專(zhuān)利名稱(chēng)：4－鹵代17－亞甲基甾體、其制備方法以及包含該化合物的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及17-亞甲基甾體、其制備方法以及包含該化合物的藥物組合物。
在女性中，5α-二羥基孕酮在經(jīng)前綜合癥期間可導(dǎo)致嚴(yán)重的感覺(jué)紊亂。通過(guò)抑制5α-還原酶也可有利地影響這些紊亂。同時(shí)存在孕激素作用可在雄性和雌性中導(dǎo)致對(duì)性腺功能的抑制作用。如果希望通過(guò)治療達(dá)到抗生育作用或者抑制性腺激素分泌，則該作用是人們所希望的。因?yàn)樵趮D女懷有男性胎兒的情況下，對(duì)5α-還原酶的抑制將不可逆地破壞胎兒的性發(fā)育，所以抗雄激素治療所伴隨的對(duì)生育力的消除也是非常令人希望的。有可能的適應(yīng)癥是前列腺疾病、男性型脫發(fā)、痤瘡、和多毛癥。經(jīng)前綜合癥期間的癥狀在相應(yīng)易感婦女中可被緩解。
足以令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，通式I的17-亞甲基甾體同時(shí)具有5α-還原酶抑制劑和孕激素的作用。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明涉及通式I的17-亞甲基甾體 其中R4代表氫原子、鹵原子或假鹵素，R10代表氫原子或者支鏈或直鏈C1-4烷基，R20和R20a相互獨(dú)立地代表氫原子、直鏈或支鏈C1-4烷基或者羥基C1-4烷基，或者R20和R20a之一代表氫原子、直鏈或支鏈C1-4烷基或者羥基C1-4烷基，而另一個(gè)基團(tuán)代表鹵原子或假鹵素。
R10可代表氫原子或者支鏈或直鏈C1-4烷基，其中支鏈或直鏈C1-4烷基例如是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基和叔丁基。R10優(yōu)選代表氫原子或甲基。
一方面，R20和R20a相互獨(dú)立地代表氫原子、直鏈或支鏈C1-4烷基或者羥基C1-4烷基。在此情況下，R20和R20a相互獨(dú)立地優(yōu)選代表氫原子、甲基或-CH2OH基團(tuán)。
另外，R20和R20a之一代表氫原子、直鏈或支鏈C1-4烷基或者羥基C1-4烷基，而另一個(gè)基團(tuán)代表鹵原子，如氟、氯、溴或碘原子，或者假鹵素，如氰酸基、硫氰酸基、氰基或疊氮基。直鏈或支鏈C1-4烷基的例子與R10中所述的相同。直鏈或支鏈羥基C1-4烷基衍生于上述直鏈或支鏈C1-4烷基，其中一個(gè)或者多個(gè)氫原子被羥基取代。
在此情況下，R20和R20a之一優(yōu)選代表氫原子或甲基，而另一個(gè)基團(tuán)代表鹵原子，優(yōu)選氟原子，特別優(yōu)選氯或溴原子，或者假鹵素，優(yōu)選疊氮基和硫氰酸基，特別優(yōu)選氰基。
對(duì)于R20和R20a，直鏈或支鏈C1-4烷基的例子與R10中所述的相同。直鏈或支鏈羥基-C1-4烷基衍生于上述直鏈或支鏈C1-4烷基，其中一個(gè)或者多個(gè)氫原子被羥基取代，例如-(CH2)n-OH基團(tuán)，其中n＝1-4。
特別優(yōu)選以下化合物1)E-17-氯亞甲基-4-氯-雌-4-烯-3-酮，2)E-17-氰基亞甲基-4-氯-雌-4-烯-3-酮，3)Z-17-氰基亞甲基-4-氯-雌-4-烯-3-酮，4)Z-20-氰基-4-氯-19-降孕-4，17(20)-二烯-3-酮，5)Z-4-氯-19-降孕-4，17(20)-二烯-3-酮，6)E-4-氯-19-降孕-4，17(20)-二烯-3-酮，7)E-17-溴亞甲基-4-氯-雌-4-烯-3-酮，8)Z-20-氯-19-降孕-4，17(20)-二烯-3-酮，9)Z-4，20-二氯-19-降孕-4，17(20)-二烯-3-酮，10)Z-20-溴-4-氯-19-降孕-4，17(20)-二烯-3-酮，11)E-17-氯亞甲基-4-氰基-雄-4-烯-3-酮，12)E-17-氯亞甲基-4-氯-雄-4-烯-3-酮，13)E-21-羥基-4-氯-19-降孕-4，17(20)-二烯-3-酮，以及
14)Z-21-羥基-4-氯-19-降孕-4，17(20)-二烯-3-酮。
本發(fā)明還涉及包含至少-種通式I的17-亞甲基甾體作為活性成分的藥物組合物，其中這些組合物也可包含合適的輔劑和載體。本發(fā)明還涉及所述化合物在制備特別是用于治療以下適應(yīng)癥的藥物中的應(yīng)用。
通式I化合物的給藥量可在較寬的范圍內(nèi)變化，并可覆蓋活性量。取決于待治療的疾病以及給藥途徑，化合物的給藥量每日為0.01μg/kg-10mg/kg體重，優(yōu)選0.04μg/kg-1mg/kg體重。對(duì)于人，每日劑量為0.8μg-800mg，優(yōu)選3.2μg-80mg。
根據(jù)本發(fā)明，單元?jiǎng)┝堪?.6μg-200mg的-種或者多種通式I化合物。
根據(jù)本發(fā)明的化合物適合用于制備藥物組合物及制劑。藥物組合物或藥物制劑包含-種或者多種根據(jù)本發(fā)明的化合物作為活性成分，并任選混有其他藥理或者藥物活性物質(zhì)。藥物制劑是按照本領(lǐng)域已知的方法來(lái)實(shí)施，其中已知并常規(guī)使用的藥物輔劑和其他常規(guī)使用的載體及稀釋劑也可使用。
此等載體和輔劑例如是以下文獻(xiàn)中推薦或者表明用作制藥、化妝品以及相關(guān)領(lǐng)域中的輔劑者Ullmans Encyklopaedie der technischen Chemie(Ullman化工百科全書(shū))，第4卷(1953)，第1-39頁(yè)；Journal ofPhamaceutical Sciences，第52卷(1963)，918及相關(guān)頁(yè)，H.v.Czetsch-Lindenwald，Hilfsstoffe fuer Pharmazie und angrenzende Gebiete(用于制藥及相關(guān)領(lǐng)域的輔料)；Pham.Ind.，第2號(hào)，1961，第72及相關(guān)頁(yè)Dr.H.P.Fiedler，Lexikon der Hilfsstoffe fuer Phamazie，Kosmetik undangrenzende Gebiete(制藥、化妝品及相關(guān)領(lǐng)域用輔料詞典)，Cantor KG，Aulendorf in Wuerttemberg 1971。
本發(fā)明的化合物可通過(guò)口服或者非胃腸道途徑給藥，后者包括腹膜內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮下或者經(jīng)皮?；衔镆部芍踩朐诮M織中。
在口服給藥時(shí)，膠囊、丸劑、片劑、包衣片等是合適的。除活性成分外，劑量單元可包含藥物相容的載體，如淀粉、糖、山梨醇、明膠、潤(rùn)滑劑、二氧化硅、滑石等。
在非胃腸道途徑給藥時(shí)，活性成分可溶解或者懸浮于生理相容性稀釋劑中。作為稀釋劑可使用非常常用的油，可添加或者不添加增溶劑、表面活性劑、懸浮劑或者乳化劑。所用油的例子是橄欖油、花生油、棉籽油、豆油、蓖麻油和芝麻油。
化合物也可以是長(zhǎng)效注射或者植入制劑，它們可配制成延遲釋放活性成分。
植入劑可包含惰性材料，如可生物降解的聚合物或者合成硅氧烷，例如硅膠。另外，活性成分可添加至用于經(jīng)皮給藥的藥貼中。
在制備裝有通式I的活性化合物用于局部給藥的陰道內(nèi)系統(tǒng)(例如陰道環(huán))或子宮內(nèi)系統(tǒng)(例如子宮托、圈、IUD、Mirena)時(shí)，各種聚合物是合適的，例如硅氧烷聚合物、乙烯乙酸乙烯酯、聚乙烯、或聚丙烯。
為實(shí)現(xiàn)活性成分更好的生物利用度，化合物也可配制成環(huán)糊精包含物。在此情況下，化合物可與α-、β-或γ-環(huán)糊精或其衍生物反應(yīng)(PCT/EP95/02656)。
根據(jù)本發(fā)明，通式I的化合物也可包膠在脂質(zhì)體中。
根據(jù)本發(fā)明的化合物具有雜交類(lèi)型的作用。它們是5α-還原酶的抑制劑，而且還可起到孕激素的作用。因此，它們適合于治療男性和女性某些器官和組織中雄激素水平升高導(dǎo)致的疾病。在婦女中，5α-二羥基孕酮水平升高可在經(jīng)前綜合癥期間導(dǎo)致嚴(yán)重的感覺(jué)紊亂。這可有利地通過(guò)抑制5α-還原酶來(lái)影響。
在根據(jù)本發(fā)明的化合物中同時(shí)存在孕激素作用對(duì)雄性和雌性的性腺功能產(chǎn)生抑制作用。如果通過(guò)治療達(dá)到抗生育或者抑制性腺的激素分泌，則上述作用是人們所希望的。在前列腺疾病(良性前列腺增生)的情況下通常如此。除前列腺疾病外，可能的適應(yīng)癥是兩性中的避孕、男性型脫發(fā)、痤瘡和多毛癥。與其他激素物質(zhì)如雌激素、睪酮或強(qiáng)效雄激素-起，根據(jù)本發(fā)明的化合物適合作為婦女或者男性的避孕藥。在后一個(gè)情況中，通過(guò)5α-還原酶抑制作用降低了前列腺中的睪酮作用，而孕激素活性增強(qiáng)了雄性性腺中的作用，例如抑制了精子發(fā)生作用。
如果根據(jù)本發(fā)明的化合物用于雌性避孕中，則可單獨(dú)使用或者與雌激素聯(lián)合使用。對(duì)于雌激素，基本上所有的雌激素活性化合物都是合適的可以使用的雌激素例如是乙炔雌二醇，17β-雌二醇及其酯，如雌二醇-3-苯甲酸酯、雌二醇-17-戊酸酯、雌二醇-cypionate、雌二醇-十-烷酸酯、雌二醇-庚酸酯和/或其他雌二醇酯(USA-A-2,611,773、USA-A-2,990,414、USA-A-2,054,271、USA-A-2,225,419、和USA-A-2,156,599)以及結(jié)合雌二醇。
根據(jù)本發(fā)明也可使用雌二醇-、乙炔雌二醇-和雌酮-3-氨磺酸酯，如雌酮-N，N-二甲基氨磺酸酯、雌酮-N，N-二乙基氨磺酸酯、乙炔雌二醇-3-N，N-二甲基氨磺酸酯、乙炔雌二醇-3-N，N-二乙基氨磺酸酯、乙炔雌二醇-3-N，N-四亞甲基氨磺酸酯、雌酮氨磺酸酯、雌二醇-3-氨磺酸酯、雌二醇-3-N，N-二甲基氨磺酸酯、雌二醇-3-N，N-二乙基氨磺酸酯、和乙炔雌二醇-3-氨磺酸酯，它們是相應(yīng)的3-羥基化合物的所有前藥(W.Elger等人，J.SteroidBiochem.Molec.Biol.，Vol.55，No.3/4，395-403，1995；DE4429398A1和DE4429397A1)。
如果本發(fā)明的化合物用于男性避孕，它們可單獨(dú)使用或者與強(qiáng)效雄激素如睪酮和睪酮酯聯(lián)合使用。
例如在以下表1和2中示出了在生殖器外皮勻漿中的5α-還原酶2型活性的數(shù)據(jù)以及孕激素活性的體內(nèi)數(shù)據(jù)。表1在最佳條件、pH5.5下在生殖器外皮勻漿中的5α-還原酶2型活性(IC50(nM))在子宮-細(xì)胞溶質(zhì)中的孕酮受體結(jié)合，兔子，已接觸抗原的示蹤物3H-ORG 2058/溫育條件0-4℃；18小時(shí)參比物質(zhì)孕酮＝100％ 表2孕激素活性的體內(nèi)數(shù)據(jù)皮下給藥后小鼠懷孕保持試驗(yàn)
表1和2中的數(shù)據(jù)證實(shí)了根據(jù)本發(fā)明化合物的雜交型作用方式，既是5α-還原酶的抑制劑，又可起到孕激素的作用。
根據(jù)本發(fā)明的化合物還可以是用于合成其他藥物活性甾體產(chǎn)物的中間體。
根據(jù)本發(fā)明的通式I的17-亞甲基甾體可由通式II的化合物(K.Ponsold等人，Phamazie 33，792(1978))和通式V的化合物得到。
通式V的化合物可由相應(yīng)的17α-環(huán)氧化合物(G.Drefahl，Ber.98，604(1965))得到，其中在雙極性非質(zhì)子溶劑、優(yōu)選DMSO或DMPU中與鹵化物或假鹵化物反應(yīng)，鹵化物例如是氯化氫或溴化氫，而假鹵化物例如是硫代氰酸氫或者氮化氫。 通式I的化合物是如下制得的通式II的化合物在非質(zhì)子性溶劑、優(yōu)選吡啶或三乙胺中與酰氯、優(yōu)選亞硫酰氯或者磷酰氯反應(yīng)，產(chǎn)生通式III的化合物， 該化合物按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法用H2O2/NaOH在醇、優(yōu)選甲醇或乙醇中進(jìn)行環(huán)氧化，所得的4，5-環(huán)氧化物用親核劑如鹵化物(例如氯化氫或溴化氫)或者假鹵化物(例如硫氰酸氫或氮化氫)在雙極性非質(zhì)子性溶劑、優(yōu)選DMSO或DMPU、二氧六環(huán)或丙酮中進(jìn)行開(kāi)環(huán)反應(yīng)，形成鹵醇或者假鹵醇，該醇在質(zhì)子或非質(zhì)子性溶劑如甲醇或丙酮中通過(guò)催化作用用無(wú)機(jī)酸、羧酸或磺酸如鹽酸、草酸或?qū)妆交撬徇M(jìn)行脫氫反應(yīng)，形成通式IV的化合物， 其中R4代表鹵原子或假鹵素，而R10與以上定義相同，R20代表C1-4烷基或羥基-C1-4烷基、鹵原子或假鹵素。
另外，通式I的17-亞甲基甾體還可如下得到通式V的化合物在非質(zhì)子性溶劑、優(yōu)選吡啶或三乙胺中與酰氯、優(yōu)選亞硫酰氯或磷酰氯反應(yīng)，形成通式VI的化合物， 該化合物按照本領(lǐng)域已知的方法在醇、優(yōu)選甲醇或乙醇中用H2O2/NaOH進(jìn)行環(huán)氧化反應(yīng)，所得的4，5-環(huán)氧化物用親核劑如鹵化物(例如氯化氫或溴化氫)或者假鹵化物(例如硫氰酸氫或氮化氫)在雙極性非質(zhì)子性溶劑、優(yōu)選DMSO或DMPU、二氧六環(huán)或丙酮中進(jìn)行開(kāi)環(huán)反應(yīng)，形成鹵醇或者假鹵醇，該醇在質(zhì)子或非質(zhì)子性溶劑如甲醇或丙酮中通過(guò)催化作用用無(wú)機(jī)酸、羧酸或磺酸如鹽酸、草酸或?qū)妆交撬徇M(jìn)行脫氫反應(yīng)，形成通式VII的化合物， 最后，通式I的其他17-亞甲基甾體可通過(guò)通式III和VI的化合物如下制得 上述化合物按照本領(lǐng)域已知的方法(M.Haase-Held，M.Mattis和J.Mann，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，2999，1992)與NaIO4/KMnO4在醇、優(yōu)選叔丁醇中反應(yīng)，形成3，5-斷(seco)酮基酸，該酮基酸用Ac2O/AcCl轉(zhuǎn)化為不飽和內(nèi)酯，該內(nèi)酯再與n-BuLi/CH3CN在雙極性非質(zhì)子溶劑如四氫呋喃(THF)中反應(yīng)，形成通式VIII和IX的化合物。 E-17-氯亞甲基-雌-4-烯-3-酮也可通過(guò)與氯甲基三苯基氯化鏻的WITTIG反應(yīng)來(lái)制備(S.Miyano等人，J.C.S.Chem.Comm.，446(1978))。異構(gòu)體17-氰亞甲基-雌-4-烯-3-酮也可根據(jù)HORNER的羰基烯烴化法用氰基亞甲基二乙基磷酸酯制得或者根據(jù)PETERSON烯烴化法用三甲基甲硅烷基乙腈制得(EP-A-0 077 040或者I.Ojima等人，Tetrahedron Lett.46(1974)4005-4008)。
Z-20-氰基-19-降孕-4，17(20)-二烯-3-酮是用2-二乙基膦?；娴腜O活化羰基活化反應(yīng)合成的(R.W.Freerksen等人，Joumal American Chemical Society(1977)1536)。
以下通過(guò)實(shí)施例更為具體地描述本發(fā)明。
實(shí)施例1Z-4，20-二氯-19-降孕-4，17(20)-二烯-3-酮A)Z-20-氯-19-降孕-4，17(20)-二烯-3-酮將9.74mmol(3.28g)的(20)R-氯-19-降孕-4-烯-3-酮-17-醇溶解在34ml的吡啶中。略微冷卻，同時(shí)在攪拌下滴加12.66mmol(0.92ml)的亞硫酰氯。在保護(hù)氣(氬氣)下攪拌約1小時(shí)，然后將反應(yīng)溶液添加至冰冷卻的稀鹽酸中，pH＝3-4。用二氯甲烷萃取粘的沉淀物，合并、洗滌至中性的萃取液用硫酸鈉干燥，然后蒸發(fā)濃縮。累積的固體產(chǎn)物在硅膠上進(jìn)行色譜純制(洗脫劑甲苯/乙酸乙酯＝95/5)，并任選由甲醇中重結(jié)晶。得到0.6g的固體產(chǎn)物。
熔點(diǎn)138-141℃；[α]D20＝+104°(CHCl3)B)Z-20-氯-4ζ，5ζ-環(huán)氧基-19-降孕-17(20)-烯-3-酮將2.80mmol(894mg)的Z-20-氯-19-降孕-4，17(20)-二烯-3-酮溶解在9ml甲醇和7.3ml二氯甲烷的混合物中，然后冷卻至0℃。在攪拌以及保護(hù)氣體(氬氣)下向冷卻的溶液中順序地添加6.31mmol(0.63ml)的過(guò)氧化氫(30％)和1.26mmol(0.3ml)的氫氧化鈉溶液(c＝4mol/l)。滴加完成后，溫度緩慢升高至室溫。約1.5小時(shí)的反應(yīng)時(shí)間后，將混合物添加至冰水中，然后用二氯甲烷萃取。合并的萃取液用硫酸鈉干燥，然后蒸發(fā)濃縮。得到926mg淡黃色固體。
1H-NMR/(CDCl3/ppm)0.94(18-H)，1.99(21-H)，3.04(4-H)C)Z-4，20-二氯-19-降孕-4，17(20)-二烯-3-酮將2.71mmol(896mg)的Z-20-氯-4ζ，5ζ-環(huán)氧基-19-降孕-17(20)-烯-3-酮溶解在25ml的1，3-二甲基四氫-2(1H)-嘧啶酮(DMPU)中，然后緩慢滴加26.54mmol(2.2ml)的鹽酸(37％)。在保護(hù)氣體(氬氣)下攪拌1小時(shí)后，將反應(yīng)溶液添加至冰冷卻的碳酸氫鈉水溶液中，抽出沉淀物，并最后在干燥器中用氫氧化鉀干燥。在硅膠上進(jìn)行快速色譜純制(洗脫劑甲苯/乙酸乙酯＝99/1)，并用甲醇/丙酮重結(jié)晶，得到353mg的固體產(chǎn)物。
熔點(diǎn)182-185℃；[α]D20＝+137°(CHCl3)實(shí)施例2Z-20-溴-4-氯-19-降孕-4，17(20)-二烯-3-酮A)Z-20-溴-19-降孕-4，17(20)-二烯-3-酮將9.7mmol(3.7g)的(20)R-溴-19-降孕-4-烯-3-酮-17-醇溶解在39ml的吡啶中。略微冷卻，同時(shí)在攪拌下滴加12.61mmol(0.91ml)的亞硫酰氯。在保護(hù)氣(氬氣)下攪拌約1小時(shí)，然后將反應(yīng)溶液添加至冰冷卻的稀鹽酸中，pH＝3-4。用二氯甲烷萃取粘的沉淀物，合并、洗滌至中性的萃取液用硫酸鈉干燥，然后蒸發(fā)濃縮。累積的固體產(chǎn)物在硅膠上進(jìn)行色譜純制(洗脫劑甲苯/乙酸乙酯＝95/5)，并任選由甲醇/丙酮中重結(jié)晶。得到536mg的固體產(chǎn)物。
熔點(diǎn)153-156℃；[α]D20＝+109°(CHCl3)B)Z-20-溴-4ζ，5ζ-環(huán)氧基-19-降孕-17(20)-烯-3-酮將2.09mmol(760mg)的Z-20-溴-19-降孕-4，17(20)-二烯-3-酮溶解在7.8ml甲醇和6.3ml二氯甲烷的混合物中，然后冷卻至0℃。在攪拌以及保護(hù)氣體(氬氣)下向冷卻的溶液中順序地添加4.7mmol(0.48ml)的過(guò)氧化氫(30％)和0.94mmol(0.24ml)的氫氧化鈉溶液(c＝4mol/l)。滴加完成后，溫度緩慢升高至室溫。約1小時(shí)的反應(yīng)時(shí)間后，在混合物中添加50ml水。系統(tǒng)分為兩個(gè)相，然后用二氯甲烷萃取。洗滌至中性的合并萃取液用硫酸鈉干燥，然后蒸發(fā)濃縮。殘留的淡黃色固體在硅膠上進(jìn)行快速色譜純制(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯＝95/5)。得到680mg淡黃色固體。C)Z-20-溴-4-氯-19-降孕-4，17(20)-二烯-3-酮將2.57mmol(975mg)的Z-20-溴-4ζ，5ζ-環(huán)氧基-19-降孕-17(20)-烯-3-酮溶解在25ml的DMPU中，然后緩慢滴加25.2mmol(2.09ml)的鹽酸(37％)。在保護(hù)氣體(氬氣)下攪拌1小時(shí)后，將反應(yīng)溶液添加至冰冷卻的碳酸氫鈉水溶液中，抽出沉淀物，并最后在干燥器中用氫氧化鉀干燥。在硅膠上進(jìn)行快速色譜純制(洗脫劑甲苯)，然后用甲醇/丙酮重結(jié)晶，得到600mg的固體產(chǎn)物。
熔點(diǎn)164-173℃；[α]D20＝+138°(CHCl3)實(shí)施例3E-17-氯亞甲基-4-氯-雌-4-烯-3-酮A)E-17-氯亞甲基-雌-4-烯-3-酮將18.27mmol(5.9g)的17α-氯甲基-17-羥基-雌-4-烯-3-酮溶解在60ml的吡啶中。略微冷卻，同時(shí)在攪拌下滴加21.9mmol(1.56ml)的亞硫酰氯。在保護(hù)氣(氬氣)下攪拌約1小時(shí)，然后將反應(yīng)溶液添加至冰冷卻的稀鹽酸中，pH＝3-4。用二氯甲烷萃取粘的沉淀物，合并、洗滌至中性的萃取液用硫酸鈉干燥，然后蒸發(fā)濃縮。累積的固體產(chǎn)物在硅膠上進(jìn)行色譜純制(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯＝85/15)。由丙酮中重結(jié)晶后，得到1.6g的固體產(chǎn)物。
熔點(diǎn)143-146℃；[α]D20＝+20°(CHCl3)B)E-17-氯亞甲基-4ζ，5ζ-環(huán)氧基-雌烷-3-酮將3.93mmol(1.2g)的E-17-氯亞甲基-雌-4-烯-3-酮溶解在12ml甲醇和10ml二氯甲烷的混合物中，然后冷卻至0℃。在攪拌以及保護(hù)氣體(氬氣)下向冷卻的溶液中順序地添加9.2mmol(0.94ml)的過(guò)氧化氫(30％)和1.65mmol(0.4ml)的氫氧化鈉溶液(c＝4mol/l)。滴加完成后，溫度緩慢升高至室溫。約1.5小時(shí)的反應(yīng)時(shí)間后，將混合物添加至冰水中，然后用二氯甲烷萃取。合并的萃取液用硫酸鈉干燥，然后蒸發(fā)濃縮。得到1.1g白色粘稠泡沫。
1H-NMR/(CDCl3/ppm)0.87(18-H)，3.04(21-H)，5.70(20-H)C)E-17-氯亞甲基-4-氯-雌-4-烯-3-酮將3.42mmol(1.1g)的E-17-氯亞甲基-4ζ，5ζ-環(huán)氧基-雌烷-3-酮溶解在26ml的DMPU中，然后緩慢滴加33mmol(2.74ml)的鹽酸(37％)。在保護(hù)氣體(氬氣)下攪拌1小時(shí)后，將反應(yīng)溶液添加至冰冷卻的碳酸氫鈉水溶液中，抽出沉淀物，并最后在干燥器中用氫氧化鉀干燥。在硅膠上進(jìn)行快速色譜純制(洗脫劑甲苯/乙酸乙酯＝99/1)，并用甲醇/丙酮重結(jié)晶，得到760mg的固體產(chǎn)物。
熔點(diǎn)182-194℃；[α]D20＝+63°(CHCl3)
實(shí)施例4E-17-溴亞甲基-4-氯-雌-4-烯-3-酮A)E-17-溴亞甲基-雌-4-烯-3-酮將28.58mmol(10.5g)的17α-溴甲基-17-羥基-雌-4-烯-3-酮溶解在90ml的吡啶中。略微冷卻，同時(shí)在攪拌下滴加37.16mmol(2.7ml)的亞硫酰氯。在保護(hù)氣(氬氣)下攪拌約1小時(shí)，然后將反應(yīng)溶液添加至冰冷卻的稀鹽酸中，pH＝3-4。用二氯甲烷萃取粘的沉淀物，合并、洗滌至中性的萃取液用硫酸鈉干燥，然后蒸發(fā)濃縮。累積的黃色固體產(chǎn)物在硅膠上進(jìn)行色譜純制(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯＝85/15)。由丙酮中重結(jié)晶后，得到3.1g的固體產(chǎn)物。
熔點(diǎn)153-164℃；[α]D20＝+15°(CHCl3)B)E-17-溴亞甲基-4ζ，5ζ-環(huán)氫基-雌烷-3-酮將2.86mmol(1g)的E-17-溴亞甲基-雌-4-烯-3-酮溶解在10.5ml甲醇和8.5ml二氯甲烷的混合物中，然后冷卻至0℃。在攪拌以及保護(hù)氣體(氬氣)下向冷卻的溶液中順序地添加6.44mmol(0.66ml)的過(guò)氧化氫(30％)和1.26mmol(0.32ml)的氫氧化鈉溶液(c＝4mol/l)。滴加完成后，溫度緩慢升高至室溫。約1.5小時(shí)的反應(yīng)時(shí)間后，將混合物添加至冰水中，然后用二氯甲烷萃取。洗滌至中性的合并萃取液用硫酸鈉干燥，然后蒸發(fā)濃縮。得到891mg白色粘稠泡沫。C)E-17-溴亞甲基-4-氯-雌-4-烯-3-酮將2.38mmol(約870mg)的E-17-溴亞甲基-4ζ，5ζ-環(huán)氧基-雌烷-3-酮溶解在23ml的DMPU中，然后緩慢滴加23.33mmol(1.93ml)的鹽酸(37％)。在保護(hù)氣體(氬氣)下攪拌1小時(shí)后，將反應(yīng)溶液添加至冰冷卻的碳酸氫鈉水溶液中，抽出沉淀物，并最后在干燥器中用氫氧化鉀干燥。在硅膠上進(jìn)行快速色譜純制(洗脫劑甲苯/乙酸乙酯＝98/2)，并用丙酮重結(jié)晶，得到552mg的固體產(chǎn)物。
熔點(diǎn)169-176℃；[α]D20＝+45°(CHCl3)
權(quán)利要求
1.通式I的17-亞甲基甾體 其中R4代表鹵原子或假鹵素，R10代表氫原子或者支鏈或直鏈C1-4烷基，R20和R20a相互獨(dú)立地代表氫原子、直鏈或支鏈C1-4烷基或者羥基C1-4烷基，或者R20和R20a之一代表氫原子、直鏈或支鏈C1-4烷基或者羥基C1-4烷基，而另一個(gè)基團(tuán)代表鹵原子或假鹵素。
2.如權(quán)利要求1所述的17-亞甲基甾體，其中R4代表氯或溴原子或者氰基。
3.如權(quán)利要求1或2所述的17-亞甲基甾體，其中R20和R20a之一代表氫原子或甲基，而另一個(gè)基團(tuán)代表氟、氯、或溴原子、疊氮基、氰基或硫氰酸基或羥甲基。
4.如權(quán)利要求1、2或3所述的17-亞甲基甾體，其中R10代表氫原子或甲基。
5.如權(quán)利要求1所述的17-亞甲基甾體，其是1)E-17-氯亞甲基-4-氯-雌-4-烯-3-酮，2)E-17-氰基亞甲基-4-氯-雌-4-烯-3-酮，3)Z-17-氰基亞甲基-4-氯-雌-4-烯-3-酮，4)Z-17-(1′)-氰基亞乙基-4-氯-雌-4-烯-3-酮，5)Z-17-亞乙基-4-氯-雌-4-烯-3-酮，6)E-17-亞乙基-4-氯-雌-4-烯-3-酮，7)E-17-溴亞甲基-4-氯-雌-4-烯-3-酮，8)Z-17-氯亞乙基-4-氯-雌-4-烯-3-酮，9)Z-17-溴亞乙基-4-氯-雌-4-烯-3-酮，10)E-17-氯亞甲基-4-氰基-雄-4-烯-3-酮，11)E-17-氯亞甲基-4-氯-雄-4-烯-3-酮，12)E-17-(2′)-羥基亞乙基-4-氯-雌-4-烯-3-酮，和13)Z-17-(2′)-羥基亞乙基-4-氯-雌-4-烯-3-酮。
6.制備如權(quán)利要求1所述的17-亞甲基甾體的方法，其中R20a代表氫原子，其特征在于，通式II的化合物 在非質(zhì)子性溶劑中與酰氯反應(yīng)，產(chǎn)生通式III的17-亞甲基甾體， 用H2O2/NaOH產(chǎn)生4，5-環(huán)氧化物，該4，5-環(huán)氧化物用衍生于鹵原子或者假鹵素的親核劑在雙極性非質(zhì)子性溶劑中進(jìn)行開(kāi)環(huán)反應(yīng)，形成鹵醇或者假鹵醇，該醇任選地在質(zhì)子或非質(zhì)子性溶劑中與無(wú)機(jī)酸、羧酸或磺酸反應(yīng)進(jìn)行脫氫，形成通式IV的化合物， 其中R4代表鹵原子或假鹵素，而R10與權(quán)利要求1中的定義相同，R20代表C1-4烷基或羥基-C1-4烷基、鹵原子或假鹵素。
7.制備如權(quán)利要求1所述的17-亞甲基甾體的方法，其中通式V的化合物 在非質(zhì)子性溶劑中與酰氯反應(yīng)，形成通式VI的亞甲基甾體， 用H2O2/NaOH產(chǎn)生4，5-環(huán)氧化物，該4，5-環(huán)氧化物用衍生于鹵原子或者假鹵素的親核劑在雙極性非質(zhì)子性溶劑中進(jìn)行開(kāi)環(huán)反應(yīng)，形成鹵醇或者假鹵醇，該醇任選地在質(zhì)子或非質(zhì)子性溶劑中與無(wú)機(jī)酸、羧酸或磺酸反應(yīng)進(jìn)行脫氫，形成通式VII的化合物， 其中R4代表鹵原子或假鹵素，而R10與權(quán)利要求1中的定義相同，R20代表C1-4烷基或羥基-C1-4烷基，R20a代表氫原子、鹵原子或假鹵素。
8.藥物組合物，其包含至少一種如權(quán)利要求1、2、3、4或5所述的17-亞甲基甾體、以及任選的藥物可接受的輔劑和載體。
9.如權(quán)利要求1-5之一所述的17-亞甲基甾體作為治療活性成分的應(yīng)用。
10.如權(quán)利要求1-5之一所述的化合物在治療前列腺疾病、男性型脫發(fā)、痤瘡和多毛癥，男性和女性避孕和/或抑制5α-還原酶中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及17－亞甲基甾體。本發(fā)明還涉及制備該化合物的方法以及包含該化合物的藥物組合物。根據(jù)本發(fā)明的化合物既可作為5α－還原酶的抑制劑，又可同時(shí)起到孕激素的作用，從這種意義上講，該化合物具有雜交類(lèi)型的作用。因此，這些化合物適合用于治療男性以及女性中由于某些器官和組織的雄激素水平升高而導(dǎo)致的疾病。與其他激素類(lèi)物質(zhì)如雌激素、睪酮或強(qiáng)效雄激素一起，根據(jù)本發(fā)明的化合物適合用作女性和男性的避孕藥。
文檔編號(hào)A61K31/569GK1452628SQ01815134
公開(kāi)日2003年10月29日 申請(qǐng)日期2001年8月29日 優(yōu)先權(quán)日2000年9月4日
發(fā)明者伯恩德·門(mén)岑巴赫, 瓦爾特·埃爾格, 彼得·德羅舍, 亞歷山大·希利什, 京特爾·考夫曼, 漢斯－烏多·施維克特, 蓋爾德·米勒 申請(qǐng)人:耶拿制藥兩合公司