專利名稱：用于控釋藥物制劑的交聯(lián)高直鏈淀粉的淀粉及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新形式的交聯(lián)高直鏈淀粉的淀粉及其制備方法。當(dāng)與藥物活性劑在片劑中壓縮時(shí)，這樣的交聯(lián)高直鏈淀粉的淀粉可作為賦形劑用于控釋藥物制劑中。
背景技術(shù)：
影響作為片劑或其它固體劑型給藥的藥物的吸收速度的一種決定性因素是劑型在人或動(dòng)物體液中的溶解速度。
該因素是所謂的控釋、延遲釋放、持續(xù)釋放或長效藥物制劑的基礎(chǔ)，設(shè)計(jì)這樣的藥物制劑是為了在數(shù)小時(shí)、數(shù)天、數(shù)周、數(shù)月、或數(shù)年的時(shí)間內(nèi)使藥物緩慢、均勻地釋放和吸收?？蒯屩苿┑膬?yōu)點(diǎn)是，與常規(guī)劑型相比減少給藥頻率(經(jīng)?？筛纳苹颊叩呐浜闲?，在設(shè)定的時(shí)間內(nèi)維持療效，和通過消除血漿峰值濃度(施用即釋劑型后經(jīng)常產(chǎn)生的)來降低不需要的藥物副作用的發(fā)生率/或強(qiáng)度。
已經(jīng)提出和開發(fā)了多種系統(tǒng)來作為釋放藥物的基質(zhì)。例如，已經(jīng)提出使用聚合材料例如聚氯乙烯、聚乙烯酰胺、乙基纖維素、硅氧烷和聚(甲基丙烯酸羥基甲酯)作為緩慢釋放藥物的載體。參見Endicott等人的U.S.專利3,087,860；Levesque等人的U.S.專利2,987,445；Salomon等人，Pharm.Acta Helv.，55，174-182(1980)；Korsmeyer，擴(kuò)散控制系統(tǒng)水凝膠，Chap.2，pp15-37，Polymers forControlled Drug Delivery，Ed.Tarcha，CRC Press，Boca Raton，F(xiàn)la.USA(1991)；Buri等人，Pharm.Acta Helv.55，189-197(1980)。
非常需要能夠以一致且可靠的方式遞送親水性和疏水性藥物的控釋組合物。此外，這樣的組合物應(yīng)當(dāng)滿足所有方面的制片需要，包括但不限于直接壓片、適當(dāng)?shù)挠捕群涂挂姿樾?、以及與包含在片劑中的活性組分相容。而且，該組合物應(yīng)當(dāng)易于合成、生物可降解、以及在藥物釋放時(shí)沒有毒性。
一種研究最廣泛的控釋用化合物是淀粉，這部分由于其是生物可降解的，以及由人體自然代謝[Kost等人，Biomaterials 11，695-698(1990)]。淀粉在藥品中具有很多應(yīng)用。其可用作稀釋劑、填充劑、載體、粘結(jié)劑、崩解劑、包衣劑、增稠劑和吸濕劑。參見Kerr等人的U.S.專利2,938,901，其中公開了用三偏磷酸鈉交聯(lián)的顆粒淀粉作為外科手術(shù)撲粉的應(yīng)用；McKee等人的U.S.專利3,034,911，其中公開了完整顆粒形式的冷水膨脹性和冷水不溶性淀粉作為崩解劑的應(yīng)用；Magid的U.S.專利3,453,368，其中公開了任選改性的預(yù)凝膠化淀粉作為抗壞血酸壓縮片的粘結(jié)劑的應(yīng)用；Nichols等人的U.S.專利3,490,742，其中公開了用作直接壓片和干法制粒片劑的粘合崩解劑的非顆粒直鏈淀粉(至少50％)，其是通過將玉米淀粉分級分離獲得的；Short等人的U.S.專利3,622,677，其中公開了用作粘結(jié)劑-崩解劑的源自壓緊顆粒淀粉的部分冷水可溶性和冷水膨脹性淀粉；Short等人的U.S.專利4,072,535，其中公開了用作粘結(jié)劑-崩解劑，具有雙折射顆粒、非雙折射顆粒、和某些聚集體和碎片的預(yù)壓緊的淀粉；Christen等人的U.S.專利4,026,986，其中公開了含有至少50％直鏈淀粉的水溶性淀粉醚(例如羥基烷基醚)在形成膠囊殼中的應(yīng)用；Dunn等人的U.S.專利4,308,251，其中公開了玉米淀粉、大米淀粉、土豆淀粉和改性淀粉作為侵蝕促進(jìn)劑在通過濕法制粒制得的控釋制劑中的應(yīng)用；Trabiano等人的U.S.專利4,551,177，其中公開了酸-和/或α-淀粉酶轉(zhuǎn)化的淀粉作為片劑粘結(jié)劑的應(yīng)用；Mehta等人的U.S.專利4,904,476，其中公開了羥乙酸淀粉鈉作為崩解劑的應(yīng)用；DeLuca等人的U.S.專利4,818,542，其中公開了用作生物可降解或生物可侵蝕聚合物的淀粉，它們是用于可能用交聯(lián)劑包衣以抑制或控制藥物釋放的多孔微球；Rotini等人的U.S.專利4,888,178，其中公開了淀粉、優(yōu)選玉米淀粉和羥乙酸淀粉鈉作為崩解劑在含有即釋和控釋顆粒的片劑、膠囊、或在適當(dāng)液體介質(zhì)中的懸浮液形式的程序化釋放Naproxen制劑的即刻釋放中的應(yīng)用；Staniforth等人的U.S.專利5,004,614，其中公開了淀粉作為藥物填充劑在含有活性劑和釋放劑的控釋裝置中的應(yīng)用，以及交聯(lián)或非交聯(lián)羧甲基淀粉鈉在包衣中的應(yīng)用。
Trubiano等人的U.S.專利4,369,308公開了在冷水中具有低膨脹能力、并且適于在壓縮片中用作崩解劑的改性淀粉。其是這樣制得的在水、冷水不溶性顆粒淀粉存在下交聯(lián)和預(yù)凝膠化，如果需要的話將所得交聯(lián)的預(yù)凝膠化淀粉干燥，然后將干燥的淀粉粉碎。沒有公開或要求保護(hù)這些淀粉的控釋性質(zhì)。
先前已經(jīng)評價(jià)過作為緩釋劑的交聯(lián)淀粉。Visavarungroj等人[Drug Development And Industrial Pharmacy，16(7)，1091-1108(1990)]公開了評價(jià)不同類型交聯(lián)淀粉和預(yù)凝膠化的交聯(lián)淀粉在其用作親水性基質(zhì)方面的應(yīng)用。經(jīng)確定，與預(yù)凝膠化的淀粉和預(yù)凝膠化的交聯(lián)淀粉相比，交聯(lián)淀粉表現(xiàn)出不佳的膨脹能力和分散液粘度。該實(shí)驗(yàn)得出這樣的結(jié)論不論是否預(yù)凝膠化，與純粹的預(yù)凝膠化蠟質(zhì)玉米淀粉相比，交聯(lián)的改性蠟質(zhì)玉米淀粉不適于用作緩釋制劑中的親水性基質(zhì)。
Nakano等人[Chem.Pharm.Bull.35(10)，4346-4350，(1987)]公開了物理改性淀粉(預(yù)凝膠化淀粉)作為緩釋片劑中的賦形劑的應(yīng)用。這篇文章既沒有提及存在于淀粉中的直鏈淀粉的特定作用，也沒有提及直鏈淀粉。
Van Aerde等人[Int.J.Pharm.，45，145-152，(1988)]公開了通過鼓式干燥或擠出預(yù)凝膠化、顆粒水解或用三偏磷酸鈉交聯(lián)獲得的改性淀粉作為緩釋片劑中的賦形劑的應(yīng)用。同樣，該文章既沒有提及存在于淀粉中的直鏈淀粉的特定作用，也沒有提及直鏈淀粉。
Herman等人[Int.J.Pharm.，56，51-63 & 65-70，(1989)和Int.J.Pharm.，63 201-205，(1990)]公開了熱改性淀粉作為口服控制遞送的親水性基質(zhì)的應(yīng)用。該文章公開了含有少量直鏈淀粉(25％或更低)的熱改性淀粉具有良好的緩釋性質(zhì)，這與具有不良控釋性質(zhì)的高直鏈淀粉含量的淀粉相反。
Nichols等人的U.S.專利3,490,742公開了包含非顆粒直鏈淀粉的粘結(jié)劑-崩解劑。該材料是通過將淀粉分級分離或通過將顆粒高直鏈淀粉的淀粉在高溫下溶解在水中制得的。沒有公開控釋性質(zhì)。
Alwood等人的U.S.專利5,108,758公開了包含活性化合物和玻璃狀直鏈淀粉的口服延遲釋放組合物。該組合物特別適于實(shí)現(xiàn)將活性化合物選擇性地釋放到結(jié)腸中。該延遲釋放是由于包衣所致。玻璃狀直鏈淀粉是兩種主要的無定形直鏈淀粉形式當(dāng)中的一種，另一種是橡膠樣形式。玻璃狀直鏈淀粉在水環(huán)境中延遲活性化合物從組合物中的釋放，但是在暴露于能夠裂解直鏈淀粉的酶時(shí)容許活性化合物的釋放。用于該組合物的直鏈淀粉是從光滑脫籽的豌豆淀粉中分離的，并通過作為與正丁醇的復(fù)合物從水溶液中沉淀來純化。然后通過經(jīng)由合適的加熱的惰性氣體吹掃來將正丁醇從該復(fù)合物的水分散液中除去。如上所述，釋放機(jī)制是基于酶反應(yīng)。沒有發(fā)生經(jīng)過胃腸道的連續(xù)釋放，只有由于包衣降解到結(jié)腸內(nèi)所帶來的延遲釋放。此外，其中公開了玻璃狀直鏈淀粉應(yīng)當(dāng)優(yōu)選在衍生物形式中不含有羥基。
Wai-Chiu等人的歐洲專利申請EP-A-499,648公開了一種片劑賦形劑。更特別地，他們公開了用于制備片劑、丸劑、膠囊或粒劑的淀粉粘結(jié)劑和/或填充劑。該淀粉賦形劑是通過用α-1，6-D-葡聚糖水解酶將淀粉進(jìn)行酶解脫支鏈以獲得至少20％重量的“短鏈直鏈淀粉”而獲得的。沒有要求保護(hù)該賦形劑的控釋性質(zhì)。此外，必須用α-1，6-D-葡聚糖水解酶將淀粉(未改性的、改性的或交聯(lián)的)進(jìn)行酶處理以將其脫支鏈，和獲得所謂的“短鏈直鏈淀粉”。因此，具有高含量支鏈淀粉的淀粉明顯是優(yōu)選地，并且直鏈淀粉作為不合適的成分被排斥，這是因?yàn)榧热恢辨湹矸蹧]有任何支鏈，所以就不能將直鏈淀粉脫支鏈。直鏈淀粉的作用不僅被忽視了，而且還被持否定態(tài)度地考慮。
Mateescu等人[U.S.專利5,456,921]和Lenaerts等人[J.Controlled Rel.
15，39-46，(1991)]公開了交聯(lián)直鏈淀粉是控制藥物釋放的非常有效的工具。交聯(lián)直鏈淀粉是通過將直鏈淀粉與交聯(lián)劑例如表氯醇在堿性介質(zhì)中反應(yīng)而制得的。通過改變反應(yīng)容器中表氯醇與直鏈淀粉的比例可獲得不同的交聯(lián)度。通過將交聯(lián)直鏈淀粉與藥物的干燥混合物直接壓片而制得的片劑在溶液中膨脹，并表現(xiàn)出藥物的持續(xù)釋放。根據(jù)基質(zhì)的交聯(lián)度，獲得了不同的膨脹度。提高直鏈淀粉的交聯(lián)度首先導(dǎo)致藥物釋放時(shí)間增加，之后藥物釋放時(shí)間減少。在7.5的交聯(lián)度值觀察到了峰值藥物釋放時(shí)間。進(jìn)一步增加交聯(lián)度導(dǎo)致藥物更快地從交聯(lián)直鏈淀粉片劑中釋放出來(這是侵蝕過程的結(jié)果)。對于大于或等于7.5的交聯(lián)度，提高直鏈淀粉的交聯(lián)度導(dǎo)致藥物釋放時(shí)間減少。對于11以上的交聯(lián)度，膨脹的聚合基質(zhì)表現(xiàn)出約90分鐘的體外崩解。
Mateescu等人[國際公開的專利申請WO94/02121]和Dumoulin等人[Intern.Symp.Control.Rel.Bioact.Mater.20，306-307，(1993)]公開了基于向交聯(lián)直鏈淀粉片劑內(nèi)加入α-淀粉酶的酶解控制的藥物釋放系統(tǒng)。α-淀粉酶能夠水解存在于交聯(lián)直鏈淀粉半合成基質(zhì)中的α-1，4-糖苷鍵。提高片劑內(nèi)的α-淀粉酶的量(5-25EU)導(dǎo)致釋放時(shí)間從24小時(shí)顯著降低至6小時(shí)。因此，通過兩個(gè)連續(xù)機(jī)制來控制藥物釋放(a)交聯(lián)直鏈淀粉片劑水合和膨脹，然后(b)水合凝膠相的內(nèi)部酶水解。
Cartilier等人[國際公開的專利申請WO94/21236]公開了用作片劑粘結(jié)劑和/或崩解劑的具有特定交聯(lián)度的交聯(lián)直鏈淀粉粉末。片劑是通過直接壓片制得的。片劑中交聯(lián)淀粉的濃度低于35％重量。當(dāng)需要崩解性質(zhì)時(shí)，6-30、更特別是15-30的交聯(lián)度是優(yōu)選地。
Kasica等人的U.S.專利5,830,884公開了作為稀釋劑、填充劑、載體、粘結(jié)劑、崩解劑、增稠劑和包衣劑，用于藥品的熱抑制的淀粉。它們是這樣制得的將淀粉脫水至基本上無水或無水的狀態(tài)，并在足以抑制淀粉的溫度下加熱處理該無水或基本上無水的淀粉一定時(shí)間。被基本上熱抑制的淀粉抵抗凝膠化，并且僅模擬化學(xué)交聯(lián)淀粉。
Cartilier等人的U.S.專利5,879,707涉及取代的直鏈淀粉作為藥物緩釋基質(zhì)的應(yīng)用。該緩釋基質(zhì)是由取代的直鏈淀粉制得的，所述直鏈淀粉是通過將堿性介質(zhì)、直鏈淀粉與具有能和直鏈淀粉分子的羥基反應(yīng)的反應(yīng)性官能團(tuán)的有機(jī)取代化合物反應(yīng)而制得的。該取代化合物優(yōu)選是環(huán)氧或鹵代烷烴或醇。然而，僅使用直鏈取代的直鏈淀粉，并且其與用于本發(fā)明的交聯(lián)直鏈淀粉顯著不同。
Dumoulin等人[國際公開的專利申請WO98/35992]公開了一種用于制備片劑或丸劑的主要由具有控釋性質(zhì)的交聯(lián)直鏈淀粉組成的緩釋賦形劑的制備方法。首先將高直鏈淀粉含量的淀粉(高直鏈淀粉的淀粉)進(jìn)行凝膠化。在堿性介質(zhì)中，用1-5克交聯(lián)劑/100g基于無水凝膠化高直鏈淀粉的淀粉將該凝膠化的高直鏈淀粉的淀粉交聯(lián)，生成由交聯(lián)高直鏈淀粉的淀粉漿液組成的含有反應(yīng)產(chǎn)物的反應(yīng)介質(zhì)。然后將所獲得的反應(yīng)介質(zhì)中和，因此形成由鹽構(gòu)成的副產(chǎn)物，將其從反應(yīng)介質(zhì)中除去。然后將收集的交聯(lián)高直鏈淀粉的淀粉漿液在至少60℃的溫度下進(jìn)行熱處理，將熱處理的產(chǎn)品干燥以獲得含有大量雜質(zhì)的緩釋賦形劑。
Lenaerts等人[J.Controlled Release53，225-234(1998)]已經(jīng)證實(shí)了凝膠化的交聯(lián)高直鏈淀粉的淀粉是有用的配制口服遞送藥物的控釋固體劑型的賦形劑。這些賦形劑表現(xiàn)出缺乏侵蝕性、有限的膨脹，以及隨著交聯(lián)度的增加導(dǎo)致水?dāng)z取、藥物釋放速度和平衡膨脹增加。這些研究人員還能證實(shí)，在測試系統(tǒng)當(dāng)中，交聯(lián)高直鏈淀粉的淀粉基質(zhì)具有最小的個(gè)體間差異，并證實(shí)了完全沒有食物效應(yīng)。Lenaerts等人能得出這樣的結(jié)論，即隨著交聯(lián)度的增加，藥物將釋放得更快。作者推斷出，為了使凝膠化交聯(lián)高直鏈淀粉的淀粉具有控制釋放所摻入的藥物所需的特征，需要通過用交聯(lián)方法將直鏈淀粉化學(xué)鍵合到支鏈淀粉上來將支鏈淀粉簇的表面覆蓋。該結(jié)構(gòu)事實(shí)上是這樣獲得的首先將高直鏈淀粉的淀粉凝膠化以從顆粒中提取出直鏈淀粉，然后進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)以將直鏈淀粉化學(xué)鍵合到支鏈淀粉簇的表面上，例如使用Dumoulin等人在WO98/35992中描述的方法。
涉及交聯(lián)高直鏈淀粉的淀粉的所有上述參考文獻(xiàn)都提出，在交聯(lián)之前應(yīng)當(dāng)將支鏈淀粉原料凝膠化。干燥狀態(tài)的淀粉顆粒的完整性取決于支鏈淀粉與直鏈淀粉之間的氫鍵。當(dāng)把淀粉的水溶液加熱至一定溫度時(shí)，支鏈淀粉與直鏈淀粉之間的氫鍵減弱，并且顆粒膨脹直至崩塌。該方法稱為“凝膠化”。該方法的第一個(gè)步驟是在與交聯(lián)劑反應(yīng)之前將直鏈淀粉從淀粉顆粒中浸提出來，之后產(chǎn)生具有控釋性質(zhì)的交聯(lián)直鏈淀粉。此外，已有人提出，為了制備具有所需控釋性質(zhì)的產(chǎn)品，需要在交聯(lián)之前將高直鏈淀粉的淀粉凝膠化。參見Dumoulin等人，WO98/35992。
發(fā)明概述已經(jīng)令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，可使用非常低濃度的化學(xué)試劑將顆粒狀態(tài)的高直鏈淀粉的淀粉進(jìn)行化學(xué)處理(即交聯(lián)和羥基丙基化)，然后凝膠化并干燥，獲得了在釋放性質(zhì)方面優(yōu)于通過下述方法制得的高直鏈淀粉的淀粉賦形劑的控釋賦形劑在第一個(gè)步驟中將高直鏈淀粉的淀粉凝膠化，然后化學(xué)處理和干燥。
本文描述的新的方法、組合物和控釋活性與本領(lǐng)域技術(shù)人員通常已知的那些不同。通過將高直鏈淀粉的淀粉在凝膠化之前進(jìn)行化學(xué)處理(即交聯(lián))，本領(lǐng)域技術(shù)人員不能預(yù)計(jì)到可生成表現(xiàn)出控釋特征的產(chǎn)品。在凝膠化之前將交聯(lián)高直鏈淀粉的淀粉交聯(lián)或許會(huì)導(dǎo)致生成不表現(xiàn)出控釋性質(zhì)、而是表現(xiàn)出類似即釋特征的材料，因?yàn)檫@樣的高直鏈淀粉的淀粉應(yīng)當(dāng)不能支持能夠控制釋放的基質(zhì)，以由此證實(shí)這兩種交聯(lián)產(chǎn)品之間的實(shí)質(zhì)性結(jié)構(gòu)差異。依據(jù)Lenaerts等人(J.ControlledRel.，1998)，這樣的結(jié)構(gòu)差異將導(dǎo)致該材料不能具有控釋性質(zhì)。Jane等人[Cereal Chemistry，69(4)，405-409(1992)]公開了預(yù)凝膠化和分散的淀粉的交聯(lián)在可溶性直鏈淀粉與支鏈淀粉的比例方面引起的差異比天然顆粒淀粉的交聯(lián)小。Jane等人報(bào)道，將淀粉以顆粒形式交聯(lián)后，作為交聯(lián)的后果，在兩種或更多種直鏈淀粉分子之間，直鏈淀粉的大小沒有任何增加，并且沒有提及以顆粒形式交聯(lián)的淀粉的任何控釋性質(zhì)。此外，Mateescu等人(US專利5,456,921)描述了以7.5g交聯(lián)劑/100g干燥淀粉的量可獲得最佳控釋效果，然而在本發(fā)明中，交聯(lián)劑可以以低于0.3g/100g干燥淀粉的量加入。低用量的交聯(lián)劑是優(yōu)選的，因?yàn)槠溥€使得產(chǎn)品能夠滿足US Food and DrugAdministration和the Food Chemicals Codex關(guān)于改性食用淀粉的?？约?995年2月20日the European Parliament and CouncilDirective Nr/95/2/EC關(guān)于不是著色劑和甜料的食品添加劑的?？?Miscellaneous Directive)的要求。
引人注目地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)可通過下列步驟制得新的控釋賦形劑(1)將高直鏈淀粉的淀粉進(jìn)行顆粒交聯(lián)和另外的化學(xué)改性(例如羥基丙基化)；(2)將步驟(1)中的淀粉進(jìn)行熱凝膠化；和(3)將步驟(2)中的淀粉干燥以獲得能夠用作控釋賦形劑的粉末。
該賦形劑的優(yōu)點(diǎn)包括但不限于(1)易于加工，(2)在加工過程中避免了任何有機(jī)溶劑，(3)能夠獲得滿足FDA管理和the FoodChemical Codex以及1995年2月20日the European Parliament andCouncil Directive Nr/95/2/EC關(guān)于不是著色劑和甜料的食品添加劑(Miscellaneous Directive)的要求的高純度產(chǎn)品，(4)能夠直接壓片，(5)與親水性和疏水性藥物相容，(6)與大范圍的藥物濃度和溶解度相容，(7)交聯(lián)高直鏈淀粉的淀粉的安全性，(8)優(yōu)良穩(wěn)健的面對面(vis-a-vis)生產(chǎn)和溶解參數(shù)，(9)優(yōu)良的逐批再現(xiàn)性，和(10)簡單且可預(yù)測的按比例增加。
最特別地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，使用進(jìn)行了上述順序轉(zhuǎn)化以制備粉末賦形劑的高直鏈淀粉的淀粉可實(shí)現(xiàn)藥物的控制釋放。在片劑中使用這種改性淀粉產(chǎn)生了顯著的、幾乎是直線的釋放特征以及2小時(shí)-24小時(shí)的釋放時(shí)間。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，可使用這種改性淀粉來制備體內(nèi)釋放延長到1-3天至3-4周的用于局部持續(xù)釋放藥物的植入片。
依據(jù)本發(fā)明，提供了包含控釋片劑的藥物制劑，所述藥物制劑還包含作為藥物的控釋賦形劑的交聯(lián)且另外改性的高直鏈淀粉的淀粉粉末與至少一種藥物的粉末的直接壓片混合物?？蒯尰|(zhì)基本上由通過用合適的交聯(lián)劑將高直鏈淀粉的淀粉交聯(lián)所獲得的交聯(lián)高直鏈淀粉的淀粉構(gòu)成。此外，所述交聯(lián)高直鏈淀粉的淀粉是化學(xué)改性的。兩個(gè)反應(yīng)(即交聯(lián)反應(yīng)和另外的化學(xué)改性)的順序可以以相反順序進(jìn)行或同時(shí)進(jìn)行。
交聯(lián)高直鏈淀粉的淀粉可以用其量優(yōu)選為約0.005-0.3g/100g干燥淀粉的交聯(lián)劑獲得。
當(dāng)本發(fā)明使用的藥物在水中的溶解性很弱時(shí)，這樣的藥物的粉末可占片劑重量的最高達(dá)約70％-約90％。如果所用的藥物是高溶解性的，其應(yīng)當(dāng)不超過片劑重量的約30％-約50％。
本發(fā)明片劑還可以是干燥的包衣型。在這種情況下，片劑的核芯含有大部分所述藥物的粉末。除非需要特殊的遞送特征(例如雙相或雙脈沖)，外層殼主要由控釋賦形劑構(gòu)成。
因此，廣義上說，本發(fā)明提供了一種用于制備片劑的主要由交聯(lián)高直鏈淀粉的淀粉組成的新的控釋賦形劑的制備方法。該方法包括(a)在堿性水介質(zhì)中，在合適的溫度下(優(yōu)選約10℃-約90℃、更優(yōu)選約20℃-約80℃、甚至更優(yōu)選20℃-約60℃、最優(yōu)選約30℃)，優(yōu)選用約0.005g-約0.3g、更優(yōu)選約0.01g-約0.12g、甚至更優(yōu)選約0.04g-約0.1g、最優(yōu)選約0.075g交聯(lián)劑/100g干的高直鏈淀粉的淀粉將高直鏈淀粉的淀粉(優(yōu)選含有至少70％w/w直鏈淀粉的高直鏈淀粉的淀粉)交聯(lián)合適的反應(yīng)時(shí)間(優(yōu)選約1分鐘-約24小時(shí)、更優(yōu)選約15分鐘-約4小時(shí)、甚至更優(yōu)選約30分鐘-約2小時(shí)、最優(yōu)選約60分鐘)，由此形成含有由交聯(lián)高直鏈淀粉的淀粉漿液組成的反應(yīng)產(chǎn)物的反應(yīng)介質(zhì)(產(chǎn)物的濃度優(yōu)選為約5％-約45％、更優(yōu)選約20％-約42％；甚至更優(yōu)選約30％-約40％、最優(yōu)選約35％)。
(b)在約10℃-約90℃、優(yōu)選約20℃-約80℃、更優(yōu)選約20℃-約50℃、最優(yōu)選約40℃的溫度下，將步驟(a)所得交聯(lián)高直鏈淀粉的淀粉漿液進(jìn)行化學(xué)改性(例如用氧化丙烯，優(yōu)選0.5％-20％、更優(yōu)選約1-約10％、甚至更優(yōu)選約3-9％、最優(yōu)選約6％氧化丙烯進(jìn)行羥基丙基化)約1小時(shí)-約72小時(shí)、優(yōu)選約2小時(shí)-約48小時(shí)、更優(yōu)選約10小時(shí)-約40小時(shí)、最優(yōu)選約29小時(shí)；或者，步驟(a)和(b)可以以相反順序進(jìn)行或同時(shí)進(jìn)行，(c)用酸(優(yōu)選稀的無機(jī)酸水溶液)中和步驟(b)中獲得的反應(yīng)介質(zhì)，洗滌所形成的漿液，并任選脫水或干燥；(d)形成濃度為約2％w/w-約40％w/w、優(yōu)選約5％w/w-約35％w/w、更優(yōu)選約5％w/w-約25％w/w、最優(yōu)選約9％w/w的漿液，將pH調(diào)節(jié)至3-12的所需值(優(yōu)選約6.0)，在約80℃-約180℃、優(yōu)選約120℃-約170℃、更優(yōu)選約140℃-約165℃、最優(yōu)選約160℃的溫度下將該漿液凝膠化約1秒-約120分鐘、優(yōu)選約30秒-約60分鐘、更優(yōu)選約1分鐘-約20分鐘、最優(yōu)選約8分鐘；和(e)將步驟(d)中獲得的熱處理產(chǎn)物干燥，以獲得粉末形式的主要由化學(xué)改性和交聯(lián)高直鏈淀粉的淀粉組成的控釋賦形劑。
附圖描述附

圖1制劑LP-144和Zydol SR 100在標(biāo)準(zhǔn)溶解條件下的釋放特性。附圖2制劑LP-1473的目標(biāo)和實(shí)際上的體外溶解特性。體外溶解特性是在標(biāo)準(zhǔn)溶解條件下獲得的。附圖3TramadolHCl 200mg的目標(biāo)和體外溶解特性。附圖4片劑LP-1443對Tramal Long 100的人體藥動(dòng)學(xué)。附圖5片劑LP-1473(具有膜包衣)的人藥動(dòng)學(xué)。附圖6溶解介質(zhì)的pH對制劑LP-1443的溶解特性的影響。附圖7溶解介質(zhì)中的桿菌α-淀粉酶對制劑LP-1443的溶解特性的影響。附圖8溶解介質(zhì)離子強(qiáng)度對制劑LP-1443的溶解特性的影響。附圖9攪拌速度對制劑LP-1443的溶解特性的影響。附圖10溶解介質(zhì)的pH對制劑LP-1473(沒有膜包衣)的溶解特性的影響。附圖11溶解介質(zhì)中的桿菌α-淀粉酶對制劑LP-1473(沒有膜包衣)的溶解特性的影響。附圖12溶解介質(zhì)離子強(qiáng)度對制劑LP-1473(沒有膜包衣)的溶解特性的影響。附圖13攪拌速度對制劑LP-1473(沒有膜包衣)的溶解特性的影響。附圖14Cerestar片劑的半可逆粘彈性特征。附圖15由1％菌株步驟應(yīng)用所獲得的應(yīng)力-松弛曲線。附圖16SEM自由干燥的Cerestar水膨脹片劑的表面。附圖17SEM在水膨脹Cerestar片劑周圍呈現(xiàn)的冷凍干燥的上清液懸浮液。附圖18SEM在水中于37℃平衡膨脹的Rougier片劑。附圖19GPC結(jié)果，Amylogel 3003，Contramid-Rougier 333，Cerestar批次3808、1903、3825中的％碳水化合物；作為級分的函數(shù)。附圖20GPC結(jié)果，Amylogel 3003，Contramid-Rougier 333，Cerestar批次3808、1903、3825中的％碳水化合物；作為log[g/M]的函數(shù)。附圖21具有3種不同植入片填料的鹽酸環(huán)丙沙星的體外累積釋放。附圖22血清環(huán)丙沙星濃度。附圖23肌肉環(huán)丙沙星濃度。
發(fā)明詳述淀粉是地球上最普遍存在的生物聚合物。淀粉主要是碳水化合物，其由兩種不同的部分組成直鏈淀粉，其基本上是經(jīng)由α-D-(1，4)鍵連接的吡喃葡萄糖單元的直鏈聚合物。另一個(gè)組分是支鏈淀粉，其是經(jīng)由α-D-(1，6)鍵連接到直鏈淀粉中的一些葡萄糖的C-6羥基位上的高度支化的聚合物。直鏈淀粉含有約4,000個(gè)葡萄糖單元。支鏈淀粉含有約100,000個(gè)葡萄糖單元。
將淀粉交聯(lián)是把淀粉改性的強(qiáng)有力方法。通常是將淀粉顆粒交聯(lián)來增強(qiáng)淀粉糊抗剪切或加熱的能力。這樣的化學(xué)交聯(lián)的淀粉提供了在加工操作和正常保存期限期間所需的光滑結(jié)構(gòu)和加工粘度穩(wěn)定性。如上所述，依據(jù)本發(fā)明，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，將高直鏈淀粉的淀粉交聯(lián)、然后凝膠化是高度可取的。更具體來說，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在凝膠化之前將高直鏈淀粉的淀粉交聯(lián)、并進(jìn)行另外的化學(xué)改性(例如羥基丙基化)能制得具有所需控釋性質(zhì)的新賦形劑。
依據(jù)本領(lǐng)域中描述的方法可實(shí)現(xiàn)高直鏈淀粉的淀粉的交聯(lián)。例如，可以按照Mateescu[BIOCHEMIE，60，535-537(1978)]中描述的方法，通過將直鏈淀粉與表氯醇在堿性介質(zhì)中反應(yīng)來進(jìn)行直鏈淀粉的交聯(lián)。按照相同方法，還可以用選自下列的試劑將淀粉交聯(lián)表氯醇、己二酸酐、三偏磷酸鈉和三氯氧化磷，或其它交聯(lián)劑，包括但不限于2，3-二溴丙醇、乙酸與二元或三元酸的直鏈混合酸酐、乙烯基砜、雙環(huán)氧化合物、氰尿酰氯、六氫-1，3，5-三丙烯?；?s-三嗪、六亞甲基二異氰酸酯、2，4-二異氰酸甲苯酯、N，N-亞甲基雙丙烯酰胺、N，N′-二(羥基甲基)乙烯脲、混合碳酸羧酸酐、碳酸與多元羧酸的咪唑化物(imidazolide)、多元羧酸的咪唑鎓鹽和多羧酸的胍衍生物。
所用的反應(yīng)條件將隨著所用的交聯(lián)劑的類型和量、以及堿的濃度、淀粉的類型和量而變。
可使用直鏈淀粉含量超過40％w/w的所有可獲得的淀粉，例如豌豆和折皺豌豆(wrinkled pea)淀粉、大豆淀粉、雜交或基因改性的木薯淀粉或土豆淀粉、或任何其它根、塊莖或谷類淀粉。優(yōu)選地，使用含有約70％w/w直鏈淀粉的高直鏈淀粉的淀粉作為基質(zhì)材料。在本發(fā)明實(shí)施例1和2中，使用高直鏈淀粉的淀粉CIAmyloGel 03003(Cerestar U.S.A.Inc.)。該反應(yīng)通常在鈉鹽例如硫酸鈉或氯化鈉和鈉堿存在下進(jìn)行。將這些試劑分散在水中以形成約35％-約42％干物質(zhì)的漿液。然后將該漿液加熱至或冷卻至約10℃-約90℃、優(yōu)選約20℃-約80℃、更優(yōu)選20℃-約40℃、最優(yōu)選約30℃的溫度。對于本發(fā)明，在交聯(lián)步驟中，優(yōu)選使用約0.005％-約0.3％w/w的交聯(lián)劑、其量為0.01-0.2％(w/w)的三氯氧化磷、其量為0.05-0.3％(w/w)的三偏磷酸鈉(STMP)。在實(shí)施例1中，使用其量為0.075％的三氯氧化磷，在實(shí)施例2中，使用其量為0.15％的三偏磷酸鈉。
交聯(lián)反應(yīng)在pH為10-14的堿性水介質(zhì)中于約15℃-約90℃的溫度下進(jìn)行約0.2-40小時(shí)(優(yōu)選約15分鐘-約4小時(shí)、更優(yōu)選約30分鐘-約2小時(shí)、最優(yōu)選約60分鐘)。形成了含有交聯(lián)高直鏈淀粉的淀粉漿液的反應(yīng)混合物。漿液的濃度優(yōu)選為約5％-約45％、更優(yōu)選約20％-約42％、最優(yōu)選約30％-約40％。
將交聯(lián)的高直鏈淀粉的淀粉進(jìn)行另外的化學(xué)改性。優(yōu)選的改性是用濃度為約0.5％-約20％、優(yōu)選約1％-約10％的氧化丙烯在d.b上進(jìn)行的羥基丙基化。將該反應(yīng)混合物在約10℃-約90℃、優(yōu)選約20℃-約80℃、更優(yōu)選約20℃-約50℃、最優(yōu)選約40℃的溫度下保持約1小時(shí)-約72小時(shí)、優(yōu)選約2小時(shí)-約48小時(shí)、更優(yōu)選約10小時(shí)-約40小時(shí)、最優(yōu)選約20小時(shí)?；蛘?，交聯(lián)與化學(xué)改性可以以相反的順序進(jìn)行或同時(shí)進(jìn)行。用稀的酸水溶液將該反應(yīng)混合物中和。硫酸和鹽酸是優(yōu)選的用于中和的酸。
在堿性介質(zhì)中進(jìn)行該交聯(lián)反應(yīng)，然后中和，導(dǎo)致形成了主要由鹽組成的副產(chǎn)物?？墒褂枚喾N方法來將鹽從交聯(lián)的高直鏈淀粉的淀粉的水漿液中除去，包括過濾、離心、傾析或連續(xù)的Dorr Clones洗滌。
依據(jù)本發(fā)明，可使用任何這些已知的方法?？扇芜x將所得淀粉漿液或結(jié)塊脫水或干燥，以獲得淀粉結(jié)塊或干燥的粉末。
通過存在于淀粉分子之間的氫鍵將淀粉顆粒保持在一起。當(dāng)將淀粉的水懸浮液加熱至一定溫度時(shí)，氫鍵變?nèi)?，并且顆粒膨脹直至崩塌。該方法稱為凝膠化。
多種凝膠化方法是本領(lǐng)域中已知的。它們包括將淀粉的水分散液間接或直接加熱或蒸汽噴射，使用強(qiáng)堿對這樣的分散液進(jìn)行化學(xué)處理，或機(jī)械和加熱處理的組合。
依據(jù)本發(fā)明，交聯(lián)高直鏈淀粉的淀粉的凝膠化優(yōu)選這樣實(shí)現(xiàn)將淀粉漿液、淀粉結(jié)塊或粉末在水中稀釋，以形成濃度為約2-40％w/w的漿液。將改性淀粉漿液的pH調(diào)節(jié)至約3-約12的所需值。在本發(fā)明中，約6.0的pH是理想的。然后通過直接的蒸汽噴射將該漿液加熱至約80℃-約180℃、優(yōu)選約120℃-約170℃、更優(yōu)選約140℃-約165℃、最優(yōu)選約160℃。優(yōu)選的凝膠化方法是連續(xù)地加壓蒸煮淀粉漿液。然后將在約80℃-約180℃、優(yōu)選約120℃-約170℃、更優(yōu)選約140℃-約165℃、最優(yōu)選約160℃的溫度下保持約1秒-約120分鐘、優(yōu)選約30秒-約60分鐘、更優(yōu)選約1分鐘-約20分鐘、最優(yōu)選約2-10分鐘。該方法可在包括保持柱的連續(xù)系統(tǒng)中進(jìn)行該方法(參見實(shí)施例1)。
可通過冷凍干燥、通過使用噴霧嘴或霧化盤的噴霧干燥技術(shù)、或者在加熱室中將凝膠化的產(chǎn)品干燥。依據(jù)本發(fā)明，通過使用裝配有噴嘴的噴霧-干燥塔將交聯(lián)的高直鏈淀粉的淀粉噴霧干燥。入口溫度固定為約60℃-約350℃、優(yōu)選約150℃-約300℃、更優(yōu)選約200℃-約270℃、最優(yōu)選約245℃。排氣口溫度設(shè)定為約40℃-約210℃、優(yōu)選約60℃-約190℃、更優(yōu)選約80℃-約170℃、最優(yōu)選約120℃。所得粉末是具有下述粉末性質(zhì)的控釋賦形劑
本申請人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的改性的交聯(lián)高直鏈淀粉的淀粉可用作口服藥物活性劑的載體聚合物，這是因?yàn)槠瑒┠艿挚瓜缘矸勖傅慕到庾饔?，以及具有提高的溶解性質(zhì)。這樣的改性的交聯(lián)高直鏈淀粉的淀粉給含有藥物活性劑的口服片劑賦予所需的緩釋性質(zhì)。
本申請人還發(fā)現(xiàn)，皮下或肌內(nèi)植入的片劑被非常良好地耐受，并且是高度生物相容的。它們在1-3個(gè)月的時(shí)間內(nèi)被巨噬細(xì)胞完全清除。這樣的片劑還表現(xiàn)出在約1天-約3天至約3周-約4周的時(shí)間內(nèi)的藥物局部控制釋放。
因此，本發(fā)明提供了片劑形式的固體控釋藥物劑量單元。如本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的片劑可通過不同途徑，例如用于口腔的經(jīng)口攝取或用于植入的途徑等給藥。片劑還可以呈多種不同形式，例如未包衣、干包衣、或膜包衣形式等。關(guān)于片劑的綜合討論可參見文獻(xiàn)例如TheTheorv and Practice of Industrial Pharmacy，Lachman等人，3rdEd.(Lea & Febiger，1986)。本發(fā)明固體控釋藥物劑量單元包含約0.01％-約80％重量的藥物活性劑與約20％-約99.99％重量的上述改性交聯(lián)高直鏈淀粉的淀粉的混合物。藥物活性劑優(yōu)選呈干粉形式。
這樣的藥物活性劑是可口服給藥的任何藥物。藥物活性劑優(yōu)選是但不限于鹽酸偽麻黃堿、對乙酰氨基酚或雙氯芬酸鈉、維拉帕米、格列吡嗪、硝苯地平、非洛地平、倍他司汀、沙丁胺醇、阿伐斯丁、奧美拉唑、米索前列醇、曲馬多、奧昔布寧、曲美布汀、環(huán)丙沙星，及其鹽。此外，藥物活性劑可以是抗真菌劑例如酮康唑，或鎮(zhèn)痛劑例如乙酰水楊酸、對乙酰氨基酚、撲熱息痛、布洛芬、酮洛芬、消炎痛、二氟苯水楊酸、萘普生、酮咯酸、雙氯芬酸、托美丁、舒林酸、非那西汀、吡羅昔康、甲滅酸、右美沙芬，包括水楊酸鹽類藥物在內(nèi)的其它非甾類抗炎藥物，或其混合物。
本發(fā)明固體控釋藥物劑量單元還可以包含可藥用載體或賦形劑。這樣的載體或賦形劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，并且可參見例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，18th Ed.(1990)。這樣的載體或賦形劑的實(shí)例包括乳糖、淀粉、磷酸二鈣、硫酸鈣、高嶺土、甘露醇和糖粉末。此外，當(dāng)需要時(shí)，可包含合適的粘結(jié)劑、潤滑劑、崩解劑和著色劑。如果需要的話，可包含染料、以及甜味劑或矯味劑。
適用于藥物組合物和劑型的粘結(jié)劑包括但不限于玉米淀粉、土豆淀粉或其它淀粉，明膠，天然和合成樹膠例如黃原膠、阿拉伯膠、藻酸鈉、藻酸、其它藻酸鹽、西黃蓍膠粉末、瓜爾膠，纖維素及其衍生物(例如乙基纖維素、乙酸纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉)，聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、預(yù)凝膠化的淀粉、羥丙基甲基纖維素(例如Nos.2208，2906，2910)、微晶纖維素、聚氧化乙烯及其混合物。
適當(dāng)形式的微晶纖維素包括例如作為AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、和AVICEL-PH-105市售的材料(得自FMCCorporation，American Viscose Division，Avicel Sales，MarcusHook，PA，U.S.A.)。合適的粘結(jié)劑的實(shí)例是作為AVICEL RC-581銷售的微晶纖維素與羧甲基纖維素鈉的混合物。合適的無水或低水分含量的賦形劑或添加劑包括AVICEL-PH-103TM、Starch 1500 LM和CIPharm DC93000。
適用于本發(fā)明藥物組合物和劑型的填充劑的實(shí)例包括但不限于滑石粉、碳酸鈣(例如顆?；蚍勰?、微晶纖維素、纖維素粉末、葡萄糖、高嶺土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、預(yù)凝膠化的淀粉、及其混合物。本發(fā)明藥物組合物中的粘結(jié)劑/填充劑的含量一般為占藥物組合物重量的約50％-約99％。
可用于形成本發(fā)明藥物組合物和劑型的崩解劑包括但不限于瓊脂、藻酸、碳酸鈣、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、polacrilin potassium、羥乙酸淀粉鈉、土豆或木薯淀粉、預(yù)凝膠化的淀粉、其它淀粉、粘土、其它藻膠、其它纖維素、樹膠或其混合物。
可用于形成本發(fā)明藥物組合物和劑型的潤滑劑包括但不限于硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、輕質(zhì)礦物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其它二醇、硬脂酸、十二烷基硫酸鈉、滑石粉、氫化植物油(例如花生油、棉籽油、向日葵油、芝麻油、橄欖油、玉米油、和大豆油)、硬脂酸鋅、油酸乙酯、月桂酸乙酯、瓊脂或其混合物。另外的潤滑劑包括例如syloid硅膠(AEROSIL 200，由W.R.Grace Co.ofBaltimore，MD生產(chǎn))、合成二氧化硅的凝固氣溶膠(由Degussa Co.ofPlano，Texas銷售)、CAB-O-SIL(由Cabot Co.of Boston，Mass銷售的生熱二氧化硅)或其混合物。潤滑劑可任選加入，一般以占藥物組合物重量不到約1％的量加入。
一旦通過常規(guī)手段，包括但不限于粉末混合、干法和濕法制粒將藥物活性劑和改性的交聯(lián)高直鏈淀粉的淀粉混合后，將所得混合物壓縮以形成片劑。用于壓縮混合物的壓力優(yōu)選等于或超過0.16T/cm2。
通過下述測試方法和實(shí)施例，可更容易地理解本發(fā)明，給出這些測試方法和實(shí)施例僅是為了舉例說明本發(fā)明，而不是限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例使用下列方法作為評價(jià)在實(shí)施例中制得的產(chǎn)品的性質(zhì)的測試方法。
實(shí)施例1制備控釋賦形劑A.制備交聯(lián)的高直鏈淀粉的淀粉將含有約70％w/w直鏈淀粉(CI AmyloGel 03003)的高直鏈淀粉的淀粉(30.0kg)置于反應(yīng)器中。向該反應(yīng)器中加入含有氫氧化鈉(30.0g)和硫酸鈉(2.40kg)的水(55.0升)。將所得漿液加熱至30℃的溫度。向該反應(yīng)混合物中加入三氯氧化磷(22.5g)，讓其反應(yīng)1小時(shí)。B.制備羥基丙基化的交聯(lián)高直鏈淀粉的淀粉將步驟A的粗的反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到羥基丙基化反應(yīng)器中。用30分鐘將該反應(yīng)混合物加熱至40℃，并用氮?dú)鈨艋摲磻?yīng)。凈化完全后，加入氧化丙烯(1.80kg)。將該反應(yīng)混合物在40℃保持20小時(shí)。用0.1NH2SO4(1∶2 v/v)將該反應(yīng)混合物中和至pH為5.5。用籃式離心機(jī)以1200rpm的速度洗滌該淀粉漿液。將所得淀粉結(jié)塊在35升水中再漿化，并再次離心。將所得淀粉結(jié)塊在入口溫度為160℃、出口溫度為60℃的氣流干燥器中干燥。C.凝膠化將改性的顆粒淀粉結(jié)塊在去離子水中稀釋，以形成濃度為約8％的漿液，所述百分比是按干的物質(zhì)計(jì)的。與水比較，所得漿液具有1.032kg/升的相對密度。將此改性淀粉漿液的pH調(diào)節(jié)至6.0。然后通過直接的蒸汽噴射(Schlick Model 825)將該漿液加熱至160℃。溫度變化不高于±1℃。把漿液在保持柱中于160℃的溫度和約5.5巴的壓力下保持4分鐘。然后通過經(jīng)過閃蒸塔(flash)將壓力降至大氣壓。然后將漿液包含在95℃的收集器中。D.噴霧干燥使用裝配有0.8mm噴嘴的Niro FSD4噴霧干燥塔以10升/小時(shí)的進(jìn)料速度將步驟C的漿液干燥。入口溫度固定為300℃，出口溫度固定為120℃。所得粉末是具有下述性質(zhì)的控釋賦形劑
經(jīng)過(A)-(D)獲得的淀粉樣本稱為“Cerestar”。
實(shí)施例2制備控釋賦形劑A.制備交聯(lián)的高直鏈淀粉的淀粉將含有約70％w/w直鏈淀粉(CI AmyloGel 03003)的高直鏈淀粉的淀粉(30.0kg)置于反應(yīng)器中。向該反應(yīng)器中加入含有氫氧化鈉(30.0g)和硫酸鈉(2.40kg)的水(55.0升)。將所得漿液加熱至30℃的溫度。向該反應(yīng)混合物中加入三偏磷酸鈉(45g)，讓其反應(yīng)1小時(shí)。B.制備羥基丙基化的交聯(lián)高直鏈淀粉的淀粉將步驟A的粗的反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到羥基丙基化反應(yīng)器中。用30分鐘將該反應(yīng)混合物加熱至40℃，并用氮?dú)鈨艋摲磻?yīng)。凈化完全后，加入氧化丙烯(1.80kg)。將該反應(yīng)混合物在40℃保持20小時(shí)。用0.1NH2SO4(1∶2 v/v)將該反應(yīng)混合物中和至pH為5.5。用籃式離心機(jī)以1200rpm的速度洗滌該淀粉漿液。將所得淀粉結(jié)塊在35升水中再漿化，并再次離心。將所得淀粉結(jié)塊在入口溫度為160℃、出口溫度為60℃的氣流干燥器中干燥。C.凝膠化將改性的顆粒淀粉結(jié)塊在去離子水中稀釋，以形成濃度為約8％的漿液，所述百分比是按干的物質(zhì)計(jì)的。與水比較，所得漿液具有1.032kg/升的相對密度。將此改性淀粉漿液的pH調(diào)節(jié)至6.0。然后通過直接的蒸汽噴射(Schlick Model 825)將該漿液加熱至160℃。溫度變化不高于±1℃。把漿液在保持柱中于160℃的溫度和約5.5巴的壓力下保持4分鐘。然后通過經(jīng)過閃蒸塔(flash)將壓力降至大氣壓。然后將漿液包含在95℃的收集器中。D.噴霧干燥使用裝配有0.8mm噴嘴的Niro FSD4噴霧干燥塔以10升/小時(shí)的進(jìn)料速度將步驟C的漿液干燥。入口溫度固定為300℃，出口溫度固定為120℃。所得粉末是具有下述性質(zhì)的控釋賦形劑
實(shí)施例3制備控釋鹽酸曲馬多100mg片劑使用如實(shí)施例1所述制得的交聯(lián)高直鏈淀粉的淀粉制備基質(zhì)劑型(制劑LP-1443)形式的鹽酸曲馬多100mg片劑。制劑LP-1443的組分列在表1中。制劑LP-1443片劑的直徑為9.53mm。LP-1443片劑的形狀是圓的雙凸形。為了進(jìn)行比較，使用Tramal Long 100(由Grünenthal，Germany生產(chǎn))。Tramal Long 100含有100mg鹽酸曲馬多，并且是直徑為10.15mm的基質(zhì)劑型。Tramal Long 100的形狀是圓的雙凸形。
表1制劑LP-1443的描述
實(shí)施例4制備沒有即釋膜包衣的控釋鹽酸曲馬多200mg片劑[沒有膜包衣的LP-1473]依據(jù)表2制備沒有膜包衣的鹽酸曲馬多200mg片劑。首先將鹽酸曲馬多粉末、交聯(lián)高直鏈淀粉的淀粉、滑石粉和SiO2混合，并壓縮以形成片劑核芯。然后將鹽酸曲馬多、交聯(lián)高直鏈淀粉的淀粉、黃原膠、滑石粉和SiO2混合，并壓縮以形成在片劑核芯外面的干包衣。形成含有170mg鹽酸曲馬多的雙相片劑。這樣的片劑稱為沒有膜包衣的LP-1473。表2制劑LP-1473(200mg鹽酸曲馬多)(沒有30mg曲馬多即釋膜包衣)的描述
實(shí)施例5制備膜包衣制劑LP-1473用含有30mg鹽酸曲馬多的膜將實(shí)施例4中描述的制劑代碼為LP-1473的干包衣片劑進(jìn)一步包衣。膜由含有與8mg Opadry ClearYS-3-7065混合的30mg鹽酸曲馬多的第一個(gè)包衣構(gòu)成。然后用13mg白色的Opadry IIY-22-7719將該亞包衣覆蓋。Opadry Clear和Opadry II是由Colorcon，Inc.，West Point，Pennsylvania生產(chǎn)的。
實(shí)施例6測定溶解后鹽酸曲馬多的濃度直接通過使用分光光度計(jì)W-Visible HP-8453的UV-可見分光光度法測定在溶解容器中釋放的鹽酸曲馬多的濃度。通過相對于使用1nm置換在380-384nm的范圍內(nèi)測定的對照信號，使用1nm換置在269-273nm的范圍內(nèi)測定UV吸收度來分析所收集的級分。在U.S.P.標(biāo)準(zhǔn)緩沖液pH1.2和pH7.5中的校準(zhǔn)曲線是在0.0300mg/mL-0.800mg/mL的濃度范圍內(nèi)確定的。因?yàn)樵谶@兩個(gè)pH值的曲線相同，所以所有測定都使用在pH1.2確定的曲線。
實(shí)施例7在標(biāo)準(zhǔn)溶解條件下測試溶解所有測試都是在Vankel BioDiss(U.S.P.III型)溶解測試站上進(jìn)行的。為了在標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行測試，用4排溶解容器裝配BioDiss。向容器中分別填充250.0g溶解介質(zhì)。溶解介質(zhì)是U.S.P.標(biāo)準(zhǔn)緩沖液pH1.2、U.S.P.標(biāo)準(zhǔn)緩沖液pH6.8(50mM)、或U.S.P.標(biāo)準(zhǔn)緩沖液pH7.5(50mM)。所用的酶是得自Sigma Chemicals的桿菌α-淀粉酶。給包含片劑的小池在下蓋中裝配上40目篩網(wǎng)，在上蓋中裝配上20目篩網(wǎng)。為了模擬體內(nèi)條件，如下所示在37℃進(jìn)行24小時(shí)的溶解測試
在特定時(shí)間點(diǎn)采集每一溶解介質(zhì)樣本。將每一等分試樣經(jīng)由2mm濾器(Millex AP)過濾，然后使用UV-可見分光光度計(jì)進(jìn)行分析(參見實(shí)施例6)。獲得了LP-1443、Tramal Long 100(在the UnitedKingdom還稱為Zydol SR 100)、LP-1473(沒有膜包衣)和LP-1473(有膜包衣)在標(biāo)準(zhǔn)溶解條件下的溶解特征。
附圖1顯示了所獲得的100mg鹽酸曲馬多制劑(制劑代碼LP-1443)的釋放特性。該附圖還顯示了對照產(chǎn)品Zydol SR 100的釋放特性。數(shù)據(jù)表明，制劑LP-1443和對照產(chǎn)品具有相差不大的溶解特性。
附圖2顯示了用制劑LP-1473(不具有膜包衣)獲得的關(guān)于整個(gè)200mg制劑的170mg鹽酸曲馬多緩釋組分的目標(biāo)和實(shí)際上的釋放特性。
附圖3顯示了膜包衣的200mg鹽酸曲馬多制劑的體外溶解特性和整個(gè)200mg鹽酸曲馬多片劑的目標(biāo)釋放特性。
目標(biāo)曲線是由目標(biāo)藥動(dòng)學(xué)特性計(jì)算的，后者定義為快速開始的作用(在小于1小時(shí)內(nèi)濃度超過100ng/mL)、濃度范圍是100-300ng/mL的16小時(shí)平臺(tái)、以及其中在第24小時(shí)的濃度為約100ng/mL的緩慢衰減。
實(shí)施例8體內(nèi)生物利用度在用14名健康的志愿者進(jìn)行的開放、單劑量、隨機(jī)、交叉藥動(dòng)學(xué)實(shí)驗(yàn)中，在體內(nèi)條件下評價(jià)Tramal Long 100、LP-1443片劑和LP-1473(具有膜包衣)片劑的生物利用度。
表明這些片劑的釋放特性的曲馬多血漿濃度曲線如附圖4和附圖5所示。
含有100mg曲馬多的片劑LP-1443的釋放特性與Tramal Long100相同。
對于含有200mg曲馬多的LP-1473片劑(具有膜包衣)，獲得了目標(biāo)緩釋特性，在給藥后約30分鐘-約24小時(shí)的時(shí)間內(nèi)血漿濃度為100-300ng/mL。
實(shí)施例9穩(wěn)健性評價(jià)穩(wěn)健性定義為在生產(chǎn)或溶解測試條件改變時(shí)活性組分溶解特性的有限依賴性。穩(wěn)健性的所有測試都是在Vankel BioDiss(U.S.P.III型)溶解測試站上進(jìn)行的。為了在溶解條件下進(jìn)行測試以評價(jià)穩(wěn)健性，用2排溶解容器裝配BioDis。向容器中填充250.0g溶解介質(zhì)。溶解介質(zhì)是U.S.P.標(biāo)準(zhǔn)緩沖液pH1.2、U.S.P.標(biāo)準(zhǔn)緩沖液pH6.8(50mM)或U.S.P.標(biāo)準(zhǔn)緩沖液pH7.5(50mM)。所用的酶是得自SigmaChemicals的桿菌α-淀粉酶。給包含片劑的小池在下蓋中裝配上40目篩網(wǎng)，在上蓋中裝配上20目篩網(wǎng)。溶解測試在37℃下進(jìn)行24小時(shí)。對于每一單獨(dú)的測試，所用方法如下所示。測試pH1.2、pH6.8(沒有酶)和pH7.5
測試pH6.8+4500 IU/L(或18000 IU/L)
測試以浸5次/分鐘、浸15次/分鐘攪拌
在特定時(shí)間點(diǎn)采集每一溶解介質(zhì)樣本。將每一等分試樣經(jīng)由2mm濾器(Millex AP)過濾，然后使用UV-可見分光光度計(jì)進(jìn)行分析(參見實(shí)施例6)。獲得了在不同pH、攪拌和酶解條件下的LP-1443、LP-1473(沒有膜包衣)的溶解特性。
附圖6顯示了溶解介質(zhì)pH的改變對制劑LP-1443的釋放特性沒有顯著影響。
附圖7顯示了酶對溶解特性的影響。盡管在標(biāo)準(zhǔn)溶解條件下和在pH6.8的釋放特性相差不大，但是當(dāng)在整個(gè)測試期間使用酶時(shí)，釋放速度有少量增加。這種提高似乎依賴于酶濃度。
附圖8顯示了溶解介質(zhì)離子強(qiáng)度的改變對制劑LP-1443的釋放特性沒有顯著影響。
附圖9顯示了在溶解期間攪拌速度的改變在所測試的范圍內(nèi)沒有任何效應(yīng)。
附圖10顯示了制劑LP-1473(沒有膜包衣)在不同pH值的溶解特性。在pH1.2、pH6.8或pH7.5的溶解特性與在標(biāo)準(zhǔn)條件下的溶解特性沒有顯著不同。
附圖11顯示了酶對溶解特性的影響。盡管在標(biāo)準(zhǔn)溶解條件下和在pH6.8的釋放特性相差不大，但是當(dāng)在整個(gè)測試期間使用酶時(shí)，釋放速度有少量且不顯著的增加。這種提高似乎依賴于酶濃度。
附圖12顯示了溶解介質(zhì)離子強(qiáng)度的改變對制劑LP-1473(沒有膜包衣)的釋放特性沒有顯著影響。
附圖13顯示了在溶解期間攪拌速度的改變對制劑LP-1473(沒有膜包衣)的溶解特性沒有影響。
實(shí)施例10對膨脹的交聯(lián)淀粉的流變學(xué)觀察通過實(shí)施例1中公開的本發(fā)明方法制得的交聯(lián)高直鏈淀粉的淀粉(CLHAS)(Cerestar)與通過Rougier在Dumoulin等人WO98/35992中公開的方法制得的淀粉不同(Rougier)。當(dāng)在水中膨脹時(shí)，Cerestar片劑的寬度膨脹約20％，厚度膨脹79％，而對于Rougier片劑，寬度和厚度分別膨脹了約29％和72％。攝取水分后，Cerestar片劑的重量比初始的干的Cerestar片劑增加了2.55倍，而Rougier片劑的重量比干的Rougier片劑增加了3.11倍。對于Cerestar片劑，溫度對膨脹的影響影響不顯著，即水分?jǐn)z取增加小于Rougier片劑。
比較具有相同厚度的Cerestar和Rougier片劑的膨脹性能，結(jié)果表明，當(dāng)投入水中時(shí)，Cerestar片劑表現(xiàn)出更快的堅(jiān)硬性增加。以不同時(shí)間間隔，給片劑施加1％的壓縮，僅記錄最大負(fù)載。然后讓片劑再膨脹以在無限制的狀態(tài)達(dá)到平衡。實(shí)驗(yàn)是用3mm厚度的片劑在Mach-1TM儀器上進(jìn)行的。從1％壓縮施加步驟獲得的應(yīng)力-松弛曲線(附圖15)表明Cerestar片劑比Rougier片劑更堅(jiān)硬，即Cerestar片劑對1％應(yīng)變壓縮的耐受力更顯著。Cerestar片劑表現(xiàn)出比Rougier片劑高約1.5倍的最大耐受力(約15g-25g負(fù)載/1％壓縮)。
實(shí)施例11水膨脹的Cerestar和Rougier片劑的SEM顯微照片使用掃描電子顯微鏡(SEM)技術(shù)來測定Cerestar和Rougier片劑的形態(tài)學(xué)，并且結(jié)果表明二者之間存在顯著區(qū)別。附圖16顯示了冷凍干燥的Cerestar水膨脹片表面的SEM顯微照片。附圖17顯示了在水膨脹Cerestar片劑周圍呈現(xiàn)的冷凍干燥的上清液懸浮液的SEM顯微照片。為了比較，附圖18顯示了在水中于37℃平衡膨脹的Rougier片劑的SEM。
實(shí)施例12凝膠滲透色譜分析通過凝膠滲透色譜法(GPC)分析5個(gè)淀粉樣本(1)CAmylogel03003 HA Starch是70％直鏈淀粉淀粉，其是Cerestar的原料，(2)Contramid Lot 333是通過Rougier方法制得的交聯(lián)HA淀粉，(3)Cerestar改性HA淀粉批次1903(如實(shí)施例1所述制得的)，(4)Cerestar改性HA淀粉批次HE3825(如實(shí)施例1所述制得的)，和(5)Cerestar改性HA淀粉批次HE3808(如實(shí)施例1所述制得的)。
以下述4個(gè)步驟進(jìn)行GPC分析1)將樣本在90％DMSO中溶解(15mg/ml，在80℃下3天)，并用潤滑劑稀釋該溶液(0.005M Na2CO3)2∶1)；2)將樣本在柱系統(tǒng)I(Sephacry1-柱)上分離，樣本體積1.6ml；3)在碘顯色(640nm和525nm)上分析級分和總碳水化合物；和4)用廣泛分散的分子標(biāo)準(zhǔn)樣品(BDS-HES)校準(zhǔn)柱系統(tǒng)。
這5個(gè)樣本當(dāng)中每個(gè)樣本的GPC結(jié)果如下(1)C amylogelGel 03003 HA Starch(Amylogel 3003)其含有約20％高分子量部分，640/525nm比例為0.4-0.6，這相當(dāng)于支鏈淀粉結(jié)構(gòu)。低分子量部分在級分90具有其洗脫最大值，而這里的分子量標(biāo)度為300000道爾頓[g/M]。從640/525nm比例可清楚地看到存在不同的支化結(jié)構(gòu)，在最大時(shí)比例為1.6-2，這相當(dāng)于長鏈支化結(jié)構(gòu)。(2)Rougier Lot 333該淀粉產(chǎn)品具有非常廣的分布，具有不同結(jié)構(gòu)組分。較大比例的高分子量組分含有在1的640/525nm比例(約50％)。低分子量組分含有高比例的不同支化結(jié)構(gòu)，其中可觀察到為約1.2-1.6的比例。(3)Cerestar改性HA淀粉(批次1903)該改性HA淀粉具有廣的分子量分布，其中高分子量組分的比例較小，并且640/525nm比例為1-1.6。碘顯色表明了具有中等長度片段的支化結(jié)構(gòu)。(4)Cerestar改性HA淀粉(批次3825)該改性淀粉也由廣分子量分布的分子組成，其中高分子量組分的比例非常高。碘顯色表明了類似的結(jié)構(gòu)特征，其中640/525nm比例是相同比例，即1-1.6。(5)Cerestar改性HA淀粉(批次3808)在該批次淀粉中沒有高分子量組分。低分子量組分的比例顯著高于批次1903和3825。所測定的640/525nm比例在1.5的范圍內(nèi)非常均勻，這指示著具有中等支化鏈節(jié)長度的同樣支化的結(jié)構(gòu)。
附圖19和20中圖示說明了在通過Rougier方法制得的交聯(lián)HA淀粉(contramid(Rougier)333)與通過本發(fā)明方法制得的淀粉(批次3808、1903、3825)之間的顯著差異。在Rougier產(chǎn)品中，有大量直鏈淀粉與支鏈淀粉一起洗脫下來，這意味著通過化學(xué)處理產(chǎn)生了共價(jià)鍵。在Cerestar產(chǎn)品中，在高分子量的峰較小，這可能是由于較小亞單元中的支鏈淀粉分解所致。與支鏈淀粉鍵合的直鏈淀粉的量小于Rougier中的量。這可能是由于交聯(lián)優(yōu)選在直鏈淀粉之間而不是在直鏈淀粉與支鏈淀粉之間發(fā)生，或者交聯(lián)度較低(Cerestar使用0.075％三氯氧化磷，而Rougier使用3.25％三偏磷酸鈉)。
實(shí)施例13制備植入片用下列組分制備交聯(lián)高支鏈淀粉淀粉、Lubritab(PenwestPharmaceuticals Co.)和鹽酸環(huán)丙沙星的干混合物
使用7.1mm圓形沖壓機(jī)將這些混合物壓片，以獲得片劑形式的5mm厚的植入片。每個(gè)所形成的片的重量(A型、或B型、或C型)是200mg。
實(shí)施例14植入片的體外藥物釋放用分別浸入在20mL等滲磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)，pH7.4中的2.5％、5％和7.5％鹽酸環(huán)丙沙星(Cipro)植入片(分別是實(shí)施例13中描述的A型、或B型、或C型)進(jìn)行21天的實(shí)驗(yàn)。將不透水的容器在37℃保持在振搖浴中。每24小時(shí)將植入片轉(zhuǎn)移到20mL新鮮的PBS中。通過UV分光光度法(277nm)分析鹽酸環(huán)丙沙星。
如附圖21所示，獲得了在21天內(nèi)的鹽酸環(huán)丙沙星釋放，并具有良好的再現(xiàn)性。令人驚奇的是，隨著藥物負(fù)載量的增加，鹽酸環(huán)丙沙星的初始釋放速度下降。
實(shí)施例15植入片的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)使用18只2kg New Zealand白兔來評價(jià)鹽酸環(huán)丙沙星從植入片的全身和局部抗生素釋放。將動(dòng)物隨機(jī)分配到2個(gè)組(2.5和7.5％鹽酸環(huán)丙沙星)中。將每只兔子的右后腿進(jìn)行無菌準(zhǔn)備工作。切開皮膚和側(cè)面大腿筋膜以暴露出大腿骨干。給每只兔子施用在交聯(lián)高直鏈淀粉的淀粉植入片(實(shí)施例13中描述的A或C型)劑型中的30mg鹽酸環(huán)丙沙星。將植入物置于四頭肌與大腿骨之間，然后將筋膜和皮膚縫合。每天監(jiān)控動(dòng)物。在植入后的第3、7、14、21和28天實(shí)施安樂死。收集四頭肌和大腿骨來進(jìn)行鹽酸環(huán)丙沙星測定和組織學(xué)檢查。在第0、1、2、3、5、7、10、14、21和28天采集所有剩余動(dòng)物的血樣以通過HPLC測定鹽酸環(huán)丙沙星。
作為可植入的形式，已經(jīng)在大鼠中證實(shí)了交聯(lián)高直鏈淀粉的淀粉在皮下植入后的良好生物相容性(C.Dés évaux，等人.Proceed.Int′l.Symp.Control.Rel.Bioact.Mater.26(1999)635-636)。同樣，在兔子中進(jìn)行該實(shí)驗(yàn)中，沒有發(fā)生任何不利的局部反應(yīng)和健康影響。尸體檢查肉眼可見的炎癥很輕，并且限制在植入位點(diǎn)。分別在交聯(lián)高直鏈淀粉的淀粉植入片內(nèi)部和周圍觀察到了嗜異細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。
如附圖22所示，直至第21天始終檢測到了低水平的血清鹽酸環(huán)丙沙星，這限制了毒性作用的可能性。與體外數(shù)據(jù)符合，使用C型鹽酸環(huán)丙沙星植入片，初始釋放得到了更好的控制，并且再現(xiàn)性更好。
如附圖23所示，使用C型植入片，在很長的時(shí)間內(nèi)(21天)在肌肉中檢測到了高的抗生素水平。與體外數(shù)據(jù)符合，14天后，植入A型植入片后的局部濃度較低。
因此，C型植入物可安全且有效地用于局部治療或預(yù)防骨感染，例如在創(chuàng)傷或手術(shù)之后使用。
雖然很明顯本文所公開的本發(fā)明實(shí)施方案非常適于實(shí)現(xiàn)上述目的，但是應(yīng)當(dāng)理解，本領(lǐng)域技術(shù)人員可實(shí)施多種變型和其它實(shí)施方案，并且權(quán)利要求書覆蓋了在本發(fā)明實(shí)質(zhì)和范圍內(nèi)的所有這樣的變型和實(shí)施方案。
已經(jīng)引用了多篇參考文獻(xiàn)和整個(gè)公開內(nèi)容，將它們引入本發(fā)明以作參考。
權(quán)利要求
1.一種控釋片劑，其中包含至少兩種干粉末的壓縮混合物，所述混合物包含至少一種藥物活性劑的粉末和控釋賦形劑的粉末；其中所述控釋賦形劑進(jìn)一步包含通過下述步驟制得的交聯(lián)高直鏈淀粉的淀粉(a)將高直鏈淀粉的淀粉交聯(lián)和化學(xué)改性，(b)凝膠化，和(c)干燥以獲得所述控釋賦形劑的粉末。
2.權(quán)利要求1的片劑，其中所述片劑是用于口服給藥的片劑。
3.權(quán)利要求1的片劑，其中所述片劑是植入片。
4.權(quán)利要求1的片劑，其中所述控釋賦形劑包含通過將所述高直鏈淀粉的淀粉交聯(lián)和選自酯化和醚化的化學(xué)改性制得的交聯(lián)高直鏈淀粉的淀粉。
5.權(quán)利要求4的片劑，其中所述化學(xué)改性是羥基丙基化。
6.權(quán)利要求5的片劑，其中所述交聯(lián)高直鏈淀粉的淀粉用氧化丙烯進(jìn)行羥基丙基化。
7.權(quán)利要求1的片劑，其中所述高直鏈淀粉的淀粉用選自下列的試劑交聯(lián)表氯醇、己二酸酐、三偏磷酸鈉和三氯氧化磷。
8.權(quán)利要求1的片劑，其中所述交聯(lián)高直鏈淀粉的淀粉在約80℃-約180℃的溫度下進(jìn)行凝膠化。
9.權(quán)利要求1的片劑，其中所述干粉末混合物包含潤滑劑和填充劑。
10.權(quán)利要求9的片劑，其中所述潤滑劑是硬脂酸鎂。
11.權(quán)利要求10的片劑，其中所述填充劑是乳糖。
12.權(quán)利要求1的片劑，其中所述藥物活性劑是鹽酸偽麻黃堿、對乙酰氨基酚、雙氯芬酸鈉、維拉帕米、格列吡嗪、硝苯地平、非洛地平、倍他司汀、沙丁胺醇、阿伐斯丁、奧美拉唑、米索前列醇、曲馬多、環(huán)丙沙星、奧昔布寧、曲美布汀、曲馬多、酮康唑、乙酰水楊酸、對乙酰氨基酚、撲熱息痛、布洛芬、酮洛芬、消炎痛、二氟苯水楊酸、萘普生、酮咯酸、雙氯芬酸、托美丁、舒林酸、非那西汀、吡羅昔康、甲滅酸、右美沙芬、水楊酸鹽、其藥用鹽或其混合物。
13.一種在水介質(zhì)中制備主要由交聯(lián)高直鏈淀粉的淀粉組成的、用于制備片劑的控釋賦形劑的方法，所述方法包括(a)將高直鏈淀粉的淀粉交聯(lián)，由此形成含有由交聯(lián)高直鏈淀粉的淀粉漿液組成的反應(yīng)產(chǎn)物的反應(yīng)介質(zhì)；(b)在約10℃-約90℃的溫度下將得自步驟(a)的所述交聯(lián)高直鏈淀粉的淀粉進(jìn)行化學(xué)改性約1小時(shí)-約72小時(shí)；(c)用酸中和得自步驟(b)的所述反應(yīng)介質(zhì)，洗滌所形成的漿液，并任選脫水或形成淀粉結(jié)塊或干粉末；(d)用水稀釋得自步驟(c)的所述漿液或用水將得自步驟(c)的所述淀粉結(jié)塊或干粉末再漿液化，以形成濃度為約2％-約40％w/w的漿液，將pH調(diào)節(jié)至約3-約12的所需值，并在約80℃-180℃的溫度下將所述漿液凝膠化約1秒-約120分鐘；和(e)將在步驟(d)中獲得的熱處理產(chǎn)物干燥以獲得粉末形式的主要由化學(xué)改性且交聯(lián)的高直鏈淀粉的淀粉組成的所述控釋賦形劑。
14.權(quán)利要求13的方法，其中所述步驟(a)和(b)是同時(shí)進(jìn)行的。
15.權(quán)利要求13的方法，其中包括(a)在水介質(zhì)中，在約10℃-約90℃的溫度下，用約0.005g-約0.3g交聯(lián)劑/100g干的高直鏈淀粉的淀粉將含有至少70％w/w直鏈淀粉的高直鏈淀粉的淀粉交聯(lián)，由此形成含有由交聯(lián)高直鏈淀粉的淀粉漿液組成的反應(yīng)產(chǎn)物的反應(yīng)介質(zhì)；(b)在約10℃-約90℃的溫度下，用氧化丙烯將得自步驟(a)的所述交聯(lián)高直鏈淀粉的淀粉漿液進(jìn)行羥基丙基化約1小時(shí)-約72小時(shí)，以獲得含有羥基丙基化的交聯(lián)高直鏈淀粉的淀粉漿液的反應(yīng)介質(zhì)；(c)用稀的酸水溶液中和在步驟(b)中獲得的所述反應(yīng)介質(zhì)，洗滌所形成的漿液，并任選脫水或干燥以獲得淀粉結(jié)塊或干粉末；(d)用水稀釋得自步驟(c)的所述漿液或用水將得自步驟(c)的所述淀粉結(jié)塊或干粉末再漿液化，以形成濃度為約2％-約40％w/w的漿液，將pH調(diào)節(jié)至約4.0-約9.0，并在約80℃-約180℃的溫度下將在該步驟中形成的所述漿液凝膠化約1秒-約120分鐘；和(e)將在步驟(d)中獲得的熱處理產(chǎn)物干燥以獲得粉末形式的主要由羥基丙基化且交聯(lián)的高直鏈淀粉的淀粉組成的所述控釋賦形劑。
16.權(quán)利要求15的方法，其中在步驟(a)中，所述交聯(lián)劑是其量為約0.01-約0.2g/100g干淀粉的三氯氧化磷，或其量為約0.05-約0.3g/100g干淀粉的三偏磷酸鈉。
17.權(quán)利要求15的方法，其中步驟(a)是在堿性水介質(zhì)中進(jìn)行的。
18.權(quán)利要求16的方法，其中在步驟(a)中，所述交聯(lián)在約10-約14的pH和約15℃-約90℃的溫度下進(jìn)行約0.2小時(shí)-約40小時(shí)。
19.權(quán)利要求15的方法，其中在步驟(b)中，所述羥基丙基化用最高達(dá)10％氧化丙烯于約40℃-約80℃的溫度下進(jìn)行約10小時(shí)-約72小時(shí)。
20.權(quán)利要求15的方法，其中在步驟(c)中，所述反應(yīng)介質(zhì)的中和是用稀硫酸或稀鹽酸進(jìn)行的。
21.權(quán)利要求15的方法，其中在步驟(d)中，所述凝膠化是通過直接蒸汽噴射到所述交聯(lián)高直鏈淀粉的淀粉的水懸浮液內(nèi)來進(jìn)行的。
22.權(quán)利要求15的方法，其中在步驟(d)中，將pH調(diào)節(jié)至約6.0，并且將所述溫度在約80℃-約180℃保持約2分鐘-約10分鐘。
23.權(quán)利要求15的方法，其中在步驟(e)中，所述干燥是通過噴霧干燥進(jìn)行的。
24.權(quán)利要求23的方法，其中在步驟(e)中，入口溫度為約60℃-約350℃，且出口溫度為約40℃-約210℃。
25.一種在水介質(zhì)中制備主要由交聯(lián)高直鏈淀粉的淀粉組成的用于制備片劑的控釋賦形劑的方法，所述方法包括(a)在約10℃-約90℃的溫度下將高直鏈淀粉的淀粉進(jìn)行化學(xué)改性約1小時(shí)-約72小時(shí)，由此形成含有化學(xué)改性高直鏈淀粉漿液的反應(yīng)介質(zhì)；(b)將在步驟(a)中獲得的所述漿液中的化學(xué)改性高直鏈淀粉的淀粉交聯(lián)；(c)用酸中和得自步驟(b)的所述漿液，洗滌所形成的漿液，并任選脫水或形成淀粉結(jié)塊或干燥以形成干粉末；(d)用水稀釋得自步驟(c)的所述漿液或用水將得自步驟(c)的所述淀粉結(jié)塊或干粉末再漿液化，以形成濃度為約2％-約40％w/w的漿液，將pH調(diào)節(jié)至約3-約12的所需值，并在約80℃-180℃的溫度下將所述漿液凝膠化約1秒-約120分鐘；和(e)將在步驟(d)中獲得的熱處理產(chǎn)物干燥以獲得粉末形式的主要由化學(xué)改性且交聯(lián)的高直鏈淀粉的淀粉組成的所述控釋賦形劑。
26.權(quán)利要求25的方法，其中步驟(a)和(b)是同時(shí)進(jìn)行的。
27.權(quán)利要求25的方法，其包括(a)在約10℃-約90℃的溫度下，用氧化丙烯將含有至少70％w/w直鏈淀粉的高直鏈淀粉的淀粉進(jìn)行羥基丙基化約1小時(shí)-約72小時(shí)，以獲得含有主要由羥基丙基化的高直鏈淀粉的淀粉漿液組成的反應(yīng)產(chǎn)物的反應(yīng)介質(zhì)；(b)在水介質(zhì)中，在約10℃-約90℃的溫度下，用約0.005g-約0.3g交聯(lián)劑/100g干的高直鏈淀粉的淀粉將所述羥基丙基化高直鏈淀粉的淀粉漿液交聯(lián)，以獲得含有交聯(lián)的羥基丙基化高直鏈淀粉的淀粉漿液的反應(yīng)介質(zhì)；(c)用稀的酸水溶液中和在步驟(b)中獲得的所述反應(yīng)介質(zhì)，洗滌所形成的漿液，并任選脫水以獲得淀粉結(jié)塊或干粉末；(d)用水稀釋得自步驟(c)的所述漿液或用水將得自步驟(c)的所述淀粉結(jié)塊或干粉末再漿液化，以形成濃度為約2％-約40％w/w的漿液，將pH調(diào)節(jié)至約4.0-約9.0，并在約80℃-約180℃的溫度下將在該步驟中形成的所述漿液凝膠化約1秒-約120分鐘；和(e)將在步驟(d)中獲得的熱處理產(chǎn)物干燥以獲得粉末形式的主要由羥基丙基化且交聯(lián)的高直鏈淀粉的淀粉組成的所述控釋賦形劑。
28.權(quán)利要求27的方法，其中在步驟(a)中，所述交聯(lián)劑是其量為約0.01-約0.2g/100g干淀粉的三氯氧化磷，或其量為約0.05-約0.3g/100g干淀粉的三偏磷酸鈉。
29.權(quán)利要求27的方法，其中步驟(b)是在堿性水介質(zhì)中進(jìn)行的。
30.權(quán)利要求28的方法，其中在步驟(b)中，所述交聯(lián)在約10-約14的pH和約15℃-約90℃的溫度下進(jìn)行約0.2小時(shí)-約40小時(shí)。
31.權(quán)利要求27的方法，其中在步驟(a)中，所述羥基丙基化用最高達(dá)10％氧化丙烯于約40℃-約80℃的溫度下進(jìn)行約10小時(shí)-約72小時(shí)。
32.權(quán)利要求27的方法，其中在步驟(c)中，所述反應(yīng)介質(zhì)的中和是用稀硫酸或稀鹽酸進(jìn)行的。
33.權(quán)利要求27的方法，其中在步驟(d)中，所述凝膠化是通過直接蒸汽噴射到所述交聯(lián)高直鏈淀粉的淀粉的水懸浮液內(nèi)來進(jìn)行的。
34.權(quán)利要求27的方法，其中在步驟(d)中，將pH調(diào)節(jié)至約6.0，并且將所述溫度在約80-約180℃保持約2分鐘-約10分鐘。
35.權(quán)利要求27的方法，其中在步驟(e)中，所述干燥是通過噴霧干燥進(jìn)行的。
36.權(quán)利要求35的方法，其中在步驟(e)中，入口溫度為約60℃-約350℃，且出口溫度為約40℃-約210℃。
37.一種通過下述步驟制得的交聯(lián)高直鏈淀粉的淀粉(a)將高直鏈淀粉的淀粉交聯(lián)和化學(xué)改性，(b)凝膠化，和(c)干燥以獲得所述交聯(lián)高直鏈淀粉的淀粉的粉末。
全文摘要
本發(fā)明涉及新形式的交聯(lián)高直鏈淀粉的淀粉及其制備方法。當(dāng)與藥物活性劑在片劑中壓縮時(shí)，這樣的交聯(lián)高直鏈淀粉的淀粉可作為賦形劑用于控釋藥物制劑中。這樣的交聯(lián)高直鏈淀粉的淀粉是通過下述步驟制得的(a)將高直鏈淀粉的淀粉交聯(lián)和化學(xué)改性，(b)凝膠化，和(c)干燥以獲得所述控釋賦形劑粉末。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，這樣的交聯(lián)高直鏈淀粉的淀粉是通過下述步驟制得的(1)將高直鏈淀粉的淀粉進(jìn)行顆粒交聯(lián)和另外的化學(xué)改性(例如羥基丙基化)；(2)將步驟(1)中的淀粉進(jìn)行熱凝膠化；和(3)將步驟(2)中的淀粉干燥以獲得能夠用作控釋賦形劑的粉末。
文檔編號A61K47/14GK1449279SQ01814863
公開日2003年10月15日 申請日期2001年6月26日 優(yōu)先權(quán)日2000年6月29日
發(fā)明者文森特·萊納爾特斯, 羅蘭·赫維格·弗里德里?！へ惪? 艾利斯·范·博蓋特, 弗蘭斯瓦斯·喬因納德, 賴納·霍普克, 西里爾·德塞沃克斯 申請人:文森特·萊納爾特斯, 羅蘭·赫維格·弗里德里?！へ惪? 艾利斯·范·博蓋特, 弗蘭斯瓦斯·喬因納德, 賴納·霍普克, 西里爾·德塞沃克斯