的Y-90和Lu-177絡(luò)合物向干凈密封的5ml小瓶中加入0.5-1.0ml合適的綴合物溶液(在0.5M乙酸銨緩沖液(pH7.0-8.0)中，200μg/ml)的溶液，接著加入0.05ml2，5-二羥基苯甲酸溶液(在0.5M乙酸銨緩沖液(pH7.0-8.0)中，10mg/ml)和在0.05N鹽酸中的10-40μl90YCl3或177LuCl3溶液(10-20mCi)。在100℃下加熱反應(yīng)混合物5-10分鐘，在冷卻到室溫后，通過(guò)HPLC和ITLC分析所得溶液樣品。
HPLC方法A在1.0ml/min的流速下，使用反相C18 Zorbax柱(4.6mm×25cm，80?？讖?，其流動(dòng)相梯度為在20分鐘處從85％A(25mMpH6.0的磷酸鹽緩沖液)和15％B(乙腈)變化到75％A和25％B。
HPLC方法B在1.0ml/min的流速下，使用反相C18 Zorbax柱(4.6mm×25cm，80?？讖?，其流動(dòng)相梯度為在20分鐘處從90％A(25mMpH6.0的磷酸鹽緩沖液)和10％B(乙腈)變化到80％A和20％B。
HPLC方法D在1.0ml/min的流速下，使用反相C18 Zorbax柱(4.6mm×25cm，80?？讖?，其流動(dòng)相梯度為在20分鐘處從87％A(25mMpH6.0的磷酸鹽緩沖液)和13％B(乙腈)變化到86％A和14％B。
HPLC方法F在1.0ml/min的流速下，使用反相C18 Zorbax柱(4.6mm×25cm，80?？讖?，其流動(dòng)相梯度為在20分鐘處從92％A(25mMpH6.8的乙酸銨緩沖液)和8％B(乙腈)變化到90％A和10％B。
HPLC方法G在1.0ml/min的流速下，使用反相C18 Zorbax柱(4.6mm×25cm，80?？讖?，從0到20分鐘內(nèi)其具有87％A(25mMpH6.8的乙酸銨緩沖液)和13％B(乙腈)的均勻流動(dòng)相。
實(shí)施例52合成99mTc(3-{[1-(3-{2-[(6-(diazenido)(3-吡啶基)羰基氨基](2R)-3-磺丙基}丙基)-7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-4-氧(3-氫化喹啉基)]羰基氨基}(2S)-2-{[(2，4，6-三甲基苯基)磺?；鵠氨基}丙酸)(N-三(羥甲基)甲基甘氨酸)(TPPTS)向含有4.84mgTPPTS、6.3mg N-三(羥甲基)甲基甘氨酸、40mg甘露糖醇、pH4.8的琥珀酸緩沖液和0.1％Pluronic F-64表面活性劑的凍干小瓶中加入1.1ml注射用無(wú)菌水、在去離子水或50％含水乙醇中的0.2ml(20μg)實(shí)施例36中的綴合物，和在鹽水中的0.2ml99mTcO4-(50±5mCi)。在100℃水浴中加熱15分鐘重組的劑盒，并在室溫下冷卻10分鐘。通過(guò)HPLC分析反應(yīng)混合物樣品。產(chǎn)率為89.0％，和保留時(shí)間為12.8，13.2分鐘(2種異構(gòu)體)。
HPLC方法柱子Zorbax C18，25cm×4.6mm流速1.0ml/min溶劑A10mM磷酸鈉緩沖液，pH6.0溶劑B100％CH3CN梯度在20分鐘內(nèi)0-25％的B。
實(shí)用性本發(fā)明的藥物可用于在患者中使與玻璃粘連蛋白受體的表達(dá)有關(guān)的血管生成的腫瘤血管系統(tǒng)、治療的心血管血管形成和心臟病成像，或用于治療患者的癌癥。由γ射線或發(fā)出正電子的同位素組成的本發(fā)明的放射性藥物可用于涉及血管生成的新血管系統(tǒng)的病理過(guò)程的成像(包括癌癥、糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、血管成形術(shù)后的血管再狹窄和傷口愈合，以及動(dòng)脈粥樣硬化斑、心肌再灌注損傷和心肌局部缺血、昏迷或梗塞)。由放射出β、α或Auger電子的同位素組成的本發(fā)明的放射性藥物，通過(guò)向血管生成的新血管系統(tǒng)位點(diǎn)輸送細(xì)胞中毒劑量的射線，從而用于治療涉及血管生成的新血管系統(tǒng)的病理過(guò)程。通過(guò)全身施用放射性藥物，導(dǎo)致產(chǎn)生使腫瘤細(xì)胞中毒的射線劑量，從而對(duì)癌癥的治療產(chǎn)生作用。
由一種或多種選自Gd，Dy，F(xiàn)e和Mn中的順磁金屬離子組成的本發(fā)明的化合物用作病理過(guò)程的磁共振成像(MRI)用對(duì)比試劑，所述病理過(guò)程涉及血管生成的新血管系統(tǒng)、以及動(dòng)脈粥樣硬化斑、心肌再灌注損傷和心肌局部缺血、昏迷或梗塞。
由一種或多種原子數(shù)為20或更高的重原子組成的本發(fā)明的化合物用作病理過(guò)程的X-射線成像用X-射線對(duì)比試劑，所述病理過(guò)程涉及血管生成的新血管系統(tǒng)、以及動(dòng)脈粥樣硬化斑、心肌再灌注損傷和心肌局部缺血、昏迷或梗塞。
由含有超聲生成的(echogenic)氣體的表面活性劑微球(microsphere)組成的本發(fā)明的化合物可用作病理過(guò)程的超聲檢查用超聲對(duì)比試劑，所述病理過(guò)程涉及血管生成的新血管系統(tǒng)、以及動(dòng)脈粥樣硬化斑、心肌再灌注損傷和心肌局部缺血、昏迷或梗塞。
在下述體外分析和體內(nèi)模型中測(cè)試本發(fā)明代表性化合物，并發(fā)現(xiàn)其具有活性。
固定的人類胎盤avb3受體測(cè)定使用[I-125]玻璃粘連蛋白，開發(fā)并驗(yàn)證測(cè)試條件。分析驗(yàn)證包括Scatchard格式分析(n＝3)，在該分析中，確定受體數(shù)(Bmax)和Kd(親和性)。測(cè)定格式使得在IC50測(cè)試之前，在10和100nM最終濃度下預(yù)先篩選化合物。評(píng)價(jià)3種標(biāo)準(zhǔn)肽(玻璃粘連蛋白、抗-avB3受體，LM609和抗-avB5，PIF6)和5種參照肽，以進(jìn)行IC50測(cè)試。簡(jiǎn)而言之，該方法包括將事先分離的受體固定在96孔的平板上并保溫過(guò)夜。從正常的新鮮無(wú)感染(無(wú)HIV、肝炎B和C、梅毒和HTLV)人類胎盤中分離受體。使組織溶解和通過(guò)離心除去組織碎片，過(guò)濾裂解物。通過(guò)親和性色譜法使用固定的avb3抗體分離受體，然后用洗滌緩沖液將平板洗滌3次。加入阻滯(blocking)緩沖液，并將該平板在室溫下保溫120分鐘。在此時(shí)間段內(nèi)，在儲(chǔ)存板中預(yù)混合待測(cè)試的化合物與[I-125]玻璃粘連蛋白。除去阻滯緩沖液和移取化合物混合物。在室溫下進(jìn)行60分鐘競(jìng)爭(zhēng)，然后除去未結(jié)合的材料和分離各孔并通過(guò)γ閃爍記數(shù)。
Onconmouse_的成像該研究包括使用c-Neu Onconmouse_和FVB小鼠同時(shí)用作對(duì)照。用戊巴比妥鈉麻醉小鼠和用約0.5mCi放射性藥物注射。在注射之前，記錄各Onconmouse_中腫瘤的位置和使用卡規(guī)測(cè)量腫瘤的尺寸。將動(dòng)物放置在攝影頭上，以便在動(dòng)物的前面和后面成像。2小時(shí)期間，5分鐘的動(dòng)態(tài)成像連續(xù)使用256×256基質(zhì)和2×焦距。一旦完成此研究，通過(guò)劃定腫瘤界線作為關(guān)心的靶區(qū)域(ROI)和劃定頸動(dòng)脈唾液腺之下的頸部區(qū)域的背景位置評(píng)價(jià)圖像。
也可使用該模型評(píng)價(jià)本發(fā)明放射性藥物的有效性，該放射性藥物由發(fā)出β、α或Auger電子的同位素組成。施用適量放射性藥物，和可或者非侵襲性地通過(guò)用同時(shí)可成像的γ射線使那些同位素成像，或者通過(guò)切除腫瘤和通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)計(jì)算所存在的放射性數(shù)量，從而定量計(jì)算腫瘤的吸收?？赏ㄟ^(guò)監(jiān)控在對(duì)照小鼠中腫瘤的生長(zhǎng)速率以及在施用本發(fā)明的放射性藥物的小鼠中腫瘤的生長(zhǎng)速率，評(píng)價(jià)放射性藥物的治療效果。
也可使用該模型評(píng)價(jià)由順磁金屬組成的本發(fā)明化合物作為MRI對(duì)比試劑。在施用適量順磁化合物之后，可將整個(gè)動(dòng)物放置在可商購(gòu)的磁共振成像機(jī)內(nèi)，使腫瘤成像。通過(guò)與未施用對(duì)比試劑的動(dòng)物所獲得的圖像相比，可容易地看出對(duì)比試劑的有效性。
也可使用該模型評(píng)價(jià)由重原子組成的本發(fā)明化合物作為X-射線對(duì)比試劑。在施用適量X-射線吸收化合物之后，可將整個(gè)動(dòng)物放置在可商購(gòu)的磁共振成像機(jī)內(nèi)，使腫瘤成像。通過(guò)與未施用對(duì)比試劑的動(dòng)物所獲得的圖像相比，可容易地看出對(duì)比試劑的有效性。
也可使用該模型評(píng)價(jià)由含超聲生成氣體的表面活性劑微球組成的本發(fā)明化合物作為超聲對(duì)比試劑。在施用適量超聲生成化合物之后，可使用超聲探測(cè)針接近腫瘤，使動(dòng)物中的腫瘤成像。通過(guò)與未施用對(duì)比試劑的動(dòng)物所獲得的圖像相比，可容易地看出對(duì)比試劑的有效性。
兔的Matrigel模型該模型由擬研究小鼠血管生成的Matrigel模型經(jīng)修改而成。Matrigel(Becton & Dickinson，USA)是富含層粘連蛋白、膠原IV、巢蛋白、HSPG和其它生長(zhǎng)因子的基膜。當(dāng)與生長(zhǎng)因子如bFGF[500ng/ml]或VEGF[2μg/ml]復(fù)合，并經(jīng)皮下注射到小鼠的中腹區(qū)域時(shí)，它固化成凝膠，并在4-8天內(nèi)在注射位點(diǎn)處刺激血管生成。在兔模型中，用2.0ml matrigel加上1μg bFGF和4μgVEGF注射新西蘭白兔(2.5-3.0kg)。然后7天后注射放射性藥物并獲得圖像。
也可使用該模型評(píng)價(jià)本發(fā)明放射性藥物的有效性，該放射性藥物由發(fā)出β、α或Auger電子的同位素組成。施用適量放射性藥物，非侵襲性地通過(guò)用同時(shí)可成像的γ射線使那些同位素成像，或者通過(guò)切除血管生成位置和通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)計(jì)數(shù)所存在的放射性數(shù)量，從而定量計(jì)算血管生成位置的吸收?？赏ㄟ^(guò)監(jiān)控在對(duì)照兔中血管生成位置的生長(zhǎng)速率以及在施用本發(fā)明的放射性藥物的兔中血管生成位置的生長(zhǎng)速率，評(píng)價(jià)放射性藥物的治療效果。
也可使用該模型評(píng)價(jià)由順磁金屬組成的本發(fā)明化合物作為MRI對(duì)比試劑。在施用適量順磁化合物之后，可將整個(gè)動(dòng)物放置在可商購(gòu)的磁共振成像機(jī)內(nèi)，使血管生成位置成像。通過(guò)與未施用對(duì)比試劑的動(dòng)物所獲得的圖像相比，可容易地看出對(duì)比試劑的有效性。
也可使用該模型評(píng)價(jià)由重原子組成的本發(fā)明化合物作為X-射線對(duì)比試劑。在施用適量X-射線吸收化合物之后，可將整個(gè)動(dòng)物放置在可商購(gòu)的X-射線成像機(jī)內(nèi)，使血管生成位置成像。通過(guò)與未施用對(duì)比試劑的動(dòng)物所獲得的圖像相比，可容易地看出對(duì)比試劑的有效性。
也可使用該模型評(píng)價(jià)由含超聲生成氣體的表面活性劑微球組成的本發(fā)明化合物作為超聲對(duì)比試劑。在施用適量超聲生成化合物之后，可使用超聲探測(cè)針接近腫瘤，使動(dòng)物中的血管生成位置成像。通過(guò)與未施用對(duì)比試劑的動(dòng)物所獲得的圖像相比，可容易地看出對(duì)比試劑的有效性。
犬的自發(fā)腫瘤模型用賽拉嗪(20mg/kg)/阿托品(1ml/kg)鎮(zhèn)靜具有自發(fā)乳房瘤的成年狗。在鎮(zhèn)靜狀態(tài)后，使用氯胺酮(5mg/kg)/地西泮(0.25mg/kg)，用插管法全面麻醉動(dòng)物。必要時(shí)用氯胺酮(3mg/kg)/賽拉嗪(6mg/kg)滴定繼續(xù)化學(xué)抑制。視需要在研究過(guò)程中用室內(nèi)空氣通過(guò)氣管內(nèi)導(dǎo)管給動(dòng)物通氣(12次/分鐘，25ml/kg)。使用20GI.V.導(dǎo)管插入末梢靜脈中，其中一根導(dǎo)管充當(dāng)化合物的輸入口，而其它導(dǎo)管用于血液樣品的輸出。使用由肢體導(dǎo)聯(lián)產(chǎn)生的導(dǎo)聯(lián)II心電圖觸發(fā)的心率計(jì)(Biotech，GrassQuincy，MA)監(jiān)控心跳速率和EKG。通常在約10分鐘(對(duì)照)、輸液最后、(1分鐘)、15分鐘、30分鐘、60分鐘、90分鐘和120分鐘時(shí)取出血液樣品用于血液細(xì)胞總數(shù)和記數(shù)。放射性藥物劑量為300μCi/kg，以帶有鹽水沖洗的i.v.造影劑團(tuán)(bolus)形式施用。在多功能記錄儀(Model 7E Grass)上，以10mm/min或10mm/sec的紙速連續(xù)監(jiān)控參數(shù)。
使用256×256基質(zhì)、無(wú)焦距、5分鐘的動(dòng)態(tài)圖像使側(cè)面成像2小時(shí)。將已知的原料(source)放置在圖像范圍內(nèi)(20-90μCi)，評(píng)價(jià)關(guān)心區(qū)域(ROI)的吸收。得到注射24小時(shí)后圖像，以確定化合物在腫瘤中的保留。通過(guò)記錄ROI/原料登記區(qū)域的總計(jì)數(shù)分?jǐn)?shù)并乘以已知的μCi，確定吸收。對(duì)于ROI來(lái)說(shuō)，結(jié)果是μCi。
也可使用該模型評(píng)價(jià)本發(fā)明放射性藥物的有效性，該放射性藥物由發(fā)出β、α或Auger電子的同位素組成。施用適量放射性藥物，并非侵襲性地通過(guò)用同時(shí)可成像的γ射線使那些同位素成像，或者通過(guò)切除腫瘤和通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)計(jì)算所存在的放射性數(shù)量，從而定量計(jì)算腫瘤的吸收?？赏ㄟ^(guò)監(jiān)控隨時(shí)間流逝腫瘤尺寸的變化評(píng)價(jià)放射性藥物的治療效果。也可使用該模型評(píng)價(jià)由順磁金屬組成的本發(fā)明化合物作為MRI對(duì)比試劑。在施用適量順磁化合物之后，可將整個(gè)動(dòng)物放置在可商購(gòu)的磁共振成像機(jī)內(nèi)，使腫瘤成像。通過(guò)與未施用對(duì)比試劑的動(dòng)物所獲得的圖像相比，可容易地看出對(duì)比試劑的有效性。
也可使用該模型評(píng)價(jià)由重原子組成的本發(fā)明化合物作為X-射線對(duì)比試劑。在施用適量X-射線吸收化合物之后，可將整個(gè)動(dòng)物放置在可商購(gòu)的X-射線成像機(jī)內(nèi)，使腫瘤成像。通過(guò)與未施用對(duì)比試劑的動(dòng)物所獲得的圖像相比，可容易地看出對(duì)比試劑的有效性。
也可使用該模型評(píng)價(jià)由含超聲生成氣體的表面活性劑微球組成的本發(fā)明化合物作為超聲對(duì)比試劑。在施用適量超聲生成化合物之后，可使用超聲探測(cè)針接近腫瘤，使動(dòng)物中的腫瘤成像。通過(guò)與未施用對(duì)比試劑的動(dòng)物所獲得的圖像相比，可容易地看出對(duì)比試劑的有效性。
在J.Nucl.Cardiol.，1998，5，167-83中綜述了可使用的心血管疾病模型評(píng)價(jià)本發(fā)明的診斷的放射性藥物、磁共振、X-射線和超聲對(duì)比試劑。存在數(shù)種成熟的動(dòng)脈粥樣硬化兔模型；一種模型通過(guò)膈下腹部主動(dòng)脈的氣囊去內(nèi)皮化(balloon deendothelialization)模擬再狹窄病變導(dǎo)致主要產(chǎn)生增生的平滑肌細(xì)胞；另一模型通過(guò)氣囊去內(nèi)皮化，接著通過(guò)高膽固醇飲食導(dǎo)致產(chǎn)生模擬的晚期(advanced)人類動(dòng)脈粥樣硬化斑。在Am.J.Physiol.，1998，274，H1516-23中公開了充血性心力衰竭模型。一般地，無(wú)規(guī)選定約克郡(Yorkshire)豬以240次搏動(dòng)/分鐘經(jīng)歷3周快速心房起博或者作為假的對(duì)照。長(zhǎng)期給豬裝備儀表測(cè)量在清醒狀態(tài)下左心室的功能。將豬麻醉。把屏蔽式刺激電極縫合在左心房上，與改型的可編程起博器相連接并埋藏在皮下口袋中。將心包寬松地閉合，閉合切開的胸廓，排泄出胸膜體腔的空氣。在恢復(fù)7-10天的時(shí)間段后，在選定的動(dòng)物中激活起博器，以便經(jīng)歷長(zhǎng)期快速的起博。使動(dòng)物鎮(zhèn)靜，通過(guò)注射放射性標(biāo)記的化合物使起博器失活(僅僅起博組。在30分鐘的穩(wěn)定時(shí)間段后，測(cè)量LV功能指數(shù)和幾何形狀(通過(guò)超聲心動(dòng)描記術(shù)作為對(duì)照))。至于生物分布，麻醉動(dòng)物，摘除心臟，以及評(píng)價(jià)LV峰值和中部心室區(qū)域。
McNulty等在J.Am.Physiol.，1996，H2283-9中描述了可逆冠狀阻塞和再灌注的白鼠模型。
在此引入所有出版物、專利、專利申請(qǐng)和專利文獻(xiàn)作為參考，如同逐一引用作為參考一樣。參照各種具體的和優(yōu)選的實(shí)施方案以及技術(shù)已描述本發(fā)明。然而，應(yīng)當(dāng)理解的是可作出許多變化和改性，同時(shí)仍在本發(fā)明的精神和范圍之內(nèi)。
顯而易見地，根據(jù)上述教導(dǎo)可作出本發(fā)明的許多改性和變化。因此應(yīng)當(dāng)理解，在所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)，根據(jù)此處的具體描述，可以其他方式實(shí)施本發(fā)明。
權(quán)利要求
1.一種治療癌癥的劑盒，其包括分子式(I)的化合物和至少一種選自抗癌劑和輻射敏化劑的試劑或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體，其中分子式(I)的化合物是(Q)d-Ln-Ch或(Q)d-Ln-(Ch)d′，(I)其中Q是分子式(II)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中包括其立體異構(gòu)形式或其立體異構(gòu)形式的混合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其藥物前體形式， 其中，R1e選自 和 Ae是-CH2-或-N(R10e)-；A1e和Be獨(dú)立地為-CH2-或-N(R10e)-；De是-N(R10e)-或-S-；Ee-Fe是-C(R2e)＝C(R3e)-或-C(R2e)2C(R3e)2-；Je是-C(R2e)-或-N-；Ke，Le和Me獨(dú)立地為-C(R2e)-或-C(R3e)-；R2e和R3e獨(dú)立地選自H、C1-C4烷氧基、NR11eR12e、鹵素、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)、芳基(C1-C6烷基)-、(C1-C6烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、芳基羰基和被0-4個(gè)R7e取代的芳基，或者當(dāng)R2e和R3e是相鄰原子上的取代基時(shí)，則它們可與同其連接的碳原子一起形成5-7元碳環(huán)或5-7元雜環(huán)芳族或非芳族環(huán)體系，所述碳環(huán)或雜環(huán)被0-2個(gè)選自下列的基團(tuán)取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、氰基、氨基、CF3和NO2；R2ae選自H、C1-C10烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C11環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、(C2-C7烷基)羰基、芳基羰基、(C2-C10烷氧基)羰基、C3-C7環(huán)烷氧基羰基、C7-C11二環(huán)烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳基(C1-C10烷氧基)羰基、C1-C6烷基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基、芳基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基和C3-C7環(huán)烷基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基；R7e選自H、羥基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、(C1-C4烷基)羰基、CO2R18ae、SO2R11e、SO2NR10eR11e、OR10e和N(R11e)R12e；Ue選自-(CH2)ne-，-(CH2)neO(CH2)me-，-(CH2)neN(R12)(CH2)me-，-NH(CH2)ne-，-(CH2)neC(＝O)(CH2)me-，-(CH2)neS(O)pe(CH2)me-，-(CH2)neNHNH(CH2)me-，-N(R10e)C(＝O)-，-NHC(＝O)(CH2)ne-，-C(＝O)N(R10e)-，和-N(R10e)S(O)pe-；Ge為N或CR19e；We為-C(＝O)-N(R10e)-(C1-C3亞烷基)-，其中亞烷基被R8e和被R9e取代；R8e和R9e獨(dú)立地選自H、CO2R18be、C(＝O)R18be、CONR17R18be、被0-1個(gè)R6e取代的C1-C10烷基、被0-1個(gè)R6e取代的C2-C10鏈烯基、被0-1個(gè)R6e取代的C2-C10炔基、被0-1個(gè)R6e取代的C3-C8環(huán)烷基、被0-1個(gè)R6e取代的C5-C6環(huán)烯基、(C1-C10烷基)羰基、C3-C10環(huán)烷基(C1-C4烷基)-、被0-3個(gè)R6e取代的苯基、被0-3個(gè)R6e取代的萘基、含1-3個(gè)N、O或S雜原子的5-10元雜環(huán)-其中所述雜環(huán)可以是飽和的、部分飽和的或完全不飽和的雜環(huán)，所述雜環(huán)被0-2個(gè)R7e取代-、被0-2個(gè)R7e取代的C1-C10烷氧基、羥基、硝基、-N(R10e)R11e、-N(R16e)R17e、芳基(C0-C6烷基)羰基、芳基(C3-C6烷基)、雜芳基(C1-C6烷基)、CONR18aeR20e、SO2R18ae和SO2NR18aeR20e，前提是任何上述烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基可不被取代或獨(dú)立地被1-2個(gè)R7e取代；R6e選自H、C1-C10烷基、羥基、C1-C10烷氧基、硝基、C1-C10烷基羰基、-N(R11e)R12e、氰基、鹵素、CF3，CHO，CO2R18be，C(＝O)R18be，CONR17eR18be，OC(＝O)R10e，OR10e，OC(＝O)NR10eR11e，NR10eC(＝O)R10e，NR10eC(＝O)OR21e，NR10eC(＝O)NR10eR11e，NR10eSO2NR10eR11e，NR10eSO2R21e，S(O)pR11e，SO2NR10eR11e，被0-3個(gè)選自鹵素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、S(O)meMe和-NMe2基團(tuán)取代的芳基、芳基(C1-C4烷基)-，其中所述芳基被0-3個(gè)選自鹵素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、S(O)peMe和-NMe2基團(tuán)取代，和含1-3個(gè)N、O或S雜原子的5-10元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)可以是飽和的、部分飽和的或完全不飽和的雜環(huán)，所述雜環(huán)被0-2個(gè)R7e取代；R10e選自H、-OH、CF3、C3-C6鏈烯基、C3-C11環(huán)烷基、芳基、(C3-C11環(huán)烷基)甲基、芳基(C1-C4烷基)和被0-2個(gè)R6e取代的C1-C10烷基；R11e選自H、羥基、C1-C8烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C11環(huán)烷基、(C3-C11環(huán)烷基)甲基、C1-C6烷氧基、芐氧基、芳基、雜芳基、雜芳基(C1-C4烷基)-、芳基(C1-C4烷基)-、金剛烷基甲基和被0-2個(gè)R4e取代的C1-C10烷基；R4e選自H、C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)-、(C1-C10烷基)羰基、芳基、雜芳基、芳基(C1-C6烷基)-和雜芳基(C1-C6烷基)-，其中所述芳基或雜芳基被0-2個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、F、Cl、Br、CF3和NO2，或者當(dāng)R10e和R11e均為相同氮原子上的取代基(如在-NR10eR11e中)時(shí)，則它們可與同其連接的氮原子一起形成選自下列的雜環(huán)3-氮雜雙環(huán)壬基、1，2，3，4-四氫-1-喹啉基、1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基、1-哌啶基、1-嗎啉基、1-吡咯烷基、硫雜嗎啉基、噻唑烷基和1-哌嗪基；所述雜環(huán)被0-3個(gè)選自下列的基團(tuán)取代C1-C6烷基、芳基、雜芳基、芳基(C1-C4烷基)-、(C1-C6烷基)羰基-、(C3-C7環(huán)烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基-、芳基(C1-C4烷氧基)羰基、C1-C6烷基磺?；头蓟酋；籖12e選自H、C1-C6烷基、三苯基甲基、甲氧基甲基、甲氧基苯基二苯基甲基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基、(C1-C6烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、(C1-C6烷基)氨基羰基、C3-C6鏈烯基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)-、芳基、雜芳基(C1-C6烷基)羰基、雜芳基羰基、芳基(C1-C6烷基)、(C1-C6烷基)羰基、芳基羰基、C1-C6烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳基(C1-C6烷基)磺?；?、雜芳基磺?；?、雜芳基(C1-C6烷基)磺?；?、芳氧基羰基和芳基(C1-C6烷氧基)羰基，其中所述芳基被0-2個(gè)選自下列的取代基取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、CF3和硝基；R16e選自-C(＝O)OR18ae，-C(＝O)R18be，-C(＝O)N(R18be)2，-C(＝O)NHSO2R18ae，-C(＝O)NHC(＝O)R18be，-C(＝O)NHC(＝O)OR18ae，-C(＝O)NHSO2NHR18be，-SO2R18ae，-SO2N(R18be)2，和-SO2NHC(＝O)OR18be；R17e選自H、C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)-、芳基、芳基(C1-C6烷基)-和雜芳基(C1-C6烷基)-；R18ae選自任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的C1-C8烷基、任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的C3-C11環(huán)烷基、任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的芳基(C1-C6烷基)-、任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的雜芳基(C1-C6烷基)-、任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的(C1-C6烷基)雜芳基、任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的聯(lián)芳基(C1-C6烷基)、任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的聯(lián)芳基、任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的雜芳基、被3-4個(gè)R19e取代且任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的苯基、被0-4個(gè)R19e取代且任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的萘基和與Ln相連接的化學(xué)鍵，其中所述芳基或雜芳基任選地被0-4個(gè)R19e取代；R18be是H或R18ae；R19e選自H、鹵素、CF3、CO2H、CN、NO2、-NR11eR12e、OCF3、C1-C8烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C11環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)-、芳基(C1-C6烷基)-、C1-C6烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、芳基、芳基-O-、芳基-SO2-、雜芳基和雜芳基-SO2-，其中所述芳基或雜芳基被0-4個(gè)選自下列的基團(tuán)取代H、鹵素、CF3、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；R20e選自羥基、C1-C10烷氧基、C3-C11環(huán)烷氧基、芳氧基、芳基(C1-C4烷基)氧基、C2-C10烷基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C2-C10烷氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C2-C10烷氧基羰基(C1-C2烷基)氧基-、C3-C10環(huán)烷基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C3-C10環(huán)烷氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C3-C10環(huán)烷氧基羰基(C1-C2烷基)氧基-、芳氧基羰基(C1-C2烷基)氧基-、芳氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、芳基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C1-C5烷氧基(C1-C5烷基)羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、(5-(C1-C5烷基)-1，3-二氧雜-環(huán)戊烯-2-酮-基)甲氧基、(5-芳基-1，3-二氧雜-環(huán)戊烯-2-酮-基)甲氧基和(R10e)(R11e)N-(C1-C10烷氧基)-；R21e選自C1-C8烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C11環(huán)烷基、(C3-C11環(huán)烷基)甲基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-和被0-2個(gè)R7e取代的C1-C10烷基；R22e選自-C(＝O)-R18be，-C(＝O)N(R18be)2，-C(＝O)NHSO2R18ae，-C(＝O)NHC(＝O)R18be，-C(＝O)NHC(＝O)OR18ae，和-C(＝O)NHSO2NHR18be；Ye選自-COR20e，-SO3H，-PO3H，-CONHNHSO2CF3，-CONHSO2R18ae，-CONHSO2NHR18be，-NHCOCF3，-NHCONHSO2R18ae，-NHSO2R18ae，-OPO3H2，-OSO3H，-PO3H2，-SO2NHCOR18ae，-SO2NHCO2R18ae， 和 me是0-2；ne是0-4；pe是0-2；re是0-2；前提是如此選擇ne和me，使得連接R1e和Ye的原子數(shù)在8-14范圍內(nèi)；d選自1，2，3，4，5，6，7，8，9和10；d′是1-100；Ln是具有下述分子式的連接基((W)h-(CR6R7)g)x-(Z)k-((CR6aR7a)g′-(W)h′)x′；W在各情況下獨(dú)立地選自O(shè)，S，NH，NHC(＝O)，C(＝O)NH，NR8C(＝O)，C(＝O)NR8，C(＝O)，C(＝O)O，OC(＝O)，NHC(＝S)NH，NHC(＝O)NH，SO2，SO2NH，(OCH2CH2)s，(CH2CH2O)s′，(OCH2CH2CH2)s″，(CH2CH2CH2O)t，和(aa)t′；aa在各情況下獨(dú)立地為氨基酸；Z選自被0-3個(gè)R10取代的芳基、被0-3個(gè)R10取代的C3-10環(huán)烷基和含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S雜原子的5-10元雜環(huán)體系，所述雜環(huán)體系被0-3個(gè)R10取代；R6，R6a，R7，R7a和R8在各情況下獨(dú)立地選自H、＝O、COOH、SO3H、PO3H、被0-3個(gè)R10取代的C1-C5烷基、被0-3個(gè)R10取代的芳基、被0-3個(gè)R10取代的芐基和被0-3個(gè)R10取代的C1-C5烷氧基、NHC(＝O)R11，C(＝O)NHR11，NHC(＝O)NHR11，NHR11，R11和與Ch相連接的化學(xué)鍵；R10在各情況下獨(dú)立地選自與Ch相連接的化學(xué)鍵、COOR11、C(＝O)NHR11、NHC(＝O)R11、OH、NHR11、SO3H、PO3H、-OPO3H2、-OSO3H、被0-3個(gè)R11取代的芳基、被0-1個(gè)R12取代的C1-C5烷基、被0-1個(gè)R12取代的C1-C5烷氧基、和含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S雜原子的5-10元雜環(huán)體系，所述雜環(huán)體系被0-3個(gè)R11取代；R11在各情況下獨(dú)立地選自H、-OPO3H2、-OSO3H、被0-1個(gè)R12取代的C1-C5烷基、被0-1個(gè)R12取代的芳基、含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O雜原子的5-10元雜環(huán)體系，所述雜環(huán)體系被0-1個(gè)R12取代、被0-1個(gè)R12取代的C3-10環(huán)烷基、被0-1個(gè)R12取代的聚亞烷基二醇、被碳水化合物取代的C1-5烷基-所述碳水化合物被0-1個(gè)R12取代-、被0-1個(gè)R12取代的環(huán)糊精、被0-1個(gè)R12取代的氨基酸、被0-1個(gè)R12取代的多羧酸烷基、被0-1個(gè)R12取代的多氮雜烷基、被0-1個(gè)R12取代的肽，其中肽由2-10個(gè)氨基酸組成、被3，6-O-二硫-B-D-吡喃半乳糖基取代的C1-5烷基、雙(膦酰甲基)甘氨酸和與Ch相連接的化學(xué)鍵；R12是與Ch相連接的化學(xué)鍵；K選自0、1和2；h選自0、1和2；h′選自0、1和2；g選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；g′選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；s選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；s′選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；s″選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；t選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；t′選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；x選自0、1、2、3、4、5和6；x′選自0、1、2、3、4、5和6；Ch是具有選自下述基團(tuán)的式的金屬鍵合單元 和 A1，A2，A3，A4，A5，A6，A7和A8在各情況下獨(dú)立地選自下述基團(tuán)NR13，NR13R14，S，SH，S(Pg)，O，OH，PR13，PR13R14，P(O)R15R16，和與Ln相連接的化學(xué)鍵；E是化學(xué)鍵、CH或在各情況下獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的間隔基被0-3個(gè)R17取代的C1-C10烷基、被0-3個(gè)R17取代的芳基、被0-3個(gè)R17取代的C3-10環(huán)烷基、被0-3個(gè)R17取代的雜環(huán)-C1-10烷基，其中雜環(huán)基是含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O雜原子的5-10元雜環(huán)體系，被0-3個(gè)R17取代的C6-10芳基-C1-10烷基、被0-3個(gè)R17取代的C1-10烷基-C6-10芳基-，和含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O雜原子的5-10元雜環(huán)體系，所述雜環(huán)體系被0-3個(gè)R17取代；R13和R14各自獨(dú)立地選自與Ln相連接的化學(xué)鍵、氫、被0-3個(gè)R17取代的C1-C10烷基、被0-3個(gè)R17取代的芳基、被0-3個(gè)R17取代的C1-10環(huán)烷基、被0-3個(gè)R17取代的雜環(huán)-C1-10烷基，其中雜環(huán)基是含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O雜原子的5-10元雜環(huán)體系，被0-3個(gè)R17取代的C6-10芳基-C1-10烷基、被0-3個(gè)R17取代的C1-10烷基-C6-10芳基-，含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O雜原子的5-10元雜環(huán)體系，所述雜環(huán)體系被0-3個(gè)R17取代，以及電子，前提是當(dāng)R13或R14之一是電子時(shí)，則另一個(gè)也是電子；或者R13和R14結(jié)合形成＝C(R20)(R21)；R15和R16各自獨(dú)立地選自與Ln相連接的化學(xué)鍵、羥基、被0-3個(gè)R17取代的C1-C10烷基、被0-3個(gè)R17取代的C1-C10烷基、被0-3個(gè)R17取代的芳基、被0-3個(gè)R17取代的C3-10環(huán)烷基、被0-3個(gè)R17取代的雜環(huán)-C1-10烷基，其中雜環(huán)基是含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O雜原子的5-10元雜環(huán)體系，被0-3個(gè)R17取代的C6-10芳基-C1-10烷基、被0-3個(gè)R17取代的C1-10烷基-C6-10芳基-，和含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O雜原子的5-10元雜環(huán)體系，所述雜環(huán)體系被0-3個(gè)R17取代；R17在各情況下獨(dú)立地選自下述基團(tuán)與Ln相連接的化學(xué)鍵、＝O，F(xiàn)，Cl，Br，I，-CF3，-CN，-CO2R18，-C(＝O)R18，-C(＝O)N(R18)2，-CHO，-CH2OR18，-OC(＝O)R18，-OC(＝O)OR18a，-OR18，-OC(＝O)N(R18)2，-NR19C(＝O)R18，-NR19C(＝O)OR18a，-NR19C(＝O)N(R18)2，-NR19SO2N(R18)2，-NR19SO2R18a，-SO3H，-SO2R18a，-SR18，-S(＝O)R18a，-SO2N(R18)2，-N(R18)2，-NHC(＝S)NHR18，＝NOR18，NO2，-C(＝O)NHOR18，-C(＝O)NHNR18R18a，-OCH2CO2H，2-(1-嗎啉代)乙氧基、C1-C5烷基、C2-C4鏈烯基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基甲基、C2-C6烷氧烷基、被0-2個(gè)R18取代的芳基，和含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O雜原子的5-10元雜環(huán)體系；R18，R18a和R19在各情況下獨(dú)立地選自下述基團(tuán)與Ln相連接的化學(xué)鍵、H、C1-C6烷基、苯基、芐基、C1-C6烷氧基、鹵素、硝基、氰基和三氟甲基；Pg是硫羥保護(hù)基；R20和R21獨(dú)立地選自下述基團(tuán)H、C1-C10烷基、-CN、-CO2R25、-C(＝O)R25、-C(＝O)N(R25)2、被0-3個(gè)R23取代的C2-C10 1-烯基、被0-3個(gè)R23取代的C2-C10 1-炔基、被0-3個(gè)R23取代的芳基、含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O雜原子的不飽和5-10元雜環(huán)體系，所述雜環(huán)體系被0-3個(gè)R23取代，以及被0-3個(gè)R23取代的不飽和C3-10碳環(huán)；或者R20和R21與同其連接的二價(jià)碳基團(tuán)一起形成 R22和R23獨(dú)立地選自下述基團(tuán)H、R24、被0-3個(gè)R24取代的C1-C10烷基、被0-3個(gè)R24取代的C2-C10鏈烯基、被0-3個(gè)R24取代的C2-C10炔基、被0-3個(gè)R24取代的芳基、含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O雜原子的5-10元雜環(huán)體系，所述雜環(huán)體系被0-3個(gè)R24取代，以及被0-3個(gè)R24取代的C3-10碳環(huán)；或者R22，R23一起形成稠芳環(huán)或含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O雜原子的5-10元雜環(huán)體系；a和b表示任選的雙鍵位置，和n為0或1；R24在各情況下獨(dú)立地選自下述基團(tuán)＝O，F(xiàn)，Cl，Br，I，-CF3，-CN，-CO2R25，-C(＝O)R25，-C(＝O)N(R25)2，-N(R25)3+，-CH2OR25，-OC(＝O)R25，-OC(＝O)OR25a，-OR25，-OC(＝O)N(R25)2，-NR26C(＝O)R25，-NR26C(＝O)OR25a，-NR26C(＝O)N(R25)2，-NR26SO2N(R25)2，-NR26SO2R25a，-SO3H，-SO2R25a，-SR25，-S(＝O)R25a，-SO2N(R25)2，-N(R25)2，＝NOR25，-C(＝O)NHOR25，-OCH2CO2H，和2-(1-嗎啉代)乙氧基；和R25，R25a和R26在各情況下獨(dú)立地選自下述基團(tuán)氫和C1-C6烷基。
2.權(quán)利要求1的劑盒，其中所述劑盒包括多個(gè)獨(dú)立的容器，其中至少一個(gè)所述容器含有一種或多種選自抗癌劑和輻射敏化劑的試劑或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體，和另一所述容器含有分子式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽(Q)d-Ln-Ch或(Q)d-Ln-(Ch)d′，(I)其中Q是分子式(II)的化合物，其中包括其立體異構(gòu)形式或其立體異構(gòu)形式的混合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其藥物前體形式， 其中，R1e選自 和 Ae是-CH2-或-N(R10e)-；A1e和Be獨(dú)立地為-CH2-或-N(R10e)-；D是-N(R10e)-或-S-；Ee-Fe是-C(R2e)＝C(R3e)-或-C(R2e)2C(R3e)2-；Je是-C(R2e)-或-N-；Ke，Le和Me獨(dú)立地為-C(R2e)-或-C(R3e)-；R2e和R3e獨(dú)立地選自H、C1-C4烷氧基、NR11eR12e、鹵素、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)、芳基(C1-C6烷基)-、(C1-C6烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、芳基羰基和用0-4個(gè)R7e取代的芳基，或者當(dāng)R2e和R3e是相鄰原子上的取代基時(shí)，則它們可與同其連接的碳原子一起形成5-7元碳環(huán)或5-7元雜環(huán)芳族或非芳族環(huán)體系，所述碳環(huán)或雜環(huán)被0-2個(gè)選自下列的基團(tuán)取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、氰基、氨基、CF3和NO2；R2ae選自H、C1-C10烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C11環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、(C2-C7烷基)羰基、芳基羰基、(C2-C10烷氧基)羰基、C3-C7環(huán)烷氧基羰基、C7-C11二環(huán)烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳基(C1-C10烷氧基)羰基、C1-C6烷基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基、芳基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基和C3-C7環(huán)烷基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基；R7e選自H、羥基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、(C1-C4烷基)羰基、CO2R18ae，SO2R11e，SO2NR10eR11e，OR10e，和N(R11e)R12e；Ue選自-(CH2)ne-，-(CH2)neO(CH2)me-，-(CH2)neN(R12)(CH2)me-，-NH(CH2)ne-，-(CH2)neC(＝O)(CH2)me-，-(CH2)neS(O)pe(CH2)me-，-(CH2)neNHNH(CH2)me-，-N(R10e)C(＝O)-，-NHC(＝O)(CH2)ne-，-C(＝O)N(R10e)-，和-N(R10e)S(O)pe-；Ge為N或CR19e；We為-C(＝O)-N(R10e)-(C1-C3亞烷基)-，其中亞烷基被R8e和被R9e取代；R8e和R9e獨(dú)立地選自H、CO2R18be、C(＝O)R18be、CONR17R18be、被0-1個(gè)R6e取代的C1-C10烷基、被0-1個(gè)R6e取代的C2-C10鏈烯基、被0-1個(gè)R6e取代的C2-C10炔基、被0-1個(gè)R6e取代的C3-C8環(huán)烷基、被0-1個(gè)R6e取代的C5-C6環(huán)烯基、(C1-C10烷基)羰基、C3-C10環(huán)烷基(C1-C4烷基)-、被0-3個(gè)R6e取代的苯基、被0-3個(gè)R6e取代的萘基、含1-3個(gè)N、O或S雜原子的5-10元雜環(huán)-其中所述雜環(huán)可以是飽和的、部分飽和的或完全不飽和的雜環(huán)，所述雜環(huán)被0-2個(gè)R7e取代-、被0-2個(gè)R7e取代的C1-C10烷氧基、羥基、硝基、-N(R10e)R11e、-N(R16e)R17e、芳基(C0-C6烷基)羰基、芳基(C3-C6烷基)、雜芳基(C1-C6烷基)、CONR18aeR20e、SO2R18ae和SO2NR18aeR20e，前提是任何上述烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基可不被取代或獨(dú)立地被1-2個(gè)R7e取代；R6e選自H、C1-C10烷基、羥基、C1-C10烷氧基、硝基、C1-C10烷基羰基、-N(R11e)R12e、氰基、鹵素、CF3，CHO，CO2R18be，C(＝O)R18be，CONR17eR18be，OC(＝O)R10e，OR10e，OC(＝O)NR10eR11e，NR10eC(＝O)R10e，NR10eC(＝O)OR21e，NR10eC(＝O)NR10eR11e，NR10eSO2NR10eR11e，NR10eSO2R21e，S(O)pR11e，SO2NR10eR11e，被0-3個(gè)選自鹵素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、S(O)meMe和-NMe2基團(tuán)取代的芳基、芳基(C1-C4烷基)-，其中所述芳基被0-3個(gè)選自鹵素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、S(O)peMe和-NMe2基團(tuán)取代，和含1-3個(gè)N、O或S雜原子的5-10元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)可以是飽和的、部分飽和的或完全不飽和的雜環(huán)，所述雜環(huán)被0-2個(gè)R7e取代；R10e選自H、-OH、CF3、C3-C6鏈烯基、C3-C11環(huán)烷基、芳基、(C3-C11環(huán)烷基)甲基、芳基(C1-C4烷基)和被0-2個(gè)R6e取代的C1-C10烷基；R11e選自H、羥基、C1-C8烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C11環(huán)烷基、(C3-C11環(huán)烷基)甲基、C1-C6烷氧基、芐氧基、芳基、雜芳基、雜芳基(C1-C4烷基)-、芳基(C1-C4烷基)-、金剛烷基甲基和被0-2個(gè)R4e取代的C1-C10烷基；R4e選自H、C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)-、(C1-C10烷基)羰基、芳基、雜芳基、芳基(C1-C6烷基)-和雜芳基(C1-C6烷基)-，其中所述芳基或雜芳基被0-2個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、F、Cl、Br、CF3和NO2，或者當(dāng)R10e和R11e均為相同氮原子上的取代基(如在-NR10eR11e中)時(shí)，則它們可與同其連接的氮原子一起形成選自下列的雜環(huán)3-氮雜雙環(huán)壬基、1，2，3，4-四氫-1-喹啉基、1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基、1-哌啶基、1-嗎啉基、1-吡咯烷基、硫雜嗎啉基、噻唑烷基和1-哌嗪基；所述雜環(huán)被0-3個(gè)選自下列的基團(tuán)取代C1-C6烷基、芳基、雜芳基、芳基(C1-C4烷基)-、(C1-C6烷基)羰基-、(C3-C7環(huán)烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基-、芳基(C1-C4烷氧基)羰基、C1-C6烷基磺?；头蓟酋；?；R12e選自H、C1-C6烷基、三苯基甲基、甲氧基甲基、甲氧基苯基二苯基甲基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基、(C1-C6烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、(C1-C6烷基)氨基羰基、C3-C6鏈烯基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)-、芳基、雜芳基(C1-C6烷基)羰基、雜芳基羰基、芳基(C1-C6烷基)、(C1-C6烷基)羰基、芳基羰基、C1-C6烷基磺?；⒎蓟酋；⒎蓟?C1-C6烷基)磺?；㈦s芳基磺?；?、雜芳基(C1-C6烷基)磺?；?、芳氧基羰基和芳基(C1-C6烷氧基)羰基，其中所述芳基被0-2個(gè)選自下列的取代基取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、CF3和硝基；R16e選自-C(＝O)OR18ae，-C(＝O)R18be，-C(＝O)N(R18be)2，-C(＝O)NHSO2R18ae，-C(＝O)NHC(＝O)R18be，-C(＝O)NHC(＝O)OR18ae，-C(＝O)NHSO2NHR18be，-SO2R18ae，-SO2N(R18be)2，和-SO2NHC(＝O)OR18be；R17e選自H、C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)-、芳基、芳基(C1-C6烷基)-和雜芳基(C1-C6烷基)-；R18ae選自任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的C1-C8烷基、任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的C3-C11環(huán)烷基、任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的芳基(C1-C6烷基)-、任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的雜芳基(C1-C6烷基)-、任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的(C1-C6烷基)雜芳基、任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的聯(lián)芳基(C1-C6烷基)、任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的雜芳基、被3-4個(gè)R19e取代且任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的苯基、被0-4個(gè)R19e取代且任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的萘基、和與Ln相連接的化學(xué)鍵，其中所述芳基或雜芳基任選地被0-4個(gè)R19e取代；R18be是H或R18ae；R19e選自H、鹵素、CF3、CO2H、CN、NO2、-NR11eR12e、OCF3、C1-C8烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C11環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)-、芳基(C1-C6烷基)-、C1-C6烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、芳基、芳基-O-、芳基-SO2-、雜芳基和雜芳基-SO2-，其中所述芳基或雜芳基被0-4個(gè)選自下列的基團(tuán)取代H、鹵素、CF3、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；R20e選自羥基、C1-C10烷氧基、C3-C11環(huán)烷氧基、芳氧基、芳基(C1-C4烷基)氧基、C2-C10烷基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C2-C10烷氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C2-C10烷氧基羰基(C1-C2烷基)氧基-、C3-C10環(huán)烷基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C3-C10環(huán)烷氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C3-C10環(huán)烷氧基羰基(C1-C2烷基)氧基-、芳氧基羰基(C1-C2烷基)氧基-、芳氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、芳基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C1-C5烷氧基(C1-C5烷基)羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、(5-(C1-C5烷基)-1，3-二氧雜-環(huán)戊烯-2-酮-基)甲氧基、(5-芳基-1，3-二氧雜-環(huán)戊烯-2-酮-基)甲氧基和(R10e)(R11e)N-(C1-C10烷氧基)-；R21e選自C1-C8烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C11環(huán)烷基、(C3-C11環(huán)烷基)甲基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-和被0-2個(gè)R7e取代的C1-C10烷基；R22e選自-C(＝O)-R18be，-C(＝O)N(R18be)2，-C(＝O)NHSO2R18ae，-C(＝O)NHC(＝O)R18be，-C(＝O)NHC(＝O)OR18ae，和-C(＝O)NHSO2NHR18be；Ye選自-COR20e，-SO3H，-PO3H，-CONHNHSO2CF3，-CONHSO2R18ae，-CONHSO2NHR18be，-NHCOCF3，-NHCONHSO2R18ae，-NHSO2R18ae，-OPO3H2，-OSO3H，-PO3H2，-SO2NHCOR18ae，-SO2NHCO2R18ae， 和 me是0-2；ne是0-4；pe是0-2；re是0-2；前提是如此選擇ne和me，使得連接R1e和Ye的原子數(shù)在8-14范圍內(nèi)；d選自1，2，3，4，5，6，7，8，9和10；d′是1-100；Ln是具有下述分子式的連接基((W)h-(CR6R7)g)x-(z)k-((CR6aR7a)g′-(W)h′)x′；W在各情況下獨(dú)立地選自O(shè)，S，NH，NHC(＝O)，C(＝O)NH，NR8C(＝O)，C(＝O)NR8，C(＝O)，C(＝O)O，OC(＝O)，NHC(＝S)NH，NHC(＝O)NH，SO2，SO2NH，(OCH2CH2)s，(CH2CH2O)s′，(OCH2CH2CH2)s″，(CH2CH2CH2O)t，和(aa)t′；aa在各情況下獨(dú)立地為氨基酸；Z選自被0-3個(gè)R10取代的芳基、被0-3個(gè)R10取代的C3-10環(huán)烷基和含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S雜原子的5-10元雜環(huán)體系，所述雜環(huán)體系被0-3個(gè)R10取代；R6，R6a，R7，R7a和R8在各情況下獨(dú)立地選自H，＝O，COOH，SO3H，PO3H，被0-3個(gè)R10取代的C1-C5烷基、被0-3個(gè)R10取代的芳基、被0-3個(gè)R10取代的芐基和被0-3個(gè)R10取代的C1-C5烷氧基、NHC(＝O)R11，C(＝O)NHR11，NHC(＝O)NHR11，NHR11，R11和與Ch相連接的化學(xué)鍵；R10在各情況下獨(dú)立地選自與Ch相連接的化學(xué)鍵、COOR11，C(＝O)NHR11，NHC(＝O)R11，OH，NHR11，SO3H，PO3H，-OPO3H2，-OSO3H，被0-3個(gè)R11取代的芳基、被0-1個(gè)R12取代的C1-C5烷基、被0-1個(gè)R12取代的C1-C5烷氧基、和含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S雜原子的5-10元雜環(huán)體系，所述雜環(huán)體系被0-3個(gè)R11取代；R11在各情況下獨(dú)立地選自H、-OPO3H2、-OSO3H、被0-1個(gè)R12取代的C1-C5烷基、被0-1個(gè)R12取代的芳基、含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O雜原子的5-10元雜環(huán)體系，所述雜環(huán)體系被0-1個(gè)R12取代、被0-1個(gè)R12取代的C3-10環(huán)烷基、被0-1個(gè)R12取代的聚亞烷基二醇、被碳水化合物取代的C1-5烷基，所述碳水化合物被0-1個(gè)R12取代、被0-1個(gè)R12取代的環(huán)糊精、被0-1個(gè)R12取代的氨基酸、被0-1個(gè)R12取代的多羧基烷基、被0-1個(gè)R12取代的多氮雜烷基、被0-1個(gè)R12取代的肽，其中肽由2-10個(gè)氨基酸組成、3，6-O-二硫-B-D-吡喃半乳糖基、雙(膦酰甲基)甘氨酸和與Ch相連接的化學(xué)鍵；R12是與Ch相連接的化學(xué)鍵；k選自0、1和2；h選自0、1和2；h′選自0、1和2；g選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；g′選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；s選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；s′選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；s″選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；t選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；t′選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；x選自0、1、2、3、4、5和6；x′選自0、1、2、3、4、5和6；Ch是具有選自下述基團(tuán)的分子式的金屬鍵合單元 和 A1，A2，A3，A4，A5，A6，A7和A8在各情況下獨(dú)立地選自下述基團(tuán)NR13，NR13R14，S，SH，S(Pg)，O，OH，PR13，PR13R14，P(O)R15R16，和與Ln相連接的化學(xué)鍵；E是化學(xué)鍵、CH或在各情況下獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的間隔基被0-3個(gè)R17取代的C1-C10烷基、被0-3個(gè)R17取代的芳基、被0-3個(gè)R17取代的C3-10環(huán)烷基、被0-3個(gè)R17取代的雜環(huán)-C1-10烷基，其中雜環(huán)基是含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O雜原子的5-10元雜環(huán)體系，被0-3個(gè)R17取代的C6-10芳基-C1-10烷基、被0-3個(gè)R17取代的C1-10烷基-C6-10芳基-，和含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O雜原子的5-10元雜環(huán)體系，所述雜環(huán)體系被0-3個(gè)R17取代；R13和R14各自獨(dú)立地選自與Ln相連接的化學(xué)鍵、氫、被0-3個(gè)R17取代的C1-C10烷基、被0-3個(gè)R17取代的芳基、被0-3個(gè)R17取代的C3-10環(huán)烷基、被0-3個(gè)R17取代的雜環(huán)-C1-10烷基，其中雜環(huán)基是含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O雜原子的5-10元雜環(huán)體系，被0-3個(gè)R17取代的C6-10芳基-C1-10烷基、被0-3個(gè)R17取代的C1-10烷基-C6-10芳基-，含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O雜原子的5-10元雜環(huán)體系，所述雜環(huán)體系被0-3個(gè)R17取代，以及電子，前提是當(dāng)R13或R14之一是電子時(shí)，則另一個(gè)也是電子；或者R13和R14結(jié)合形成＝C(R20)(R21)；R15和R16各自獨(dú)立地選自與Ln相連接的化學(xué)鍵、羥基、被0-3個(gè)R17取代的C1-C10烷基、被0-3個(gè)R17取代的C1-C10烷基、被0-3個(gè)R17取代的芳基、被0-3個(gè)R17取代的C3-10環(huán)烷基、被0-3個(gè)R17取代的雜環(huán)-C1-10烷基，其中雜環(huán)基是含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O雜原子的5-10元雜環(huán)體系，被0-3個(gè)R17取代的C6-10芳基-C1-10烷基、被0-3個(gè)R17取代的C1-10烷基-C6-10芳基-，和含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O雜原子的5-10元雜環(huán)體系，所述雜環(huán)體系被0-3個(gè)R17取代；R17在各情況下獨(dú)立地選自下述基團(tuán)與Ln相連接的化學(xué)鍵、＝O，F(xiàn)，Cl，Br，I，-CF3，-CN，-CO2R18，-C(＝O)R18，-C(＝O)N(R18)2，-CHO，-CH2OR18，-OC(＝O)R18，-OC(＝O)OR18a，-OR18，-OC(＝O)N(R18)2，-NR19C(＝O)R18，-NR19C(＝O)OR18a，-NR19C(＝O)N(R18)2，-NR19SO2N(R18)2，-NR19SO2R18a，-SO3H，-SO2R18a，-SR18，-S(＝O)R18a，-SO2N(R18)2，-N(R18)2，-NHC(＝S)NHR18，＝NOR18，NO2，-C(＝O)NHOR18，-C(＝O)NHNR18R18a，-OCH2CO2H，2-(1-嗎啉代)乙氧基、C1-C5烷基、C2-C4鏈烯基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基甲基、C2-C6烷氧烷基、被0-2個(gè)R18取代的芳基，和含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O雜原子的5-10元雜環(huán)體系；R18，R18a和R19在各情況下獨(dú)立地選自下述基團(tuán)與Ln相連接的化學(xué)鍵、H、C1-C6烷基、苯基、芐基、C1-C6烷氧基、鹵素、硝基、氰基和三氟甲基；Pg是硫羥保護(hù)基；R20和R21獨(dú)立地選自下述基團(tuán)H、C1-C10烷基、-CN、-CO2R25、-C(＝O)R25、-C(＝O)N(R25)2、被0-3個(gè)R23取代的C2-C10 1-烯基、被0-3個(gè)R23取代的C2-C10 1-炔基、被0-3個(gè)R23取代的芳基、含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O雜原子的不飽和5-10元雜環(huán)體系，所述雜環(huán)體系被0-3個(gè)R23取代，以及被0-3個(gè)R23取代的不飽和C3-10碳環(huán)；或者R20和R21與同其連接的二價(jià)碳基團(tuán)一起形成 R22和R23獨(dú)立地選自下述基團(tuán)H、R24、被0-3個(gè)R24取代的C1-C10烷基、被0-3個(gè)R24取代的C2-C10鏈烯基、被0-3個(gè)R24取代的C2-C10炔基、被0-3個(gè)R24取代的芳基、含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O雜原子的5-10元雜環(huán)體系，所述雜環(huán)體系被0-3個(gè)R24取代，以及被0-3個(gè)R24取代的C3-10碳環(huán)；或者R22，R23一起形成稠芳環(huán)或含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O雜原子的5-10元雜環(huán)體系；a和b表示任選的雙鍵位置，和n為0或1；R24在各情況下獨(dú)立地選自下述基團(tuán)＝O，F(xiàn)，Cl，Br，I，-CF3，-CN，-CO2R25，-C(＝O)R25，-C(＝O)N(R25)2，-N(R25)3+，-CH2OR25，-OC(＝O)R25，-OC(＝O)OR25a，-OR25，-OC(＝O)N(R25)2，-NR26C(＝O)R25，-NR26C(＝O)OR25a，-NR26C(＝O)N(R25)2，-NR26SO2N(R25)2，-NR26SO2R25a，-SO3H，-SO2R25a，-SR25，-S(＝O)R25a，-SO2N(R25)2，-N(R25)2，＝NOR25，-C(＝O)NHOR25，-OCH2CO2H，和2-(1-嗎啉代)乙氧基；和R25，R25a和R26在各情況下獨(dú)立地選自下述基團(tuán)氫和C1-C6烷基。
3.權(quán)利要求1的劑盒，其中抗癌劑選自絲裂霉素、維生素A酸、ribomustin、gemcitabine、長(zhǎng)春新堿、依托泊甙、克拉立平、二溴甘露醇、氨甲蝶呤、阿霉素、卡波醌、噴司他丁、二胺硝吖啶、凈司他丁、西曲瑞利克斯、來(lái)曲唑、raltitrexed、柔紅霉素、法屈唑、福莫司汀、thymalfasin、索布佐生、萘達(dá)鉑、阿糖胞甘、比卡魯胺、長(zhǎng)春瑞賓、維司力農(nóng)、氨魯米特、安吖啶、丙谷胺、依利醋銨、酮色林、去氧氟尿苷、阿作A酯、異維生素A酸、鏈佐星、尼漠司汀、長(zhǎng)春地辛、氟他氨、氟他米特、甘氨硫嘌呤、卡莫氟、雷佐生、西佐喃、卡鉑、二溴衛(wèi)矛醇、替加氟、異環(huán)磷酰胺、潑尼漠司汀、溶鏈菌制劑、左旋四咪唑、替尼泊甙、英丙舒凡、依諾他濱、麥角乙脲、羥甲烯龍、他莫昔芬、孕甾酮、美雄烷、環(huán)硫雄醇、福美坦、干擾素-α、干擾素-2α、干擾素-β、干擾素-γ、集落刺激因子-1、集落刺激因子-2、denileukin diftitox、白介素-2和leutinizing激素釋放因子。
4.權(quán)利要求1的劑盒，其中抗癌劑選自絲裂霉素、維生素A酸、ribomustin、gemcitabine、長(zhǎng)春新堿、依托泊甙、克拉立平、二溴甘露醇、氨甲蝶呤、阿霉素、卡波醌、噴司他丁、二胺硝吖啶、凈司他丁、西曲瑞利克斯、來(lái)曲唑、raltitrexed、柔紅霉素、法屈唑、福莫司汀、thymalfasin、索布佐生、萘達(dá)鉑、阿糖胞甘、比魯卡胺、長(zhǎng)春瑞賓、維司力農(nóng)、氨魯米特、安吖啶、丙谷胺、依利醋銨、酮色林、去氧氟尿苷、阿作A酯、異維生素A酸、鏈佐星、尼漠司汀、長(zhǎng)春地辛、氟他氨、氟他米特、甘氨硫嘌呤、卡莫氟、雷佐生、西佐喃、卡鉑、二溴衛(wèi)矛醇、替加氟、異環(huán)磷酰胺、潑尼漠司汀、溶鏈菌制劑、左旋四咪唑、替尼泊甙、英丙舒凡、依諾他濱和麥角乙脲。
5.權(quán)利要求1的劑盒，其中抗癌劑選自羥甲烯龍、他莫昔芬、孕甾酮、美雄烷、環(huán)硫雄醇和福美坦。
6.權(quán)利要求1的劑盒，其中抗癌劑選自干擾素-α、干擾素-2α、干擾素-β、干擾素-γ、集落刺激因子-1、集落刺激因子-2、denileukindiftitox、白介素-2和leutinizing激素釋放因子。
7.權(quán)利要求1的劑盒，其中輻射敏化劑選自2-(3-硝基-1，2，4-三唑-1-基)-N-(2-甲氧基乙基)乙酰胺、N-(3-硝基-4-喹啉基)-4-嗎啉羧基脒、3-氨基-1，2，4-苯并三嗪-1，4-二氧化物、N-(2-羥乙基)-2-硝基咪唑-1-乙酰胺、1-(2-硝基咪唑-1-基)-3-(1-哌啶基)-2-丙醇和1-(2-硝基-1-咪唑基)-3-(1-氮丙啶基)-2-丙醇。
8.權(quán)利要求1的劑盒，其中Q是分子式(IV)的化合物，其中包括其立體異構(gòu)形式或其立體異構(gòu)形式的混合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其藥物前體形式， 其中，R1e選自 和 R2e和R3e獨(dú)立地選自H、C1-C4烷氧基、NR11eR12e、鹵素、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)、芳基(C1-C6烷基)-、(C1-C6烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、芳基羰基和被0-4個(gè)R7e取代的芳基，或者當(dāng)R2e和R3e是相鄰原子上的取代基時(shí)，則它們可與同其連接的碳原子一起形成5-7元碳環(huán)或5-7元雜環(huán)芳族或非芳族環(huán)體系，所述碳環(huán)或雜環(huán)被0-2個(gè)選自下列的基團(tuán)取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、氰基、氨基、CF3和NO2；R2ae選自H、C1-C10烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C11環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、(C2-C7烷基)羰基、芳基羰基、(C2-C10烷氧基)羰基、C3-C7環(huán)烷氧基羰基、C7-C11二環(huán)烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳基(C1-C10烷氧基)羰基、C1-C6烷基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基、芳基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基和C3-C7環(huán)烷基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基；R7e選自H、羥基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、(C1-C4烷基)羰基、CO2R18ae，SO2R11e，SO2NR10eR11e，OR10e，和N(R11e)R12e；Ue選自-(CH2)ne-，-(CH2)neO(CH2)me-，-NH(CH2)ne-，-N(R10e)C(＝O)-，-NHC(＝O)(CH2)ne-，和-C(＝O)N(R10e)-；Ge為N或CR19e；R8e選自H、CO2R18be、C(＝O)R18be、CONR17eR18be、被0-1個(gè)R6e取代的C1-C10烷基、被0-1個(gè)R6e取代的C2-C10鏈烯基、被0-1個(gè)R6e取代的C2-C10炔基、被0-1個(gè)R6e取代的C3-C8環(huán)烷基、被0-1個(gè)R6e取代的C5-C6環(huán)烯基、(C1-C10烷基)羰基、C3-C10環(huán)烷基(C1-C4烷基)-、被0-3個(gè)R6e取代的苯基、被0-3個(gè)R6e取代的萘基、含1-3個(gè)N、O或S雜原子的5-10元雜環(huán)-其中所述雜環(huán)可以是飽和的、部分飽和的或完全不飽和的雜環(huán)，所述雜環(huán)被0-2個(gè)R7e取代-；R9e選自被0-1個(gè)R6e取代的C1-C10烷基、被0-2個(gè)R7e取代的C1-C10烷氧基、氫、硝基、N(R11e)R12e，OC(＝O)R10e，OR10e，OC(＝O)NR10eR11e，NR10eC(＝O)R10e，NR10eC(＝O)OR21e，NR10eC(＝O)NR10eR11e，NR10eSO2NR10eR11e，NR10eSO2R21e，羥基，OR22e，-N(R10e)R11e，-N(R16e)R17e，芳基(C0-C6烷基)羰基、芳基(C1-C6烷基)、雜芳基(C1-C6烷基)、CONR18aeR20e、SO2R18ae和SO2NR18aeR20e，前提是任何上述烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基可不被取代或獨(dú)立地被1-2個(gè)R7e取代；R6e選自H、C1-C10烷基、羥基、C1-C10烷氧基、硝基、C1-C10烷基羰基、-N(R11e)R12e、氰基、鹵素、CF3，CHO，CO2R18be，C(＝O)R18be，CONR17eR18be，OC(＝O)R10e，OR10e，OC(＝O)NR10eR11e，NR10eC(＝O)R10e，NR10eC(＝O)OR21e，NR10eC(＝O)NR10eR11e，NR10eSO2NR10eR11e，NR10eSO2R21e，S(O)peR11e，SO2NR10eR11e，被0-3個(gè)選自鹵素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、S(O)meMe和-NMe2基團(tuán)取代的芳基、芳基(C1-C4烷基)-，其中所述芳基被0-3個(gè)選自鹵素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、S(O)peMe和-NMe2基團(tuán)取代，和含1-3個(gè)N、O或S雜原子的5-10元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)可以是飽和的、部分飽和的或完全不飽和的雜環(huán)，所述雜環(huán)被0-2個(gè)R7e取代；R10e選自H、-OH、CF3、C3-C6鏈烯基、C3-C11環(huán)烷基、芳基、(C3-C11環(huán)烷基)甲基、芳基(C1-C4烷基)和被0-2個(gè)R6e取代的C1-C10烷基；R11e選自H、羥基、C1-C8烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C11環(huán)烷基、(C3-C11環(huán)烷基)甲基、C1-C6烷氧基、芐氧基、芳基、雜芳基、雜芳基(C1-C4烷基)-、芳基(C1-C4烷基)-、金剛烷基甲基和被0-2個(gè)R4e取代的C1-C10烷基；R4e選自H、C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)-、芳基、雜芳基、芳基(C1-C6烷基)-和雜芳基(C1-C6烷基)-，其中所述芳基或雜芳基被0-2個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、F、Cl、Br、CF3和NO2，R12e選自H、C1-C6烷基、三苯基甲基、甲氧基甲基、甲氧基苯基二苯基甲基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基、(C1-C6烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、(C1-C6烷基)氨基羰基、C3-C6鏈烯基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)-、芳基、雜芳基(C1-C6烷基)羰基、雜芳基羰基、芳基(C1-C6烷基)、(C1-C6烷基)羰基、芳基羰基、C1-C6烷基磺酰基、芳基磺?；?、芳基(C1-C6烷基)磺?；?、雜芳基磺酰基、雜芳基(C1-C6烷基)磺?；?、芳氧基羰基和芳基(C1-C6烷氧基)羰基，其中所述芳基被0-2個(gè)選自下列的取代基取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、CF3和硝基；R16e選自-C(＝O)OR18ae，-C(＝O)R18be，-C(＝O)N(R18be)2，-SO2R18ae，和-SO2N(R18be)2；R17e選自H、C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)-、芳基、芳基(C1-C6烷基)-和雜芳基(C1-C6烷基)；R18ae選自任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的C1-C8烷基、任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的C3-C11環(huán)烷基、任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的芳基(C1-C6烷基)-、任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的雜芳基(C1-C6烷基)-、任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的(C1-C6烷基)雜芳基、任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的聯(lián)芳基(C1-C6烷基)、任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的雜芳基、被3-4個(gè)R19e取代且任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的苯基、被0-4個(gè)R19e取代且任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的萘基、和與Ln相連接的化學(xué)鍵，其中所述芳基或雜芳基任選地被0-4個(gè)R19e取代；R18be是H或R18ae；R19e選自H、鹵素、CF3、CO2H、CN、NO2、-NR11eR12e、OCF3、C1-C8烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C11環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)-、芳基(C1-C6烷基)-、C1-C6烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、芳基、芳基-O-、芳基-SO2-、雜芳基和雜芳基-SO2-，其中所述芳基和雜芳基被0-4個(gè)選自下列的基團(tuán)取代H、鹵素、CF3、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；R20e選自羥基、C1-C10烷氧基、C3-C11環(huán)烷氧基、芳氧基、芳基(C1-C4烷基)氧基、C2-C10烷基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C2-C10烷氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C2-C10烷氧基羰基(C1-C2烷基)氧基-、C3-C10環(huán)烷基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C3-C10環(huán)烷氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C3-C10環(huán)烷氧基羰基(C1-C2烷基)氧基-、芳氧基羰基(C1-C2烷基)氧基-、芳氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、芳基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C1-C5烷氧基(C1-C5烷基)羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、(5-(C1-C5烷基)-1，3-二氧雜-環(huán)戊烯-2-酮-基)甲氧基、(5-芳基-1，3-二氧雜-環(huán)戊烯-2-酮-基)甲氧基和(R10e)(R11e)N-(C1-C10烷氧基)-；R21e選自C1-C8烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C11環(huán)烷基、(C3-C11環(huán)烷基)甲基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-和被0-2個(gè)R7e取代的C1-C10烷基；R22e選自-C(＝O)-R18be，-C(＝O)N(R18be)2，-C(＝O)NHSO2R18ae，-C(＝O)NHC(＝O)R18be，-C(＝O)NHC(＝O)OR18ae，和-C(＝O)NHSO2NHR18be；me是0-2；ne是0-4；和pe是0-2；前提是如此選擇ne和me，使得連接分子式(IV)中的R1和-COR20e的原子數(shù)在8-14范圍內(nèi)；d選自1，2，3，4和5；d′是1-50；W在各情況下獨(dú)立地選自O(shè)，NH，NHC(＝O)，C(＝O)NH，NR8C(＝O)，C(＝O)NR8，C(＝O)，C(＝O)O，OC(＝O)，NHC(＝S)NH，NHC(＝O)NH，SO2，(OCH2CH2)s，(CH2CH2O)s′，(OCH2CH2CH2)s″，(CH2CH2CH2O)t，和(aa)t′；aa在各情況下獨(dú)立地為氨基酸；z選自被0-1個(gè)R10取代的芳基、被0-1個(gè)R10取代的C3-10環(huán)烷基和含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O雜原子的5-10元雜環(huán)體系，所述雜環(huán)體系被0-1個(gè)R10取代；R6，R6a，R7，R7a和R8在各情況下獨(dú)立地選自H，＝O，COOH，SO3H，被0-1個(gè)R10取代的C1-C5烷基、被0-1個(gè)R10取代的芳基、被0-1個(gè)R10取代的芐基和被0-1個(gè)R10取代的C1-C5烷氧基、NHC(＝O)R11，C(＝O)NHR11，NHC(＝O)NHR11，NHR11，R11，和與Ch相連接的化學(xué)鍵；k為0或1；s選自0、1、2、3、4和5；s′選自0、1、2、3、4和5；s″選自0、1、2、3、4和5；t選自0、1、2、3、4和5；A1，A2，A3，A4，A5，A6，A7和A8在各情況下獨(dú)立地選自下述基團(tuán)NR13，NR13R14，S，SH，S(Pg)，OH和與Ln相連接的化學(xué)鍵；E是化學(xué)鍵、CH或在各情況下獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的間隔基被0-3個(gè)R17取代的C1-C10烷基、被0-3個(gè)R17取代的芳基、被0-3個(gè)R17取代的C3-10環(huán)烷基、和含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O雜原子的5-10元雜環(huán)體系，所述雜環(huán)體系被0-3個(gè)R17取代；R13和R14各自獨(dú)立地選自下述基團(tuán)與Ln相連接的化學(xué)鍵、氫、被0-3個(gè)R17取代的C1-C10烷基、被0-3個(gè)R17取代的芳基，含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O雜原子的5-10元雜環(huán)體系，所述雜環(huán)體系被0-3個(gè)R17取代，以及電子，前提是當(dāng)R13或R14之一是電子時(shí)，則另一個(gè)也是電子；或者R13和R14結(jié)合形成＝C(R20)(R21)；R17在各情況下獨(dú)立地選自下述基團(tuán)與Ln相連接的化學(xué)鍵、＝O，F(xiàn)，Cl，Br，I，-CF3，-CN，-CO2R18，-C(＝O)R18，-C(＝O)N(R18)2，-CH2OR18，-OC(＝O)R18，-OC(＝O)OR18a，-OR18，-OC(＝O)N(R18)2，-NR19C(＝O)R18，-NR19C(＝O)OR18a，-NR19C(＝O)N(R18)2，-NR19SO2N(R18)2，-NR19SO2R18a，-SO3H，-SO2R18a，-S(＝O)R18a，-SO2N(R18)2，-N(R18)2，-NHC(＝S)NHR18，＝NOR18，-C(＝O)NHNR18R18a，-OCH2CO2H，和2-(1-嗎啉代)乙氧基；R18，R18a和R19在各情況下獨(dú)立地選自下述基團(tuán)與Ln相連接的化學(xué)鍵、H、和C1-C6烷基；R20和R21獨(dú)立地選自下述基團(tuán)H、C1-C5烷基、-CO2R25、被0-3個(gè)R23取代的C2-C5 1-烯基、被0-3個(gè)R23取代的C2-C5 1-炔基、被0-3個(gè)R23取代的芳基、含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O雜原子的不飽和5-10元雜環(huán)體系，所述雜環(huán)體系被0-3個(gè)R23取代；或者R20和R21與同其連接的二價(jià)碳基團(tuán)一起形成 R22和R23獨(dú)立地選自下述基團(tuán)H和R24；或者R22，R23一起形成稠芳環(huán)或含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O雜原子的5-10元雜環(huán)體系；R24在各情況下獨(dú)立地選自下述基團(tuán)-CO2R25，-C(＝O)N(R25)2，-CH2OR25，-OC(＝O)R25，-OR25，-SO3H，-N(R25)2，和-OCH2CO2H；和R25在各情況下獨(dú)立地選自下述基團(tuán)氫和C1-C3烷基。
9.權(quán)利要求1的劑盒，其中R1e選自 和 R2e和R3e獨(dú)立地選自H、C1-C4烷氧基、NR11eR12e、鹵素、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)、芳基(C1-C6烷基)-、(C1-C6烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、芳基羰基和被0-4個(gè)R7e取代的芳基，或者當(dāng)R2e和R3e是相鄰原子上的取代基時(shí)，則它們可與同其連接的碳原子一起形成5-7元碳環(huán)或5-7元雜環(huán)芳族或非芳族環(huán)體系，所述碳環(huán)或雜環(huán)被0-2個(gè)選自下列的基團(tuán)取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、氰基、氨基、CF3和NO2；R2ae選自H、C1-C10烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C11環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、(C2-C7烷基)羰基、芳基羰基、(C2-C10烷氧基)羰基、C3-C7環(huán)烷氧基羰基、C7-C11二環(huán)烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳基(C1-C10烷氧基)羰基、C1-C6烷基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基、芳基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基和C3-C7環(huán)烷基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基；R7e選自H、羥基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、(C1-C4烷基)羰基CO2R18ae，SO2R11e，SO2NR10eR11e，OR10e，和N(R11e)R12e；Ue選自-(CH2)ne-，-NH(CH2)ne-，-N(R10e)C(＝O)-，和-NHC(＝O)(CH2)ne；Ge為N或CR19e；R8e為H；R9e選自氫、硝基、N(R11e)R12e，OC(＝O)R10e，OR10e，OC(＝O)NR10eR11e，NR10eC(＝O)R10e，NR10eC(＝O)OR21e，NR10eC(＝O)NR10eR11e，NR10eSO2NR10eR11e，NR10eSO2R21e，羥基，OR22e，-N(R10e)R11e，-N(R16e)R17e，芳基(C0-C4烷基)羰基、芳基(C1-C4烷基)、雜芳基(C1-C4烷基)、CONR18aeR20e、SO2R18ae和SO2NR18aeR20e，前提是任何上述烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基可不被取代或獨(dú)立地被1-2個(gè)R7e取代；R10e選自H、-OH、CF3、C3-C6鏈烯基、C3-C6環(huán)烷基、芳基、(C3-C6環(huán)烷基)甲基、芳基(C1-C4烷基)和被0-2個(gè)R6e取代的C1-C4烷基；R6e選自H、C1-C4烷基、羥基、C1-C4烷氧基、硝基、C1-C4烷基羰基、-N(R11e)R12e、氰基、鹵素、CF3、CHO，CO2R18be，C(＝O)R18be，CONR17eR18be，OC(＝O)R10e，OR10e，OC(＝O)NR10eR11e，NR10eC(＝O)R10e，NR10eC(＝O)OR21e，NR10eC(＝O)NR10eR11e，NR10eSO2NR10eR11e，NR10eSO2R21e，S(O)pR11e，SO2NR10eR11e，被0-3個(gè)選自鹵素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、CF3、S(O)meMe和-NMe2基團(tuán)取代的芳基、芳基(C1-C4烷基)-，其中所述芳基被0-3個(gè)選自鹵素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、CF3、S(O)peMe和-NMe2的基團(tuán)取代，和含1-3個(gè)N、O或S雜原子的5-10元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)可以是飽和的、部分飽和的或完全不飽和的雜環(huán)，所述雜環(huán)被0-2個(gè)R7e取代；R11e選自H、羥基、C1-C4烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C6環(huán)烷基、(C3-C6環(huán)烷基)甲基、C1-C4烷氧基、芐氧基、芳基、雜芳基、雜芳基(C1-C4烷基)-、芳基(C1-C4烷基)-、金剛烷基甲基和被0-2個(gè)R4e取代的C1-C4烷基；R4e選自H、C1-C4烷基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)-、芳基、雜芳基、芳基(C1-C4烷基)-和雜芳基(C1-C4烷基)-，其中所述芳基或雜芳基被0-2個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、F、Cl、Br、CF3和NO2，R12e選自H、C1-C4烷基、(C1-C4烷基)羰基、(C1-C4烷氧基)羰基、苯基(C1-C4烷基)-、苯基磺酰基、苯氧基羰基和苯基(C1-C4烷氧基)羰基，其中所述苯基被0-2個(gè)選自下列的取代基取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、CF3和硝基；R16e選自-C(＝O)OR18ae-C(＝O)R18be，-C(＝O)N(R18be)2，-SO2R18ae，和-SO2N(R18be)2；R17e選自H、C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基(C1-C4烷基)-、芳基、芳基(C1-C6烷基)-和雜芳基(C1-C6烷基)；R18ae選自任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的C1-C8烷基、任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的C3-C11環(huán)烷基、任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的芳基(C1-C6烷基)-、任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的雜芳基(C1-C6烷基)-、任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的(C1-C6烷基)雜芳基、任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的聯(lián)芳基(C1-C6烷基)、任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的雜芳基、被3-4個(gè)R19e取代且任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的苯基、被0-4個(gè)R19e取代且任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的萘基、和與Ln相連接的化學(xué)鍵，其中所述芳基或雜芳基任選地被0-4個(gè)R19e取代；R18be是H或R18ae；R19e選自H、鹵素、CF3、CO2H、CN、NO2、-NR11eR12e、OCF3、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基(C1-C4烷基)-、芳基(C1-C6烷基)-、C1-C6烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、芳基、芳基-O-、芳基-SO2-、雜芳基和雜芳基-SO2-，其中所述芳基和雜芳基被0-4個(gè)選自下列的基團(tuán)取代H、鹵素、CF3、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；R20e選自羥基、C1-C10烷氧基、C3-C6環(huán)烷氧基、芳氧基、芳基(C1-C4烷基)氧基、C2-C10烷基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C2-C10烷氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C2-C10烷氧基羰基(C1-C2烷基)氧基-、C3-C10環(huán)烷基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C3-C10環(huán)烷氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C3-C10環(huán)烷氧基羰基(C1-C2烷基)氧基-、芳氧基羰基(C1-C2烷基)氧基-、芳氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、芳基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C1-C5烷氧基(C1-C5烷基)羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、(5-(C1-C5烷基)-1，3-二氧雜-環(huán)戊烯-2-酮-基)甲氧基、(5-芳基-1，3-二氧雜-環(huán)戊烯-2-酮-基)甲氧基和(R10e)(R11e)N-(C1-C10烷氧基)-；R21e選自C1-C4烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C6環(huán)烷基、(C3-C6環(huán)烷基)甲基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-和被0-2個(gè)R7e取代的C1-C10烷基；R22e選自-C(＝O)-R18be，-C(＝O)N(R18be)2，-C(＝O)NHSO2R18ae，-C(＝O)NHC(＝O)R18be，-C(＝O)NHC(＝O)OR18ae，和-C(＝O)NHSO2NHR18be；me是0-2；ne是0-4；pe是0-2；Ch是 A1選自下述基團(tuán)羥基和與Ln相連接的化學(xué)鍵；A2，A4和A6各自為N；A3，A5和A8各自為羥基；A7是與Ln相連接的化學(xué)鍵或與Ln相連接的NH-鍵；E是被0-1個(gè)R17取代的C2烷基；R17是＝O；或者Ch是 A1選自下述基團(tuán)羥基和與Ln相連接的化學(xué)鍵；A2，A3和A4各自為N；A5，A6和A8各自為羥基A7是與Ln相連接的化學(xué)鍵；E是被0-1個(gè)R17取代的C2烷基；R17是＝O；或者Ch是 A1是NH2或N＝C(R20)(R21)；E是化學(xué)鍵；A2是NHR13；R13是被R17取代的雜環(huán)，所述雜環(huán)選自吡啶和嘧啶；R17選自與Ln相連接的化學(xué)鍵、C(＝O)NHR18和C(＝O)R18；R18是與Ln相連接的化學(xué)鍵；R24選自-CO2R25，-OR25，-SO3H和-N(R25)2；和R25在各情況下獨(dú)立地選自下述基團(tuán)氫和甲基。
10.權(quán)利要求1的劑盒，其中Q選自3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(3，5-二甲基異噁唑-4-基磺?；被?丙酸，3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(芐氧基羰基氨基)丙酸，3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(正丁氧基羰基氨基)丙酸，3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(正丁基磺酰基氨基)丙酸，3-[7-[(四氫嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(芐氧基羰基氨基)丙酸，3-[7-[(四氫嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(正丁氧基羰基氨基)丙酸，3-[7-[(四氫嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(苯磺酰基氨基)丙酸，3-[7-[(四氫嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(正丁基磺?；?氨基丙酸，3-[7-[(2-氨基噻唑-4-基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(芐氧基羰基氨基)丙酸，3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(2，4，6-三甲基苯基)磺?；被?丙酸，3-[7-[(四氫嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(2，4，6-三甲基苯基)磺?；被?丙酸，3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(3，5-二甲基異噁唑-4-基磺?；被?丙酸，3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(芐氧基羰基氨基)丙酸，3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(2，4，6-三甲基苯基)磺?；被?丙酸，3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((4-聯(lián)苯基)磺?；被?丙酸，3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(1-萘磺?；被?丙酸，3-[7-[(苯并咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(2，4，6-三甲基苯基)磺?；被?丙酸，3-[7-[(4-甲基咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(2，4，6-三甲基苯基)磺?；被?丙酸，3-[7-[(4，5-二甲基咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(2，4，6-三甲基苯基)磺酰基氨基)丙酸，3-[7-[(4，5，6，7-四氫苯并咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(2，4，6-三甲基苯基)磺酰基氨基)丙酸，3-[7-[(吡啶-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(2，4，6-三甲基苯基)磺?；被?丙酸，3-[7-(2-氨基吡啶-6-基)-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(2，4，6-三甲基苯基)磺?；被?丙酸，3-[7-[(7-氮雜苯并咪唑-2-基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(2，4，6-三甲基苯基)磺?；被?丙酸，3-[7-[(苯并咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]丙酸，3-[7-[(吡啶-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]丙酸，3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]丙酸，3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]丙酸，3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(芐氧基羰基氨基)丙酸，3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(正丁氧基羰基氨基)丙酸，3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(苯磺酰基氨基)丙酸，3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(正丁基磺?；被?丙酸，3-[7-[(四氫嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(芐氧基羰基氨基)丙酸，3-[7-[(四氫嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(正丁氧基羰基氨基)丙酸，3-[7-[(四氫嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(苯磺酰基氨基)丙酸，3-[7-[(四氫嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(正丁基磺?；?氨基丙酸，3-[7-[(2-氨基噻唑-4-基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(苯磺?；被?丙酸，3-[7-[(2-氨基噻唑-4-基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(芐氧基羰基氨基)丙酸，3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺?；被?丙酸，3-[7-[(四氫嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺?；被?丙酸，3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(芐氧基羰基氨基)丙酸，3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(苯磺酰基氨基)丙酸，3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，6-二氯苯基)磺?；被?丙酸，3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基氨基)丙酸，3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((4-聯(lián)苯基)磺酰基氨基)丙酸，3-[7-[(苯并咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺?；被?丙酸，3-[7-[(4-甲基咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺?；被?丙酸，3-[7-[(4，5-二甲基咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺?；被?丙酸，3-[7-[(4，5，6，7-四氫苯并咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺?；被?丙酸，3-[7-[(吡啶-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基氨基)丙酸，3-[7-(2-氨基吡啶-6-基)-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺?；被?丙酸，和3-[7-[(7-氮雜苯并咪唑-2-基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺?；被?丙酸。
11.權(quán)利要求1的劑盒，其中化合物選自下列化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的形式2-(((4-(4-(((3-(2-(2-(3-((6-((1-氮雜-2-(2-磺苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基))羰基氨基)-丙氧基)乙氧基)-乙氧基)丙基)氨基)磺?；?苯基)苯基)-磺酰基)氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧(3-氫化喹啉基))羰基氨基)丙酸；3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧(3-氫化喹啉基))羰基氨基)-2-(((4-(4-(((3-(2-(2-(3-(2-(1，4，7，10-四氮雜-4，7，10-三(羧甲基)環(huán)十二烷基)乙?；被?-丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基)磺酰基)苯基)苯基)磺?；?氨基)丙酸；2-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-((6-((1-氮雜-2-(2-磺苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基))羰基氨基)-丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲?；?丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺?；?氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧(3-氫化喹啉基))羰基氨基)丙酸；3-((1-(3-((6-((1-氮雜-2-(2-磺苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基))羰基氨基)丙基)-7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-4-氧(3-氫化喹啉基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺?；?氨基)丙酸；3-((1-(3-((6-((1-氮雜-2-(2-磺苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基))羰基氨基)丙基)-7-(((1-羥基咪唑-2-基氨基)甲基)-4-氧(3-氫化喹啉基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺?；?氨基)丙酸；3-((1-(3-(3-(N-(3-(2-(2-(3-((6-((1-氮雜-2-(2-磺苯基)乙烯基)氨基)(3-吡啶基))羰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲?；?丙?；被?丙基)-7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-4-氧(3-氫化喹啉基))羰基氨基)-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺?；?氨基)丙酸；2-(2-氮雜-2-(5-(N-(1，3-雙(3-(2-(2-(3-(3-(N-(3-(3-(N-(3-羧基-2-(((2，4，6-三甲基苯基)磺?；?氨基)乙基)氨基甲?；?-7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-4-氧氫化喹啉基)丙基)氨基甲?；?丙酰基氨基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲?；?(2-吡啶基))氨基)乙烯基)苯磺酸； 2-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-(2-(1，4，7，10-四氮雜-4，7，10-三(羧甲基)環(huán)十二烷基乙酰基氨基)-6-氨基己?；被?丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺酰基)氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧(3-氫化喹啉基))羰基氨基)丙酸；2-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-(2-(1，4，7，10-四氮雜-4，7，10-三(羧甲基)環(huán)十二烷基乙?；被?-6-(2-(雙(膦?；谆?氨基)乙?；被?己?；被?丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺酰基)氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧(3-氫化喹啉基))羰基氨基)丙酸綴合物；和2-(((4-(3-(N-(3-(2-(2-(3-(2-(2-((2-((2-(雙(羧甲基)氨基)乙基)(羧甲基)氨基)乙基)(羧甲基)氨基)乙?；被?-3-磺丙基)丙氧基)乙氧基)乙氧基)丙基)氨基甲酰基)丙氧基)-2，6-二甲基苯基)磺?；?氨基)-3-((7-((咪唑-2-基氨基)甲基)-1-甲基-4-氧(3-氫化喹啉基))羰基氨基)丙酸 和
12.權(quán)利要求1的劑盒，其中該劑盒進(jìn)一步包括一種或多種輔助配體或還原劑。
13.權(quán)利要求1的劑盒，其中輔助配體是N-三(羥甲基)甲基甘氨酸(tricine)和TPPTS。
14.權(quán)利要求1的劑盒，其中還原劑是錫(II)。
15.一種治療的放射性藥物組合物，其包括至少一種選自抗癌劑和輻射敏化劑的試劑，或其藥學(xué)上可接受的鹽，和放射性藥物，放射性藥物包括a)金屬；b)能螯合金屬的螯合劑；和c)靶向部分；其中靶向部分通過(guò)0-1個(gè)連接基與螯合劑相結(jié)合，和靶向部分是喹諾酮非肽，它與血管生成過(guò)程中上調(diào)的受體相結(jié)合。
16.權(quán)利要求15的治療的放射性藥物組合物，其中抗癌劑選自絲裂霉素、維生素A酸、ribomustin、gemcitabine、長(zhǎng)春新堿、依托泊甙、克拉立平、二溴甘露醇、氨甲蝶呤、阿霉素、卡波醌、噴司他丁、二胺硝吖啶、凈司他丁、西曲瑞利克斯、來(lái)曲唑、raltitrexed、柔紅霉素、法屈唑、福莫司汀、thymalfasin、索布佐生、萘達(dá)鉑、阿糖胞甘、比卡魯胺、長(zhǎng)春瑞賓、維司力農(nóng)、氨魯米特、安吖啶、丙谷胺、依利醋銨、酮色林、去氧氟尿苷、阿作A酯、異維生素A酸、鏈佐星、尼漠司汀、長(zhǎng)春地辛、氟他氨、氟他米特、甘氨硫嘌呤、卡莫氟、雷佐生、西佐喃、卡鉑、二溴衛(wèi)矛醇、替加氟、異環(huán)磷酰胺、潑尼漠司汀、溶鏈菌制劑、左旋四咪唑、替尼泊甙、英丙舒凡、依諾他濱、麥角乙脲、羥甲烯龍、他莫昔芬、孕甾酮、美雄烷、環(huán)硫雄醇、福美坦、干擾素-α、干擾素-2α、干擾素-β、干擾素-γ、集落刺激因子-1、集落刺激因子-2、denileukin diftitox、白介素-2和leutinizing激素釋放因子。
17.權(quán)利要求15的治療的放射性藥物組合物，其中輻射敏化劑選自2-(3-硝基-1，2，4-三唑-1-基)-N-(2-甲氧基乙基)乙酰胺、N-(3-硝基-4-喹啉基)-4-嗎啉羧基脒、3-氨基-1，2，4-苯并三嗪-1，4-二氧化物、N-(2-羥乙基)-2-硝基咪唑-1-乙酰胺、1-(2-硝基咪唑-1-基)-3-(1-哌啶基)-2-丙醇和1-(2-硝基-1-咪唑基)-3-(1-氮丙啶基)-2-丙醇。
18.權(quán)利要求15的治療的放射性藥物組合物，其中金屬選自33P，125I，186Re，188Re，153Sm，166Ho，177Lu，149Pm，90Y，212Bi，103Pd，109Pd，159Gd，140La，198Au，199Au，169Yb，175Yb，165Dy，166Dy，67Cu，105Rh，111Ag，和192Ir，和連接基存在于非肽靶向部分與螯合劑之間。
19.權(quán)利要求18的治療的放射性藥物組合物，其中靶向部分是喹諾酮非肽和受體是αvβ3或αvβ5。
20.權(quán)利要求15的治療的放射性藥物組合物，其中放射性藥物包括b)金屬，選自33P，125I，186Re，188Re，153Sm，166Ho，177Lu，149Pm，90Y，212Bi，103Pd，109Pd，159Gd，140La，198Au，199Au，169Yb，175Yb，165Dy，166Dy，67Cu，105Rh，111Ag，和192Ir；和b)分子式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽(Q)d-Ln-Chor (Q)d-Ln-(Ch)d′(I)其中Q是分子式(II)的化合物，包括其立體異構(gòu)形式或其立體異構(gòu)形式的混合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其藥物前體形式， 其中R1e選自 和 Ae是-CH2-或-N(R10e)-；A1e和Be獨(dú)立地為-CH2-或-N(R10e)-；De是-N(R10e)-或-S-；Ee-Fe是-C(R2e)＝C(R3e)-或-C(R2e)2C(R3e)2-；Je是-C(R2e)-或-N-；Ke，Le和Me獨(dú)立地為-C(R2e)-或-C(R3e)-；R2e和R3e獨(dú)立地選自H、C1-C4烷氧基、NR11eR12e、鹵素、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)、芳基(C1-C6烷基)-、(C1-C6烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、芳基羰基和被0-4個(gè)R7e取代的芳基，或者當(dāng)R2e和R3e是相鄰原子上的取代基時(shí)，則它們可與同其連接的碳原子一起形成5-7元碳環(huán)或5-7元雜環(huán)芳族或非芳族環(huán)體系，所述碳環(huán)或雜環(huán)被0-2個(gè)選自下列的基團(tuán)取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、氰基、氨基、CF3和NO2；R2ae選自H、C1-C10烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C11環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、(C2-C7烷基)羰基、芳基羰基、(C2-C10烷氧基)羰基、C3-C7環(huán)烷氧基羰基、C7-C11二環(huán)烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳基(C1-C10烷氧基)羰基、C1-C6烷基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基、芳基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基和C3-C7環(huán)烷基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基；R7e選自H、羥基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、(C1-C4烷基)羰基、CO2R18ae，SO2R11e，SO2NR10eR11e，OR10e，和N(R11e)R12e；Ue選自-(CH2)ne-，-(CH2)neO(CH2)me-，-(CH2)neN(R12)(CH2)me-，-NH(CH2)ne-，-(CH2)neC(＝O)(CH2)me-，-(CH2)neS(O)pe(CH2)me-，-(CH2)neNHNH(CH2)me-，-N(R10e)C(＝O)-，-NHC(＝O)(CH2)ne-，-C(＝O)N(R10e)-，和-N(R10e)S(O)pe-；Ge為N或CR19e；We為-C(＝O)-N(R10e)-(C1-C3亞烷基)-，其中亞烷基被R8e和被R9e取代；R8e和R9e獨(dú)立地選自H、CO2R18be、C(＝O)R18be、CONR17R18be、被0-1個(gè)R6e取代的C1-C10烷基、被0-1個(gè)R6e取代的C2-C10鏈烯基、被0-1個(gè)R6e取代的C2-C10炔基、被0-1個(gè)R6e取代的C3-C8環(huán)烷基、被0-1個(gè)R6e取代的C5-C6環(huán)烯基、(C1-C10烷基)羰基、C3-C10環(huán)烷基(C1-C4烷基)-、被0-3個(gè)R6e取代的苯基、被0-3個(gè)R6e取代的萘基、含1-3個(gè)N、O或S雜原子的5-10元雜環(huán)-其中所述雜環(huán)可以是飽和的、部分飽和的或完全不飽和的雜環(huán)，所述雜環(huán)被0-2個(gè)R7e取代-、被0-2個(gè)R7e取代的C1-C10烷氧基、羥基、硝基、-N(R10e)R11e、-N(R16e)R17e、芳基(C0-C6烷基)羰基、芳基(C3-C6烷基)、雜芳基(C1-C6烷基)、CONR18aeR20e、SO2R18ae和SO2NR18aeR20e，前提是任何上述烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基可不被取代或獨(dú)立地被1-2個(gè)R7e取代；R6e選自H、C1-C10烷基、羥基、C1-C10烷氧基、硝基、C1-C10烷基羰基、-N(R11e)R12e、氰基、鹵素、CF3，CHO，CO2R18be，C(＝O)R18be，CONR17eR18be，OC(＝O)R10e，OR10e，OC(＝O)NR10eR11e，NR10eC(＝O)R10e，NR10eC(＝O)OR21e，NR10eC(＝O)NR10eR11e，NR10eSO2NR10eR11e，NR10eSO2R21e，S(O)pR11e，SO2NR10eR11e，被0-3個(gè)選自鹵素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、S(O)meMe和-NMe2基團(tuán)取代的芳基、芳基(C1-C4烷基)-，其中所述芳基被0-3個(gè)選自鹵素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、S(O)peMe和-NMe2的基團(tuán)取代，和含1-3個(gè)N、O或S雜原子的5-10元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)可以是飽和的、部分飽和的或完全不飽和的雜環(huán)，所述雜環(huán)被0-2個(gè)R7e取代；R10e選自H、-OH、CF3、C3-C6鏈烯基、C3-C11環(huán)烷基、芳基、(C3-C11環(huán)烷基)甲基、芳基(C1-C4烷基)和被0-2個(gè)R6e取代的C1-C10烷基；R11e選自H、羥基、C1-C8烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C11環(huán)烷基、(C3-C11環(huán)烷基)甲基、C1-C6烷氧基、芐氧基、芳基、雜芳基、雜芳基(C1-C4烷基)-、芳基(C1-C4烷基)-、金剛烷基甲基和被0-2個(gè)R4e取代的C1-C10烷基；R4e選自H、C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)-、(C1-C10烷基)羰基、芳基、雜芳基、芳基(C1-C6烷基)-和雜芳基(C1-C6烷基)-，其中所述芳基或雜芳基被0-2個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、F、Cl、Br、CF3和NO2，或者當(dāng)R10e和R11e均為相同氮原子上的取代基(如在-NR10eR11e中)時(shí)，則它們可與同其連接的氮原子一起形成選自下列的雜環(huán)3-氮雜雙環(huán)壬基、1，2，3，4-四氫-1-喹啉基、1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基、1-哌啶基、1-嗎啉基、1-吡咯烷基、硫雜嗎啉基、噻唑烷基和1-哌嗪基；所述雜環(huán)被0-3個(gè)選自下列的基團(tuán)取代C1-C6烷基、芳基、雜芳基、芳基(C1-C4烷基)-、(C1-C6烷基)羰基-、(C3-C7環(huán)烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基-、芳基(C1-C4烷氧基)羰基、C1-C6烷基磺?；头蓟酋；籖12e選自H、C1-C6烷基、三苯基甲基、甲氧基甲基、甲氧基苯基二苯基甲基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基、(C1-C6烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、(C1-C6烷基)氨基羰基、C3-C6鏈烯基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)-、芳基、雜芳基(C1-C6烷基)羰基、雜芳基羰基、芳基(C1-C6烷基)、(C1-C6烷基)羰基、芳基羰基、C1-C6烷基磺?；?、芳基磺?；?、芳基(C1-C6烷基)磺?；?、雜芳基磺?；?、雜芳基(C1-C6烷基)磺?；⒎佳趸驶头蓟?C1-C6烷氧基)羰基，其中所述芳基被0-2個(gè)選自下列的取代基取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、CF3和硝基；R16e選自-C(＝O)OR18ae，-C(＝O)R18be，-C(＝O)N(R18be)2，-C(＝O)NHSO2R18ae，-C(＝O)NHC(＝O)R18be，-C(＝O)NHC(＝O)OR18ae，-C(＝O)NHSO2NHR18be，-SO2R18ae，-SO2N(R18be)2，和-SO2NHC(＝O)OR18be；R17e選自H、C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)-、芳基、芳基(C1-C6烷基)-和雜芳基(C1-C6烷基)-；R18ae選自任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的C1-C8烷基、任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的C3-C11環(huán)烷基、任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的芳基(C1-C6烷基)-、任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的雜芳基(C1-C6烷基)-、任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的(C1-C6烷基)雜芳基、任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的聯(lián)芳基(C1-C6烷基)、任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的雜芳基、被3-4個(gè)R19e取代且任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的苯基、被0-4個(gè)R19e取代且任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的萘基、和與Ln相連接的化學(xué)鍵，其中所述芳基或雜芳基任選地被0-4個(gè)R19e取代；R18be是H或R18ae；R19e選自H、鹵素、CF3、CO2H、CN、NO2、-NR11eR12e、OCF3、C1-C8烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C11環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)-、芳基(C1-C6烷基)-、C1-C6烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、芳基、芳基-O-、芳基-SO2-、雜芳基和雜芳基-SO2-，其中所述芳基或雜芳基被0-4個(gè)選自下列的基團(tuán)取代H、鹵素、CF3、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；R20e選自羥基、C1-C10烷氧基、C3-C11環(huán)烷氧基、芳氧基、芳基(C1-C4烷基)氧基、C2-C10烷基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C2-C10烷氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C2-C10烷氧基羰基(C1-C2烷基)氧基-、C3-C10環(huán)烷基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C3-C10環(huán)烷氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C3-C10環(huán)烷氧基羰基(C1-C2烷基)氧基-、芳氧基羰基(C1-C2烷基)氧基-、芳氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、芳基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C1-C5烷氧基(C1-C5烷基)羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、(5-(C1-C5烷基)-1，3-二氧雜-環(huán)戊烯-2-酮-基)甲氧基、(5-芳基-1，3-二氧雜-環(huán)戊烯-2-酮-基)甲氧基和(R10e)(R11e)N-(C1-C10烷氧基)-；R21e選自C1-C8烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C11環(huán)烷基、(C3-C11環(huán)烷基)甲基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-和被0-2個(gè)R7e取代的C1-C10烷基；R22e選自-C(＝O)-R18be，-C(＝O)N(R18be)2，-C(＝O)NHSO2R18ae，-C(＝O)NHC(＝O)R18be，-C(＝O)NHC(＝O)OR18ae，和-C(＝O)NHSO2NHR18be；Ye選自-COR20e，-SO3H，-PO3H，-CONHNHSO2CF3，-CONHSO2R18ae，-CONHSO2NHR18be，-NHCOCF3，-NHCONHSO2R18ae，-NHSO2R18ae，-OPO3H2，-OSO3H，-PO3R2，-SO2NHCOR18ae，-SO2NHCO2R18ae， 和 me是0-2；ne是0-4；pe是0-2；re是0-2；前提是如此選擇ne和me，使得連接R1e和Ye的原子數(shù)在8-14范圍內(nèi)；d選自1，2，3，4，5，6，7，8，9和10；d′是1-100；Ln是具有下述分子式的連接基((W)h-(CR6R7)g)x-(Z)k-((CR6aR7a)g′-(W)h′)x′；W在各情況下獨(dú)立地選自O(shè)，S，NH，NHC(＝O)，C(＝O)NH，NR8C(＝O)，C(＝O)NR8，C(＝O)，C(＝O)O，OC(＝O)，NHC(＝S)NH，NHC(＝O)NH，SO2，SO2NH，(OCH2CH2)s，(CH2CH2O)s′，(OCH2CH2CH2)s″，(CH2CH2CH2O)t，和(aa)t′；aa在各情況下獨(dú)立地為氨基酸；Z選自被0-3個(gè)R10取代的芳基、被0-3個(gè)R10取代的C3-10環(huán)烷基和含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S雜原子的5-10元雜環(huán)體系，所述雜環(huán)體系被0-3個(gè)R10取代；R6，R6a，R7，R7a和R8在各情況下獨(dú)立地選自H，＝O，COOH，SO3H，PO3H，被0-3個(gè)R10取代的C1-C5烷基、被0-3個(gè)R10取代的芳基、被0-3個(gè)R10取代的芐基和被0-3個(gè)R10取代的C1-C5烷氧基、NHC(＝O)R11，C(＝O)NHR11，NHC(＝O)NHR11，NHR11，R11，和與Ch相連接的化學(xué)鍵；R10在各情況下獨(dú)立地選自與Ch相連接的化學(xué)鍵、COOR11、C(＝O)NHR11、NHC(＝O)R11、OH、NHR11、SO3H、PO3H、-OPO3H2、-OSO3H、被0-3個(gè)R11取代的芳基、被0-1個(gè)R12取代的C1-C5烷基、被0-1個(gè)R12取代的C1-C5烷氧基、和含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O雜原子的5-10元雜環(huán)體系，所述雜環(huán)體系被0-3個(gè)R11取代；R11在各情況下獨(dú)立地選自H、-OPO3H2、-OSO3H、被0-1個(gè)R12取代的C1-C5烷基、被0-1個(gè)R12取代的芳基、含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O雜原子的5-10元雜環(huán)體系，所述雜環(huán)體系被0-1個(gè)R12取代、被0-1個(gè)R12取代的C3-10環(huán)烷基、被0-1個(gè)R12取代的聚亞烷基二醇、被碳水化合物取代的C1-5烷基-所述碳水化合物被0-1個(gè)R12取代-、被0-1個(gè)R12取代的環(huán)糊精、被0-1個(gè)R12取代的氨基酸、被0-1個(gè)R12取代的多羧基烷基、被0-1個(gè)R12取代的多氮雜烷基、被0-1個(gè)R12取代的肽，其中肽由2-10個(gè)氨基酸組成、3，6-O-二硫-B-D-吡喃半乳糖基、雙(膦酰甲基)甘氨酸和與Ch相連接的化學(xué)鍵；R12是與Ch相連接的化學(xué)鍵；k選自0、1和2；h選自0、1和2；h′選自0、1和2；g選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；g′選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；s選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；s′選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；s″選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；t選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；t′選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；x選自0、1、2、3、4、5和6；x′選自0、1、2、3、4、5和6；Ch是具有選自下述基團(tuán)的分子式的金屬鍵合單元 和 A1，A2，A3，A4，A5，A6，A7和A8在各情況下獨(dú)立地選自下述基團(tuán)NR13，NR13R14，S，SH，S(Pg)，O，OH，PR13，PR13R14，P(O)R15R16，和與Ln相連接的化學(xué)鍵；E是化學(xué)鍵、CH或在各情況下獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的間隔基被0-3個(gè)R17取代的C1-C10烷基、被0-3個(gè)R17取代的芳基、被0-3個(gè)R17取代的C3-10環(huán)烷基、被0-3個(gè)R17取代的雜環(huán)-C1-10烷基，其中雜環(huán)基是含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O雜原子的5-10元雜環(huán)體系，被0-3個(gè)R17取代的C6-10芳基-C1-10烷基、被0-3個(gè)R17取代的C1-10烷基-C6-10芳基-，和含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O雜原子的5-10元雜環(huán)體系，所述雜環(huán)體系被0-3個(gè)R17取代；R13和R14各自獨(dú)立地選自與Ln相連接的化學(xué)鍵、氫、被0-3個(gè)R17取代的C1-C10烷基、被0-3個(gè)R17取代的芳基、被0-3個(gè)R17取代的C1-10環(huán)烷基、被0-3個(gè)R17取代的雜環(huán)-C1-10烷基，其中雜環(huán)基是含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O雜原子的5-10元雜環(huán)體系，被0-3個(gè)R17取代的C6-10芳基-C1-10烷基、被0-3個(gè)R17取代的C1-10烷基-C6-10芳基-，含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O雜原子的5-10元雜環(huán)體系，所述雜環(huán)體系被0-3個(gè)R17取代，以及電子，前提是當(dāng)R13或R14之一是電子時(shí)，則另一個(gè)也是電子；或者R13和R14結(jié)合形成＝C(R20)(R21)；R15和R16各自獨(dú)立地選自與Ln相連接的化學(xué)鍵、羥基、被0-3個(gè)R17取代的C1-C10烷基、被0-3個(gè)R17取代的C1-C10烷基、被0-3個(gè)R17取代的芳基、被0-3個(gè)R17取代的C3-10環(huán)烷基、被0-3個(gè)R17取代的雜環(huán)-C1-10烷基，其中雜環(huán)基是含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O雜原子的5-10元雜環(huán)體系，被0-3個(gè)R17取代的C6-10芳基-C1-10烷基、被0-3個(gè)R17取代的C1-10烷基-C6-10芳基-，和含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O雜原子的5-10元雜環(huán)體系，所述雜環(huán)體系被0-3個(gè)R17取代；R17在各情況下獨(dú)立地選自下述基團(tuán)與Ln相連接的化學(xué)鍵、＝O，F(xiàn)，Cl，Br，I，-CF3，-CN，-CO2R18，-C(＝O)R18，-C(＝O)N(R18)2，-CHO，-CH2OR18，-OC(＝O)R18，-OC(＝O)OR18a，-OR18，-OC(＝O)N(R18)2，-NR19C(＝O)R18，-NR19C(＝O)OR18a，-NR19C(＝O)N(R18)2，-NR19SO2N(R18)2，-NR19SO2R18a，-SO3H，-SO2R18a，-SR18，-S(＝O)R18a，-SO2N(R18)2，-N(R18)2，-NHC(＝S)NHR18，＝NOR18，NO2，-C(＝O)NHOR18，-C(＝O)NHNR18R18a，-OCH2CO2H，2-(1-嗎啉代)乙氧基、C1-C5烷基、C2-C4鏈烯基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基甲基、C2-C6烷氧烷基、被0-2個(gè)R18取代的芳基，和含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O雜原子的5-10元雜環(huán)體系；R18，R18a和R19在各情況下獨(dú)立地選自下述基團(tuán)與Ln相連接的化學(xué)鍵、H、C1-C6烷基、苯基、芐基、C1-C6烷氧基、鹵素、硝基、氰基和三氟甲基；Pg是硫羥保護(hù)基；R20和R21獨(dú)立地選自下述基團(tuán)H、C1-C10烷基、-CN、-CO2R25、-C(＝O)R25、-C(＝O)N(R25)2、被0-3個(gè)R23取代的C2-C10 1-烯基、被0-3個(gè)R23取代的C2-C10 1-炔基、被0-3個(gè)R23取代的芳基、含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O雜原子的不飽和5-10元雜環(huán)體系，所述雜環(huán)體系被0-3個(gè)R23取代，以及被0-3個(gè)R23取代的不飽和C3-10碳環(huán)；或者R20和R21與同其連接的二價(jià)碳基團(tuán)一起形成 R22和R23獨(dú)立地選自下述基團(tuán)H、R24、被0-3個(gè)R24取代的C1-C10烷基、被0-3個(gè)R24取代的C2-C10鏈烯基、被0-3個(gè)R24取代的C2-C10炔基、被0-3個(gè)R24取代的芳基、含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O雜原子的5-10元雜環(huán)體系，所述雜環(huán)體系被0-3個(gè)R24取代，以及被0-3個(gè)R24取代的C3-10碳環(huán)；或者R22，R23一起形成稠芳環(huán)或含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O雜原子的5-10元雜環(huán)體系；a和b表示任選的雙鍵位置，和n為0或1；R24在各情況下獨(dú)立地選自下述基團(tuán)＝O，F(xiàn)，Cl，Br，I，-CF3，-CN，-CO2R25，-C(＝O)R25，-C(＝O)N(R25)2，-N(R25)3+，-CH2OR25，-OC(＝O)R25，-OC(＝O)OR25a，-OR25，-OC(＝O)N(R25)2，-NR26C(＝O)R25，-NR26C(＝O)OR25a，-NR26C(＝O)N(R25)2，-NR26SO2N(R25)2，-NR26SO2R25a，-SO3H，-SO2R25a，-SR25，-S(＝O)R25a，-SO2N(R25)2，-N(R25)2，＝NOR25，-C(＝O)NHOR25，-OCH2CO2H，和2-(1-嗎啉代)乙氧基；和R25，R25a和R26在各情況下獨(dú)立地選自下述基團(tuán)氫和C1-C6烷基。
21.權(quán)利要求20的治療的放射性藥物組合物，其中Q是分子式(IV)的化合物，其中包括其立體異構(gòu)形式或其立體異構(gòu)形式的混合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其藥物前體形式， 其中R1e選自 和 R2e和R3e獨(dú)立地選自H、C1-C4烷氧基、NR11eR12e、鹵素、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)、芳基(C1-C6烷基)-、(C1-C6烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、芳基羰基和被0-4個(gè)R7e取代的芳基，或者當(dāng)R2e和R3e是相鄰原子上的取代基時(shí)，則它們可與同其連接的碳原子一起形成5-7元碳環(huán)或5-7元雜環(huán)芳族或非芳族環(huán)體系，所述碳環(huán)或雜環(huán)被0-2個(gè)選自下列的基團(tuán)取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、氰基、氨基、CF3和NO2；R2ae選自H、C1-C10烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C11環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、(C2-C7烷基)羰基、芳基羰基、(C2-C10烷氧基)羰基、C3-C7環(huán)烷氧基羰基、C7-C11二環(huán)烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳基(C1-C10烷氧基)羰基、C1-C6烷基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基、芳基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基和C3-C7環(huán)烷基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基；R7e選自H、羥基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、(C1-C4烷基)羰基、CO2R18ae，SO2R11e，SO2NR10eR11e，OR10e，和N(R11e)R12e；Ue選自-(CH2)ne-，-(CH2)neO(CH2)me-，-NH(CH2)ne-，-N(R10e)C(＝O)-，-NHC(＝O)(CH2)ne-，和-C(＝O)N(R10e)-；Ge為N或CR19e；R8e選自H、CO2R18be、C(＝O)R18be、CONR17eR18be、被0-1個(gè)R6e取代的C1-C10烷基、被0-1個(gè)R6e取代的C2-C10鏈烯基、被0-1個(gè)R6e取代的C2-C10炔基、被0-1個(gè)R6e取代的C3-C8環(huán)烷基、被0-1個(gè)R6e取代的C5-C6環(huán)烯基、(C1-C10烷基)羰基、C3-C10環(huán)烷基(C1-C4烷基)-、被0-3個(gè)R6e取代的苯基、被0-3個(gè)R6e取代的萘基、含1-3個(gè)N、O或S雜原子的5-10元雜環(huán)-其中所述雜環(huán)可以是飽和的、部分飽和的或完全不飽和的雜環(huán)，所述雜環(huán)被0-2個(gè)R7e取代-；R9e選自被0-1個(gè)R6e取代的C1-C10烷基、被0-2個(gè)R7e取代的C1-C10烷氧基、H、硝基、N(R11e)R12e，OC(＝O)R10e，OR10e，OC(＝O)NR10eR11e，NR10eC(＝O)R10e，NR10eC(＝O)OR21e，NR10eC(＝O)NR10eR11e，NR10eSO2NR10eR11e，NR10eSO2R21e，羥基，OR22e，-N(R10e)R11e，-N(R16e)R17e，芳基(C0-C6烷基)羰基、芳基(C1-C6烷基)、雜芳基(C1-C6烷基)、CONR18aeR20e、SO2R18ae和SO2NR18aeR20e，前提是任何上述烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基可不被取代或獨(dú)立地被1-2個(gè)R7e取代；R6e選自H、C1-C10烷基、羥基、C1-C10烷氧基、硝基、C1-C10烷基羰基、-N(R11e)R12e、氰基、鹵素、CF3，CHO，CO2R18be，C(＝O)R18be，CONR17eR18be，OC(＝O)R10e，OR10e，OC(＝O)NR10eR11e，NR10eC(＝O)R10e，NR10eC(＝O)OR21e，NR10eC(＝O)NR10eR11e，NR10eSO2NR10eR11e，NR10eSO2R21e，S(O)peR11e，SO2NR10eR11e，被0-3個(gè)選自鹵素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、S(O)meMe和-NMe2基團(tuán)取代的芳基、芳基(C1-C4烷基)-，其中所述芳基被0-3個(gè)選自鹵素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、S(O)peMe和-NMe2基團(tuán)取代，和含1-3個(gè)N、O或S雜原子的5-10元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)可以是飽和的、部分飽和的或完全不飽和的雜環(huán)，所述雜環(huán)被0-2個(gè)R7e取代；R10e選自H、-OH、CF3、C3-C6鏈烯基、C3-C11環(huán)烷基、芳基、(C3-C11環(huán)烷基)甲基、芳基(C1-C4烷基)和被0-2個(gè)R6e取代的C1-C10烷基；R11e選自H、羥基、C1-C8烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C11環(huán)烷基、(C3-C11環(huán)烷基)甲基、C1-C6烷氧基、芐氧基、芳基、雜芳基、雜芳基(C1-C4烷基)-、芳基(C1-C4烷基)-、金剛烷基甲基和被0-2個(gè)R4e取代的C1-C10烷基；R4e選自H、C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)-、芳基、雜芳基、芳基(C1-C6烷基)-和雜芳基(C1-C6烷基)-，其中所述芳基或雜芳基被0-2個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、F、Cl、Br、CF3和NO2，R12e選自H、C1-C6烷基、三苯基甲基、甲氧基甲基、甲氧基苯基二苯基甲基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基、(C1-C6烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、(C1-C6烷基)氨基羰基、C3-C6鏈烯基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)-、芳基、雜芳基(C1-C6烷基)羰基、雜芳基羰基、芳基(C1-C6烷基)、(C1-C6烷基)羰基、芳基羰基、C1-C6烷基磺?；?、芳基磺?；?、芳基(C1-C6烷基)磺?；㈦s芳基磺?；㈦s芳基(C1-C6烷基)磺?；?、芳氧基羰基和芳基(C1-C6烷氧基)羰基，其中所述芳基被0-2個(gè)選自下列的取代基取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、CF3和硝基；R16e選自-C(＝O)OR18ae，-C(＝O)R18be，-C(＝O)N(R18be)2，-SO2R18ae，和-SO2N(R18be)2；R17e選自H、C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)-、芳基、芳基(C1-C6烷基)-和雜芳基(C1-C6烷基)；R18ae選自任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的C1-C8烷基、任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的C3-C11環(huán)烷基、任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的芳基(C1-C6烷基)-、任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的雜芳基(C1-C6烷基)-、任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的(C1-C6烷基)雜芳基、任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的聯(lián)芳基(C1-C6烷基)、任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的雜芳基、被3-4個(gè)R19e取代且任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的苯基、被0-4個(gè)R19e取代且任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的萘基、和與Ln相連接的化學(xué)鍵，其中所述芳基或雜芳基任選地被0-4個(gè)R19e取代；R18be是H或R18ae；R19e選自H、鹵素、CF3、CO2H、CN、NO2、-NR11eR12e、OCF3、C1-C8烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C11環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)-、芳基(C1-C6烷基)-、C1-C6烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、芳基、芳基-O-、芳基-SO2-、雜芳基和雜芳基-SO2-，其中所述芳基和雜芳基被0-4個(gè)選自下列的基團(tuán)取代H、鹵素、CF3、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；R20e選自羥基、C1-C10烷氧基、C3-C11環(huán)烷氧基、芳氧基、芳基(C1-C4烷基)氧基、C2-C10烷基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C2-C10烷氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C2-C10烷氧基羰基(C1-C2烷基)氧基-、C3-C10環(huán)烷基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C3-C10環(huán)烷氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C3-C10環(huán)烷氧基羰基(C1-C2烷基)氧基-、芳氧基羰基(C1-C2烷基)氧基-、芳氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、芳基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C1-C5烷氧基(C1-C5烷基)羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、(5-(C1-C5烷基)-1，3-二氧雜-環(huán)戊烯-2-酮-基)甲氧基、(5-芳基-1，3-二氧雜-環(huán)戊烯-2-酮-基)甲氧基和(R10e)(R11e)N-(C1-C10烷氧基)-；R21e選自C1-C8烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C11環(huán)烷基、(C3-C11環(huán)烷基)甲基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-和被0-2個(gè)R7e取代的C1-C10烷基；R22e選自-C(＝O)-R18be，-C(＝O)N(R18be)2，-C(＝O)NHSO2R18ae，-C(＝O)NHC(＝O)R18be，-C(＝O)NHC(＝O)OR18ae，和-C(＝O)NHSO2NHR18be；me是0-2；ne是0-4；和pe是0-2；前提是如此選擇ne和me，使得連接分子式(IV)中的R1和-COR20e的原子數(shù)在8-14范圍內(nèi)；d選自1，2，3，4和5；d′是1-50；W在各情況下獨(dú)立地選自O(shè)，NH，NHC(＝O)，C(＝O)NH，NR8C(＝O)，C(＝O)NR8，C(＝O)，C(＝O)O，OC(＝O)，NHC(＝S)NH，NHC(＝O)NH，SO2，(OCH2CH2)s，(CH2CH2O)s′，(OCH2CH2CH2)s″，(CH2CH2CH2O)t，和(aa)t′；aa在各情況下獨(dú)立地為氨基酸；Z選自被0-1個(gè)R10取代的芳基、被0-1個(gè)R10取代的C3-10環(huán)烷基和含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O雜原子的5-10元雜環(huán)體系，所述雜環(huán)體系被0-1個(gè)R10取代；R6，R6a，R7，R7a和R8在各情況下獨(dú)立地選自H，＝O，COOH，SO3H，被0-1個(gè)R10取代的C1-C5烷基、被0-1個(gè)R10取代的芳基、被0-1個(gè)R10取代的芐基和被0-1個(gè)R10取代的C1-C5烷氧基、NHC(＝O)R11，C(＝O)NHR11，NHC(＝O)NHR11，NHR11，R11，和與Ch相連接的化學(xué)鍵；k為0或1；s選自0、1、2、3、4和5；s′選自0、1、2、3、4和5；s″選自0、1、2、3、4和5；t選自0、1、2、3、4和5；A1，A2，A3，A4，A5，A6，A7和A8在各情況下獨(dú)立地選自下述基團(tuán)NR13，NR13R14，S，SH，S(Pg)，OH和與Ln相連接的化學(xué)鍵；E是化學(xué)鍵、CH或在各情況下獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的間隔基被0-3個(gè)R17取代的C1-C10烷基、被0-3個(gè)R17取代的芳基、被0-3個(gè)R17取代的C3-10環(huán)烷基、和含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O雜原子的5-10元雜環(huán)體系，所述雜環(huán)體系被0-3個(gè)R17取代；R13和R14各自獨(dú)立地選自下述基團(tuán)與Ln相連接的化學(xué)鍵、氫、被0-3個(gè)R17取代的C1-C10烷基、被0-3個(gè)R17取代的芳基，含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O雜原子的5-10元雜環(huán)體系，所述雜環(huán)體系被0-3個(gè)R17取代，以及電子，前提是當(dāng)R13或R14之一是電子時(shí)，則另一個(gè)也是電子；或者R13和R14結(jié)合形成＝C(R20)(R21)；R17在各情況下獨(dú)立地選自下述基團(tuán)與Ln相連接的化學(xué)鍵、＝O，F(xiàn)，Cl，Br，I，-CF3，-CN，-CO2R18，-C(＝O)R18，-C(＝O)N(R18)2，-CH2OR18，-OC(＝O)R18，-OC(＝O)OR18a，-OR18，-OC(＝O)N(R18)2，-NR19C(＝O)R18，-NR19C(＝O)OR18a，-NR19C(＝O)N(R18)2，-NR19SO2N(R18)2，-NR19SO2R18a，-SO3H，-SO2R18a，-S(＝O)R18a，-SO2N(R18)2，-N(R18)2，-NHC(＝S)NHR18，＝NOR18，-C(＝O)NHNR18R18a，-OCH2CO2H，和2-(1-嗎啉代)乙氧基；R18，R18a和R19在各情況下獨(dú)立地選自下述基團(tuán)與Ln相連接的化學(xué)鍵、H、和C1-C6烷基；R20和R21獨(dú)立地選自下述基團(tuán)H、C1-C5烷基、-CO2R25、被0-3個(gè)R23取代的C2-C5 1-烯基、被0-3個(gè)R23取代的C2-C5 1-炔基、被0-3個(gè)R23取代的芳基、含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O雜原子的不飽和5-10元雜環(huán)體系，所述雜環(huán)體系被0-3個(gè)R23取代；或者R20和R21與同其連接的二價(jià)碳基團(tuán)一起形成 R22和R23獨(dú)立地選自下述基團(tuán)H和R24；或者R22，R23一起形成稠芳環(huán)或含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O雜原子的5-10元雜環(huán)體系；R24在各情況下獨(dú)立地選自下述基團(tuán)-CO2R25，-C(＝O)N(R25)2，-CH2OR25，-OC(＝O)R25，-OR25，-SO3H，-N(R25)2，和-OCH2CO2H；和R25在各情況下獨(dú)立地選自下述基團(tuán)氫和C1-C3烷基。
22.權(quán)利要求20的治療的放射性藥物組合物，其中R1e選自 和 R2e和R3e獨(dú)立地選自H、C1-C4烷氧基、NR11eR12e、鹵素、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)、芳基(C1-C6烷基)-、(C1-C6烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、芳基羰基和被0-4個(gè)R7e取代的芳基，或者當(dāng)R2e和R3e是相鄰原子上的取代基時(shí)，則它們可與同其連接的碳原子一起形成5-7元碳環(huán)或5-7元雜環(huán)芳族或非芳族環(huán)體系，所述碳環(huán)或雜環(huán)被0-2個(gè)選自下列的基團(tuán)取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、氰基、氨基、CF3和NO2；R2ae選自H、C1-C10烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C11環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、(C2-C7烷基)羰基、芳基羰基、(C2-C10烷氧基)羰基、C3-C7環(huán)烷氧基羰基、C7-C11二環(huán)烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳基(C1-C10烷氧基)羰基、C1-C6烷基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基、芳基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基和C3-C7環(huán)烷基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基；R7e選自H、羥基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、(C1-C4烷基)羰基、CO2R18ae、SO2R11e、SO2NR10eR11e、OR10e和N(R11e)R12e；Ue選自-(CH2)ne-，-NH(CH2)ne-，-N(R10e)C(＝O)-，和-NHC(＝O)(CH2)ne；Ge為N或CR19e；R8e為H；R9e選自氫、硝基、N(R11e)R12e，OC(＝O)R10e，OR10e，OC(＝O)NR10eR11e，NR10eC(＝O)R10e，NR10eC(＝O)OR21e，NR10eC(＝O)NR10eR11e，NR10eSO2NR10eR11e，NR10eSO2R21e，羥基，OR22e，-N(R10e)R11e，-N(R16e)R17e，芳基(C0-C4烷基)羰基、芳基(C1-C4烷基)、雜芳基(C1-C4烷基)、CONR18aeR20e、SO2R18ae和SO2NR18aeR20e，前提是任何上述烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基可不被取代或獨(dú)立地被1-2個(gè)R7e取代；R10e選自H、-OH、CF3、C3-C6鏈烯基、C3-C6環(huán)烷基、芳基、(C3-C6環(huán)烷基)甲基、芳基(C1-C4烷基)和被0-2個(gè)R6e取代的C1-C4烷基；R6e選自H、C1-C4烷基、羥基、C1-C4烷氧基、硝基、C1-C4烷基羰基、-N(R11e)R12e、氰基、鹵素、CF3，CHO，CO2R18be，C(＝O)R18be，CONR17eR18be，OC(＝O)R10e，OR10e，OC(＝O)NR10eR11e，NR10eC(＝O)R10e，NR10eC(＝O)OR21e，NR10eC(＝O)NR10eR11e，NR10eSO2NR10eR11e，NR10eSO2R21e，S(O)pR11e，SO2NR10eR11e，被0-3個(gè)選自鹵素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、CF3、S(O)meMe和-NMe2基團(tuán)取代的芳基、芳基(C1-C4烷基)-，其中所述芳基被0-3個(gè)選自鹵素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、CF3、S(O)peMe和-NMe2的基團(tuán)取代，和含1-3個(gè)N、O或S雜原子的5-10元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)可以是飽和的、部分飽和的或完全不飽和的雜環(huán)，所述雜環(huán)被0-2個(gè)R7e取代；R11e選自H、羥基、C1-C4烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C6環(huán)烷基、(C3-C6環(huán)烷基)甲基、C1-C4烷氧基、芐氧基、芳基、雜芳基、雜芳基(C1-C4烷基)-、芳基(C1-C4烷基)-、金剛烷基甲基和被0-2個(gè)R4e取代的C1-C4烷基；R4e選自H、C1-C4烷基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)-、芳基、雜芳基、芳基(C1-C4烷基)-和雜芳基(C1-C4烷基)-，其中所述芳基或雜芳基被0-2個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、F、Cl、Br、CF3和NO2，R12e選自H、C1-C4烷基、(C1-C4烷基)羰基、(C1-C4烷氧基)羰基、苯基(C1-C4烷基)-、苯基磺?；?、苯氧基羰基和苯基(C1-C4烷氧基)羰基，其中所述苯基被0-2個(gè)選自下列的取代基取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、CF3和硝基；R16e選自-C(＝O)OR18ae-C(＝O)R18be，-C(＝O)N(R18be)2，-SO2R18ae，和-SO2N(R18be)2；R17e選自H、C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基(C1-C4烷基)-、芳基、芳基(C1-C6烷基)-和雜芳基(C1-C6烷基)；R18ae選自任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的C1-C8烷基、任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的C3-C11環(huán)烷基、任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的芳基(C1-C6烷基)-、任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的雜芳基(C1-C6烷基)-、任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的(C1-C6烷基)雜芳基、任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的聯(lián)芳基(C1-C6烷基)、任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的雜芳基、被3-4個(gè)R19e取代且任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的苯基、被0-4個(gè)R19e取代且任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的萘基、和與Ln相連接的化學(xué)鍵，其中所述芳基或雜芳基任選地被0-4個(gè)R19e取代；R18be是H或R18ae；R19e選自H、鹵素、CF3、CO2H、CN、NO2、-NR11eR12e、OCF3、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基(C1-C4烷基)-、芳基(C1-C6烷基)-、C1-C6烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、芳基、芳基-O-、芳基-SO2-、雜芳基和雜芳基-SO2-，其中所述芳基和雜芳基被0-4個(gè)選自下列的基團(tuán)取代H、鹵素、CF3、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；R20e選自羥基、C1-C10烷氧基、C3-C6環(huán)烷氧基、芳氧基、芳基(C1-C4烷基)氧基、C2-C10烷基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C2-C10烷氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C2-C10烷氧基羰基(C1-C2烷基)氧基-、C3-C10環(huán)烷基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C3-C10環(huán)烷氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C3-C10環(huán)烷氧基羰基(C1-C2烷基)氧基-、芳氧基羰基(C1-C2烷基)氧基-、芳氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、芳基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C1-C5烷氧基(C1-C5烷基)羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、(5-(C1-C5烷基)-1，3-二氧雜-環(huán)戊烯-2-酮-基)甲氧基、(5-芳基-1，3-二氧雜-環(huán)戊烯-2-酮-基)甲氧基和(R10e)(R11e)N-(C1-C10烷氧基)-；R21e選自C1-C4烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C6環(huán)烷基、(C3-C6環(huán)烷基)甲基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-和被0-2個(gè)R7e取代的C1-C10烷基；R22e選自-C(＝O)-R18be，-C(＝O)N(R18be)2，-C(＝O)NHSO2R18ae，-C(＝O)NHC(＝O)R18be，-C(＝O)NHC(＝O)OR18ae，和-C(＝O)NHSO2NHR18be；me是0-2；ne是0-4；pe是0-2；Ch是 A1選自下述基團(tuán)羥基和與Ln相連接的化學(xué)鍵；A2，A4和A6各自為N；A3，A5和A8各自為羥基；A7是與Ln相連接的化學(xué)鍵或與Ln相連接的NH-鍵；E是被0-1個(gè)R17取代的C2烷基；R17是＝O；或者Ch是 A1選自下述基團(tuán)羥基和與Ln相連接的化學(xué)鍵；A2，A3和A4各自為N；A5，A6和A8各自為羥基；A7是與Ln相連接的化學(xué)鍵；E是被0-1個(gè)R17取代的C2烷基；R17是＝O；或者Ch是 A1是NH2或N＝C(R20)(R21)；E是化學(xué)鍵；A2是NHR13；R13是被R17取代的雜環(huán)，所述雜環(huán)選自吡啶和嘧啶；R17選自與Ln相連接的化學(xué)鍵、C(＝O)NHR18和C(＝O)R18；R18是與Ln相連接的化學(xué)鍵；R24選自-CO2R25，-OR25，-SO3H和-N(R25)2；和R25在各情況下獨(dú)立地選自下述基團(tuán)氫和甲基。
23.權(quán)利要求20的治療的放射性藥物組合物，其中Q選自3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(3，5-二甲基異噁唑-4-基磺?；被?丙酸，3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(芐氧基羰基氨基)丙酸，3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(正丁氧基羰基氨基)丙酸，3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(正丁基磺酰基氨基)丙酸，3-[7-[(四氫嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(芐氧基羰基氨基)丙酸，3-[7-[(四氫嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(正丁氧基羰基氨基)丙酸，3-[7-[(四氫嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(苯磺?；被?丙酸，3-[7-[(四氫嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(正丁基磺?；?氨基丙酸，3-[7-[(2-氨基噻唑-4-基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(芐氧基羰基氨基)丙酸，3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(2，4，6-三甲基苯基)磺酰基氨基)丙酸，3-[7-[(四氫嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(2，4，6-三甲基苯基)磺酰基氨基)丙酸，3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(3，5-二甲基異噁唑-4-基磺?；被?丙酸，3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(芐氧基羰基氨基)丙酸，3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(2，4，6-三甲基苯基)磺?；被?丙酸，3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((4-聯(lián)苯基)磺?；被?丙酸，3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(1-萘磺酰基氨基)丙酸，3-[7-[(苯并咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(2，4，6-三甲基苯基)磺?；被?丙酸，3-[7-[(4-甲基咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(2，4，6-三甲基苯基)磺?；被?丙酸，3-[7-[(4，5-二甲基咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(2，4，6-三甲基苯基)磺?；被?丙酸，3-[7-[(4，5，6，7-四氫苯并咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(2，4，6-三甲基苯基)磺?；被?丙酸，3-[7-[(吡啶-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(2，4，6-三甲基苯基)磺酰基氨基)丙酸，3-[7-(2-氨基吡啶-6-基)-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(2，4，6-三甲基苯基)磺?；被?丙酸，3-[7-[(7-氮雜苯并咪唑-2-基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(2，4，6-三甲基苯基)磺?；被?丙酸，3-[7-[(苯并咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]丙酸，3-[7-[(吡啶-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]丙酸，3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]丙酸，3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]丙酸，3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(芐氧基羰基氨基)丙酸，3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(正丁氧基羰基氨基)丙酸，3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(苯磺?；被?丙酸，3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(正丁基磺酰基氨基)丙酸，3-[7-[(四氫嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(芐氧基羰基氨基)丙酸，3-[7-[(四氫嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(正丁氧基羰基氨基)丙酸，3-[7-[(四氫嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(苯磺?；被?丙酸，3-[7-[(四氫嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(正丁基磺酰基)氨基丙酸，3-[7-[(2-氨基噻唑-4-基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(苯磺?；被?丙酸，3-[7-[(2-氨基噻唑-4-基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(芐氧基羰基氨基)丙酸，3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺?；被?丙酸，3-[7-[(四氫嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺?；被?丙酸，3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(芐氧基羰基氨基)丙酸，3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(苯磺?；被?丙酸，3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，6-二氯苯基)磺酰基氨基)丙酸，3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺?；被?丙酸，3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((4-聯(lián)苯基)磺?；被?丙酸，3-[7-[(苯并咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺?；被?丙酸，3-[7-[(4-甲基咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺?；被?丙酸，3-[7-[(4，5-二甲基咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基氨基)丙酸，3-[7-[(4，5，6，7-四氫苯并咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺?；被?丙酸，3-[7-[(吡啶-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺?；被?丙酸，3-[7-(2-氨基吡啶-6-基)-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺?；被?丙酸，和3-[7-[(7-氮雜苯并咪唑-2-基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺?；被?丙酸。
24.權(quán)利要求18的組合物，其中放射性同位素是153Sm。
25.權(quán)利要求18的組合物，其中放射性同位素是177Lu。
26.權(quán)利要求25的組合物，其中放射性藥物選自 和
27.權(quán)利要求18的組合物，其中放射性同位素是90Y。
28.權(quán)利要求27的組合物，其中放射性藥物選自 和
29.一種治療患者癌癥的方法，其包括向需要該治療的患者施用治療的放射性藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽和至少一種選自抗癌劑和和輻射敏化劑的試劑或其藥學(xué)上可接受的鹽，該放射性藥物包括a)金屬；b)能螯合金屬的螯合劑；和c)靶向部分；其中靶向部分通過(guò)連接基與螯合劑相結(jié)合，和靶向部分是喹諾酮非肽，它與血管生成過(guò)程中上調(diào)的受體相結(jié)合，該金屬選自下列的放射性同位素33P，125I，186Re，188Re，153Sm，166Ho，177Lu，149Pm，90Y，212Bi，103Pd，109Pd，159Gd，140La，198Au，199Au，169Yb，175Yb，165Dy，166Dy，67Cu，105Rh，111Ag，和192Ir。
30.權(quán)利要求29的方法，其中同時(shí)施用治療的放射性藥物和試劑。
31.權(quán)利要求29的方法，其中按序施用治療的放射性藥物和試劑。
32.權(quán)利要求29的方法，其中癌癥選自肺癌、乳腺癌、卵巢癌、胃癌、胰臟癌、喉癌、食道癌、睪丸癌、肝癌、腮腺癌、膽道癌、結(jié)腸癌、直腸癌、宮頸癌、子宮癌、子宮內(nèi)膜癌、腎癌、膀胱癌、前列腺癌、甲狀腺癌、鱗狀細(xì)胞癌、腺癌、小細(xì)胞癌、黑素瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤和成神經(jīng)細(xì)胞瘤。
33.權(quán)利要求29的方法，其中抗癌劑選自絲裂霉素、維生素A酸、ribomustin、gemcitabine、長(zhǎng)春新堿、依托泊甙、克拉立平、二溴甘露醇、氨甲蝶呤、阿霉素、卡波醌、噴司他丁、二胺硝吖啶、凈司他丁、西曲瑞利克斯、來(lái)曲唑、raltitrexed、柔紅霉素、法屈唑、福莫司汀、thymalfasin、索布佐生、萘達(dá)鉑、阿糖胞甘、比卡魯胺、長(zhǎng)春瑞賓、維司力農(nóng)、氨魯米特、安吖啶、丙谷胺、依利醋銨、酮色林、去氧氟尿苷、阿作A酯、異維生素A酸、鏈佐星、尼漠司汀、長(zhǎng)春地辛、氟他氨、氟他米特、甘氨硫嘌呤、卡莫氟、雷佐生、西佐喃、卡鉑、二溴衛(wèi)矛醇、替加氟、異環(huán)磷酰胺、潑尼漠司汀、溶鏈菌制劑、左旋四咪唑、替尼泊甙、英丙舒凡、依諾他濱、麥角乙脲、羥甲烯龍、他莫昔芬、孕甾酮、美雄烷、環(huán)硫雄醇、福美坦、干擾素-α、干擾素-2α、干擾素-β、干擾素-γ、集落刺激因子-1、集落刺激因子-2、denileukin diftitox、白介素-2和leutinizing激素釋放因子。
34.權(quán)利要求29的方法，其中輻射敏化劑選自2-(3-硝基-1，2，4-三唑-1-基)-N-(2-甲氧基乙基)乙酰胺、N-(3-硝基-4-喹啉基)-4-嗎啉羧基脒、3-氨基-1，2，4-苯并三嗪-1，4-二氧化物、N-(2-羥乙基)-2-硝基咪唑-1-乙酰胺、1-(2-硝基咪唑-1-基)-3-(1-哌啶基)-2-丙醇和1-(2-硝基-1-咪唑基)-3-(1-氮丙啶基)-2-丙醇。
35.權(quán)利要求29的方法，其中抗癌劑是化學(xué)治療劑。
36.權(quán)利要求29的治療癌癥的方法，其中施用是通過(guò)注射或輸液。
37.權(quán)利要求29的方法，其中治療的放射性藥物包括a)金屬；b)能螯合金屬的螯合劑；和c)靶向部分；其中靶向部分通過(guò)連接基與螯合劑相結(jié)合，和靶向部分是喹諾酮非肽，它與血管生成過(guò)程中上調(diào)的受體相結(jié)合，和該金屬選自下列的放射性同位素33P，125I，186Re，188Re，153Sm，166Ho，177Lu，149Pm，90Y，212Bi，103Pd，109Pd，159Gd，140La，198Au，199Au，169Yb，175Yb，165Dy，166Dy，67Cu，105Rh，111Ag，和192Ir。
38.權(quán)利要求37的方法，其中靶向部分是喹諾酮非肽和受體是αvβ3或αvβ5。
39.權(quán)利要求37的治療癌癥的方法，其中治療的放射性藥物包括a)選自下列的放射性同位素33P，125I，186Re，188Re，153Sm，166Ho，177Lu，149Pm，90Y，212Bi，103Pd，109Pd，159Gd，140La，198Au，199Au，169Yb，175Yb，165Dy，166Dy，67Cu，105Rh，111Ag，和192Ir；和b)分子式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽(Q)d-Ln-Chor (Q)d-Ln-(Ch)d′(I)其中Q是分子式(II)的化合物，包括其立體異構(gòu)形式或其立體異構(gòu)形式的混合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其藥物前體形式， 其中R1e選自 和 Ae是-CH2-或-N(R10e)-；A1e和Be獨(dú)立地為-CH2-或-N(R10e)-；De是-N(R10e)-或-S-；Ee-Fe是-C(R2e)＝C(R3e)-或-C(R2e)2C(R3e)2-；Je是-C(R2e)-或-N-；Ke，Le和Me獨(dú)立地為-C(R2e)-或-C(R3e)-；R2e和R3e獨(dú)立地選自H、C1-C4烷氧基、NR11eR12e、鹵素、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)、芳基(C1-C6烷基)-、(C1-C6烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、芳基羰基和被0-4個(gè)R7e取代的芳基，或者當(dāng)R2e和R3e是相鄰原子上的取代基時(shí)，則它們可與同其連接的碳原子一起形成5-7元碳環(huán)或5-7元雜環(huán)芳族或非芳族環(huán)體系，所述碳環(huán)或雜環(huán)被0-2個(gè)選自下列的基團(tuán)取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、氰基、氨基、CF3和NO2；R2ae選自H、C1-C10烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C11環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、(C2-C7烷基)羰基、芳基羰基、(C2-C10烷氧基)羰基、C3-C7環(huán)烷氧基羰基、C7-C11二環(huán)烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳基(C1-C10烷氧基)羰基、C1-C6烷基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基、芳基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基和C3-C7環(huán)烷基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基；R7e選自H、羥基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、(C1-C4烷基)羰基、CO2R18ae，SO2R11e，SO2NR10eR11e，OR10e，和N(R11e)R12e；Ue選自-(CH2)ne-，-(CH2)neO(CH2)me-，-(CH2)heN(R12)(CH2)me-，-NH(CH2)ne-，-(CH2)neC(＝O)(CH2)me-，-(CH2)neS(O)pe(CH2)me-，-(CH2)neNHNH(CH2)me-，-N(R10e)C(＝O)-，-NHC(＝O)(CH2)ne-，-C(＝O)N(R10e)-，和-N(R10e)S(O)pe-；Ge為N或CR19e；We為-C(＝O)-N(R10e)-(C1-C3亞烷基)-，其中亞烷基被R8e和被R9e取代；R8e和R9e獨(dú)立地選自H、CO2R18be、C(＝O)R18be、CONR17R18be、被0-1個(gè)R6e取代的C1-C10烷基、被0-1個(gè)R6e取代的C2-C10鏈烯基、被0-1個(gè)R6e取代的C2-C10炔基、被0-1個(gè)R6e取代的C3-C8環(huán)烷基、被0-1個(gè)R6e取代的C5-C6環(huán)烯基、(C1-C10烷基)羰基、C3-C10環(huán)烷基(C1-C4烷基)-、被0-3個(gè)R6e取代的苯基、被0-3個(gè)R6e取代的萘基、含1-3個(gè)N、O或S雜原子的5-10元雜環(huán)-其中所述雜環(huán)可以是飽和的、部分飽和的或完全不飽和的雜環(huán)，所述雜環(huán)被0-2個(gè)R7e取代-、被0-2個(gè)R7e取代的C1-C10烷氧基、羥基、硝基、-N(R10e)R11e、-N(R16e)R17e、芳基(C0-C6烷基)羰基、芳基(C3-C6烷基)、雜芳基(C1-C6烷基)、CONR18aeR20e、SO2R18e和SO2NR18aeR20e，前提是任何上述烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基可不被取代或獨(dú)立地被1-2個(gè)R7e取代；R6e選自H、C1-C10烷基、羥基、C1-C10烷氧基、硝基、C1-C10烷基羰基、-N(R11e)R12e、氰基、鹵素、CF3，CHO，CO2R18be，C(＝O)R18be，CONR17eR18be，OC(＝O)R10e，OR10e，OC(＝O)NR10eR11e，NR10eC(＝O)R10e，NR10eC(＝O)OR21e，NR10eC(＝O)NR10eR11e，NR10eSO2NR10eR11e，NR10eSO2R21e，S(O)pR11e，SO2NR10eR11e，被0-3個(gè)選自鹵素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、S(O)meMe和-NMe2基團(tuán)取代的芳基、芳基(C1-C4烷基)-，其中所述芳基被0-3個(gè)選自鹵素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、S(O)peMe和-NMe2的基團(tuán)取代，和含1-3個(gè)N、O或S雜原子的5-10元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)可以是飽和的、部分飽和的或完全不飽和的雜環(huán)，所述雜環(huán)被0-2個(gè)R7e取代；R10e選自H、-OH、CF3、C3-C6鏈烯基、C3-C11環(huán)烷基、芳基、(C3-C11環(huán)烷基)甲基、芳基(C1-C4烷基)和被0-2個(gè)R6e取代的C1-C10烷基；R11e選自H、羥基、C1-C8烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C11環(huán)烷基、(C3-C11環(huán)烷基)甲基、C1-C6烷氧基、芐氧基、芳基、雜芳基、雜芳基(C1-C4烷基)-、芳基(C1-C4烷基)-、金剛烷基甲基和被0-2個(gè)R4e取代的C1-C10烷基；R4e選自H、C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)-、(C1-C10烷基)羰基、芳基、雜芳基、芳基(C1-C6烷基)-和雜芳基(C1-C6烷基)-，其中所述芳基或雜芳基被0-2個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、F、Cl、Br、CF3和NO2，或者當(dāng)R10e和R11e均為相同氮原子上的取代基(如在-NR10eR11e中)時(shí)，則它們可與同其連接的氮原子一起形成選自下列的雜環(huán)3-氮雜雙環(huán)壬基、1，2，3，4-四氫-1-喹啉基、1，2，3，4-四氫-2-異喹啉基、1-哌啶基、1-嗎啉基、1-吡咯烷基、硫雜嗎啉基、噻唑烷基和1-哌嗪基；所述雜環(huán)被0-3個(gè)選自下列的基團(tuán)取代C1-C6烷基、芳基、雜芳基、芳基(C1-C4烷基)-、(C1-C6烷基)羰基-、(C3-C7環(huán)烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基-、芳基(C1-C4烷氧基)羰基、C1-C6烷基磺?；头蓟酋；?；R12e選自H、C1-C6烷基、三苯基甲基、甲氧基甲基、甲氧基苯基二苯基甲基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基、(C1-C6烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、(C1-C6烷基)氨基羰基、C3-C6鏈烯基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)-、芳基、雜芳基(C1-C6烷基)羰基、雜芳基羰基、芳基(C1-C6烷基)、(C1-C6烷基)羰基、芳基羰基、C1-C6烷基磺酰基、芳基磺?；?、芳基(C1-C6烷基)磺?；?、雜芳基磺?；?、雜芳基(C1-C6烷基)磺酰基、芳氧基羰基和芳基(C1-C6烷氧基)羰基，其中所述芳基被0-2個(gè)選自下列的取代基取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、CF3和硝基；R16e選自-C(＝O)OR18ae，-C(＝O)R18be，-C(＝O)N(R18be)2，-C(＝O)NHSO2R18ae，-C(＝O)NHC(＝O)R18be，-C(＝O)NHC(＝O)OR18ae，-C(＝O)NHSO2NHR18be，-SO2R18ae，-SO2N(R18be)2，和-SO2NHC(＝O)OR18be；R17e選自H、C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)-、芳基、芳基(C1-C6烷基)-和雜芳基(C1-C6烷基)-；R18ae選自任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的C1-C8烷基、任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的C3-C11環(huán)烷基、任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的芳基(C1-C6烷基)-、任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的雜芳基(C1-C6烷基)-、任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的(C1-C6烷基)雜芳基、任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的聯(lián)芳基(C1-C6烷基)、任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的雜芳基、被3-4個(gè)R19e取代且任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的苯基、被0-4個(gè)R19e取代且任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的萘基、和與Ln相連接的化學(xué)鍵，其中所述芳基或雜芳基任選地被0-4個(gè)R19e取代；R18be是H或R18ae；R19e選自H、鹵素、CF3、CO2H、CN、NO2、-NR11eR12e、OCF3、C1-C8烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C11環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)-、芳基(C1-C6烷基)-、C1-C6烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、芳基、芳基-O-、芳基-SO2-、雜芳基和雜芳基-SO2-，其中所述芳基或雜芳基被0-4個(gè)選自下列的基團(tuán)取代H、鹵素、CF3、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；R20e選自羥基、C1-C10烷氧基、C3-C11環(huán)烷氧基、芳氧基、芳基(C1-C4烷基)氧基、C2-C10烷基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C2-C10烷氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C2-C10烷氧基羰基(C1-C2烷基)氧基-、C3-C10環(huán)烷基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C3-C10環(huán)烷氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C3-C10環(huán)烷氧基羰基(C1-C2烷基)氧基-、芳氧基羰基(C1-C2烷基)氧基-、芳氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、芳基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C1-C5烷氧基(C1-C5烷基)羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、(5-(C1-C5烷基)-1，3-二氧雜-環(huán)戊烯-2-酮-基)甲氧基、(5-芳基-1，3-二氧雜-環(huán)戊烯-2-酮-基)甲氧基和(R10e)(R11e)N-(C1-C10烷氧基)-；R21e選自C1-C8烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C11環(huán)烷基、(C3-C11環(huán)烷基)甲基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-和被0-2個(gè)R7e取代的C1-C10烷基；R22e選自-C(＝O)-R18be，-C(＝O)N(R18be)2，-C(＝O)NHSO2R18ae，-C(＝O)NHC(＝O)R18be，-C(＝O)NHC(＝O)OR18ae，和-C(＝O)NHSO2NRR18be；Ye選自-COR20e，-SO3H，-PO3H，-CONHNHSO2CF3，-CONHSO2R18ae，-CONHSO2NHR18be，-NHCOCF3，-NHCONHSO2R18ae，-NHSO2R18ae，-OPO3H2，-OSO3H，-PO3H2，-SO2NHCOR18ae，-SO2NHCO2R18ae， 和 me是0-2；ne是0-4；pe是0-2；re是0-2；前提是如此選擇ne和me，使得連接R1e和Ye的原子數(shù)在8-14范圍內(nèi)；d選自1，2，3，4，5，6，7，8，9和10；d′是1-100；Ln是具有下述分子式的連接基((W)h-(CR6R7)g)x-(Z)k-((CR6aR7a)g′-(W)h′)x′；W在各情況下獨(dú)立地選自O(shè)，S，NH，NHC(＝O)，C(＝O)NH，NR8C(＝O)，C(＝O)NR8，C(＝O)，C(＝O)O，OC(＝O)，NHC(＝S)NH，NHC(＝O)NH，SO2，SO2NR，(OCH2CH2)s，(CH2CH2O)s′，(OCH2CH2CH2)s″，(CH2CH2CH2O)t，和(aa)t′；aa在各情況下獨(dú)立地為氨基酸；Z選自被0-3個(gè)R10取代的芳基、被0-3個(gè)R10取代的C3-10環(huán)烷基和含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、O和S雜原子的5-10元雜環(huán)體系，所述雜環(huán)體系被0-3個(gè)R10取代；R6，R6a，R7，R7a和R8在各情況下獨(dú)立地選自H，＝O，COOH，SO3H，PO3H，被0-3個(gè)R10取代的C1-C5烷基、被0-3個(gè)R10取代的芳基、被0-3個(gè)R10取代的芐基和被0-3個(gè)R10取代的C1-C5烷氧基、NHC(＝O)R11，C(＝O)NHR11，NHC(＝O)NHR11，NHR11，R11和與Ch相連接的化學(xué)鍵；R10在各情況下獨(dú)立地選自與Ch相連接的化學(xué)鍵、COOR11、C(＝O)NHR11、NHC(＝O)R11、OH、NHR11、SO3H、PO3H、-OPO3H2、-OSO3H、被0-3個(gè)R11取代的芳基、被0-1個(gè)R12取代的C1-C5烷基、被0-1個(gè)R12取代的C1-C5烷氧基、和含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O雜原子的5-10元雜環(huán)體系，所述雜環(huán)體系被0-3個(gè)R11取代；R11在各情況下獨(dú)立地選自H、-OPO3H2、-OSO3H、被0-1個(gè)R12取代的C1-C5烷基、被0-1個(gè)R12取代的芳基、含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O雜原子的5-10元雜環(huán)體系，所述雜環(huán)體系被0-1個(gè)R12取代、被0-1個(gè)R12取代的C3-10環(huán)烷基、被0-1個(gè)R12取代的聚亞烷基二醇、被碳水化合物取代的C1-5烷基-所述碳水化合物被0-1個(gè)R12取代-、被0-1個(gè)R12取代的環(huán)糊精、被0-1個(gè)R12取代的氨基酸、被0-1個(gè)R12取代的多羧基烷基、被0-1個(gè)R12取代的多氮雜烷基、被0-1個(gè)R12取代的肽，其中肽由2-10個(gè)氨基酸組成、3，6-O-二硫-B-D-吡喃半乳糖基、雙(膦酰甲基)甘氨酸和與Ch相連接的化學(xué)鍵；R12是與Ch相連接的化學(xué)鍵；k選自0、1和2；h選自0、1和2；h′選自0、1和2；g選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；g′選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；s選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；s′選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；s″選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；t選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；t′選自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；x選自0、1、2、3、4、5和6；x′選自0、1、2、3、4、5和6；Ch是具有選自下述基團(tuán)的分子式的金屬鍵合單元 和 A1，A2，A3，A4，A5，A6，A7和A8在各情況下獨(dú)立地選自下述基團(tuán)NR13，NR13R14，S，SH，S(Pg)，O，OH，PR13，PR13R14，P(O)R15R16和與Ln相連接的化學(xué)鍵；E是化學(xué)鍵、CH或在各情況下獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的間隔基被0-3個(gè)R17取代的C1-C10烷基、被0-3個(gè)R17取代的芳基、被0-3個(gè)R17取代的C3-10環(huán)烷基、被0-3個(gè)R17取代的雜環(huán)-C1-10烷基，其中雜環(huán)基是含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O雜原子的5-10元雜環(huán)體系，被0-3個(gè)R17取代的C6-10芳基-C1-10烷基、被0-3個(gè)R17取代的C1-10烷基-C6-10芳基-，和含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O雜原子的5-10元雜環(huán)體系，所述雜環(huán)體系被0-3個(gè)R17取代；R13和R14各自獨(dú)立地選自與Ln相連接的化學(xué)鍵、氫、被0-3個(gè)R17取代的C1-C10烷基、被0-3個(gè)R17取代的芳基、被0-3個(gè)R17取代的C1-10環(huán)烷基、被0-3個(gè)R17取代的雜環(huán)-C1-10烷基，其中雜環(huán)基是含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O雜原子的5-10元雜環(huán)體系，被0-3個(gè)R17取代的C6-10芳基-C1-10烷基、被0-3個(gè)R17取代的C1-10烷基-C6-10芳基-，含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O雜原子的5-10元雜環(huán)體系，所述雜環(huán)體系被0-3個(gè)R17取代，以及電子，前提是當(dāng)R13或R14之一是電子時(shí)，則另一個(gè)也是電子；或者R13和R14結(jié)合形成＝C(R20)(R21)；R15和R16各自獨(dú)立地選自與Ln相連接的化學(xué)鍵、羥基、被0-3個(gè)R17取代的C1-C10烷基、被0-3個(gè)R17取代的C1-C10烷基、被0-3個(gè)R17取代的芳基、被0-3個(gè)R17取代的C3-10環(huán)烷基、被0-3個(gè)R17取代的雜環(huán)-C1-10烷基，其中雜環(huán)基是含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O雜原子的5-10元雜環(huán)體系，被0-3個(gè)R17取代的C6-10芳基-C1-10烷基、被0-3個(gè)R17取代的C1-10烷基-C6-10芳基-，和含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O雜原子的5-10元雜環(huán)體系，所述雜環(huán)體系被0-3個(gè)R17取代；R17在各情況下獨(dú)立地選自下述基團(tuán)與Ln相連接的化學(xué)鍵、＝O，F(xiàn)，Cl，Br，I，-CF3，-CN，-CO2R18，-C(＝O)R18，-C(＝O)N(R18)2，-CHO，-CH2OR18，-OC(＝O)R18，-OC(＝O)OR18a，-OR18，-OC(＝O)N(R18)2，-NR19C(＝O)R18，-NR19C(＝O)OR18a，-NR19C(＝O)N(R18)2，-NR19SO2N(R18)2，-NR19SO2R18a，-SO3H，-SO2R18a，-SR18，-S(＝O)R18a，-SO2N(R18)2，-N(R18)2，-NHC(＝S)NHR18，＝NOR18，NO2，-C(＝O)NHOR18，-C(＝O)NHNR18R18a，-OCH2CO2H，2-(1-嗎啉代)乙氧基、C1-C5烷基、C2-C4鏈烯基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基甲基、C2-C6烷氧烷基、被0-2個(gè)R18取代的芳基，和含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O雜原子的5-10元雜環(huán)體系；R18，R18a和R19在各情況下獨(dú)立地選自下述基團(tuán)與Ln相連接的化學(xué)鍵、H、C1-C6烷基、苯基、芐基、C1-C6烷氧基、鹵素、硝基、氰基和三氟甲基；Pg是硫羥保護(hù)基；R20和R21獨(dú)立地選自下述基團(tuán)H、C1-C10烷基、-CN、-CO2R25、-C(＝O)R25、-C(＝O)N(R25)2、被0-3個(gè)R23取代的C2-C10 1-烯基、被0-3個(gè)R23取代的C2-C10 1-炔基、被0-3個(gè)R23取代的芳基、含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O雜原子的不飽和5-10元雜環(huán)體系，所述雜環(huán)體系被0-3個(gè)R23取代，以及被0-3個(gè)R23取代的不飽和C3-10碳環(huán)；或者R20和R21與同其連接的二價(jià)碳基團(tuán)一起形成 R22和R23獨(dú)立地選自下述基團(tuán)H、R24、被0-3個(gè)R24取代的C1-C10烷基、被0-3個(gè)R24取代的C2-C10鏈烯基、被0-3個(gè)R24取代的C2-C10炔基、被0-3個(gè)R24取代的芳基、含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O雜原子的5-10元雜環(huán)體系，所述雜環(huán)體系被0-3個(gè)R24取代，以及被0-3個(gè)R24取代的C3-10碳環(huán)；或者R22，R23一起形成稠芳環(huán)或含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O雜原子的5-10元雜環(huán)體系；a和b表示任選的雙鍵位置，和n為0或1；R24在各情況下獨(dú)立地選自下述基團(tuán)＝O，F(xiàn)，Cl，Br，I，-CF3，-CN，-CO2R25，-C(＝O)R25，-C(＝O)N(R25)2，-N(R25)3+，-CH2OR25，-OC(＝O)R25，-OC(＝O)OR25a，-OR25，-OC(＝O)N(R25)2，-NR26C(＝O)R25，-NR26C(＝O)OR25a，-NR26C(＝O)N(R25)2，-NR26SO2N(R25)2，-NR26SO2R25a，-SO3H，-SO2R25a，-SR25，-S(＝O)R25a，-SO2N(R25)2，-N(R25)2，＝NOR25，-C(＝O)NHOR25，-OCH2CO2H，和2-(1-嗎啉代)乙氧基；和R25，R25a和R26在各情況下獨(dú)立地選自下述基團(tuán)氫和C1-C6烷基。
40.權(quán)利要求39的方法，其中Q是分子式(IV)的化合物，包括其立體異構(gòu)形式或其立體異構(gòu)形式的混合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其藥物前體形式， 其中R1e選自 和 R2e和R3e獨(dú)立地選自H、C1-C4烷氧基、NR11eR12e、鹵素、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)、芳基(C1-C6烷基)-、(C1-C6烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、芳基羰基和被0-4個(gè)R7e取代的芳基，或者當(dāng)R2e和R3e是相鄰原子上的取代基時(shí)，則它們可與同其連接的碳原子一起形成5-7元碳環(huán)或5-7元雜環(huán)芳族或非芳族環(huán)體系，所述碳環(huán)或雜環(huán)被0-2個(gè)選自下列的基團(tuán)取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、氰基、氨基、CF3和NO2；R2ae選自H、C1-C10烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C11環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、(C2-C7烷基)羰基、芳基羰基、(C2-C10烷氧基)羰基、C3-C7環(huán)烷氧基羰基、C7-C11二環(huán)烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳基(C1-C10烷氧基)羰基、C1-C6烷基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基、芳基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基和C3-C7環(huán)烷基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基；R7e選自H、羥基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、(C1-C4烷基)羰基、CO2R18ae、SO2R11e、SO2NR10eR11e、OR10e和N(R11e)R12e；Ue選自-(CH2)ne-，-(CH2)neO(CH2)me-，-NH(CH2)ne-，-N(R10e)C(＝O)-，-NHC(＝O)(CH2)ne-，和-C(＝O)N(R10e)-；Ge為N或CR19e；R8e選自H、CO2R18be、C(＝O)R18be、CONR17eR18be、被0-1個(gè)R6e取代的C1-C10烷基、被0-1個(gè)R6e取代的C2-C10鏈烯基、被0-1個(gè)R6e取代的C2-C10炔基、被0-1個(gè)R6e取代的C3-C8環(huán)烷基、被0-1個(gè)R6e取代的C5-C6環(huán)烯基、(C1-C10烷基)羰基、C3-C10環(huán)烷基(C1-C4烷基)-、被0-3個(gè)R6e取代的苯基、被0-3個(gè)R6e取代的萘基、含1-3個(gè)N、O或S雜原子的5-10元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)可以是飽和的、部分飽和的或完全不飽和的雜環(huán)，所述雜環(huán)被0-2個(gè)R7e取代；R9e選自被0-1個(gè)R6e取代的C1-C10烷基、被0-2個(gè)R7e取代的C1-C10烷氧基、H、硝基、N(R11e)R12e，OC(＝O)R10e，OR10e，OC(＝O)NR10eR11e，NR10eC(＝O)R10e，NR10eC(＝O)OR21e，NR10eC(＝O)NR10eR11e，NR10eSO2NR10eR11e，NR10eSO2R21e，羥基，OR22e，-N(R10e)R11e，-N(R16e)R17e，芳基(C0-C6烷基)羰基、芳基(C1-C6烷基)、雜芳基(C1-C6烷基)、CONR18aeR20e、SO2R18ae和SO2NR18aeR20e，前提是任何上述烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基可不被取代或獨(dú)立地被1-2個(gè)R7e取代；R6e選自H、C1-C10烷基、羥基、C1-C10烷氧基、硝基、C1-C10烷基羰基、-N(R11e)R12e、氰基、鹵素、CF3，CHO，CO2R18be，C(＝O)R18be，CONR17eR18be，OC(＝O)R10e，OR10e，OC(＝O)NR10eR11e，NR10eC(＝O)R10e，NR10eC(＝O)OR21e，NR10eC(＝O)NR10eR11e，NR10eSO2NR10eR11e，NR10eSO2R21e，S(O)peR11e，SO2NR10eR11e，被0-3個(gè)選自鹵素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、S(O)meMe和-NMe2基團(tuán)取代的芳基、芳基(C1-C4烷基)-，其中所述芳基被0-3個(gè)選自鹵素、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、CF3、S(O)peMe和-NMe2基團(tuán)取代，和含1-3個(gè)N、O或S雜原子的5-10元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)可以是飽和的、部分飽和的或完全不飽和的雜環(huán)，所述雜環(huán)被0-2個(gè)R7e取代；R10e選自H、-OH、CF3、C3-C6鏈烯基、C3-C11環(huán)烷基、芳基、(C3-C11環(huán)烷基)甲基、芳基(C1-C4烷基)和被0-2個(gè)R6e取代的C1-C10烷基；R11e選自H、羥基、C1-C8烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C11環(huán)烷基、(C3-C11環(huán)烷基)甲基、C1-C6烷氧基、芐氧基、芳基、雜芳基、雜芳基(C1-C4烷基)-、芳基(C1-C4烷基)-、金剛烷基甲基和被0-2個(gè)R4e取代的C1-C10烷基；R4e選自H、C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)-、芳基、雜芳基、芳基(C1-C6烷基)-和雜芳基(C1-C6烷基)-，其中所述芳基或雜芳基被0-2個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、F、Cl、Br、CF3和NO2，R12e選自H、C1-C6烷基、三苯基甲基、甲氧基甲基、甲氧基苯基二苯基甲基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基、(C1-C6烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、(C1-C6烷基)氨基羰基、C3-C6鏈烯基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)-、芳基、雜芳基(C1-C6烷基)羰基、雜芳基羰基、芳基(C1-C6烷基)、(C1-C6烷基)羰基、芳基羰基、C1-C6烷基磺?；?、芳基磺?；?、芳基(C1-C6烷基)磺?；?、雜芳基磺?；?、雜芳基(C1-C6烷基)磺?；?、芳氧基羰基和芳基(C1-C6烷氧基)羰基，其中所述芳基被0-2個(gè)選自下列的取代基取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、CF3和硝基；R16e選自-C(＝O)OR18ae，-C(＝O)R18be，-C(＝O)N(R18be)2，-SO2R18ae，和-SO2N(R18be)2；R17e選自H、C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)-、芳基、芳基(C1-C6烷基)-和雜芳基(C1-C6烷基)；R18ae選自任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的C1-C8烷基、任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的C3-C11環(huán)烷基、任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的芳基(C1-C6烷基)-、任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的雜芳基(C1-C6烷基)-、任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的(C1-C6烷基)雜芳基、任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的聯(lián)芳基(C1-C6烷基)、任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的雜芳基、被3-4個(gè)R19e取代且任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的苯基、被0-4個(gè)R19e取代且任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的萘基、和與Ln相連接的化學(xué)鍵，其中所述芳基或雜芳基任選地被0-4個(gè)R19e取代；R18be是H或R18ae；R19e選自H、鹵素、CF3、CO2H、CN、NO2、-NR11eR12e、OCF3、C1-C8烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C11環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)-、芳基(C1-C6烷基)-、C1-C6烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、芳基、芳基-O-、芳基-SO2-、雜芳基和雜芳基-SO2-，其中所述芳基和雜芳基被0-4個(gè)選自下列的基團(tuán)取代H、鹵素、CF3、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；R20e選自羥基、C1-C10烷氧基、C3-C11環(huán)烷氧基、芳氧基、芳基(C1-C4烷基)氧基、C2-C10烷基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C2-C10烷氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C2-C10烷氧基羰基(C1-C2烷基)氧基-、C3-C10環(huán)烷基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C3-C10環(huán)烷氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C3-C10環(huán)烷氧基羰基(C1-C2烷基)氧基-、芳氧基羰基(C1-C2烷基)氧基-、芳氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、芳基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C1-C5烷氧基(C1-C5烷基)羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、(5-(C1-C5烷基)-1，3-二氧雜-環(huán)戊烯-2-酮-基)甲氧基、(5-芳基-1，3-二氧雜-環(huán)戊烯-2-酮-基)甲氧基和(R10e)(R11e)N-(C1-C10烷氧基)-；R21e選自C1-C8烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C11環(huán)烷基、(C3-C11環(huán)烷基)甲基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-和被0-2個(gè)R7e取代的C1-C10烷基；R22e選自-C(＝O)-R18be，-C(＝O)N(R18be)2，-C(＝O)NHSO2R18ae，-C(＝O)NHC(＝O)R18be，-C(＝O)NHC(＝O)OR18ae，和-C(＝O)NHSO2NHR18be；me是0-2；ne是0-4；和pe是0-2；前提是如此選擇ne和me，使得連接分子式(IV)中的R1和-COR20e的原子數(shù)在8-14范圍內(nèi)；d選自1，2，3，4和5；d′是1-50；W在各情況下獨(dú)立地選自O(shè)，NH，NHC(＝O)，C(＝O)NH，NR8C(＝O)，C(＝O)NR8，C(＝O)，C(＝O)O，OC(＝O)，NHC(＝S)NH，NHC(＝O)NH，SO2，(OCH2CH2)s，(CH2CH2O)s′，(OCH2CH2CH2)s″，(CH2CH2CH2O)t，和(aa)t′；aa在各情況下獨(dú)立地為氨基酸；Z選自被0-1個(gè)R10取代的芳基、被0-1個(gè)R10取代的C3-10環(huán)烷基和含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O雜原子的5-10元雜環(huán)體系，所述雜環(huán)體系被0-1個(gè)R10取代；R6，R6a，R7，R7a和R8在各情況下獨(dú)立地選自H，＝O，COOH，SO3H，被0-1個(gè)R10取代的C1-C5烷基、被0-1個(gè)R10取代的芳基、被0-1個(gè)R10取代的芐基和被0-1個(gè)R10取代的C1-C5烷氧基、NHC(＝O)R11，C(＝O)NHR11，NHC(＝O)NHR11，NHR11，R11和與Ch相連接的化學(xué)鍵；k選自0或1；s選自0、1、2、3、4和5；s′選自0、1、2、3、4和5；s″選自0、1、2、3、4和5；t選自0、1、2、3、4和5；A1，A2，A3，A4，A5，A6，A7和A8在各情況下獨(dú)立地選自下述基團(tuán)NR13，NR13R14，S，SH，S(Pg)，OH和與Ln相連接的化學(xué)鍵；E是化學(xué)鍵、CH或在各情況下獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的間隔基被0-3個(gè)R17取代的C1-C10烷基、被0-3個(gè)R17取代的芳基、被0-3個(gè)R17取代的C3-10環(huán)烷基、和含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O雜原子的5-10元雜環(huán)體系，所述雜環(huán)體系被0-3個(gè)R17取代；R13和R14各自獨(dú)立地選自下述基團(tuán)與Ln相連接的化學(xué)鍵、氫、被0-3個(gè)R17取代的C1-C10烷基、被0-3個(gè)R17取代的芳基，含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O雜原子的5-10元雜環(huán)體系，所述雜環(huán)體系被0-3個(gè)R17取代，以及電子，前提是當(dāng)R13或R14之一是電子時(shí)，則另一個(gè)也是電子；或者R13和R14結(jié)合形成＝C(R20)(R21)；R17在各情況下獨(dú)立地選自下述基團(tuán)與Ln相連接的化學(xué)鍵、＝O，F(xiàn)，Cl，Br，I，-CF3，-CN，-CO2R18，-C(＝O)R18，-C(＝O)N(R18)2，-CH2OR18，-OC(＝O)R18，-OC(＝O)OR18a，-OR18，-OC(＝O)N(R18)2，-NR19C(＝O)R18，-NR19C(＝O)OR18a，-NR19C(＝O)N(R18)2，-NR19SO2N(R18)2，-NR19SO2R18a，-SO3H，-SO2R18a，-S(＝O)R18a，-SO2N(R18)2，-N(R18)2，-NHC(＝S)NHR18，＝NOR18，-C(＝O)NHNR18R18a，-OCH2CO2H，和2-(1-嗎啉代)乙氧基；R18，R18a和R19在各情況下獨(dú)立地選自下述基團(tuán)與Ln相連接的化學(xué)鍵、H、和C1-C6烷基；R20和R21獨(dú)立地選自下述基團(tuán)H、C1-C5烷基、-CO2R25、被0-3個(gè)R23取代的C2-C5 1-烯基、被0-3個(gè)R23取代的C2-C5 1-炔基、被0-3個(gè)R23取代的芳基、含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O雜原子的不飽和5-10元雜環(huán)體系，所述雜環(huán)體系被0-3個(gè)R23取代；或者R20和R21與同其連接的二價(jià)碳基團(tuán)一起形成 R22和R23獨(dú)立地選自下述基團(tuán)H和R24；或者R22，R23一起形成稠芳環(huán)或含1-4個(gè)獨(dú)立地選自N、S和O雜原子的5-10元雜環(huán)體系；R24在各情況下獨(dú)立地選自下述基團(tuán)-CO2R25，-C(＝O)N(R25)2，-CH2OR25，-OC(＝O)R25，-OR25，-SO3H，-N(R25)2，和-OCH2CO2H；和R25在各情況下獨(dú)立地選自下述基團(tuán)氫和C1-C3烷基。
41.權(quán)利要求39的方法，其中R1e選自 和 R2e和R3e獨(dú)立地選自H、C1-C4烷氧基、NR11eR12e、鹵素、NO2、CN、CF3、C1-C6烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)、芳基(C1-C6烷基)-、(C1-C6烷基)羰基、(C1-C6烷氧基)羰基、芳基羰基和被0-4個(gè)R7e取代的芳基，或者當(dāng)R2e和R3e是相鄰原子上的取代基時(shí)，則它們可與同其連接的碳原子一起形成5-7元碳環(huán)或5-7元雜環(huán)芳族或非芳族環(huán)體系，所述碳環(huán)或雜環(huán)被0-2個(gè)選自下列的基團(tuán)取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、氰基、氨基、CF3和NO2；R2ae選自H、C1-C10烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C11環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、(C2-C7烷基)羰基、芳基羰基、(C2-C10烷氧基)羰基、C3-C7環(huán)烷氧基羰基、C7-C11二環(huán)烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳基(C1-C10烷氧基)羰基、C1-C6烷基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基、芳基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基和C3-C7環(huán)烷基羰基氧基(C1-C4烷氧基)羰基；R7e選自H、羥基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、(C1-C4烷基)羰基、CO2R18ae、SO2R11e、SO2NR10eR11e、OR10e和N(R11e)R12e；Ue選自-(CH2)ne-，-NH(CH2)ne-，-N(R10e)C(＝O)-，和-NHC(＝O)(CH2)ne；Ge為N或CR19e；R8e為H；R9e選自氫、硝基、N(R11e)R12e，OC(＝O)R10e，OR10e，OC(＝O)NR10eR11e，NR10eC(＝O)R10e，NR10eC(＝O)OR21e，NR10eC(＝O)NR10eR11e，NR10eSO2NR10eR11e，NR10eSO2R21e，羥基，OR22e，-N(R10e)R11e，-N(R16e)R17e，芳基(C0-C4烷基)羰基、芳基(C1-C4烷基)、雜芳基(C1-C4烷基)、CONR18aeR20e、SO2R18ae和SO2NR18aeR20e，前提是任何上述烷基、環(huán)烷基、芳基或雜芳基可不被取代或獨(dú)立地被1-2個(gè)R7e取代；R10e選自H、-OH、CF3、C3-C6鏈烯基、C3-C6環(huán)烷基、芳基、(C3-C6環(huán)烷基)甲基、芳基(C1-C4烷基)和被0-2個(gè)R6e取代的C1-C4烷基；R6e選自H、C1-C4烷基、羥基、C1-C4烷氧基、硝基、C1-C4烷基羰基、-N(R11e)R12e、氰基、鹵素、CF3、CHO，CO2R18be，C(＝O)R18be，CONR17eR18be，OC(＝O)R10e，OR10e，OC(＝O)NR10eR11e，NR10eC(＝O)R10e，NR10eC(＝O)OR21e，NR10eC(＝O)NR10eR11e，NR10eSO2NR10eR11e，NR10eSO2R21e，S(O)pR11e，SO2NR10eR11e，被0-3個(gè)選自鹵素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、CF3、S(O)meMe和-NMe2基團(tuán)取代的芳基、芳基(C1-C4烷基)-，其中所述芳基被0-3個(gè)選自鹵素、C1-C4烷氧基、C1-C4烷基、CF3、S(O)peMe和-NMe2的基團(tuán)取代，和含1-3個(gè)N、O或S雜原子的5-10元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)可以是飽和的、部分飽和的或完全不飽和的雜環(huán)，所述雜環(huán)被0-2個(gè)R7e取代；R11e選自H、羥基、C1-C4烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C6環(huán)烷基、(C3-C6環(huán)烷基)甲基、C1-C4烷氧基、芐氧基、芳基、雜芳基、雜芳基(C1-C4烷基)-、芳基(C1-C4烷基)-、金剛烷基甲基和被0-2個(gè)R4e取代的C1-C4烷基；R4e選自H、C1-C4烷基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C7環(huán)烷基(C1-C4烷基)-、芳基、雜芳基、芳基(C1-C4烷基)-和雜芳基(C1-C4烷基)-，其中所述芳基或雜芳基被0-2個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、F、Cl、Br、CF3和NO2，R12e選自H、C1-C4烷基、(C1-C4烷基)羰基、(C1-C4烷氧基)羰基、苯基(C1-C4烷基)-、苯基磺?；?、苯氧基羰基和苯基(C1-C4烷氧基)羰基，其中所述苯基被0-2個(gè)選自下列的取代基取代C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、CF3和硝基；R16e選自-C(＝O)OR18ae-C(＝O)R18be，-C(＝O)N(R18be)2，-SO2R18ae，和-SO2N(R18be)2；R17e選自H、C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基(C1-C4烷基)-、芳基、芳基(C1-C6烷基)-和雜芳基(C1-C6烷基)；R18ae選自任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的C1-C8烷基、任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的C3-C11環(huán)烷基、任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的芳基(C1-C6烷基)-、任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的雜芳基(C1-C6烷基)-、任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的(C1-C6烷基)雜芳基、任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的聯(lián)芳基(C1-C6烷基)、任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的雜芳基、被3-4個(gè)R19e取代且任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的苯基、被0-4個(gè)R19e取代且任選地被與Ln相連接的化學(xué)鍵取代的萘基、和與Ln相連接的化學(xué)鍵，其中所述芳基或雜芳基任選地被0-4個(gè)R19e取代；R18be是H或R18ae；R19e選自H、鹵素、CF3、CO2H、CN、NO2、-NR11eR12e、OCF3、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6炔基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基(C1-C4烷基)-、芳基(C1-C4烷基)-、C1-C6烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、芳基、芳基-O-、芳基-SO2-、雜芳基和雜芳基-SO2-，其中所述芳基和雜芳基被0-4個(gè)選自下列的基團(tuán)取代H、鹵素、CF3、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基；R20e選自羥基、C1-C10烷氧基、C3-C6環(huán)烷氧基、芳氧基、芳基(C1-C4烷基)氧基、C2-C10烷基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C2-C10烷氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C2-C10烷氧基羰基(C1-C2烷基)氧基-、C3-C10環(huán)烷基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C3-C10環(huán)烷氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C3-C10環(huán)烷氧基羰基(C1-C2烷基)氧基-、芳氧基羰基(C1-C2烷基)氧基-、芳氧基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、芳基羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、C1-C5烷氧基(C1-C5烷基)羰基氧基(C1-C2烷基)氧基-、(5-(C1-C5烷基)-1，3-二氧雜-環(huán)戊烯-2-酮-基)甲氧基、(5-芳基-1，3-二氧雜-環(huán)戊烯-2-酮-基)甲氧基和(R10e)(R11e)N-(C1-C10烷氧基)-；R21e選自C1-C4烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C6環(huán)烷基、(C3-C6環(huán)烷基)甲基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-和被0-2個(gè)R7e取代的C1-C10烷基；R22e選自-C(＝O)-R18be，-C(＝O)N(R18be)2，-C(＝O)NHSO2R18ae，-C(＝O)NHC(＝O)R18be，-C(＝O)NHC(＝O)OR18ae，和-C(＝O)NHSO2NHR18be；me是0-2；ne是0-4；pe是0-2；Ch是 A1選自下述基團(tuán)羥基和與Ln相連接的化學(xué)鍵；A2，A4和A6各自為N；A3，A5和A8各自為羥基；A7是與Ln相連接的化學(xué)鍵或與Ln相連接的NH-鍵；E是被0-1個(gè)R17取代的C2烷基；R17是＝O；或者Ch是 A1選自下述基團(tuán)羥基和與Ln相連接的化學(xué)鍵；A2，A3和A4各自為N；A5，A6和A8各自為羥基；A7是與Ln相連接的化學(xué)鍵；E是被0-1個(gè)R17取代的C2烷基；R17是＝O；或者Ch是 A1是NH2或N＝C(R20)(R21)；E是化學(xué)鍵；A2是NHR13；R13是被R17取代的雜環(huán)，所述雜環(huán)選自吡啶和嘧啶；R17選自與Ln相連接的化學(xué)鍵、C(＝O)NHR18和C(＝O)R18；R18是與Ln相連接的化學(xué)鍵；R24選自-CO2R25，-OR25，-SO3H和-N(R25)2；和R25在各情況下獨(dú)立地選自下述基團(tuán)氫和甲基。
42.權(quán)利要求39的方法，其中Q選自3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(3，5-二甲基異噁唑-4-基磺?；被?丙酸，3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(芐氧基羰基氨基)丙酸，3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(正丁氧基羰基氨基)丙酸，3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(正丁基磺?；被?丙酸，3-[7-[(四氫嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(芐氧基羰基氨基)丙酸，3-[7-[(四氫嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(正丁氧基羰基氨基)丙酸，3-[7-[(四氫嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(苯磺?；被?丙酸，3-[7-[(四氫嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(正丁基磺?；?氨基丙酸，3-[7-[(2-氨基噻唑-4-基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(芐氧基羰基氨基)丙酸，3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(2，4，6-三甲基苯基)磺酰基氨基)丙酸，3-[7-[(四氫嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(2，4，6-三甲基苯基)磺?；被?丙酸，3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(3，5-二甲基異噁唑-4-基磺?；被?丙酸，3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(芐氧基羰基氨基)丙酸，3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(2，4，6-三甲基苯基)磺?；被?丙酸，3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((4-聯(lián)苯基)磺?；被?丙酸，3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(1-萘磺?；被?丙酸，3-[7-[(苯并咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(2，4，6-三甲基苯基)磺酰基氨基)丙酸，3-[7-[(4-甲基咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(2，4，6-三甲基苯基)磺?；被?丙酸，3-[7-[(4，5-二甲基咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(2，4，6-三甲基苯基)磺?；被?丙酸，3-[7-[(4，5，6，7-四氫苯并咪唑-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(2，4，6-三甲基苯基)磺?；被?丙酸，3-[7-[(吡啶-2-基氨基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(2，4，6-三甲基苯基)磺酰基氨基)丙酸，3-[7-(2-氨基吡啶-6-基)-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(2，4，6-三甲基苯基)磺?；被?丙酸，3-[7-[(7-氮雜苯并咪唑-2-基)甲基]-1-甲基-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(2，4，6-三甲基苯基)磺?；被?丙酸，3-[7-[(苯并咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]丙酸，3-[7-[(吡啶-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]丙酸，3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]丙酸，3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]丙酸，3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(芐氧基羰基氨基)丙酸，3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(正丁氧基羰基氨基)丙酸，3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(苯磺酰基氨基)丙酸，3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(正丁基磺?；被?丙酸，3-[7-[(四氫嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(芐氧基羰基氨基)丙酸，3-[7-[(四氫嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(正丁氧基羰基氨基)丙酸，3-[7-[(四氫嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(苯磺?；被?丙酸，3-[7-[(四氫嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(正丁基磺?；?氨基丙酸，3-[7-[(2-氨基噻唑-4-基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(苯磺?；被?丙酸，3-[7-[(2-氨基噻唑-4-基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(芐氧基羰基氨基)丙酸，3-[7-[(咪唑啉-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基氨基)丙酸，3-[7-[(四氫嘧啶-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺?；被?丙酸，3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(芐氧基羰基氨基)丙酸，3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-(苯磺?；被?丙酸，3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，6-二氯苯基)磺?；被?丙酸，3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺?；被?丙酸，3-[7-[(咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((4-聯(lián)苯基)磺酰基氨基)丙酸，3-[7-[(苯并咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺?；被?丙酸，3-[7-[(4-甲基咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基氨基)丙酸，3-[7-[(4，5-二甲基咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基氨基)丙酸，3-[7-[(4，5，6，7-四氫苯并咪唑-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺?；被?丙酸，3-[7-[(吡啶-2-基氨基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺?；被?丙酸，3-[7-(2-氨基吡啶-6-基)-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺酰基氨基)丙酸，和3-[7-[(7-氮雜苯并咪唑-2-基)甲基]-1-(2-苯乙基)-6，8-二氟喹啉-4-酮-3-基羰基氨基]-2-((2，4，6-三甲基苯基)磺?；被?丙酸。
43.權(quán)利要求37的方法，其中放射性同位素是153Sm。
44.權(quán)利要求37的方法，其中放射性同位素是177Lu。
45.權(quán)利要求44的方法，其中放射性藥物選自 和
46.權(quán)利要求37的方法，其中放射性同位素是90Y。
47.權(quán)利要求46的方法，其中放射性藥物選自 和
48.權(quán)利要求29的方法，進(jìn)一步包括通過(guò)近距離放射療法、外部放射束的放射療法、激光療法或手術(shù)摘除法治療癌癥。
49.一種劑盒，其包括包裝材料和含在所述包裝材料內(nèi)的權(quán)利要求15中的治療的放射性藥物組合物，其中包裝材料包括標(biāo)明所述治療的放射性藥物組合物可用于治療癌癥的標(biāo)簽或包裝插件。
50.權(quán)利要求15的治療的放射性藥物組合物，進(jìn)一步包括光敏劑。
51.權(quán)利要求50的治療的放射性藥物組合物，其中光敏劑選自光敏素、萘基花青光敏劑、四吡咯基光敏劑、卟啉、二氫卟吩、酞菁染料、萘基花青、香豆素、補(bǔ)骨脂內(nèi)酯、1，3，4，6-四甲氧基半日花酮、10，13-二甲基-1，3，4，6-四羥基半日花酮、10，13-二(甲氧基羰基)-1，3，4，6-四羥基半日花酮、1，6-二-N-丁基氨基-3，4-二甲氧基半日花酮、1，6-二-N-丁基氨基-3，4-二甲氧基-10，13-二甲基半日花酮、1，6-二-(N-羥基乙基氨基)-3，4-二甲氧基半日花酮、2，5-二溴-1，3，4，6-四羥基半日花酮和2，5-二溴-10，13-二甲基-1，3，4，6-四羥基半日花酮。
52.權(quán)利要求49的劑盒，其中進(jìn)一步包括光敏劑。
53.權(quán)利要求52的劑盒，其中光敏劑選自光敏素、萘基花青光敏劑、四吡咯基光敏劑、卟啉、二氫卟吩、酞菁染料、萘基花青、香豆素、補(bǔ)骨脂內(nèi)酯、1，3，4，6-四甲氧基半日花酮、10，13-二甲基-1，3，4，6-四羥基半日花酮、10，13-二(甲氧基羰基)-1，3，4，6-四甲氧基半日花酮、1，6-二-N-丁基氨基-3，4-二甲氧基半日花酮、1，6-二-N-丁基氨基-3，4-二甲氧基-10，13-二甲基半日花酮、1，6-二-(N-羥基乙基氨基)-3，4-二甲氧基半日花酮、2，5-二溴-1，3，4，6-四羥基半日花酮和2，5-二溴-10，13-二甲基-1，3，4，6-四羥基半日花酮。
54.權(quán)利要求29的治療癌癥的方法，進(jìn)一步包括用光動(dòng)力療法治療患者。
55.權(quán)利要求54的治療癌癥的方法，其中光動(dòng)力療法包括a)向患者施用本發(fā)明治療的放射性藥物和光敏劑(光活性試劑)，所述光敏劑具有特征光吸收波段且被異常組織優(yōu)選吸收；b)提供一套成像設(shè)備，其整合有多種光源，且產(chǎn)生使在內(nèi)部治療位點(diǎn)處的異常組織成像所使用的信號(hào)，所述光源發(fā)出波段相應(yīng)于光敏劑特征吸光波段的光，所述波段包括波長(zhǎng)足夠長(zhǎng)到可穿透患者皮膚層到達(dá)內(nèi)部治療位點(diǎn)的波長(zhǎng)；c)借助成像設(shè)備，通過(guò)觀察在靶向位點(diǎn)處異常組織所顯影的圖像，該圖像相應(yīng)于成像設(shè)備所產(chǎn)生的信號(hào)，從而確定在患者體內(nèi)的內(nèi)部靶向位點(diǎn)處的異常組織的位置；和d)激發(fā)光源，在成像設(shè)備所確定的位置處，對(duì)內(nèi)部靶向位點(diǎn)施用光療法。
56.權(quán)利要求55的治療癌癥的方法，其中通過(guò)包括選擇地將光敏劑與目標(biāo)組織相連接的結(jié)合劑，使光敏劑(光活性試劑)專門靶向目標(biāo)組織。
57.權(quán)利要求55的治療癌癥的方法，其中光敏劑選自光敏素、萘基花青光敏劑、四吡咯基光敏劑、卟啉、二氫卟吩、酞菁染料、萘基花青、香豆素、補(bǔ)骨脂內(nèi)酯、1，3，4，6-四甲氧基半日花酮、10，13-二甲基-1，3，4，6-四羥基半日花酮、10，13-二(甲氧基羰基)-1，3，4，6-四甲氧基半日花酮、1，6-二-N-丁基氨基-3，4-二甲氧基半日花酮、1，6-二-N-丁基氨基-3，4-二甲氧基-10，13-二甲基半日花酮、1，6-二-(N-羥基乙基氨基)-3，4-二甲氧基半日花酮、2，5-二溴-1，3，4，6-四羥基半日花酮和2，5-二溴-10，13-二甲基-1，3，4，6-四羥基半日花酮。
全文摘要
本發(fā)明公開了在聯(lián)合療法用于診斷和治療患者癌癥的含分子式(I)化合物(Q)
文檔編號(hào)A61K31/5377GK1582166SQ01814430
公開日2005年2月16日 申請(qǐng)日期2001年6月21日 優(yōu)先權(quán)日2000年6月21日
發(fā)明者T·D·哈里斯, J·A·巴雷特, A·P·小卡彭特, M·拉喬帕耶 申請(qǐng)人:布里期托爾－邁爾斯斯奎布藥品公司