專利名稱：苯并吡喃酮衍生物及其用于治療與5－h(huán)t1a受體和/或多巴胺d2受體有關(guān)的疾病的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式I的苯并吡喃酮(chromenone)衍生物和它們的生理學(xué)上可接受的鹽及溶劑化物 其中Y為 或 X為O或NR4， 為單或雙鍵，R1為H、A、OA或Hal，R2、R3和R4各自彼此獨(dú)立地為H或A，R5為H或Hal，A為具有1-6個(gè)碳原子的烷基，
Hal為F、Cl、Br或I，并且n為2、3、4或5。
部分類似的化合物公開在EP0584091上。
本發(fā)明的目的在于發(fā)現(xiàn)新的具有有價(jià)值的性質(zhì)的化合物，特別是可以用于生產(chǎn)藥物的化合物。
包括來(lái)自精神分裂癥組疾病的精神病是由邊緣多巴胺系統(tǒng)的活動(dòng)過(guò)度導(dǎo)致的(Snyder等人，Science 1841243-1253，1974)。精神抑制藥的精神抑制作用是由它們的D2-拮抗性能導(dǎo)致的(關(guān)于受體的命名Basic Neurochemistry(基本神經(jīng)化學(xué))，EditorsG.J.Siegel，B.W.Agranoff，R.W.Albers，P.B.Molinoff，5th Edition，Raven，Press，Ltd.，N.Y.USA，Chapters 12 and 13；還參見以下論文Creese等人，Science 192481-483，1976；Farde等人，Psychopharmacology 9928-31，1989；Feeman等人，Nature 261717-719，1976；Wiesel等人，Prog.Neuro-Psychopharmacol.&Biol.Psychiat.14759-767，1990)。關(guān)于精神分裂癥經(jīng)典的多巴胺假設(shè)是精神抑制藥必須與D2受體結(jié)合。
由于其錐體束外副作用，經(jīng)典的D2受體拮抗劑的使用大大受限，特別是在慢性給藥的情況下。錐體束外副作用包括震顫、運(yùn)動(dòng)不能、張力障礙、排泄不能(Cavallaro & Smeraldi，CNS Drugs 4278-293，1995)。僅存在少數(shù)精神抑制藥導(dǎo)致明顯較小的錐體束外副作用或根本沒有錐體束外副作用；這些已知為非典型的精神抑制藥(Kervin，Brit.J.Psychiatry 1964，141-148，1994)。原型的非典型精神抑制氯氮平具有極低的錐體束外副作用，但導(dǎo)致其它嚴(yán)重的并發(fā)癥，如偶然的致命性粒細(xì)胞缺乏癥(Alvir等人，New Engl.J.Med.329162-167，1993)。
由于5-HT1A激動(dòng)劑增大常規(guī)多巴胺D2拮抗劑對(duì)動(dòng)物的精神抑制性能(Wadenberg & Ahlenios，J.Neural.Transm.74195-198，1988)并防止由多巴胺D2拮抗劑誘導(dǎo)的僵住癥(Costall等人，Neuropharmacology 14859-868，1975)，因而5-HT1A激動(dòng)性能可能是有利的。已在精神分裂癥患者身上證明丁螺環(huán)酮，一種具有5-HT1A激動(dòng)性能和多巴胺D2拮抗性能的藥物的效力(Goff等人，J.Clin，Psychopharmacol.11193-197，1991)。除了還對(duì)5-HT1A受體具有的有效親合力的多種多巴胺自體受體激動(dòng)劑(例如U-86170F，Lahti等人，Naunyn-Schmiedeberg’s Arch.Pharmacol.344509-513，1991)、PD1431188(Melzeer等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.274912-920，1995)和羅克吲哚(Bartoszyk等人，J.Pharmacol.，Exp.Ther.27641-48，1996)以外，僅研制出少數(shù)還對(duì)5-HT1A受體具有親合力的多巴胺D2拮抗劑，如mazapertine(Reiz等人，J.Mid.Chem.371060-1062，1994)、S16924(Millan等人，Br.J.Pharmacol.114156B，1995)或齊拉西酮(Ziprasidone)(Seeger等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.275101-113，1995)。這些先前已知的化合物在親合力或特異性方面具有優(yōu)點(diǎn)。因此，mazapertine還表現(xiàn)出對(duì)α1受體的親合力，S16924還具有5-HT2A/C-拮抗性能，而齊拉西酮還與5-HT1D/2A/2C-受體結(jié)合。
已發(fā)現(xiàn)式I化合物和它們的鹽具有非常有價(jià)值的藥理學(xué)性能且被良好地耐受。它們具體作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。具體地，它們對(duì)5-HT1A型受體和/或多巴胺D2型受體具有高度親合力。式I化合物特別優(yōu)選同時(shí)是5-HT1A受體激動(dòng)劑和D2受體拮抗劑。沒有觀察到與其它5-HT1D/2A/2C受體的結(jié)合。
可以由已知的5-HT1A(五羥色胺)結(jié)合試驗(yàn)和多巴胺結(jié)合試驗(yàn)測(cè)定式I化合物的結(jié)合性能(5-HT1A(五羥色胺)結(jié)合試驗(yàn)Matzen等人，J.Med.Chem.，43，1149-1157，(2000)，特別是1156頁(yè)，并參考Eur.J.Pharmacol.140，143-155(1987)；多巴胺結(jié)合試驗(yàn)Bttcher等人，J.Med.Chem.35，4020-4026，(1992)，參考J.Neurochem.46，1058-1067(1986))。
本發(fā)明的化合物可以用于治療與五羥色胺和多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)有關(guān)并涉及高親合力五羥色胺受體(5-HT1A受體)和/或多巴胺D2受體的疾病。
通式I化合物給藥的最重要的適應(yīng)癥是所有類型的精神病，特別是來(lái)自精神分裂癥組的智力疾病。此外，這些化合物還可以用于減少認(rèn)知能力缺陷，即用于改善學(xué)習(xí)能力和記憶。通式I化合物還適于與阿爾茨海默氏病癥作斗爭(zhēng)。另外，本發(fā)明的通式I物質(zhì)可適于預(yù)防和控制腦梗塞(腦卒中)，如腦中風(fēng)和腦局部缺血。這些物質(zhì)還用于治療疾病如病理性焦慮癥、過(guò)分激動(dòng)癥、活動(dòng)過(guò)度癥、兒童和成人注意力紊亂癥、嚴(yán)重發(fā)育異常和兼智力遲鈍的社會(huì)性行為異常、抑郁、狹義強(qiáng)迫癥(OCD)和廣義強(qiáng)迫癥(OCSD)、某些性功能障礙、睡眠紊亂和營(yíng)養(yǎng)攝入失衡以及老年性癡呆和阿爾茨海默氏類型的癡呆中的精神病癥，即最廣義的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。
式I化合物同樣適于治療錐體束外運(yùn)動(dòng)疾病，用于治療在用常規(guī)抗帕金森藥治療錐體束外運(yùn)動(dòng)疾病中發(fā)生的副作用，用于治療由精神抑制藥誘導(dǎo)的錐體束外癥狀(EPS)。
例如，錐體束外運(yùn)動(dòng)疾病為自發(fā)性帕金森氏病、帕金森綜合征、運(yùn)動(dòng)障礙性舞蹈癥或肌張力異常綜合征、震顫、抽動(dòng)-穢語(yǔ)綜合征、顫搐、肌肉痙攣、多動(dòng)腿綜合征或威爾森氏病。
式I化合物特別適于治療在用常規(guī)抗帕金森藥物治療病理性帕金森氏病中發(fā)生的副作用。因此它們還可以用作帕金森氏病治療中的附加治療。已知的帕金森藥物是諸如以下的藥物L(fēng)-多巴(左旋多巴)和與芐絲肼或卡比多巴組合的L-多巴、多巴胺拮抗劑如溴隱亭、阿撲嗎啡、卡麥角林、普拉克索、羅匹尼羅、培高利特、二氫-α-麥角環(huán)肽或麥角乙脲、所有刺激多巴胺受體的藥物、兒茶酚O-甲基移轉(zhuǎn)酶(COMT)如恩他卡朋或托卡朋的抑制劑、單胺氧化酶抑制劑(MA0)如司來(lái)吉蘭的抑制劑，以及N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑，如金剛胺或布地品。
因此通式I化合物和它們的耐受鹽及溶劑化物可以用作藥物如抗焦慮藥、抗抑郁藥、精神抑制藥和/或抗高血壓藥的活性成分。
生物體內(nèi)藥物活性成分吸收的度量是采用它的生物利用度。
如果藥物活性成分以注射溶液的形式靜脈內(nèi)施用于生物體，則它的絕對(duì)生物利用度即到達(dá)全身血液即體循環(huán)的藥物的部分不變地為100％。
在口服治療活性成分的情況下，活性成分一般為固體劑型，因而必須首先溶解以能夠克服進(jìn)入屏障，如胃腸道、口腔粘膜、皮膚的鼻粘膜，特別是角質(zhì)層，或者可以被身體吸收。藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)即關(guān)于生物利用度的數(shù)據(jù)可以類似于J.Shaffer等人，J.Pharm.Sciences，1999，88，313-318的方法獲得。
治療活性成分吸收度的另一種度量是logD值，因?yàn)樵撝凳欠肿佑H脂性的度量。
如果通式I化合物是光學(xué)活性的，則式I涵蓋所有分離的光學(xué)對(duì)映體和相應(yīng)的可能的任何可能組成的外消旋混合物。
術(shù)語(yǔ)“式I化合物的溶劑化物”意指由于相互的吸引力而形成的式I化合物上的惰性溶劑分子的加合物。例如，溶劑化物為一水合物或二水合物或與醇如甲醇或乙醇的加成化合物。
本發(fā)明涉及根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物和它們的鹽以及溶劑化物，并涉及式I化合物和它們的鹽及溶劑化物的制備方法，其特征在于(a)使其中的Y如權(quán)利要求1定義的式II的化合物 與式III的化合物反應(yīng) 其中R1、R2、R3和n如權(quán)利要求1定義， 為單或雙鍵，并且L為Cl、Br或反應(yīng)性酯化OH基團(tuán)，或者(b)使式IV的化合物 其中R1、R2、R3和n如權(quán)利要求1定義， 為單或雙鍵，和Q為Cl或Br，與式V的化合物反應(yīng)Y-NH2V其中Y如權(quán)利要求1定義，或者(c)使式VI的化合物 其中R1、R2和R3如權(quán)利要求1定義，并且 為單或雙鍵，與式VII的化合物反應(yīng) 其中Y和n如權(quán)利要求1定義，并且L為Cl、Br或反應(yīng)性酯化OH基團(tuán)，和/或通過(guò)酸或堿處理而將堿性或酸性式I化合物轉(zhuǎn)化為它的一種鹽或溶劑化物。
在上式中，A為烷基，為直鏈或支鏈，并具有1-6個(gè)、優(yōu)選1、2或3個(gè)碳原子。A優(yōu)選為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基，還可以是戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基。A優(yōu)選為甲基、乙基、正丙基或異丙基。A特別優(yōu)選為甲基。
OA為烷氧基，其中A如以上定義。
Hal優(yōu)選為F、Cl或溴。
式I、III、IV和VI中的表達(dá) 指以這種方式標(biāo)記的鍵可以是單鍵或雙鍵。以這種方式標(biāo)記的鍵特別優(yōu)選為雙鍵。
Y為喹啉-8-基或1H-吲哚-4-基，且兩個(gè)雜環(huán)可以被R4取代，其中R4如以上定義。取代基R4優(yōu)選在雜環(huán)的2-位。
Y特別優(yōu)選2-甲基喹啉-8-基、喹啉-8-基或1H-吲哚-4-基。
X為O或NR2，其中R2如以上定義。
X特別優(yōu)選O。
R1為H、A、OA或Hal，其中A和Hal如以上定義。R1特別優(yōu)選OA。
R2、R3和R4各自彼此獨(dú)立地為H或A，其中A如以上定義。
R2特別優(yōu)選A。
R3特別優(yōu)選A。
R5為H或Hal，其中Hal如以上定義。R5特別優(yōu)選H。
n優(yōu)選2、3、4或5。n特別優(yōu)選2或3。
因此，本發(fā)明具體涉及式I化合物，其中至少一個(gè)所述的基團(tuán)具有上述優(yōu)選的含義之一。化合物的某些優(yōu)選的基團(tuán)可以由以下亞式Ia至I3表示，它與式I符合，且其中沒有更詳細(xì)指示的基團(tuán)如式I定義，但其中在Ia中，X為O；在Ib中，標(biāo)記的鍵 為雙鍵；在Ic中，n為2或3；在Id中，X為O；標(biāo)記的鍵 為雙鍵，并且n為3，或者在Ie中，X為O，標(biāo)記的鍵 為雙鍵，并且n為2。
根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物和用于其制備的原料可由目前已知的方法制備，如在文獻(xiàn)中所述(例如在權(quán)威著作，如Hoben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie[有機(jī)化學(xué)方法]，Georg-ThiemeVerlag，Stuttgart中所述)，更準(zhǔn)確地說(shuō)，在關(guān)于該反應(yīng)的已知和適宜的反應(yīng)條件下進(jìn)行。這里還可以使用目前已知的變型，但在此沒有更為詳細(xì)地解釋。
如果需要的話，還可以就地形成原料，因而它們不需要從反應(yīng)混合物中分離出來(lái)，而是立即進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物。
式II、III、IV、V、VI和VII的原料化合物是已知的。但是如果它們是新的話，它們可以由目前已知的方法制備。
式I化合物可以通過(guò)在標(biāo)準(zhǔn)條件下用式II的化合物的哌嗪氮親核取代式III的化合物的離去基團(tuán)而制備，其中式III化合物的L為Cl、Br或反應(yīng)性酯化OH基團(tuán)。例如，用烷基磺酸或芳基磺酸將反應(yīng)性酯化OH基團(tuán)酯化，這意味著，例如式III的化合物的甲磺酸酯或甲苯磺酸酯是適宜的。
式I化合物同樣可以通過(guò)式IV的二鹵化物與式V的胺反應(yīng)而制備。
式I化合物還可以通過(guò)式VI的醇與式VII的化合物反應(yīng)而制備，式VII中的L為Cl、Br或反應(yīng)性酯化OH基團(tuán)。例如，反應(yīng)性酯化OH基團(tuán)為已用烷基磺酸或芳基磺酸酯化的羥基，這意味著式VII的甲磺酸酯和甲苯磺酸酯是適宜的。
上述的親核取代的反應(yīng)條件對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是完全已知的，還可參見Organikum[實(shí)用有機(jī)化學(xué)]，17th Edition，DeutscherVerlag für Wissen-schaften，Berlin，1988。
可以使用酸、例如通過(guò)當(dāng)量的堿及在惰性溶劑如乙醇中與酸反應(yīng)，然后蒸發(fā)而將式I的堿轉(zhuǎn)化為相關(guān)的酸加成鹽。用于這種反應(yīng)的適宜的酸具體為提供生理學(xué)上可接受的鹽的酸。因此，可以使用無(wú)機(jī)酸，例如硫酸、亞硫酸、連二硫酸、硝酸、氫鹵酸如氫氯酸或氫溴酸、磷酸如正磷酸或氨基磺酸；還可使用有機(jī)酸，具體為脂肪酸、脂環(huán)酸、araliphatic、芳香或雜環(huán)一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、己酸、辛酸、癸酸、十六酸、十八酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富馬酸、馬來(lái)酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、葡糖酸、抗壞血酸、煙酸、異煙酸、甲磺酸或乙磺酸、苯磺酸、三甲氧基苯甲酸、金剛烷甲酸、對(duì)甲苯磺酸、乙醇酸、撲酸(embonic acid)、氯苯氧基乙酸、天門冬氨酸、谷氨酸、脯氨酸、乙醛酸、棕櫚酸、對(duì)氯苯氧基異丁酸、環(huán)己烷甲酸、葡萄糖1-磷酸酯、萘-一和二磺酸或月桂基硫酸。生理學(xué)上不可接受的酸的鹽如苦味酸鹽可以用于分離和/或純化式I化合物。另一方面，可以使用堿(如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀)將式I化合物轉(zhuǎn)化成對(duì)應(yīng)的金屬鹽，特別是堿金屬鹽或堿土金屬鹽，或者轉(zhuǎn)化為對(duì)應(yīng)的銨鹽。
本發(fā)明還涉及作為藥物活性成分的根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物和它們的生理學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
本發(fā)明還涉及作為D2受體拮抗劑和5HT1A激動(dòng)劑的根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物和它們的生理學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
本發(fā)明還涉及根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物和它們的生理學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物用于對(duì)抗疾病。
本發(fā)明還涉及包含至少一種式I化合物和/或它的一種生理學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物的藥物制劑，特別地，該藥物制劑通過(guò)非化學(xué)方法制備。在這種情況下，可以將式I化合物與至少一種固體、液體和/或半液體賦形劑或助劑一起并任選與一種或多種其它活性成分組合而轉(zhuǎn)化成適宜的劑型。
這些制劑可以用作人藥或獸藥。適宜的賦形劑為有機(jī)或無(wú)機(jī)物質(zhì)，它們適于腸內(nèi)(如口服)、腸胃外或局部給藥，且不與新化合物反應(yīng)，例如水、植物油、芐醇、烷撐二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明膠、糖類如乳糖或淀粉、硬脂酸鎂、滑石或凡士林。例如適于口服的是片劑、丸劑、包衣片、膠囊、散劑、顆粒劑、糖漿、汁或滴劑，適于直腸給藥的是栓劑，適于腸胃外給藥的是溶液，優(yōu)選基于油或含水溶液，還有懸浮液、乳液或植入物，適于局部給藥的是軟膏、乳膏或散劑。還可以將新的化合物凍干并將所得的凍干物用于制備注射制劑。所指的制劑可以滅菌的和/或包含助劑，如潤(rùn)滑劑、防腐劑、穩(wěn)定劑和/或潤(rùn)濕劑、乳化劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖物質(zhì)、著色劑、調(diào)味劑和/或許多其它的活性成分，如一種或多種維生素。
本發(fā)明還涉及通式I化合物或它的一種耐受鹽或溶劑化物用于制備藥物的用途，所述藥物適于治療人或動(dòng)物疾病，特別是中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如病理性緊張癥、抑郁癥和/或精神病，適于減少在高血壓治療中的副作用(如使用α-甲基多巴)，適于治療臨床內(nèi)科和婦科疾病，例如用于治療肢端肥大癥、性腺機(jī)能減退、繼發(fā)性閉經(jīng)、經(jīng)后綜合征和不期望的青春期泌乳，并可以類似于某些麥角生物堿的方式用于預(yù)防與治療大腦疾病(如偏頭痛)，特別是老人的大腦疾病，并適于控制和預(yù)防腦梗塞(腦卒中)，如腦中風(fēng)和腦局部缺血，適于治療錐體束外疾病，適于治療在用常規(guī)抗帕金森氏藥治療錐體束外運(yùn)動(dòng)疾病中發(fā)生的副作用，或適于治療由精神抑制藥誘導(dǎo)的錐體束外癥狀(EPS)。此外，包含通式I化合物的藥物制劑和藥物適于改善認(rèn)知能力和治療阿爾茨海默氏病癥。具體地，這種類型的藥物適于治療來(lái)自精神分裂癥組的智力疾病和適于對(duì)抗精神性焦慮癥。為本發(fā)明的目的，術(shù)語(yǔ)治療包括預(yù)防和治療人或動(dòng)物疾病。
通式I的物質(zhì)一般類似于已知、可商購(gòu)得到的藥物制劑(如溴隱亭和二氫麥角柯寧堿)進(jìn)行給藥，優(yōu)選劑量為0.2-500mg，特別是0.2-15mg/劑量單元。日劑量單元為0.001-10mg/kg體重。低劑量(0.2-1mg/劑量單元，0.001-0.005mg/kg體重)特別適于用于治療偏頭痛的藥物制劑。對(duì)于其它適應(yīng)癥優(yōu)選10-50mg/劑量單元的劑量。但是，給藥物制劑量取決于多種因素，例如取決于相應(yīng)的組份的效力、患者的年齡、體重和總體健康狀況。
以上和以下的所有溫度以℃為單位給出。在以下的實(shí)施例中，“常規(guī)處理”意指如果需要的話加入水，如果需要的話依據(jù)最終產(chǎn)物的組成將pH調(diào)節(jié)至2-10，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取混合物，分離相，用硫酸鈉干燥有機(jī)相并蒸發(fā)，通過(guò)硅膠色譜法、制備HPLC法和/或結(jié)晶法純化產(chǎn)物。如果需要的話，將純化的化合物凍干。實(shí)施例1在惰性氣體條件下，將2.5g 2-甲基-8-哌嗪-1-基喹啉鹽酸鹽、2.6g碳酸鉀和1g碘化鉀加到在150ml的二甲基甲酰胺中的3g 6-(3-溴丙氧基)-7-甲氧基-3，4-二甲基苯并吡喃-2-酮溶液中，并在80℃下將混合物加熱48小時(shí)。常規(guī)處理得到7-甲氧基-3，4-二甲基-6-{3-[4-(2-甲基喹啉-8-基)哌嗪-1-基]丙氧基)苯并吡喃-2-酮。實(shí)施例2與實(shí)施例1類似，6-(3-氯丙氧基)-7-甲氧基-3，4-二甲基苯并吡喃-2-酮與4-哌嗪-1-基-1H-吲哚二鹽酸鹽反應(yīng)得到6-{3-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丙氧基}-7-甲氧基-3，4-二甲基苯并吡喃-1-酮。實(shí)施例3將0.66g 4-哌嗪-1-基-1H-吲哚和0.84g碳酸氫鈉加到在30ml乙腈中的1g 2-(7-甲氧基-3，4-二甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-6-基氧)甲磺酸乙酯溶液中，并將混合物回流25小時(shí)。在將混合物冷卻至室溫以后，將其傾入冰并進(jìn)行常規(guī)處理，得到6-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙氧基}-7-甲氧基-3，4-二甲基-苯并吡喃-2-酮；m.p.201-202℃。
為了沉淀鹽，將6-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙氧基}-7-甲氧基-3，4-二甲基苯并吡喃-2-酮懸浮在異丙醇中，加入醚性鹽酸直至混合物為酸性，得到6-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙氧基}-7-甲氧基-3，4-二甲基苯并吡喃-2-酮二鹽酸鹽；m.p.231-237℃。實(shí)施例4與實(shí)施例3類似，使2-(7-甲氧基-3，4-二甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-6-基氧)甲磺酸乙酯與8-哌嗪-1-基喹啉反應(yīng)得到7-甲氧基-3，4-二甲基-6-[2-(4-喹啉-8-基哌嗪-1-基)乙氧基]苯并吡喃-2-酮；m.p.164-165℃；在用醚性鹽酸沉淀之后，得到7-甲氧基-3，4-二甲基-6-[2-(4-喹啉-8-基哌嗪-1-基)乙氧基]苯并吡喃-2-酮二鹽酸鹽二水合物；m.p.225-228℃；與2-甲基-8-哌嗪-1-基喹啉反應(yīng)得到7-甲氧基-3，4-二甲基-6-{2-[4-(2-甲基喹啉-8-基)哌嗪-1-基]-乙氧基}苯并吡喃-2-酮；m.p.168-170℃；在用醚性鹽酸沉淀之后，得到7-甲氧基-3，4-二甲基-6-{2-[4-(2-甲基喹啉-8-基)哌嗪-1-基]-乙氧基}苯并吡喃-2-酮二鹽酸鹽一水合物；m.p.198-200℃。實(shí)施例5與實(shí)施例3類似，使3-(7-甲氧基-3，4-二甲基-2-氧代-2H-苯并吡喃-6-基氧)甲磺酸丙酯與8-哌嗪-1-基喹啉反應(yīng)得到7-甲氧基-3，4-二甲基-6-[3-(4-喹啉-8-基哌嗪-1-基)丙氧基]苯并吡喃-2-酮；m.p.225-228℃；在用醚性鹽酸沉淀之后，得到7-甲氧基-3，4-二甲基-6-[3-(4-喹啉-8-基哌嗪-1-基)-丙氧基]苯并吡喃-2-酮二鹽酸鹽五水合物；m.p.233-242℃；與2-甲基-8-哌嗪-1-基喹啉反應(yīng)得到7-甲氧基-3，4-二甲基-6-{3-[4-(2-甲基喹啉-8-基)哌嗪-1-基]-丙氧基}苯并吡喃-2-酮；m.p.163-164℃；在用醚性鹽酸沉淀之后，得到7-甲氧基-3，4-二甲基-6-{3-[4-(2-甲基喹啉-8-基)哌嗪-1-基]-丙氧基}苯并吡喃-2-酮二鹽酸鹽四水合物；m.p.178-201℃。
與4-哌嗪-1-基-1H-吲哚反應(yīng)得到6-{3-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丙氧基}-7-甲氧基-3，4-二甲基-苯并吡喃-2-酮；m.p.193-195℃；在用醚性鹽酸沉淀之后，得到6-{3-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丙氧基}-7-甲氧基-3，4-二甲基-苯并吡喃-2-酮二鹽酸鹽二水合物；m.p.22 1-224℃。
以下實(shí)施例涉及藥物制劑。
實(shí)施例A注射小瓶使用2N鹽酸將在3升雙蒸水中的100g式I的活性成分和5g磷酸氫二鈉的溶液調(diào)節(jié)至pH6.5，無(wú)菌過(guò)濾，轉(zhuǎn)入注射小瓶，在無(wú)菌條件下凍干并在無(wú)菌條件下密封。各注射小瓶包含5mg活性成分。
實(shí)施例B栓劑將20g式I的活性成分的混合物與100g大豆卵磷脂和1400g可可油混合，傾入模內(nèi)并冷卻。各栓劑包含20mg活性成分。
實(shí)施例C溶液由在940ml雙蒸水中的1g式I的活性成分、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48g Na2HPO4·12H2O和0.1g苯扎氯銨制備溶液。將pH調(diào)節(jié)至6.8，制成1升溶液并進(jìn)行照射滅菌。此溶液可以眼滴液的形式使用。
實(shí)施例D軟膏在無(wú)菌條件下將500mg式I的活性成分與99.5g凡士林混合。
實(shí)施例E片劑以常規(guī)的方式將1kg式I的活性成分、4kg乳糖、1.2kg馬鈴薯淀粉、0.2kg滑石和0.1kg硬脂酸鎂的混合物壓制得到片劑，從而使每片包含10mg活性成分。
實(shí)施例F包衣片與實(shí)施例E類似地壓制片劑，然后以常規(guī)的方式使用含有乳糖、馬鈴薯淀粉、滑石、黃蓍膠和染料的衣料進(jìn)行包衣。
實(shí)施例G膠囊以常規(guī)方式將2kg式I的活性成分引入硬明膠膠囊，從而使每個(gè)膠囊包含20mg活性成分。
實(shí)施例H安瓿將在60升二次蒸餾水中的1kg式I的活性成分的溶液無(wú)菌過(guò)濾，轉(zhuǎn)入安瓿，在無(wú)菌條件下凍干并在無(wú)菌條件下密封。各安瓿包含10mg活性成分。
實(shí)施例I吸入噴霧劑將14g式I的活性成分溶于10升等滲NaCl溶液中，將溶液轉(zhuǎn)入可商購(gòu)得到的配備泵裝置的噴霧容器。溶液可以噴霧入口或鼻內(nèi)。一次噴霧(大約0.1ml)相應(yīng)于大約0.14mg的劑量。
權(quán)利要求
1.式I化合物和它們的生理學(xué)上可接受的鹽及溶劑化物 其中Y為 或 為單或雙鍵，X為O或NR4，R1為H、A、OA或Hal，R2、R3和R4各自彼此獨(dú)立地為H或A，R5為H或Hal，A為具有1-6個(gè)碳原子的烷基，Hal為F、Cl、Br或I，和n為2、3、4或5。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其中X為O。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的式I化合物，其中標(biāo)記的鍵為雙鍵。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3之一或多項(xiàng)的式I化合物，其中n為3。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-3之一或多項(xiàng)的式I化合物，其中n為2。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物a)7-甲氧基-3，4-二甲基-6-{3-[4-(2-甲基-喹啉-8-基)-哌嗪-1-基]丙氧基}苯并吡喃-2-酮，b)6-(3-[4-1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]丙氧基}-7-甲氧基-3，4-二甲基苯并吡喃-2-酮，c)7-甲氧基-3，4-二甲基-6-[3-(4-喹啉-8-基)哌嗪-1-基]丙氧基}苯并吡喃-2-酮，d)6-{2-[4-(1H-吲哚-4-基)哌嗪-1-基]乙氧基}-7-甲氧基-3，4-二甲基苯并吡喃-2-酮，e)7-甲氧基-3，4-二甲基-6-[2-(4-喹啉-8-基)哌嗪-1-基]-乙氧基}苯并吡喃-2-酮，f)7-甲氧基-3，4-二甲基-6-{2-[4-(2-甲基喹啉-8-基)哌嗪-1-基]乙氧基}苯并吡喃-2-酮，和它們的生理學(xué)上可接受的鹽及溶劑化物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物和它們的鹽及溶劑化物的制備方法，其特征在于(a)使其中的Y如權(quán)利要求1定義的式II的化合物 與式III的化合物反應(yīng) 其中R1、R2、R3和n如權(quán)利要求1定義， 為單或雙鍵，和L為Cl、Br或反應(yīng)性酯化OH基團(tuán)，或者(b)使式IV的化合物 其中R1、R2、R3和n如權(quán)利要求1定義 為單或雙鍵，和Q為Cl或Br，與式V的化合物反應(yīng)Y-NH2V其中Y如權(quán)利要求1定義，或者(c)使式VI的化合物 其中R1、R2和R3如權(quán)利要求1定義，和 為單或雙鍵，與式VII的化合物反應(yīng) 其中Y和n如權(quán)利要求1定義，并且L為Cl、Br或反應(yīng)性酯化OH基團(tuán)，和/或通過(guò)酸或堿處理而將堿性或酸性式I化合物轉(zhuǎn)化為它的一種鹽或溶劑化物。
8.作為藥物活性成分的根據(jù)權(quán)利要求1-6之一或多項(xiàng)的式I化合物和它們的生理學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
9.作為D2受體拮抗劑和5-HT1A激動(dòng)劑的根據(jù)權(quán)利要求1-6之一或多項(xiàng)的式I化合物和它們的生理學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物。
10.藥物制劑，其特征在于至少一種根據(jù)權(quán)利要求1-6之一或多項(xiàng)的式I化合物和/或它的一種的生理學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物的含量。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-6之一或多項(xiàng)的式I化合物和/或它們的生理學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物用于制備藥物的用途。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-6之一或多項(xiàng)的式I化合物和/或它們的生理學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物用于制備對(duì)抗疾病的藥物的用途，所述疾病與五羥色胺和多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)有關(guān)，并且其中涉及高親合力五羥色胺受體(5-HT1A受體)和/或多巴胺D2受體。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-6之一或多項(xiàng)的式I化合物和/或它們的生理學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物用于制備對(duì)抗以下疾病的藥物的用途精神病、阿爾茨海默氏病癥、病理性焦慮癥、過(guò)分激動(dòng)癥、活動(dòng)過(guò)度癥、兒童和成人注意力紊亂癥、嚴(yán)重發(fā)育異常和兼智力遲鈍的社會(huì)性行為異常、抑郁、狹義強(qiáng)迫癥(OCD)和廣義強(qiáng)迫癥(OCSD)、性功能障礙、睡眠紊亂、營(yíng)養(yǎng)攝入失衡以及作為老年性癡呆和阿爾茨海默氏類型癡呆的一部分的這種類型的精神病癥，制備用于減少認(rèn)知能力缺陷，或用于預(yù)防和控制腦梗塞(腦卒中)，用于治療錐體束外運(yùn)動(dòng)疾病，用于治療在用常規(guī)抗帕金森氏藥治療錐體束外運(yùn)動(dòng)疾病中發(fā)生的副作用，或用于治療由精神抑制藥誘導(dǎo)的錐體束外癥狀(EPS)的藥物的用途。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-6之一或多項(xiàng)的式I化合物和/或它們的生理學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物用于制備對(duì)抗精神分裂癥的藥物的用途。
全文摘要
新的式I的苯并吡喃酮衍生物作為5－HT
文檔編號(hào)A61P25/16GK1447807SQ01814504
公開日2003年10月8日 申請(qǐng)日期2001年7月24日 優(yōu)先權(quán)日2000年8月24日
發(fā)明者R·歌特施里奇, K－A·埃克曼, H·布魯徹, C·塞弗雷德, G·巴特斯克, C·范阿姆斯特達(dá)姆 申請(qǐng)人:默克專利股份有限公司