專利名稱：作為神經(jīng)激肽－1受體拮抗劑的4－苯基－吡啶衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及通式I的化合物及其可藥用酸加成鹽， 其中R是氫或鹵素；R1是-(C≡C)mR1’或-(CR′＝CR″)mR1’其中R1’是a)鹵素，b)氰基，或下列基團c) d)-C(O)NR′R″，e)-C(O)O(CH2)mR5，f)-C(O)R5，g)-N(OH)-(CH2)mR5，h)-NR′C(O)-(CH2)mR5，i)-N[C(O)-R′]2，j)-OR6，k)-(CH2)m-SR6、-(CH2)m-S(O)R6，或-(CH2)m-S(O)2R6，
l)芳基，任選地被一個或多個選自下列的取代基取代鹵素、三氟甲基、低級烷基、低級烷氧基、氰基、羥基、-NR′R″、硝基、-(CH2)nOR′、-C(O)NR′R″、-C(O)OR′或-C(O)R′，m)是含有1-4個選自N、O或S的雜原子的5或6元雜芳基基團，并且可以任選地被一個或多個選自鹵素、三氟甲基、低級烷基、低級烷氧基、氰基、羥基、-NR′R″、硝基、-(CH2)nOR′、-C(O)OR′、-C(O)NR′R″或-C(O)R′的取代基取代，n)是下式的5或6元飽和環(huán)狀叔胺基團 其可以再含有一個選自N、O或S的雜原子，R′/R″彼此獨立地是氫、羥基、低級烷基、環(huán)烷基或芳基，其中所述的低級烷基、環(huán)烷基或芳基基團可以任選地被一個或多個選自鹵素、三氟甲基、低級烷基、低級烷氧基、氰基、羥基、-NRR″″、硝基、-(CH2)nOR、-C(O)NRR″″、-C(O)OR或-C(O)R的取代基取代，R/R″″彼此獨立地是氫、低級烷基、環(huán)烷基或芳基，R5是氫、氰基、羥基、鹵素、三氟甲基、-C(O)OR′、-OC(O)R′或芳基，任選地被一個或多個選自鹵素、三氟甲基、低級烷基、低級烷氧基、氰基、羥基、-NR′R″、硝基、-(CH2)nOR′、-C(O)NR′R″、-C(O)OR′或-C(O)R′的取代基取代，或是含有1-4個選自N、O或S的雜原子的5或6元雜芳基基團，且可以任選地被一個或多個選自鹵素、三氟甲基、低級烷基、低級烷氧基、氰基、羥基、-NR′R″、硝基、-(CH2)nOR′、-C(O)NR′R″、-C(O)OR′或-C(O)R′的取代基取代，R6是氫、低級烷基、三氟甲基或芳基，其中低級烷基或芳基基團可以任選地被一個或多個選自鹵素、三氟甲基、低級烷基、低級烷氧基、氰基、羥基、-NR′R″、硝基、-C(O)NR′R″、-(CH2)nOR′、-C(O)OR′或-C(O)R′的取代基取代，或是含有1-4個選自N、O或S的雜原子的5或6元雜芳基基團，并且可以任選地被一個或多個選自鹵素、三氟甲基、低級烷基、低級烷氧基、氰基、羥基、-NR′R″、硝基、-(CH2)nOR′、-C(O)NR′R″、-C(O)OR′或-C(O)R′的取代基取代，R7是-C(O)-(CH2)mOH或氧代基團；R2是氫、低級烷基、低級烷氧基、鹵素或CF3；R3/R3’彼此獨立地是氫、低級烷基或與它們所連接的碳原子一起構成環(huán)烷基；R4/R4’彼此獨立地是氫、鹵素、CF3、低級烷基或低級烷氧基；R和R2或R4和R4’可以一起為-CH＝CH-CH＝CH-，任選地被一個或兩個選自低級烷基、鹵素或低級烷氧基的取代基取代；X是-C(O)N(R8)-、(CH2)pO-、-(CH2)pN(R8)-、-N(R8)C(O)-或-N(R8)-(CH2)p-；其中R8是氫或低級烷基；n是1或2；m是0、1、2、3或4；o是1或2；且p是1或2。
式I的化合物及其鹽的特征在于有價值的治療性質。業(yè)已驚奇地發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物是神經(jīng)激肽1(NK-1，P物質)受體的拮抗劑。P物質是天然十一肽，屬于肽的速激肽家族，后者這樣命名是因為其對血管外平滑肌組織的快速收縮作用。P物質的受體是G蛋白偶聯(lián)受體超家族的一員。
P物質的神經(jīng)肽受體(NK-1)是廣泛分布在整個哺乳動物神經(jīng)系統(tǒng)(尤其是腦和脊神經(jīng)節(jié))、循環(huán)系統(tǒng)和外周組織(尤其是十二指腸和空腸)中并且參與調節(jié)多種不同的生物學過程。哺乳動物的速激肽P物質的中樞和外周作用與許多炎性病癥(包括偏頭痛、類風濕性關節(jié)炎、哮喘和炎性腸道疾病)以及催吐反射的介導和中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)障礙如帕金森氏病(Neurosci.Res.，1996，7，187-214)、焦慮(Can.J.Phys.，1997，75，612-621)和抑郁(Science，1998，281，1640-1645)的調節(jié)有關。
“速激肽受體和速激肽受體拮抗劑”一文(J.Auton.Pharmacol.，13，23-93，1993)評述了速激肽受體拮抗劑在疼痛、頭痛(尤其是偏頭痛)、阿爾茨海默氏病、多發(fā)性硬化、嗎啡戒斷癥狀的減弱、心血管病變、水腫(例如熱損傷引起的水腫)、慢性炎性疾病(例如類風濕性關節(jié)炎)、哮喘/支氣管超反應性和其他呼吸疾病(包括變應性鼻炎)、腸道炎性疾病(包括潰瘍性結腸炎和克羅恩氏病)、眼損傷和眼炎性疾病中有效性的證據(jù)。
此外，目前正在開發(fā)神經(jīng)激肽1受體拮抗劑用于治療許多與速激肽、特別是P物質的過量或失衡有關的生理障礙。P物質參與其中的病癥的實例包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)的障礙，例如焦慮、抑郁和精神病(WO 95/16679、WO 95/18124和WO 95/23798)。
神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑還可以用于治療暈動病和治療誘導的嘔吐。
此外，《新英格蘭醫(yī)學雜志》(The New England Journal of Medicine，Vol.340，No.3 190-195，1999)中描述了利用選擇性神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑減輕順鉑誘導的嘔吐。
此外，美國專利號5,972,938描述了一種通過施用速激肽受體，例如NK-1受體拮抗劑治療精神免疫性(psychoimmunologic)障礙或心身障礙的方法。
此外，神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑在治療某些形式的尿失禁中的應用描述在Neuropeptides，32(1)，1-49，(1998)和Eur.J.Pharmacol.，383(3)，297-303，(1999)中。
式I的化合物也可以以其前藥的形式使用。實例是酯、N-氧化物、磷酸酯、glycoamide esters、甘油酯綴合物等。所述的前藥可以增加本發(fā)明的化合物在吸收作用、分布的藥代動力學和向腦轉運方面的價值。
本發(fā)明的目的在于式I的化合物及其可藥用鹽、上述化合物的制備方法、含有它們的藥物和其制造以及上述化合物在控制或預防疾病、尤其是上述類型的疾病和障礙中或在制備相應藥物中的用途。
在此所用的術語“低級烷基”代表含有1-7個碳原子的飽和直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、2-丁基、叔丁基等。優(yōu)選的低級烷基是具有1-4個碳原子的基團。
術語″環(huán)烷基″代表含有3-6個碳原子的飽和碳環(huán)基團。
術語″鹵素″代表氯、碘、氟和溴。
術語″低級烷氧基″代表其中烷基基團的定義如上且通過氧原子連接的基團。
術語“含有1-4個選自N、O或S的雜原子的5或6元雜芳基”代表，例如下列基團吡咯-1-基、咪唑-1或2-基、吡唑-1-基、吡啶-2、3或4-基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、異噻唑基、異噁唑基、噻吩基、1，2，3-三唑基、1，2，4-噁二唑基、四氫吡啶基、異噁唑基或呋喃基。
術語“5或6元飽和環(huán)狀叔胺基團”代表，例如，吡咯烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉-1，1-二氧代或硫代嗎啉-1-氧代等。
術語″芳基″代表單環(huán)芳族烴基或其中至少一個環(huán)是芳族的雙環(huán)或三環(huán)環(huán)系，優(yōu)選苯基、芐基或萘基環(huán)。
術語″可藥用酸加成鹽″包括與無機和有機酸的鹽，所述酸為例如鹽酸、硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等。
本發(fā)明最優(yōu)選的適應癥是包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙在內的那些疾病，例如通過NK-1受體拮抗劑治療或預防某些抑郁性障礙或嘔吐。一種主要抑郁發(fā)作被定義為在至少兩周的期間中的絕大多數(shù)天內并且?guī)缀跏敲刻欤霈F(xiàn)抑郁心境或對所有，或者幾乎全部活動失去興趣或快感。
優(yōu)選這樣的式I的化合物，其中X是-C(O)N(CH3)-并且-(R4)n是3，5-二-CF3。這組優(yōu)選化合物的實例是那些，其中R3/R3’同時是氫且R2是甲基，例如下列化合物N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-(4-羥基乙?；?哌嗪-1-基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-氯-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，
N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-氰基甲基-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-碘-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，4-鄰甲苯基-[2，4′]聯(lián)吡啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，5-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基甲?；鵠-4-鄰甲苯基-吡啶-2-甲酸甲酯，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-羥基甲基-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，6-(5-乙酰基-噻吩-2-基)-N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，4-鄰甲苯基-1′，2′，3′，6′-四氫-[2，4′]聯(lián)吡啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-(4-羥基甲基-苯基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，2′-甲基-4-鄰甲苯基-[2，4′]聯(lián)吡啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-4-鄰甲苯基-煙酰胺，6-(3-氨基-丙-1-炔基)-N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，(RS)-N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-(2-羥基-乙亞磺?；谆?-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫甲基)-4-鄰甲苯基-煙酰胺，(RS)-N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-(吡啶-2-亞磺?；?-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-(吡啶-2-磺?；?-4-鄰甲苯基-煙酰胺或N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-(3-羥基-丙氧基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺。
進一步優(yōu)選這樣的式I的化合物，其中X是-N(CH3)C(O)-且-(R4)n是3，5-二-CF3。這組優(yōu)選化合物的實例是那些，其中R3/R3’同時是甲基且R2是甲基，例如下列化合物2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-{6-[羥基-(2-羥基-乙基)-氨基]-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基}-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(3-氧代-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-異丁酰胺，乙酸(5-{[2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙?；鵠-甲基-氨基}-4-鄰甲苯基-吡啶-2-基氨基甲酰基)-甲酯，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羥基-乙?；被?-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(羥基乙酰基-甲基-氨基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，環(huán)丙烷甲酸(5-{[2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-鄰甲苯基-吡啶-2-基)-環(huán)丙烷羰基-酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-(6-氯-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-2′-甲基-[2，4′]聯(lián)吡啶-5-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-(6-乙炔基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羥基甲基-異噁唑-5-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羥基-丙-1-炔基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺或(RS)-2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-甲氧基-苯亞磺?；?-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺。
這組優(yōu)選化合物還有那些，其中R3/R3’同時是甲基且R2是氯，例如下列化合物2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-{4-(2-氯-苯基)-6-[羥基-(2-羥基-乙基)-氨基]-吡啶-3-基}-N-甲基-異丁酰胺或2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(3-氧代-嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺。
式I的本發(fā)明化合物及其可藥用鹽可通過所屬領域的已知方法制備，例如通過下述方法制備，該方法包括a)將下式II的化合物 與式III的化合物 反應得到式Ia的化合物 其中R1-R4，R和n具有以上給出的含義，或
b)將下式IV的化合物 與下式V的化合物反應 得到下式Ib的化合物 c)還原下式Ib的化合物 得到下式Ic的化合物
其中取代基的定義如上所述，或d)將下式VI的化合物 與下式VII的化合物反應 得到下式Ib的化合物 其中Z是Cl、Br、I、-OS(O)2CH3或-OS(O)2C6H4CH3且其它的取代基的定義如上所述，或e)將下式VIII的化合物 與下式VII的化合物反應
得到下式Id的化合物 其中Z是Cl、Br、I、-OS(O)2CH3或-OS(O)2C6H4CH3且其它的取代基的定義如上所述，或f)還原下式Ia的化合物 得到下式Ie的化合物 其中取代基的定義如上所述，或如果需要，將所得的化合物轉化為可藥用酸加成鹽。
此外，取代基R1可以在上述定義的范圍內加以修飾，例如如下式I-2、I-4、I-5、I-7、I-8、I-10、I-11、I-12、I-13或I-14的化合物，方式是-使下式I-1的化合物
與式R1’H的化合物反應得到下式I-2的化合物 其中取代基如上所述，或-使下式I-3的化合物 與式R6-Z的化合物反應得到下式I-4的化合物 Z＝Cl、Br、I或OS(O)2C6H4CH3或OS(O)2CH3且其中其余的取代基如上所述，或
-使下式I-6的化合物 與R1’-Br或R1’-I反應得到下式I-5的化合物 其中取代基如上所述，或-氫化下式I-5的化合物 得到下式I-7或I-8的化合物 或
其中取代基如上所述，或-使下式I-9的化合物 與HNR′R″反應得到下式I-10的化合物 其中取代基如上所述，或-使式I-9的化合物與LiBH4反應得到下式I-11的化合物 和如果需要，得到化合物I-12
其中取代基如上所述，或-使式I-11的化合物與R6-SH反應得到下式的化合物 或 其中取代基如上所述。
按照方法變體a)將DIPEA(N-乙基二異丙基-胺)加入到式II的化合物和式III的化合物在二氯甲烷中的混合物內并在25-40℃的室溫下攪拌該混合物。純化后以良好收率分離出式Ia的期望化合物。
方法變體b)描述了式IV的化合物與式V的化合物生成式Ib的化合物的反應。該反應以常規(guī)方式進行，例如在溶劑中，如甲苯和三乙胺的混合物中進行。將該混合物回流約1小時。
按照方法變體c)式Ib的化合物被還原為式Ic的化合物。這個反應使用還原劑，例如LiAlH4或BH3·THF，以常規(guī)方式進行。
方法變體d)描述了式VI的化合物與式VII的化合物生成式Ib的化合物的反應。通過用KHMDS(六甲基二硅氮化鉀)使式VI的化合物脫質子化且隨后加入式VII的化合物來實現(xiàn)該反應。適當?shù)娜軇┦撬臍溥秽?。該反應在室溫下進行。
按照方法變體e)制備式Id的化合物。該反應通過用NaH使式VIII的化合物脫質子化且隨后加入式VII的化合物來實現(xiàn)。這個反應以常規(guī)方式進行。
方法變體f)描述了另一種制備式I的化合物的方法。以常規(guī)方式，例如用LiAlH4或BH3·THF將式Ia的化合物還原為式Ie的化合物。
鹽的生成是在室溫下按照本身已知的且所屬領域任何技術人員熟知的方法進行的。不但可以考慮與無機酸的鹽，而且可以考慮與有機酸的鹽。鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、檸檬酸鹽、醋酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等是所述鹽的實例。
下列方案1-18更加詳細地描述了式I的化合物的制備方法。這些反應在下列方案中所述的條件下以常規(guī)方式進行。起始原料是已知化合物或可以按照所屬領域的已知方法制備。
在下列方案中使用縮寫PivCl 新戊酰氯THF 四氫呋喃TMEDA N，N，N′，N′-四甲基乙二胺DIPEA N-乙基二異丙胺KHMDS 六甲基二硅氮化鉀LDA 二異丙基氨化鋰DPPA 苯基磷酰迭氮EDC N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽MCPBA 間氯過苯甲酸反應方案1 Z＝Cl，Br，I或OS(O)2C6H4CH3或OS(O)2CH3取代基如上所述。
方案2 取代基具有上面給出的含義。R1’可以與R1中所定義的相同，但氯除外。
方案3 取代基具有上面給出的含義。R1’可以與R1中所定義的相同，但氯除外。
方案4 條件 或 或R1-SnBu3或R6-SH或R6-OHY＝OH，OR，和O(CR′R″)qO，R是氫或低級烷基，R1和R6如上所述，R′，R″＝H，CH3q＝2，3，或CO，HO(CH2)mR5或H(C≡C)mR1’和催化劑(Pd，Ni，Cu)，m，R5和R1’如上所述，或1)RMgCl或RMgBr或RMgI或R2Mg，其中R是低級烷基；2) R5如上所述；其余取代基如上所述。
方案5 取代基如上所述。
方案6 取代基如上所述。
方案7 Z＝Cl，Br，I或OS(O)2C6H4CH3或OS(O)2CH3取代基如上所述。
方案8 Y可以是R1’定義中m)下描述的5或6元雜芳基上的取代基R1是具有取代的m)的R1R1’是R1定義中的未取代的m)方案9 R1’＝芳基或雜芳基方案10 方案8、9和10中的取代基如上所述。
方案11 方案12 方案13
方案14 取代基具有上面給出的含義。
方案15 取代基具有上面給出的含義。
方案16 取代基具有上面給出的含義。
方案17 取代基具有上面給出的含義。
方案18 取代基具有上面給出的含義。
如上所述，式I的化合物和其可藥用加成鹽具有有價值的藥理學性質?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物是神經(jīng)激肽1(NK-1，P物質)受體的拮抗劑。
本發(fā)明化合物按照下面給出的試驗進行研究。
試驗化合物對NK1受體的親和力是在人NK1受體上于用人NK1受體感染(使用Semliki病毒表達系統(tǒng))并用[3H]P物質(終濃度0.6nM)放射性標記的CHO細胞中進行評估的。結合試驗在HEPES緩沖液(50mM，pH7.4)中進行，該緩沖液內含有BSA(0.04％)、亮抑酶肽(8μg/ml)、MnCl2(3mM)和膦酰二肽(2μM)。結合試驗由250μl膜懸浮液(1.25×105個細胞/試管)、0.125μl置換劑的緩沖液和125μl[3H]P物質組成。用至少7個濃度的化合物來測定置換曲線。試管在室溫下溫育60分鐘，此后試管的內容物在真空下迅速用經(jīng)過PEI(0.3％)預浸泡60分鐘的GF/C濾膜過濾，用2×2ml的HEPES緩沖液(50mM，pH7.4)沖洗。通過閃爍計數(shù)測定保留在濾膜上的放射性。所有試驗均一式三份地在至少兩個獨立實驗中進行。
優(yōu)選化合物對NK-1受體的親和力表示為pKi，對于所述化合物在8.50-9.50的范圍內。
式I的化合物及其可藥用酸加成鹽可以用作藥物，例如以藥物制劑的形式。藥物制劑可以經(jīng)口服給藥，例如片劑、包衣片、糖衣丸、硬和軟明膠膠囊、溶液、乳劑或混懸劑的形式。然而，給藥也可以經(jīng)直腸(例如以栓劑的形式)或經(jīng)胃腸外途徑(例如注射溶液的形式)實施。
式I的化合物及其可藥用酸加成鹽可以與藥學惰性的無機或有機賦形劑一起加工以制備片劑、包衣片、糖衣丸和硬明膠膠囊。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等可以作為這樣的賦形劑用于例如片劑、糖衣丸和硬明膠膠囊。
對于軟明膠膠囊，適宜的賦形劑是例如植物油、蠟、脂肪、半固體和液體多元醇等。
制備溶液和糖漿劑的適宜賦形劑是例如水、多元醇、蔗糖、轉化糖、葡萄糖等。
適于注射溶液的賦形劑是例如水、醇、多元醇、甘油、植物油等。
適于栓劑的賦形劑是例如天然和硬化油、蠟、脂肪、半液體或液體多元醇等。
此外，藥物制劑可以含有防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、濕潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、改變滲透壓的鹽、緩沖劑、掩蔽劑或抗氧化劑。它們還可以含有其他治療上有價值的物質。
劑量可以在寬范圍內變化，并且當然應當符合各種具體情況中的個體需要。通常，在口服給藥的情況中約10-1000mg通式I的化合物/人的日劑量應當是適宜的，但在必要時可以超過上述上限。
下列實施例舉例說明但不限定本發(fā)明。所有溫度均為攝氏度。實施例39、54、65、81、83、92、108、109、117和118的化合物不在本發(fā)明式I的范圍內。
實施例1N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-(4-羥基乙?；?哌嗪-1-基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺a)6-氯-N-甲基-煙酰胺0℃下向50g(317mmol)的2-氯煙酸中加入230ml(3.16mol)亞硫酰氯。在回流下加熱該混合物2小時后蒸餾除去過量的亞硫酰氯。將油性褐色殘余物溶于250ml二氯甲烷。用甲胺氣在0℃下處理該溶液直至不再觀察到放熱反應。所得混懸液用1000ml二氯甲烷/水稀釋。分離各層且水層用三份300ml的二氯甲烷萃取。用硫酸鈉干燥有機層并濃縮得到53.2g(98％)的標題化合物，其為淺黃色固體。
MS m/e(％)171(M+H+，15)。
b)6-氯-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺0℃下向3.41g(20.0mmol)6-氯-N-甲基-煙酰胺在80ml四氫呋喃中的溶液內滴加50ml(50mmol)的氯化鄰甲苯基鎂在四氫呋喃中的1M溶液。加料完畢后使該反應混合物升至室溫且攪拌1.5小時。將該混合物再次冷卻至0℃，隨后滴加5.7ml(100mmol)乙酸和5.1g(22mmol)2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌在18ml四氫呋喃中的溶液。加料完畢后使該反應混合物升至室溫且攪拌15分鐘。加入30ml 2N氫氧化鈉水溶液后用1l乙酸乙酯和200ml水稀釋。分離各層且有機層用4份250-ml的2N氫氧化鈉水溶液洗滌。合并的水層用3份500-ml的乙酸乙酯萃取。合并的有機萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌并用硫酸鈉干燥。濃縮得到5.44g的紅褐色油狀物?？焖僦V得到2.15g(41.3％)的標題化合物，其為淺黃色固體。
MS m/e(％)260(M+，11).M.p.91-93℃。
c)4-(5-甲基氨基甲?；?4-鄰甲苯基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯將8.31g(31.9mmol)6-氯-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺、6.53g(35.0mmol)1-叔丁氧基羰基哌嗪、16.7ml(95.6mmol)N-乙基二異丙胺和催化量的4-(N，N-二甲基氨基)-吡啶的混合物在回流下加熱過夜。冷卻至室溫后將該混合物溶于二氯甲烷并用2份的0.1M鹽酸水溶液洗滌。用硫酸鈉干燥并濃縮得到10.7g的粗產(chǎn)物。快速柱色譜得到6.28g(48.0％)的標題化合物，其為灰白色固體。
MS m/e(％)411(M+H+，100)。
d)4-{5-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基甲?；鵠-4-鄰甲苯基-吡啶-2-基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯0℃下向6.28g(15.3mmol)4-(5-甲基氨基甲?；?4-鄰甲苯基-吡啶-2-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯在250ml四氫呋喃中的溶液內加入20ml的六甲基二硅氮化鉀在四氫呋喃中的1M溶液(20mmol)。30分鐘后，滴加2.81ml(15.3mmol)3，5-雙(三氟甲基)芐基溴。使該反應混合物升至室溫過夜。加入水和1M氫氧化鈉水溶液后用3份的乙酸乙酯萃取。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥并濃縮。快速柱色譜得到6.89g(70.8％)的標題化合物，其為白色固體。
MS m/e(％)637(M+H+，100)。
e)N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-哌嗪-1-基-4-鄰甲苯基-煙酰胺0℃下向6.60g(104mmol)4-{5-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基甲?；鵠-4-鄰甲苯基-吡啶-2-基}-哌嗪-1-甲酸叔丁酯和8.40ml(207mmol)甲醇在50ml乙酸乙酯中的溶液內滴加14.7ml(207mmol)乙酰氯。4小時后該反應混合物用乙酸乙酯稀釋并用1M氫氧化鈉溶液處理。分離各層且水層用二氯甲烷萃取。合并的有機層用硫酸鈉干燥并濃縮得到5.36g的粗產(chǎn)物?？焖僦V得到4.86g(87.4％)的標題化合物，其為淺褐色固體。
MS m/e(％)537(M+H+，100)。
f)N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-(4-溴乙?；?哌嗪-1-基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺10℃下連續(xù)向0.30g(0.56mmol)N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-哌嗪-1-基-4-鄰甲苯基-煙酰胺在4ml二氯甲烷中的溶液內滴加0.055ml(0.62mmol)溴代乙酰溴和4ml的2M碳酸鈉水溶液。2小時后該反應混合物用水稀釋并用二氯甲烷萃取。有機萃取液用硫酸鈉干燥并濃縮得到0.36g的粗產(chǎn)物。快速柱色譜得到0.26g(69％)的標題化合物，其為白色固體。
MS m/e(％)657(M+H+，100，1Br)。
g)N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-(4-羥基乙酰基-哌嗪-1-基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺將0.12g(0.18mmol)N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-(4-溴乙酰基-哌嗪-1-基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺、1.2ml 1-甲基-2-吡咯烷酮和0.2ml半飽和碳酸氫鈉水溶液的混合物在100℃下攪拌過夜。冷卻至室溫和用水稀釋后該混合物用5份的叔丁基甲基醚萃取。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥，濃縮且在70℃真空(0.5mbar)中干燥?？焖僦V得到71mg(64％)的標題化合物，其為白色固體。
MS m/e(％)595(M+H+，100)。
實施例2N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-氯-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺0℃下向10.0g(38.4mmol)6-氯-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺在190ml四氫呋喃中的溶液內加入46ml的六甲基二硅氮化鉀在四氫呋喃中的1M溶液(46mmol)。30分鐘后，將8.5ml(46mmol)3，5-雙(三氟甲基)芐基溴滴加到所得混懸液中。加料完畢后撤去冰-水冷卻浴且使該反應混合物升至室溫。2小時后用水終止該反應?；旌衔镉?M鹽酸水溶液調至pH3并攪拌10分鐘。用1M氫氧化鈉水溶液堿化至pH8，隨后濃縮除去四氫呋喃。含水殘余物用4份的二氯甲烷萃取。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥并濃縮得到21.4g的粗產(chǎn)物。柱色譜得到18.4g(98.5％)的標題化合物，其為白色固體。
MS m/e(％)485([M-H]+，2)。
實施例3N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-氰基甲基-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺a)(RS)-{5-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基甲?；鵠-4-鄰甲苯基-吡啶-2-基}-氰基-乙酸乙酯將1.00g(2.05mmol)N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-氯-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺、0.44ml(4.1mmol)氰基乙酸乙酯和0.46g(4.1mmol)叔丁醇鉀在2ml二甲基亞砜中的混合物在100℃下攪拌過夜。冷卻至室溫后加入10ml的半濃縮氯化銨水溶液。該混合物用3份的乙酸乙酯萃取。合并的有機萃取液用2份水萃取，用硫酸鈉干燥并濃縮得到1.2g的粗產(chǎn)物?？焖偕V得到0.681g(58.8％)的標題化合物，其為黃色泡沫狀物。
MS m/e(％)563(M+，80)。
b)N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-氰基甲基-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺將650mg(1.15mmol)(RS)-{5-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基甲?；鵠-4-鄰甲苯基-吡啶-2-基}-氰基-乙酸乙酯和0.20g(4.6mmol)氯化鋰在濕的二甲基亞砜中的混合物在120℃下攪拌過夜。冷卻后將該混合物在真空中濃縮。將殘余物溶于乙酸乙酯和碳酸氫鈉的飽和水溶液中。分離各層且水層用2份的乙酸乙酯萃取。合并的有機萃取液用2份的水洗滌，用硫酸鎂干燥并濃縮得到595mg的粗產(chǎn)物。快速色譜得到396mg(69.9％)的標題化合物，其為白色固體。
MS m/e(％)492(M+H+，100)。
實施例4N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-碘-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺室溫下向1.00g(2.05mmol)N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-氯-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺在10ml 2-丁酮中的溶液內加入1.1g(7.2mmol)碘化鈉和0.28ml(2.1mmol)氫碘酸(57％在水中)。該混合物在80℃下加熱2小時。冷卻至室溫后該混合物用乙酸乙酯稀釋且用飽和碳酸氫鈉水溶液處理。分離各層，有機層用水洗滌，用硫酸鎂干燥并濃縮得到1.5g的粗產(chǎn)物?？焖僦V得到1.11g(93.6％)的標題化合物，其為黃色油狀物。
MS m/e(％)579(M+H+，100)。
實施例54-鄰甲苯基-[2，4′]聯(lián)吡啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺通過三個冷凍-融化循環(huán)使100mg(0.173mmol)N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-碘-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺、21mg(0.17mmol)4-吡啶基硼酸、5ml二甲氧基乙烷和5ml的2M碳酸鈉水溶液的混合物脫氧。加入20mg(0.017mmol)四(三苯基膦)鈀(0)后，該反應混合物在90℃下攪拌60小時。冷卻至室溫后用水稀釋且用3份的乙酸乙酯萃取。有機萃取液用水洗滌，用硫酸鎂干燥和濃縮。柱色譜得到59mg(64％)的標題化合物，其為黃色固體。
MS m/e(％)530(M+H+，100)。
實施例65-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基甲?；鵠-4-鄰甲苯基-吡啶-2-甲酸甲酯通過三個冷凍-融化循環(huán)使690mg(1.19mmol)N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-碘-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺、0.33ml(2.4mmol)三乙胺和1.9ml(48mmol)甲醇在10ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液脫氧。將氣球中的一氧化碳充入燒瓶內，隨后加入31mg(0.12mmol)三苯基膦和23mg(0.102mmol)乙酸鈀(II)。將該反應混合物在一氧化碳氣氛下室溫攪拌60小時。該混合物用水稀釋并用3份的叔丁基甲基醚萃取。合并的有機萃取液用水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮?？焖偕V得到407mg(66.8％)的標題化合物，其為淺黃色固體。
MS m/e(％)511(M+H+，100)。
實施例7N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-羥基甲基-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺向9mg(4mmol)硼氫化鋰在0.5ml乙醚中的溶液內加入346mg(0.678mmol)5-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基甲酰基]-4-鄰甲苯基-吡啶-2-甲酸甲酯在0.6ml甲苯中的溶液。將該混合物逐漸加熱至100℃，由此蒸餾除去乙醚。100℃下加熱2小時后，濃縮所得的混懸液。該殘余物用5ml的1M鹽酸水溶液處理5分鐘，用碳酸鉀堿化后用叔丁基甲基醚萃取。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥并濃縮?？焖偕V得到240mg(73.4％)的標題化合物，其為淺褐色油狀物。
MS m/e(％)481(M-H+，6)。
實施例82-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-{6-[羥基-(2-羥基-乙基)-氨基]-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基}-N-甲基-異丁酰胺a)4-(5-硝基-2-吡啶基)-嗎啉在10分鐘內，向20g(126mmol)的2-氯-5-硝基吡啶在150ml四氫呋喃中的溶液內滴加27ml(315mmol)嗎啉。再回流該反應混合物2小時。冷卻至室溫后，在真空中除去溶劑并將該殘余物重新溶解在200ml乙酸乙酯中。有機相用200ml 1N碳酸氫鈉溶液洗滌，經(jīng)干燥(硫酸鎂)和蒸發(fā)得到27.3g(定量)的標題化合物，其為黃色固體。
M.p.142-143℃b)2，2-二甲基-N-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-丙酰胺向27.3g(126mmol)的4-(5-硝基-2-吡啶基)-嗎啉在600ml甲醇中的溶液內加入2.5g的10％活性炭載鈀。氫化該反應混合物(室溫至約45℃，1bar)直至吸收了理論量的氫(約3小時)。過濾除去催化劑并用100ml份的甲醇洗滌2次。真空中蒸發(fā)濾液得到22.6g的紫色油狀物，通過薄層色譜分析其含有約95％的期望的苯胺衍生物。
將此粗產(chǎn)物溶于240ml四氫呋喃和60ml乙醚的混合物中。冷卻至0℃后，一次性加入26ml(189mmol)的三乙胺。持續(xù)攪拌同時在10分鐘內滴加23g(189mmol)的新戊酰氯。撤去冰浴并在室溫下將該反應混合物攪拌1小時。隨后，在真空中除去溶劑且將殘余物懸浮在200ml 1N碳酸氫鈉溶液中。該產(chǎn)物用200ml份的二氯甲烷萃取3次，干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)。固體殘余物由乙酸乙酯/己烷1∶8重結晶得到28.6g(86％)的標題化合物，其為白色結晶。
MS m/e(％)264(M+H+，100)。
c)N-(4-碘-6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-2，2-二甲基-丙酰胺使氬氣下28.4g(108mmol)2，2-二甲基-N-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-丙酰胺和49ml(324mmol)N，N，N′，N′-四甲基乙二胺在600ml四氫呋喃中的溶液在干冰浴中冷卻至-78℃。1小時內，滴加202ml(324mmol)的正丁基鋰在己烷中的1.6N溶液。使該反應混合物升溫至-35℃過夜。再次冷卻至-78℃，在15分鐘內滴加溶解在60ml四氫呋喃中的37g(146mmol)碘。用冰浴替換干冰浴并當該反應混合物達到0℃時在10分鐘內加入90g(363mmol)硫代硫酸鈉五水合物于250ml水中的溶液。隨后，加入1000ml乙醚并分離有機層。水層用500ml二氯甲烷萃取2次且將合并的有機層干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)?？焖偕V得到15.6g(37％)的標題化合物，其為淺褐色油狀物，該油狀物在室溫下放置后結晶。
MS m/e(％)389(M+，71)，358(25)，304(43)，57(100)。
d)2，2-二甲基-N-(6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-丙酰胺3.50g(9.0mmol)N-(4-碘-6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-2，2-二甲基-丙酰胺、35ml甲苯、18ml 2N碳酸鈉溶液、312mg(0.27mmol)四(三苯基膦)鈀(0)和1.34g(9.9mmol)鄰甲苯基硼酸的混合物在氬氣下80℃加熱12小時。冷卻至室溫后，分離水相并用乙酸乙酯洗滌2次。合并的有機層用50ml鹽水洗滌，之后干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)。通過快速色譜純化得到3.23g(定量)的標題化合物，其為白色泡沫狀物。
MS m/e(％)354(M+H+，100)。
e)6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基胺將2.93g(8.28mmol)2，2-二甲基-N-(6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-丙酰胺在80ml 3N鹽酸溶液和5ml 1-丙醇中的混懸液加熱至90-95℃過夜。使該反應混合物冷卻至室溫，用20ml份的乙醚洗滌3次并經(jīng)硅藻土過濾。濾液用20ml水稀釋并通過加入28％氫氧化鈉溶液在冰冷卻下調至pH7-8。產(chǎn)物用4份100ml的二氯甲烷萃取。合并的有機層用50ml鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)和蒸發(fā)得到2.31g(定量)的標題化合物，其為白色泡沫狀物。
MS m/e(％)269(M+，100)。
f)甲基-(6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-胺2.24g(8.3mmol)6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基胺在17ml三甲基原甲酸酯和3滴三氟乙酸中的溶液在130℃下加熱2小時。蒸發(fā)該反應混合物并在真空中干燥30分鐘。將殘余的油溶于5ml四氫呋喃并在冰冷卻下滴加到存在于20ml四氫呋喃中的630mg(16.6mmol)氫化鋰鋁內。室溫下攪拌該反應混合物1小時，再次冷卻至0℃且通過加入28％鹽酸溶液酸化(pH1-2)。攪拌5分鐘后，加入28％氫氧化鈉溶液達到pH10。該溶液經(jīng)硅藻土過濾，蒸發(fā)和通過快速色譜純化得到1.56g(66％)的標題化合物，其為白色泡沫狀物。
MS m/e(％)283(M+，100)。
g)2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-異丁酰胺在冰浴中冷卻1.46g(5.15mmol)甲基-(6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-胺和1.32ml(7.73mmol)N-乙基二異丙胺在15ml二氯甲烷中的溶液并滴加1.8g(5.67mmol)2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰氯。該反應混合物升溫至35-40℃共3小時，再次冷卻至室溫并與25ml飽和碳酸氫鈉溶液一起攪拌。分離有機層且水層用二氯甲烷萃取。將合并的有機層干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。殘余物通過快速色譜純化得到2.9g(定量)的標題化合物，其為白色結晶。M.p.131-132℃h)2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羥基-乙基氨基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺1.0g(1.76mmol)2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-異丁酰胺、100mg(0.48mmol)氯化釕(III)水合物、832mg(3.87mmol)高碘酸鈉、3.5ml四氯化碳、3.5ml乙腈和5.3ml水的混合物在室溫下攪拌4天。加入二氯甲烷，分離有機層，用亞硫酸氫鈉溶液洗滌并經(jīng)硅藻土過濾。向濾液中加入10ml 1N氫氧化鉀溶液和20ml甲醇。40℃下加熱該混合物1小時后，真空中除去溶劑和殘余物通過快速色譜純化得到352mg(37％)的標題化合物，其為淺褐色泡沫狀物。
MS m/e(％)540(M+H+，100)。
i)2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-{6-[羥基-(2-羥基-乙基)-氨基]-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基}-N-甲基-異丁酰胺冰冷條件下向500mg(0.93mmol)2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羥基-乙基氨基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺在5ml二氯甲烷中的溶液內加入240mg(0.97mmol)的3-氯過苯甲酸(約70％)在5ml二氯甲烷中的溶液。0℃下攪拌2小時后，該反應混合物用飽和碳酸鈉溶液洗滌2次，干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)。將此粗材料懸浮在二氯甲烷和己烷的混合物中，過濾和真空中干燥得到345mg(62％)的標題化合物，其為白色結晶。
MS m/e(％)556(M+H+，100)。
實施例92-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-{4-(2-氯-苯基)-6-[羥基-(2-羥基-乙基)-氨基]-吡啶-3-基}-N-甲基-異丁酰胺按照上述制備2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-{6-[羥基-(2-羥基-乙基)-氨基]-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基}-N-甲基-異丁酰胺的方法，用2-氯苯基硼酸代替步驟d)中的鄰甲苯基硼酸，得到收率相當?shù)谋緲祟}化合物，其為淺褐色泡沫狀物。
MS m/e(％)576(M+H+，100)。
實施例102-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(3-氧代-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-異丁酰胺向1.2g(7.12mmol)氧化釕(IV)水合物在50ml四氯化碳和50ml水的混合物中的冰冷懸浮液內加入9.0g(42mmol)高碘酸鈉。攪拌30分鐘后分離有機層，并且水層用10ml份的四氯化碳萃取2次。合并的有機層經(jīng)硅藻土過濾，冷卻至0℃后緩慢加入到2.0g(3.54mmol)2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-異丁酰胺在20ml四氯化碳中的冰冷溶液內。0℃下將該混合物再攪拌15分鐘，經(jīng)硅藻土過濾并蒸發(fā)。殘余物通過快速色譜純化得到704mg(34％)的標題化合物，其為無色泡沫狀物。
MS m/e(％)580(M+H+，100)。
實施例112-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(3-氧代-嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照上文所述的2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(3-氧代-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-異丁酰胺的制備方法獲得收率相當?shù)谋緲祟}化合物，其為淺褐色油狀物。
MS m/e(％)600(M+H+，100)。
實施例12乙酸(5-{[2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-鄰甲苯基-吡啶-2-基氨基甲?；?-甲酯a)N2-芐基-N5-甲基-4-鄰甲苯基-吡啶-2，5-二胺按照上述甲基-(6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-胺的合成方法制得本標題化合物。
MS m/e(％)304(M+H+，100)。
b)芐基-(5-甲基氨基-4-鄰甲苯基-吡啶-2-基)-氨基甲酸芐酯0℃下向2.03g(6.7mmol)N2-芐基-N5-甲基-4-鄰甲苯基-吡啶-2，5-二胺在100ml二氯甲烷和40ml N-乙基二異丙胺中的溶液內滴加2.1ml(14.09mmol)氯甲酸芐酯在50ml二氯甲烷中的溶液。室溫下攪拌2小時后，該反應混合物用水(2×50ml)、鹽水(50ml)洗滌后干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。對殘余物進行色譜得到2.36g(80％)的標題化合物，其為淺褐色結晶.
M.p.110-112℃MS m/e(％)438(M+H+，100)。
c)芐基-(5-{[2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙?；鵠-甲基-氨基}-4-鄰甲苯基-吡啶-2-基)-氨基甲酸芐酯0℃下向1.075g(2.5mmol)芐基-(5-甲基氨基-4-鄰甲苯基-吡啶-2-基)-氨基甲酸芐酯在10ml二氯甲烷和1ml N-乙基二異丙胺中的溶液內滴加1.15g(3.5mmol)2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰氯在2ml二氯甲烷中的溶液，并且室溫下攪拌該混合物3小時。溶液用水(20ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)和鹽水(20ml)洗滌后干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。對殘余物進行色譜得到1.15g(62％)的標題化合物，其為黃色油狀物。
MS m/e(％)720(M+H+，100)。
d)N-(6-芐基氨基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺向973mg(1.35mmol)芐基-(5-{[2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-鄰甲苯基-吡啶-2-基)-氨基甲酸芐酯在13ml甲醇和1ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液內加入40mg 10％活性炭載鈀且使該混合物氫化(室溫，1bar)1小時。過濾結晶并蒸發(fā)濾液得到795mg(定量)的標題化合物，其為黃色油狀物。
MS m/e(％)586(M+H+，100)。
e)N-(6-氨基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺將750mg(1.28mmol)N-(6-芐基氨基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺在25ml的5N鹽酸的乙醇溶液中的溶液蒸發(fā)至干且將該殘余物溶于30ml甲醇，并且在60mg 10％活性炭載鈀的存在下氫化(室溫，10bar)20小時。過濾晶體和蒸發(fā)溶劑后，將殘余物溶于30ml乙酸乙酯，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌2次并干燥(硫酸鎂)。蒸發(fā)溶液得到514mg(81％)的標題化合物，其為淺褐色結晶。
MS m/e(％)496(M+H+，100)。
f)乙酸(5-{[2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙?；鵠-甲基-氨基}-4-鄰甲苯基-吡啶-2-基氨基甲酰基)-甲酯向100mg(0.20mmol)N-(6-氨基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺在3ml二氯甲烷中的溶液內加入27mg(0.21mmol)N-乙基二異丙胺和30mg(0.21mmol)乙酰氧基乙酰氯。攪拌過夜后，蒸發(fā)溶劑，殘余物通過快速色譜純化得到62mg(52％)的標題化合物，其為白色固體。
MS m/e(％)618(M+Na+，19)，596(M+H+，100)。
實施例132-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羥基-乙酰基氨基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺室溫下向30mg(0.05mmol)乙酸(5-{[2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-鄰甲苯基-吡啶-2-基氨基甲?；?-甲酯在2ml四氫呋喃中的溶液內加入2ml 1N氫氧化鈉溶液。攪拌15分鐘后，加入乙酸乙酯，分離水相并干燥有機層(硫酸鈉)。蒸發(fā)后殘余物通過快速色譜純化得到15mg(54％)的標題化合物，其為白色固體。
MS m/e(％)576(M+Na+，19)，554(M+H+，100)。
實施例142-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(羥基乙酰基-甲基-氨基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺室溫和氬氣下向70mg(0.12mmol)乙酸(5-{[2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙?；鵠-甲基-氨基}-4-鄰甲苯基-吡啶-2-基氨基甲酰基)-甲酯在4ml四氫呋喃中的溶液內滴加0.13ml(0.12mmol)的六甲基二硅氮化鉀在四氫呋喃中的1M溶液。室溫下繼續(xù)攪拌1小時并加入17mg(0.12mmol)碘代甲烷。攪拌過夜后，加入飽和氯化銨溶液，水層用乙醚萃取。乙醚層用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，并且殘余物通過快速色譜純化得到12mg(18％)的標題化合物，其為白色固體。
MS m/e(％)590(M+Na+，31)，568(M+H+，100)。
實施例152-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺室溫下向100mg(0.20mmol)N-(6-氨基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺在3ml吡啶中的溶液內加入54mg(0.50mmol)三甲基氯硅烷。攪拌15分鐘后，攪拌下將該混合物緩慢加入到155mg(1.0mmol)琥珀酰氯中并持續(xù)攪拌過夜。在真空中除去溶劑，殘余物通過快速色譜純化得到29mg(25％)的標題化合物，其為白色固體。
MS m/e(％)600(M+Na+，16)，578(M+H+，100)。
實施例16環(huán)丙烷甲酸(5-{[2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙?；鵠-甲基-氨基}-4-鄰甲苯基-吡啶-2-基)-環(huán)丙烷羰基-酰胺0℃下向100mg(0.20mmol)N-(6-氨基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺在3ml二氯甲烷中的溶液內加入29mg(0.21mmol)N-乙基二異丙胺和46mg(0.44mmol)環(huán)丙烷甲酰氯。室溫下攪拌過夜后，真空中除去溶劑且殘余物通過快速色譜純化得到80mg(63％)的標題化合物，其為白色固體。
MS m/e(％)654(M+Na+，30)，632(M+H+，100)。
實施例174-鄰甲苯基-[2，3′]聯(lián)吡啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺按照上述制備4-鄰甲苯基-[2，4′]聯(lián)吡啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺的方法、用3-吡啶基硼酸代替4-吡啶基硼酸獲得收率相當?shù)谋緲祟}化合物，其為白色固體。
MS m/e(％)530(M+H+，100)。
實施例18N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-(2-甲氧基-苯基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺按照上述制備4-鄰甲苯基-[2，4′]聯(lián)吡啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺的方法、用2-甲氧基苯基硼酸代替4-吡啶基硼酸獲得收率99％的本標題化合物，其為淺褐色固體。。
MS m/e(％)559(M+H+，100)。
實施例19N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-(3-甲氧基-苯基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺按照上述制備4-鄰甲苯基-[2，4′]聯(lián)吡啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺的方法、用3-甲氧基苯基硼酸代替4-吡啶基硼酸得到本標題化合物，其為淺黃色粘性油狀物，收率為81％。
MS m/e(％)559(M+H+，100)。
實施例20N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-(4-甲氧基-苯基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺按照上述制備4-鄰甲苯基-[2，4′]聯(lián)吡啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺的方法、用4-甲氧基苯基硼酸代替4-吡啶基硼酸得到本標題化合物，其為淺黃色固體，收率為90％。
MS m/e(％)559(M+H+，100)。
實施例21N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-(2-羥基-苯基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺0℃下向80mg(0.14mmol)N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-(2-甲氧基-苯基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺在1.5ml二氯甲烷中的溶液內滴加0.17ml的三溴化硼在二氯甲烷(0.17mmol)中的1M溶液。使溫度升高至室溫過夜。加入水和1M的鹽酸水溶液。5分鐘后加入1M氫氧化鈉水溶液中和混合物并用二氯甲烷萃取。有機層用硫酸鈉干燥并濃縮。柱色譜得到67mg(86％)的標題化合物，其為白色固體。
MS m/e(％)545(M+H+，100)。
實施例22N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-(3-羥基-苯基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺按照上述制備N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-(2-羥基-苯基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺的方法、用N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-(3-甲氧基-苯基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺代替N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-(2-甲氧基-苯基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺得到收率相當?shù)谋緲祟}化合物，其為白色固體。
MS m/e(％)545(M+H+，100)。
實施例23N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-(4-羥基-苯基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺0℃下向80mg(0.14mmol)N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-(2-甲氧基-苯基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺在1.5ml二氯甲烷中的溶液內滴加0.43ml的三溴化硼在二氯甲烷(0.43mmol)中的1M溶液。撤去冷卻浴且該混合物在35℃下攪拌過夜。加入水和1M鹽酸水溶液。5分鐘后該混合物通過加入1M氫氧化鈉水溶液中和且用二氯甲烷萃取。有機層用硫酸鈉干燥并濃縮。柱色譜得到63mg(81％)的標題化合物，其為白色固體。
MS m/e(％)545(M+H+，100)。
實施例242-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺a)5-溴-2-氯-吡啶0℃下向15.0g(75.8mmol)5-溴-2-甲氧基吡啶在90ml干燥N，N-二甲基甲酰胺中的溶液內緩慢加入21.2ml(227mol)磷酰氯。加料完畢后，將該反應混合物在30分鐘內加熱至110℃。在此溫度下該反應開始放熱。部分撤去加熱浴以使內部溫度不超過120℃。當內部溫度開始下降時恢復加熱，使該反應混合物保持在100-110℃的內部溫度下共18小時。冷卻至室溫后，將回流冷凝器更換為克萊森冷凝器，并且通過在40-50℃(1-10mbar)下真空蒸餾得到本標題化合物與N，N-二甲基甲酰胺的混合物。蒸餾物用環(huán)己烷稀釋且用2份水洗滌。合并的水層用環(huán)己烷萃取。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥并濃縮得到11.0g(76％)的標題化合物，其為白色固體。
MS m/e，同位素簇(％)191(M+，75)，193(100)，195(24).
b)5-溴-2-氯-4-碘-吡啶-78℃氬氣下15分鐘內向12ml(83mmol)二異丙胺在80ml干燥四氫呋喃中的溶液內加入52ml的正丁基鋰在己烷中的溶液(1.6M，83mmol)。將該混合物在-78℃攪拌10分鐘。以一定速度加入15.2g(79.0mmol)5-溴-2-氯-吡啶在160ml干燥四氫呋喃中的溶液使內部溫度不超過-70℃。加料完畢后，將該反應混合物在-78℃下攪拌5小時。以一定速度加入24g(95mmol)碘在160ml干燥四氫呋喃中的溶液使內部溫度不超過-70℃，在-78℃下將該反應混合物再攪拌30分鐘，令該反應混合物升溫至-10℃且用120ml的硫代硫酸鈉水溶液(1M，120mmol)處理。分離各層且水層用2份乙酸乙酯萃取。合并的有機層用飽和氫氧化銨溶液洗滌2次，用硫酸鈉干燥并濃縮。將該殘余物溶于熱的庚烷中并放置過夜。過濾沉淀且在真空中干燥得到19.3g(77％)的標題化合物，其為淺褐色固體。
MS m/e(％)318(M+，100)。
c)5-溴-2-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶通過三個冷凍-融化循環(huán)使10.8g(33.9mmol)5-溴-2-氯-4-碘-吡啶、5.84g(37.3mmol)2-氯苯基硼酸、200ml二甲氧基乙烷和50ml的2M碳酸鈉水溶液的混合物脫氧。加入381mg(1.70mmol)乙酸鈀(II)和917mg(3.39mmol)三苯基膦后，將該反應混合物在90℃下攪拌4小時。冷卻至室溫后，用水稀釋且用2份的叔丁基甲基醚萃取。合并的有機萃取液用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并濃縮。柱色譜得到7.74g(75％)的標題化合物，其為白色固體。
MS m/e，同位素簇(％)301(M+，60)，303(100)，305(45)。
d)6-氯-4-(2-氯-苯基)-煙酸乙酯在-100℃氬氣下向2.00g(6.60mmol)5-溴-2-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶在66ml四氫呋喃中的溶液內滴加4.3ml的正丁基鋰在己烷中的溶液(1.6M，6.9mmol)。薄層色譜證明5分鐘后溴-鋰交換完全。加入0.71ml(7.3mmol)氯甲酸乙酯后，令該反應混合物緩慢升溫至-78℃且在該溫度下攪拌1小時。使該反應混合物升至室溫過夜。用少量的水淬滅后，用叔丁基甲基醚稀釋且用水和鹽水洗滌。有機層用硫酸鈉干燥并濃縮。柱色譜得到1.66g(85％)的標題化合物，其為淺黃色固體。
MS m/e(％)295(M+，97)，250([M-OEt]+，100)。
e)6-氯-4-(2-氯-苯基)-煙酸將3.20g(10.8mmol)6-氯-4-(2-氯-苯基)-煙酸乙酯、50ml二噁烷和50ml的2M氫氧化鈉水溶液的混合物在室溫下攪拌17小時。用水稀釋后，用2份的叔丁基甲基醚洗滌。合并的有機層用1M氫氧化鈉水溶液萃取。合并的水層用2M鹽酸水溶液酸化至pH2且用4份的叔丁基甲基醚萃取。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥并濃縮得到2.90g(100％)的標題化合物，其為灰白色固體。
MS(ISN)m/e(％)266([M-(H+)]-，100)。
f)[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯650mg(2.42mmol)6-氯-4-(2-氯-苯基)-煙酸、0.54ml(2.42mmol)二苯基磷酰迭氮、0.34ml(2.42mmol)三乙胺和8ml叔丁醇的混合物回流加熱1小時。冷卻至室溫，隨后在真空中蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶于乙酸乙酯并用飽和氯化銨水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。有機層用硫酸鈉干燥并濃縮。柱色譜得到695mg(85％)的標題化合物，其為白色固體。
MS m/e(％)339(M+H+，76)。
g)[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯室溫下向1.21g(3.57mmol)[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-氨基甲酸叔丁酯在35ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液內加入0.18g(3.7mmol)氫化鈉(在礦物油中的55％分散體)。30分鐘后加入0.25ml(3.9mmol)碘代甲烷，并且將反應混合物攪拌1小時。淬滅后用叔丁基甲基醚萃取。有機層用2份的水洗滌，并且合并的水層用2份的叔丁基甲基醚萃取。合并的有機層用硫酸鈉干燥并濃縮得到1.26g(100％)的標題化合物，其為淺黃色無定形塊。
MS m/e(％)353(M+H+，92)。
h)[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺1.26g(3.55mmol)[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯和3.34ml(42.8mmol)三氟乙酸在11ml二氯甲烷中的溶液在室溫下攪拌2小時。加入2M碳酸鈉水溶液后，用2份的二氯甲烷萃取。合并的有機層用硫酸鈉干燥并濃縮得到0.89g(99％)的標題化合物，其為灰白色固體。
MS m/e(％)253(M+H+，100)。
i)2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺室溫和氬氣氛下向180mg(0.711mmol)[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-甲基-胺在7ml干燥四氫呋喃中的溶液內加入0.86ml的六甲基二硅氮化鉀在四氫呋喃中的0.91M溶液(0.78mmol)。45分鐘后加入295mg(0.924mmol)2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰氯。將該反應混合物在室溫下攪拌3小時。用水終止，隨后用叔丁基甲基醚稀釋且用2M碳酸鈉水溶液和鹽水洗滌。合并的水層用2份的叔丁基甲基醚萃取。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥并濃縮?？焖偕V得到254mg(67％)的標題化合物，其為淺黃色固體。
MS m/e(％)535(M+H+，100)。
實施例252-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-碘-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺在一個密封管內將250mg(0.467mmol)2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺(實施例24)、250mg(1.64mmol)碘化鈉和0.12ml(0.99mmol)氫碘酸(57％在水中)在5ml 3-甲基-2-丁酮中的混合物在80℃下加熱5小時。冷卻至室溫后，該混合物用叔丁基甲基醚稀釋且用飽和碳酸氫鈉水溶液處理。分離各層，有機層用水洗滌，用硫酸鎂干燥并濃縮?？焖僦V得到218mg(48％)的標題化合物，其為淺褐色固體。
MS m/e(％)627(M+H+，100)。
實施例262-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-(6-氯-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-異丁酰胺按照上述制備2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺(實施例24)的方法、但在步驟c)中用鄰甲苯基硼酸代替2-氯苯基硼酸得到收率相當?shù)谋緲祟}化合物，其為淺黃色固體。
MS m/e(％)514(M+，5)。
實施例272-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-(6-碘-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-異丁酰胺按照上述制備2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-碘-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺(實施例25)的方法、用2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-(6-氯-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-異丁酰胺(實施例26)代替2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺得到本標題化合物，其為淺黃色固體，收率為58％。
MS m/e(％)606(M+，13)。
實施例282-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照上述制備2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺(實施例24)的方法、但在步驟c)用(4-氟-2-甲基苯基)硼酸代替2-氯苯基硼酸來制備本標題化合物。
實施例292-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-碘-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照上述制備2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-碘-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺(實施例25)的方法、用2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺代替2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺可制備本標題化合物。
實施例302-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照上述制備2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺(實施例24)的方法、但在步驟c)中用4-氟苯基硼酸代替2-氯苯基硼酸得到收率相當?shù)谋緲祟}化合物，其為淺褐色固體。
MS m/e(％)519(M+H+，100)。
實施例312-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(4-氟-苯基)-6-碘-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照上述制備2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-碘-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺(實施例25)的方法、用2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(4-氟-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺(實施例30)代替2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-氯-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺可制備本標題化合物。
實施例32N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-氯-4-(2-氯-苯基)-N-甲基-煙酰胺0℃下向300mg(1.12mmol)6-氯-4-(2-氯-苯基)-煙酸(實施例24，步驟e))在12ml二氯甲烷中的溶液內加入0.15ml(1.7mmol)草酰氯和一滴N，N-二甲基甲酰胺。加料完畢后，使該反應混合物升至室溫且攪拌1小時。將該反應混合物在真空中濃縮。將殘余物重新溶解在6ml二氯甲烷中，并在0℃下滴加至432mg(1.68mmol)(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-胺、0.39ml(2.2mmol)N-乙基二異丙胺和7mg(0.06mmol)4-(N，N-二甲基氨基)吡啶在6ml二氯甲烷中的溶液內。加料完畢后，使該反應混合物升至室溫且攪拌過夜。該反應混合物用二氯甲烷稀釋且用2份的1M鹽酸水溶液洗滌。合并的水層用二氯甲烷萃取。合并的有機萃取液用2份的1M氫氧化鈉水溶液洗滌。合并的堿性水層用二氯甲烷萃取。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥并濃縮。柱色譜得到475mg(84％)的標題化合物，其為淺黃色無定形塊。
MS m/e(％)507(M+H+，100)。
實施例33N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-4-(2-氯-苯基)-6-碘-N-甲基-煙酰胺按照上述制備N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-碘-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺(實施例4)的方法、用N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-氯-4-(2-氯-苯基)-N-甲基-煙酰胺(實施例32)代替N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-氯-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺得到本標題化合物，其為淺褐色無定形塊，收率為21％。
MS m/e(％)599(M+H+，100)。
實施例34N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-N-甲基-煙酰胺a)6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-煙酸按照上述制備6-氯-4-(2-氯-苯基)-煙酸(實施例24，步驟e))的方法、但在步驟c)用(4-氟-2-甲基苯基)硼酸代替2-氯苯基硼酸得到收率相當?shù)谋緲祟}化合物，其為灰白色固體。
MS(ISN)m/e(％)264([M-(H+)]-，100)。
b)N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-N-甲基-煙酰胺按照上述制備N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-氯-4-(2-氯-苯基)-N-甲基-煙酰胺(實施例32)的方法、用6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-煙酸代替6-氯-4-(2-氯-苯基)-煙酸得到本標題化合物，其為白色固體，收率為92％。
MS m/e(％)505(M+H+，100)。
實施例35N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-6-碘-N-甲基-煙酰胺按照上述制備N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-碘-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺(實施例4)的方法、用N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-氯-4-(4-氟-2-甲基-苯基)-N-甲基-煙酰胺(實施例34)代替N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-氯-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺得到本標題化合物，其為黃色粘性油狀物，收率為50％。
MS m/e(％)597(M+H+，100)。
實施例36N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-氯-4-(4-氟-苯基)-N-甲基-煙酰胺a)6-氯-4-(4-氟-苯基)-煙酸按照上述制備6-氯-4-(2-氯-苯基)-煙酸(實施例24，步驟e))的方法、但在步驟c)用4-氟苯基硼酸代替2-氯苯基硼酸得到收率相當?shù)谋緲祟}化合物，其為淺褐色固體。
MS(ISN)m/e(％)250([M-(H+)]-，100)。
b)N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-氯-4-(4-氟-苯基)-N-甲基-煙酰胺按照上述制備N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-氯-4-(2-氯-苯基)-N-甲基-煙酰胺(實施例32)的方法、用6-氯-4-(4-氟-苯基)-煙酸代替6-氯-4-(2-氯-苯基)-煙酸得到本標題化合物，其為淺黃色固體，收率為98％。
MS m/e(％)491(M+H+，100)。
實施例37N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-4-(4-氟-苯基)-6-碘-N-甲基-煙酰胺按照上述制備N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-碘-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺(實施例4)的方法、用N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-氯-4-(4-氟-苯基)-N-甲基-煙酰胺(實施例36)代替N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-氯-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺可制備本標題化合物。
實施例386-(5-乙?；?噻吩-2-基)-N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺按照上述制備4-鄰甲苯基-[2，4′]聯(lián)吡啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺(實施例5)的方法、用5-乙酰基-2-噻吩硼酸代替4-吡啶基硼酸得到本標題化合物，其為白色固體，收率為49％。
MS m/e(％)577(M+H+，100)。
實施例39(RS)-N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-[5-(1-羥基-乙基)-噻吩-2-基]-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺50mg(0.087mmol)6-(5-乙?；?噻吩-2-基)-N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺(實施例38)、7mg(0.2mmol)硼氫化鈉(在1ml乙醇中)和少量的四氫呋喃的混合物在室溫下攪拌2小時。該反應通過加入水、隨后加入1N鹽酸水溶液終止。該混合物用碳酸鈉堿化且用3份的乙酸乙酯萃取。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮得到48mg(96％)的標題化合物，其為微黃色固體。
MS m/e(％)579(M+H+，100)。
實施例40N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-(3，5-二甲基-異噁唑-4-基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺按照上述制備4-鄰甲苯基-[2，4′]聯(lián)吡啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺(實施例5)的方法、用3，5-二甲基異噁唑-4-硼酸代替4-吡啶基硼酸得到本標題化合物，其為淺褐色固體，收率為83％。
MS m/e(％)548(M+H+，100)。
實施例415-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基甲?；鵠-4-鄰甲苯基-3′，6′-二氫-2′H-[2，4′]聯(lián)吡啶-1′-甲酸叔丁酯按照上述制備4-鄰甲苯基-[2，4′]聯(lián)吡啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺(實施例5)的方法、用4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯代替4-吡啶基硼酸得到本標題化合物，其為淺橙色固體，收率為61％。
MS m/e(％)634(M+H+，100)。
實施例424-鄰甲苯基-1′，2′，3′，6′-四氫-[2，4′]聯(lián)吡啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺258mg(0.407mmol)5-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基甲?；鵠-4-鄰甲苯基-3′，6′-二氫-2′H-[2，4′]聯(lián)吡啶-1′-甲酸叔丁酯(實施例41)和0.26ml(3.2mmol)三氟乙酸在2ml二氯甲烷中的溶液回流加熱4小時。冷卻至室溫后，該混合物用二氯甲烷稀釋且用IN氫氧化鈉水溶液洗滌。水層用3份的二氯甲烷萃取。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥并濃縮。柱色譜得到135mg(62％)的標題化合物，其為淺褐色固體。
MS m/e(％)534(M+H+，100)。
實施例431′-環(huán)丙基甲基-4-鄰甲苯基-1′，2′，3′，6′-四氫-[2，4′]聯(lián)吡啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺將60mg(0.11mmol)4-鄰甲苯基-1′，2′，3′，6′-四氫-[2，4′]聯(lián)吡啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺(實施例42)、0.011ml(0.11mmol)(溴甲基)環(huán)丙烷和19mg(0.14mmol)碳酸鉀在1.5ml乙腈中的混合物在室溫下攪拌15小時。該混合物用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌。水層用3份的乙酸乙酯萃取。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥并濃縮。柱色譜得到28mg(42％)的標題化合物，其為淺褐色固體。
MS m/e(％)588(M+H+，100)。
實施例444-{5-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基甲酰基]-4-鄰甲苯基-吡啶-2-基}-苯甲酸甲酯將200mg(0.346mmol)N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-碘-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺(實施例4)、95mg(0.52mmol)4-甲氧基羰基苯基硼酸和155mg(0.692mmol)磷酸鉀在4ml二噁烷中的混合物通過三個冷凍-融化循環(huán)脫氧。加入9.5mg(0.010mmol)三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)和0.0025ml(0.02mmol)亞磷酸三甲酯后，將該反應混合物在95℃下攪拌5小時。冷卻至室溫后用叔丁基甲基醚稀釋，用Decalite過濾，并在真空中蒸發(fā)溶劑。柱色譜得到50mg(25％)的標題化合物，其為淺褐色固體。
MS m/e(％)587(M+H+，100)。
實施例45N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-(4-羥基甲基-苯基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺按照上述制備N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-羥基甲基-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺(實施例7)的方法、用4-{5-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基甲?；鵠-4-鄰甲苯基-吡啶-2-基}-苯甲酸甲酯(實施例44)代替5-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基甲?；鵠-4-鄰甲苯基-吡啶-2-甲酸甲酯得到本標題化合物，其為淺黃色固體，收率為41％。
MS m/e(％)559(M+H+，100)。
實施例462′-甲基-4-鄰甲苯基-[2，4′]聯(lián)吡啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺a)4-碘-2-甲基-吡啶按照上述制備N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-碘-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺(實施例4)的方法、用4-氯-2-甲基-吡啶代替N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-氯-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺得到本標題化合物，其為紅褐色固體，收率為84％。
MS m/e(％)219(M+，100)。
b)2′-甲基-4-鄰甲苯基-[2，4′]聯(lián)吡啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺將300mg(1.37mmol)4-碘-2-甲基-吡啶、383mg(1.51mmol)雙(頻哪酸根合)二硼和403mg(4.11mmol)乙酸鉀在8.5ml N，N-二甲基甲酰胺中的混合物通過三個冷凍-融化循環(huán)脫氧。加入112mg(0.137mmol)二氯(1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵)鈀(II)二氯甲烷加合物后，將該反應混合物在80℃下攪拌3小時。冷卻至室溫，隨后加入4ml的2M碳酸鈉水溶液、396mg(0.685mmol)N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-碘-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺(實施例4)和56mg(0.068mmol)二氯(1，1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵)鈀(II)二氯甲烷加合物。將該反應混合物再次加熱至80℃持繼1.5小時。冷卻至室溫后，將該反應混合物用碳酸氫鈉水溶液稀釋并用3份的乙酸乙酯萃取。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。在高真空中50℃下干燥并進行快速柱色譜得到292mg(78％)的標題化合物，其為淺褐色固體。
MS m/e(％)544(M+H+，100)。
實施例474-(2-氯-苯基)-2′-甲基-[2，4′]聯(lián)吡啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺按照上述制備2′-甲基-4-鄰甲苯基-[2，4′]聯(lián)吡啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺(實施例46)的方法、用N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-4-(2-氯-苯基)-6-碘-N-甲基-煙酰胺(實施例33)代替N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-碘-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺得到本標題化合物，其為淺褐色無定形塊，收率為42％。
MS m/e(％)564(M+H+，100)。
實施例482-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-2′-甲基-[2，4′]聯(lián)吡啶-5-基]-N-甲基-異丁酰胺按照上述制備2′-甲基-4-鄰甲苯基-[2，4′]聯(lián)吡啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺(實施例46)的方法、用2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-碘-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺(實施例25)代替N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-碘-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺得到本標題化合物，其為淺褐色固體，收率為31％。
MS m/e(％)592(M+H+，100)。
實施例495-{[2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙?；鵠-甲基-氨基}-4-鄰甲苯基-3′，6′-二氫-2′H-[2，4′]聯(lián)吡啶-1′-甲酸叔丁酯按照上述制備4-鄰甲苯基-[2，4′]聯(lián)吡啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺(實施例5)的方法、用2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-(6-碘-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-異丁酰胺(實施例27)代替N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-碘-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺并且用4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸叔丁酯代替4-吡啶基硼酸得到本標題化合物，其為橙色粘性油狀物，收率為64％。
MS m/e(％)662(M+H+，100)。
實施例502-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-氰基-苯基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照上述制備4-鄰甲苯基-[2，4′]聯(lián)吡啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺(實施例5)的方法、用2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-(6-碘-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-異丁酰胺(實施例27)代替N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-碘-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺并且用4-氰基苯基硼酸代替4-吡啶基硼酸得到本標題化合物，其為白色固體，收率為67％。
MS m/e(％)582(M+H+，100)。
實施例512-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-氟-苯基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照上述制備4-鄰甲苯基-[2，4′]聯(lián)吡啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺(實施例5)的方法、用2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-(6-碘-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-異丁酰胺(實施例27)代替N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-碘-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺并用4-氟苯基硼酸代替4-吡啶基硼酸得到本標題化合，其為淺褐色固體，收率為45％。
MS m/e(％)575(M+H+，100)。
實施例522-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3，4-二氟-苯基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照上述制備4-鄰甲苯基-[2，4′]聯(lián)吡啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺(實施例5)的方法、用2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-(6-碘-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-異丁酰胺(實施例27)代替N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-碘-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺并用3，4-二氟苯基硼酸代替4-吡啶基硼酸得到本標題化合物，其為淺褐色固體，收率為85％。
MS m/e(％)593(M+H+，100)。
實施例53N-[6-(4-乙酰基-噻吩-2-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺按照上述制備4-鄰甲苯基-[2，4′]聯(lián)吡啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺(實施例5)的方法、用2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-(6-碘-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-異丁酰胺(實施例27)代替N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-碘-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺并且用5-乙酰基-2-噻吩硼酸代替4-吡啶基硼酸得到本標題化合物，其為淺褐色固體，收率為59％。
MS m/e(％)605(M+H+，100)。
實施例54(RS)-2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-{6-[5-(1-羥基-乙基)-噻吩-2-基]-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基}-N-甲基-異丁酰胺按照上述制備(RS)-N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-[5-(1-羥基-乙基)-噻吩-2-基]-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺(實施例39)的方法，用N-[6-(4-乙?；?噻吩-2-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺(實施例53)代替6-(5-乙?；?噻吩-2-基)-N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，在柱色譜后得到本標題化合物，其為白色固體，收率為64％。
MS m/e(％)607(M+H+，100)。
實施例555-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基甲?；鵠-4-鄰甲苯基-吡啶-2-甲酸將0.50g(0.98mmol)5-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基甲?；鵠-4-鄰甲苯基-吡啶-2-甲酸甲酯(實施例6)、10ml甲醇、10ml二噁烷和10ml氫氧化鈉水溶液的混合物在室溫下攪拌17小時。用水稀釋后，用叔丁基甲基醚洗滌。水層用1M鹽酸水溶液酸化至pH2且用4份的二氯甲烷萃取。合并的二氯甲烷萃取液用硫酸鈉干燥并濃縮得到0.38g(78％)的標題化合物，其為白色固體。
MS(ISN)m/e(％)495([M-(H)+]-，100)。
實施例564-鄰甲苯基-吡啶-2，5-二甲酸2-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺]5-環(huán)丙基酰胺將80mg(0.16mmol)5-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基甲?；鵠-4-鄰甲苯基-吡啶-2-甲酸(實施例55)、0.12ml(1.6mmol)環(huán)丙胺、63mg(0.32mmol)N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和催化量的4-(N，N-二甲基氨基)吡啶在2ml二氯甲烷中的混合物在室溫下攪拌60小時。加入飽和氯化銨水溶液，隨后用4份的二氯甲烷萃取。合并的二氯甲烷萃取液用飽和碳酸鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。柱色譜得到56mg(65％)的標題化合物，其為白色固體。
MS m/e(％)536(M+H+，100)。
實施例574-鄰甲苯基-吡啶-2，5-二甲酸2-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺]5-(環(huán)丙基-甲基-酰胺)0℃下向49mg(0.092mmol)4-鄰甲苯基-吡啶-2，5-二甲酸2-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺]5-環(huán)丙基酰胺(實施例56)在1ml四氫呋喃中的溶液內加入0.12ml的六甲基二硅氮化鉀在四氫呋喃中的0.91M溶液(0.11mmol)。30分鐘后，加入0.007ml(0.1mmol)碘代甲烷。使該反應混合物升至室溫過夜。用水和1M鹽酸水溶液終止反應且用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，隨后用3份的乙酸乙酯萃取。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥并濃縮。快速柱色譜得到38mg(76％)的標題化合物，其為灰白色固體。
MS m/e(％)550(M+H+，100)。
實施例58N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-(嗎啉-4-羰基)-4-鄰甲苯基-煙酰胺按照上述制備4-鄰甲苯基-吡啶-2，5-二甲酸2-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺]5-環(huán)丙基酰胺(實施例56)的方法，用嗎啉代替環(huán)丙胺，在柱色譜后得到本標題化合物，其為白色固體，收率為85％。
MS m/e(％)566(M+H+，100)。
實施例594-鄰甲苯基-吡啶-2，5-二甲酸2-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺]5-[(2-羥基-乙基)-酰胺]按照上述制備4-鄰甲苯基-吡啶-2，5-二甲酸2-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺]5-環(huán)丙基酰胺(實施例56)的方法，用乙醇胺代替環(huán)丙胺，在柱色譜后得到本標題化合物，其為白色固體，收率為65％。
MS m/e(％)540(M+H+，100)。
實施例604-鄰甲苯基-吡啶-2，5-二甲酸2-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺]5-(氨基甲?；谆?甲基-酰胺)按照上述制備4-鄰甲苯基-吡啶-2，5-二甲酸2-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺]5-環(huán)丙基酰胺(實施例56)的方法、用肌氨酸鹽酸化物和三乙胺的等摩爾混合物代替環(huán)丙胺，制備性薄層色譜后得到本標題化合物，其為白色固體，收率為8％。
MS m/e(％)567(M+H+，100)。
實施例614-鄰甲苯基-吡啶-2，5-二甲酸2-酰胺5-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺]室溫下向200mg(0.403mmol)5-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基甲?；鵠-4-鄰甲苯基-吡啶-2-甲酸(實施例55)在4ml無水四氫呋喃中的溶液內滴加0.042ml(0.48mmol)草酰氯和2滴N，N-二甲基甲酰胺。攪拌1.5小時后，使該反應混合物冷卻至0℃，隨后加入3ml的25％氫氧化銨水溶液。用水稀釋，隨后用4份的乙酸乙酯萃取。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥并濃縮得到199mg(99.7％)的標題化合物，其為淺橙黃固體。
MS m/e(％)496(M+H+，100)。
實施例62N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-4-鄰甲苯基-煙酰胺將170mg(0.343mmol)4-鄰甲苯基-吡啶-2，5-二甲酸2-酰胺5-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺](實施例61)在1ml N，N-二甲基甲酰胺縮二甲醇中的溶液在120℃下加熱1小時。在真空中濃縮后將殘余物溶于0.4ml乙酸。室溫下加入29mg(0.41mmol)羥胺鹽酸化物在0.2ml 2N氫氧化鈉水溶液中的溶液。將該混合物在90℃下加熱1.5小時。冷卻至室溫后加入水和飽和碳酸氫鈉水溶液，隨后用3份的二氯甲烷萃取。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥并濃縮。柱色譜和制備HPLC得到68mg(37％)的標題化合物，其為淺黃色固體。
MS m/e(％)535(M+H+，100)。
實施例63N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-乙炔基-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺a)N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-6-三甲基硅烷基乙炔基-煙酰胺室溫下向200mg(0.346mmol)N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-碘-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺(實施例4)、0.073ml(0.52mmol)三乙胺、5mg(0.007mmol)氯化雙(三苯基膦)鈀(II)和3mg(0.014mmol)碘化銅(I)在1ml四氫呋喃中的溶液內加入0.098ml(0.69mmol)三甲代甲硅烷基乙炔在0.5ml四氫呋喃中的溶液。攪拌17小時后該混合物用叔丁基甲基醚稀釋。用氯化銨的飽和水溶液洗滌后，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)溶劑。柱色譜得到158mg(83％)的標題化合物，其為淺褐色固體。
MS m/e(％)549(M+H+，100)。
b)N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-乙炔基-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺將143mg(0.261mmol)N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-6-三甲基硅烷基乙炔基-煙酰胺、2.5ml的1M氫氧化鉀水溶液和2.5ml甲醇的混合物在室溫下攪拌1小時。用氯化銨的飽和水溶液酸化至pH5，隨后用3份的二氯甲烷萃取。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥并濃縮。柱色譜得到97mg(78％)的標題化合物，其為淺褐色固體。
MS m/e(％)475([M-H]+，4)。
實施例64N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-(3-甲基-異噁唑-5-基)-4-鄰甲苯基-煙酰胺向55mg(0.12mmol)N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-乙炔基-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺(實施例63)，0.026ml(0.35mmol)硝基乙烷和1mg(0.01mmol)4-N，N-二甲基氨基吡啶在0.5ml乙腈中的溶液內加入77mg(0.35mmol)二碳酸二叔丁酯在0.1ml甲苯中的溶液，并且將該混合物在室溫下攪拌過夜。加入另一份0.026ml(0.35mmol)硝基乙烷和77mg(0.35mmol)二碳酸二叔丁酯，并且持續(xù)攪拌24小時。用水終止反應后，用2份的乙酸乙酯萃取。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥并濃縮。柱色譜得到21mg(34％)的標題化合物，其為淺黃色無定形塊。
MS m/e(％)534(M+H+，100)。
實施例656-(3-氨基-丙-1-炔基)-N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺a)N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙-1-炔基]-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺按照上述制備N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-6-三甲基硅烷基乙炔基-煙酰胺(實施例63，步驟a))的方法、用N-炔丙基鄰苯二甲酰亞胺代替三甲代甲硅烷基乙炔，柱色譜之后得到本標題化合物，其為白色固體，收率為68％。
MS m/e(％)636(M+H+，100)。
b)6-(3-氨基-丙-1-炔基)-N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺將206mg(0.324mmol)N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氫-異吲哚-2-基)-丙-1-炔基]-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺和0.061ml(0.97mmol)水合肼(51％肼)在3.5ml乙醇中的混合物在室溫下攪拌1小時。該反應混合物用叔丁基甲基醚稀釋并用IN氫氧化鈉水溶液洗滌。水層用3份的叔丁基甲基醚萃取。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥并濃縮。
柱色譜得到93mg(57％)的標題化合物，其為淺褐色固體。
MS m/e(％)506(M+H+，100)。
實施例662-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-(6-乙炔基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-異丁酰胺a)2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(4-鄰甲苯基-6-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-3-基)-異丁酰胺按照上述制備N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-6-三甲基硅烷基乙炔基-煙酰胺(實施例63，步驟a))的方法、用2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-(6-碘-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-異丁酰胺(實施例27)代替N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-碘-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，柱色譜之后得到收率定量的本標題化合物，其為橙色膠狀物。
MS m/e(％)577(M+H+，100)。
b)2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-(6-乙炔基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-異丁酰胺按照上述制備N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-乙炔基-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺(實施例63，步驟b))的方法、用2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(4-鄰甲苯基-6-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶-3-基)-異丁酰胺代替N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-6-三甲基硅烷基乙炔基-煙酰胺，柱色譜后得到本標題化合物，其為褐色粘性油狀物，收率為52％。
MS m/e(％)505(M+H+，100)。
實施例672-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(3-甲基-異噁唑-5-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-異丁酰胺按照上述制備N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-(3-甲基-異噁唑-5-基)-4-鄰甲苯基-煙酰胺(實施例64)的方法、用2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-(6-乙炔基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-異丁酰胺(實施例66)代替N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-乙炔基-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，柱色譜之后得到本標題化合物，其為淺褐色固體，收率為34％。
MS m/e(％)562(M+H+，100)。
實施例682-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-乙基-異噁唑-5-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照上述制備N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-(3-甲基-異噁唑-5-基)-4-鄰甲苯基-煙酰胺(實施例64)的方法、用2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-(6-乙炔基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-異丁酰胺(實施例66)代替N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-乙炔基-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺并用1-硝基丙烷代替硝基乙烷，柱色譜后得到本標題化合物，其為粘性淺黃色油狀物，收率為17％。
MS m/e(％)576(M+H+，100)。
實施例692-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羥基甲基-異噁唑-5-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺向200mg(0.396mmol)2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-(6-乙炔基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-異丁酰胺(實施例66)、0.182ml(1.19mmol)2-(2-硝基乙氧基)四氫吡喃和5mg(0.04mmol)4-N，N-二甲基氨基吡啶在3ml乙腈中的溶液內加入260mg(1.19mmol)二碳酸二叔丁酯在2ml甲苯中的溶液，并且將該混合物在室溫下攪拌70小時。用水終止反應后，用2份的乙酸乙酯萃取。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥并濃縮。將殘余物溶于1.5ml甲醇且用4mg(0.02mmol)4-甲苯磺酸一水合物處理。室溫下攪拌1.5小時后蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶于乙酸乙酯。用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌后，用硫酸鈉干燥且濃縮。柱色譜得到35mg(15％)的標題化合物，其為粘性橙色油狀物。
MS m/e(％)578(M+H+，100)。
實施例702-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[4-鄰甲苯基-6-(1H-[1，2，3]三唑-4-基)-吡啶-3-基]-異丁酰胺在密封管內將300mg(0.595mmol)2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-(6-乙炔基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-異丁酰胺(實施例66)和0.30ml(2.3mmol)三甲代甲硅烷基疊氮化物在150℃下加熱過夜。冷卻至0℃，隨后加入10ml乙醇。將該混合物升至室溫，攪拌1小時后濃縮。柱色譜得到222mg(68％)的標題化合物，其為淺褐色固體。
MS m/e(％)548(M+H+，100)。
實施例712-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-異丁酰胺按照上述制備N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-6-三甲基硅烷基乙炔基-煙酰胺(實施例63，步驟a))的方法、用4-碘-2-甲基-吡啶(實施例46，步驟a))代替N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-碘-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺并用2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-(6-乙炔基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-異丁酰胺(實施例66)代替三甲代甲硅烷基乙炔，柱色譜之后得到本標題化合物，其為褐色粘性油狀物，收率為61％。
MS m/e(％)596(M+H+，100)。
實施例722-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-苯基乙炔基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-異丁酰胺按照上述制備N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-6-三甲基硅烷基乙炔基-煙酰胺(實施例63，步驟a))的方法、用碘苯代替N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-碘-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺并用2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-(6-乙炔基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-異丁酰胺(實施例66)代替三甲代甲硅烷基乙炔，柱色譜之后得到本標題化合物，其為褐色固體，收率為60％。
MS m/e(％)581(M+H+，100)。
實施例73(Z)-2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-苯乙烯基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-異丁酰胺將100mg(0.198mmol)2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-苯基乙炔基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-異丁酰胺(實施例72)、10mg(0.17mmol)乙二胺和1mg 10％碳載鈀在2ml甲醇中的混合物在室溫氫氣氛下攪拌8小時。過濾該反應混合物并濃縮。柱色譜得到28mg(24％)的標題化合物，其為橙色粘性油狀物。
MS m/e(％)583(M+H+，100)。
實施例742-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-苯乙基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-異丁酰胺將20mg(0.034mmol)(Z)-2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-苯乙烯基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-異丁酰胺(實施例73)和2mg 10％碳載鈀在1ml甲醇中的混合物在室溫氫氣氛下攪拌2小時。過濾該反應混合物并濃縮。柱色譜得到14mg(72％)的標題化合物，其為橙色蠟質固體。
MS m/e(％)585(M+H+，100)。
實施例752-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羥基-丙-1-炔基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺a)2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-{6-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-丙-1-炔基]-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基}-N-甲基-異丁酰胺按照上述制備N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-6-三甲基硅烷基乙炔基-煙酰胺(實施例63，步驟a))的方法、用2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-(6-碘-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-異丁酰胺(實施例27)代替N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-碘-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺并用叔丁基二甲基(2-丙炔基氧基)硅烷代替三甲代甲硅烷基乙炔，柱色譜之后得到本標題化合物，其為橙色膠狀物，收率為78％。
MS m/e(％)649(M+H+，100)。
b)2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羥基-丙-1-炔基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺室溫下向167mg(0.257mmol)2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-{6-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-丙-1-炔基]-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基}-N-甲基-異丁酰胺在1.5ml四氫呋喃中的溶液內加入氟化四丁基銨在四氫呋喃中的IM溶液。攪拌0.5小時后加入水，此后用4份的乙酸乙酯萃取。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥并濃縮。柱色譜得到82mg(60％)的標題化合物，其為褐色粘性油狀物。
MS m/e(％)535(M+H+，100)。
實施例76(RS)-N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-(羥基-苯基-甲基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺-40℃下向1.8ml的溴化異丙基鎂在四氫呋喃(1.8mmol)中的1M溶液內滴加500mg(0.865mmol)N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-碘-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺(實施例4)在10ml四氫呋喃中的溶液。2小時后，加入0.116ml(1.15mmol)苯甲醛。使該反應混合物升至室溫過夜。加入水和飽和氯化銨水溶液后，用3份的乙酸乙酯萃取。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥并濃縮。柱色譜得到274mg(57％)的標題化合物，其為灰白色泡沫狀物。
MS m/e(％)559(M+H+，100)。
實施例77(RS)-N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-(1-羥基-己基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺按照上述制備(RS)-N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-(羥基-苯基-甲基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺(實施例76)的方法、用己醛代替苯甲醛，柱色譜之后得到本標題化合物，其為灰白色泡沫狀物，收率為34％。
MS m/e(％)553(M+H+，100)。
實施例78(RS)-N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-(1-氯-己基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺用0.008ml(0.1mmol)甲磺酰氯在0℃下處理50mg(0.090mmol)(RS)-N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-(1-羥基-己基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺(實施例77)和0.032ml(0.23mmol)三乙胺在3ml二氯甲烷中的溶液，將該反應混合物在0℃下攪拌10分鐘，隨后使其升至室溫。1小時后加入3ml甲苯，并且將該混合物在80℃下攪拌過夜。冷卻至室溫后用二氯甲烷稀釋，用水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。柱色譜得到43mg(83％)的標題化合物，其為淺黃色粘性油狀物。
MS m/e(％)571(M+H+，100)。
實施例796-苯甲酰基-N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺-78℃下向0.018ml(0.21mmol)草酰氯在2.5ml二氯甲烷中的溶液內加入0.03ml(0.4mmol)二甲基亞砜。5分鐘后在-78℃下滴加100mg(0.179mmol)(RS)-N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-(羥基-苯基-甲基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺(實施例76)在2.5ml二氯甲烷中的溶液。在-78℃下再攪拌30分鐘后，加入0.15ml(0.90mmol)三乙胺。使該反應混合物升至室溫。用二氯甲烷稀釋，隨后用3份的1M鹽酸水溶液和一份的碳酸氫鈉飽和水溶液洗滌。有機層用硫酸鈉干燥并濃縮。柱色譜得到69mg(70％)的標題化合物，其為淺黃色泡沫狀物。
MS m/e(％)557(M+H+，100)。
實施例80N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-(吡啶-4-羰基)-4-鄰甲苯基-煙酰胺a)(RS)-N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-(羥基-吡啶-4-基-甲基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺按照上述制備(RS)-N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-(羥基-苯基-甲基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺(實施例76)的方法、用4-吡啶甲醛代替苯甲醛，柱色譜之后得到本標題化合物，其為淺褐色泡沫狀物，收率為18％。
MS m/e(％)560(M+H+，100)。
b)N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-(吡啶-4-羰基)-4-鄰甲苯基-煙酰胺按照上述制備6-苯甲酰基-N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺(實施例79)的方法、用(RS)-N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-(羥基-吡啶-4-基-甲基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺代替(RS)-N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-(羥基-苯基-甲基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，柱色譜之后得到本標題化合物，其為橙-褐色固體，收率為26％。
MS m/e(％)558(M+H+，100)。
實施例81N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-6-(3-三氟甲基-苯氧基甲基)-煙酰胺將80mg(0.17mmol)N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-羥基甲基-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺(實施例7)、0.027ml(0.22mmol)三氟3-羥基甲苯、47mg(0.17mmol)三苯基膦和32mg(0.17mmol)偶氮二甲酸二乙基酯在2ml四氫呋喃中的溶液在室溫下攪拌過夜。該反應混合物用乙酸乙酯稀釋并用IN氫氧化鈉水溶液洗滌。水層用3份的乙酸乙酯萃取。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥并濃縮。柱色譜得到62mg(60％)的標題化合物，其為淺黃色無定形塊。
MS m/e(％)627(M+H+，100)。
實施例82N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-4-鄰甲苯基-煙酰胺在0℃下向100mg(0.207mmol)N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-羥基甲基-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺(實施例7)在1ml二氯甲烷中的溶液內加入0.03ml(0.4mmol)亞硫酰氯，使該反應混合物升至室溫且攪拌1小時。蒸發(fā)溶劑并且將淺黃色殘余物在高真空中干燥。將殘余物溶于1ml干燥N，N-二甲基甲酰胺且加入2-甲基咪唑鈉鹽的混懸液(先已通過在氬氣和室溫下將54mg(1.2mmol)氫化鈉(55％的礦物油內的分散體)加入到52mg(0.62mmol)2-甲基咪唑在3ml干燥N，N-二甲基甲酰胺中的溶液內制成)。攪拌3小時后該反應通過加入過量的水終止，隨后用3份的乙酸乙酯萃取。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥并濃縮。柱色譜得到52mg(46％)的標題化合物，其為橙色固體。
MS m/e(％)547(M+H+，100)。
實施例83N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-嗎啉-4-基-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺按照上述制備N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-(2-甲基-咪唑-1-基-甲基)-4-鄰甲苯基-煙酰胺(實施例82)的方法、用嗎啉代替2-甲基咪唑并用碳酸鉀代替氫化鈉，柱色譜之后得到本標題化合物，其為粘性褐色油狀物，收率為82％。
MS m/e(％)552(M+H+，100)。
實施例84N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-(2-羥基-乙硫基甲基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺按照上述制備N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-(2-甲基-咪唑-1-基甲基)-4-鄰甲苯基-煙酰胺(實施例82)的方法、用2-巰基乙醇代替2-甲基咪唑并用碳酸鉀代替氫化鈉，柱色譜之后得到本標題化合物，其為粘性黃色油狀物，收率為39％。
MS m/e(％)543(M+H+，100)。
實施例85(RS)-N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-(2-羥基-乙亞磺酰基甲基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺和實施例86N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-(2-羥基-乙磺酰基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺0℃下向30mg(0.057mmol)N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-(2-羥基-乙硫基甲基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺(實施例84)在2ml二氯甲烷中的溶液內加入14mg(0.057mmol)3-氯過苯甲酸(70％)在1ml二氯甲烷中的溶液。30分鐘后，該反應混合物用二氯甲烷稀釋，用1M氫氧化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并濃縮。柱色譜得到18mg(58％)(RS)-N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-(2-羥基-乙亞磺?；谆?-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，其為粘性無色油狀物和4.3mg(14％)N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-(2-羥基-乙磺?；?-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，其為粘性淺黃色油狀物。
(RS)-N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-(2-羥基-乙亞磺酰基甲基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺MS m/e(％)559(M+H+，100)。
N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-(2-羥基-乙磺?；?-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺MS m/e(％)575(M+H+，100)。
實施例87N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫甲基)-4-鄰甲苯基-煙酰胺按照上述制備N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-(2-甲基-咪唑-1-基甲基)-4-鄰甲苯基-煙酰胺(實施例82)的方法、用2-巰基-1-甲基咪唑代替2-甲基咪唑并用碳酸鉀代替氫化鈉，柱色譜之后得到本標題化合物，其為粘性黃色油狀物，收率為66％。
MS m/e(％)579(M+H+，100)。
實施例88(RS)-N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-2-亞磺酰基甲基)-4-鄰甲苯基-煙酰胺按照上述制備(RS)-N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-(2-羥基-乙亞磺?；谆?-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺(實施例85)的方法、用N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-(1-甲基-IH-咪唑-2-基硫甲基)-4-鄰甲苯基-煙酰胺(實施例87)代替N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-(2-羥基-乙硫基甲基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，柱色譜之后得到本標題化合物，其為粘性淺黃色油狀物，收率為87％。
MS m/e(％)595(M+H+，100)。
實施例89N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙基]-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺89mg(0.58mmol)4-烯丙基苯甲醚在3ml四氫呋喃中的溶液通過三個冷凍-融化循環(huán)脫氧，此后室溫和氬氣氛下加入73mg(0.29mmol)9-硼雜二環(huán)[3.3.1]壬烷二聚體。1.5小時后，加入43mg(0.58mmol)甲醇鉀，并且持續(xù)攪拌20分鐘。一次性加入250mg(0.432mmol)N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-碘-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺(實施例4)，隨后加入10mg(0.043mmol)乙酸鈀(II)和37mg(0.086mmol)氯化1，3-雙-(2，6-二異丙基-苯基)-3H-咪唑-1-鎓在0.5ml四氫呋喃中的懸浮液。將該反應混合物回流加熱2小時。冷卻至室溫，隨后用叔丁基甲基醚稀釋且用2份的1M氫氧化鈉水溶液洗滌。合并的水層用叔丁基甲基醚萃取。合并的有機萃取液用硫酸鎂干燥并濃縮。柱色譜得到184mg(71％)的標題化合物，其為淺黃色無定形塊。
MS m/e(％)601(M+H+，100)。
實施例90N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-(4，4-二甲基-戊基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺按照上述制備N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙基]-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺(實施例89)的方法、用4，4-二甲基-1-戊烯代替4-烯丙基苯甲醚，柱色譜之后得到本標題化合物，其為淺黃色無定形塊，收率為72％。
MS m/e(％)551(M+H+，100)。
實施例91N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-(3-氰基-丙基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺按照上述制備N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙基]-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺(實施例89)的方法、用烯丙基腈代替4-烯丙基苯甲醚，柱色譜之后得到本標題化合物，其為淺黃色無定形塊，收率為72％。
MS m/e(％)520(M+H+，100)。
實施例92N-(6-乙?；?4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺300mg(0.495mmol)2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-(6-碘-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-異丁酰胺(實施例27)和0.20ml(0.59mmol)1-乙氧基乙烯基三正丁基錫在1ml甲苯中的溶液通過三個冷凍-融化循環(huán)脫氧。加入17mg(0.025mmol)氯化雙(三苯基膦)鈀(II)后，將該反應混合物在回流下加熱16小時。冷卻至室溫，此后加入1ml 2M鹽酸水溶液。15分鐘后加入2ml 1N氫氧化鈉水溶液和35mg(0.59mmol)氟化鉀，隨后用4份的乙酸乙酯萃取。合并的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并濃縮。柱色譜得到147mg(57％)的標題化合物，其為無色膠狀物。
MS m/e(％)523(M+H+，100)。
實施例936-(2-氨基-噻唑-4-基)-N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺a)N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-(1-乙氧基-乙烯基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺1.00g(1.73mmol)N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-碘-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺(實施例4)和0.61ml(1.8mmol)1-乙氧基乙烯基三正丁基錫在5ml甲苯中的溶液通過三個冷凍-融化循環(huán)脫氧。加入61mg(0.087mmol)氯化雙(三苯基膦)鈀(II)后，該反應混合物加熱回流16小時。使該混合物冷卻至室溫，用500mg(2.25mmol)在氧化鋁(5.5mmol氟化物/g)上的氟化鉀處理并攪拌15分鐘。過濾和用甲苯洗滌后，濃縮濾液。柱色譜得到592mg(66％)的標題化合物，其為淺黃色泡沫狀物。
MS m/e(％)523(M+H+，100)。
b)N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-溴乙?；?N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺將592mg(1.13mmol)N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-(1-乙氧基-乙烯基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺和203mg(1.13mmol)N-溴琥珀酰亞胺、10ml四氫呋喃和1ml水的混合物在室溫下攪拌1小時。該反應混合物用乙酸乙酯稀釋并用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。水層用2份的乙酸乙酯萃取。合并的有機層用硫酸鈉干燥并濃縮。柱色譜得到586mg(90％)的標題化合物，其為淺橙色粘性油狀物。
MS m/e(％)573(M+H+，100)。
c)6-(2-氨基-噻唑-4-基)-N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺將73mg(0.13mmol)N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-溴乙酰基-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺和12mg(0.15mmol)硫脲在1ml乙醇中的混合物回流加熱30分鐘。冷卻至室溫后真空中蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于乙酸乙酯。用1M氫氧化鈉水溶液洗滌，隨后水層用3份的乙酸乙酯萃取。合并的有機層用硫酸鈉干燥并濃縮。柱色譜得到62mg(88％)的標題化合物，其為淺橙色固體。MS m/e(％)551(M+H+，100)。
實施例94N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-(2-甲基-噻唑-4-基)-4-鄰甲苯基-煙酰胺按照上述制備6-(2-氨基-噻唑-4-基)-N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺(實施例93)的方法、但在步驟c)用硫代乙酰胺代替硫脲，柱色譜之后得到收率相當?shù)谋緲祟}化合物，其為灰白色泡沫狀物。
MS m/e(％)550(M+H+，100)。
實施例955-{[2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-鄰甲苯基-吡啶-2-甲酸甲酯將100mg(0.165mmol)2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-(6-碘-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-異丁酰胺(實施例27)、0.046ml(0.33mmol)三乙胺、4mg(0.02mmol)三苯基膦和0.27ml(6.6mmol)甲醇在2.5ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液在玻璃燒瓶中通過三個冷凍-融化循環(huán)脫氧。在氬氣下加入4mg(0.02mmol)乙酸鈀(II)后，將含有該反應混合物的燒瓶轉移到加壓釜中，將其密封并用一氧化碳氣體加壓至60bar。在50℃下攪拌16小時后該混合物用水稀釋并用3份的叔丁基甲基醚萃取。合并的有機萃取液用水洗滌，用硫酸鈉干燥和濃縮。快速色譜得到48mg(54％)的標題化合物，其為橙色膠狀物。
MS m/e(％)539(M+H+，100)。
實施例96N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-甲磺酰基-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺將369mg(0.758mmol)N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-氯-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺(實施例2)和176mg(1.67mmol)甲基亞磺酸鈉在4ml N，N-二甲基甲酰胺中的混合物在回流下加熱過夜，冷卻至室溫后，該混合物用二氯甲烷稀釋并用飽和碳酸氫鈉水溶液處理。分離各層且水層用3份的二氯甲烷萃取。合并的有機層用硫酸鈉干燥，濃縮并在高真空中干燥?？焖僦V得到118mg(29％)的標題化合物，其為白色固體。
MS m/e(％)531(M+H+，100)。
實施例976-苯磺酰基-N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺按照上述制備N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-甲磺?；?N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺(實施例96)的方法、用苯亞磺酸鈉代替甲基亞磺酸鈉，柱色譜之后得到本標題化合物，其為灰白色固體，收率為29％。
MS m/e(％)593(M+H+，100)。
實施例98N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-(吡啶-2-基硫基)-4-鄰甲苯基-煙酰胺將250mg(0.432mmol)N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-碘-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺(實施例4)、0.090ml(0.65mmol)三乙胺和59mg(0.52mmol)2-巰基吡啶在4ml四氫呋喃中的溶液通過三個冷凍-融化循環(huán)脫氧。加入15mg(0.022mmol)氯化雙(三苯基膦)鈀(II)后，將該反應混合物加熱回流過夜。冷卻至室溫后，用乙酸乙酯稀釋并用飽和碳酸鈉水溶液和鹽水洗滌。合并的水層用乙酸乙酯萃取。合并的有機層用硫酸鈉干燥并濃縮。柱色譜得到210mg(87％)的標題化合物，其為淺黃色無定形塊。
MS m/e(％)562(M+H+，100)。
實施例99(RS)-N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-(吡啶-2-亞磺酰基)-4-鄰甲苯基-煙酰胺和實施例100N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-(吡啶-2-磺?；?-4-鄰甲苯基-煙酰胺將198mg(0.353mmol)N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-(吡啶-2-基硫基)-4-鄰甲苯基-煙酰胺(實施例98)、216mg(0.353mmol)過硫酸氫鉀制劑、3.5ml甲醇和0.7ml水的混合物在室溫下攪拌70小時。用1N氫氧化鈉水溶液稀釋后，用3份的二氯甲烷萃取。合并的有機層用硫酸鈉干燥并濃縮。柱色譜得到31mg(15％)(RS)-N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-(吡啶-2-亞磺?；?-4-鄰甲苯基-煙酰胺(其為灰白色無定形塊)和80mg(38％)N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-(吡啶-2-磺?；?-4-鄰甲苯基-煙酰胺(其為灰白色無定形塊)。
(RS)-N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-(吡啶-2-亞磺酰基)-4-鄰甲苯基-煙酰胺MS m/e(％)578(M+H+，100)。
N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-(吡啶-2-磺?；?-4-鄰甲苯基-煙酰胺MS m/e(％)594(M+H+，100)。
實施例101N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-(4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-4-鄰甲苯基-煙酰胺按照上述制備N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-(吡啶-2-基硫基)-4-鄰甲苯基-煙酰胺(實施例98)的方法、用3-巰基-4-甲基-4H-1，2，4-三唑代替2-巰基吡啶，柱色譜之后得到本標題化合物，其為淺黃色固體，收率為49％。
MS m/e(％)566(M+H+，100)。
實施例1022-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-甲氧基-苯硫基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照上述制備N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-(吡啶-2-基硫基)-4-鄰甲苯基-煙酰胺(實施例98)的方法、用2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-(6-碘-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-異丁酰胺(實施例27)代替N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-碘-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺并用4-甲氧基苯硫酚代替2-巰基吡啶，柱色譜之后得到本標題化合物，其為橙色膠狀物，收率為22％。
MS m/e(％)619(M+H+，100)。
實施例1032-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-甲氧基-苯硫基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照上述制備N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-(吡啶-2-基硫基)-4-鄰甲苯基-煙酰胺(實施例98)的方法、用2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-(6-碘-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-異丁酰胺(實施例27)代替N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-碘-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺并用3-甲氧基苯硫酚代替2-巰基吡啶，柱色譜之后得到本標題化合物，其為灰色固體，收率為71％。
MS m/e(％)619(M+H+，100)。
實施例104(RS)-2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-甲氧基-苯亞磺酰基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺0℃下向130mg(0.210mmol)2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-甲氧基-苯硫基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺(實施例103)在1ml二氯甲烷中的溶液內加入52mg(0.21mmol)3-氯過苯甲酸在1.5ml二氯甲烷中的溶液。加料完畢后，使該反應混合物升至室溫且攪拌過夜。該反應混合物用二氯甲烷稀釋并用飽和碳酸鈉水溶液洗滌。水層用3份的二氯甲烷萃取。合并的有機層用硫酸鈉干燥并濃縮。柱色譜得到9mg(7％)的標題化合物，其為無色粘性油狀物。
MS m/e(％)635(M+H+，100)。
實施例105(5-{[2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙?；鵠-甲基-氨基}-4-鄰甲苯基-吡啶-2-基硫基)-乙酸甲酯按照上述制備N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-(吡啶-2-基硫基)-4-鄰甲苯基-煙酰胺(實施例98)的方法、用2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-(6-碘-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-異丁酰胺(實施例27)代替N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-碘-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺并用巰基乙醇酸甲酯代替2-巰基吡啶，柱色譜之后得到本標題化合物，其為粘性橙色油狀物，收率為12％。
MS m/e(％)585(M+H+，100)。
實施例1063-(5-{[2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙?；鵠-甲基-氨基}-4-鄰甲苯基-吡啶-2-基硫基)-丙酸甲酯按照上述制備N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-(吡啶-2-基硫基)-4-鄰甲苯基-煙酰胺(實施例98)的方法、用2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-(6-碘-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-異丁酰胺(實施例27)代替N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-碘-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺并用3-巰基丙酸甲酯代替2-巰基吡啶，柱色譜后得到本標題化合物，其為粘性無色油狀物，收率為37％。
MS m/e(％)599(M+H+，100)。
實施例107N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-(3-氰基-苯氧基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺將200mg(0.346mmol)N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-碘-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺(實施例4)和84mg(0.69mmol)3-羥基芐腈在4ml吡啶中的溶液通過三個冷凍-融化循環(huán)脫氧。在氬氣流下加入5mg(0.04mmol)氧化銅(I)和96mg(0.69mmol)碳酸鉀后，將該反應混合物加熱回流70小時。冷卻至室溫，隨后用叔丁基甲基醚稀釋并用2份的1M鹽酸水溶液洗滌。合并的水層用叔丁基甲基醚萃取。合并的有機層用飽和碳酸鈉水溶液和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。柱色譜得到174mg(88％)的標題化合物，其為淺褐色固體。
MS m/e(％)570(M+H+，100)。
實施例1082-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[4-鄰甲苯基-6-(4-[1，2，4]三唑-1-基-苯氧基)-吡啶-3-基]-異丁酰胺按照上述制備N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-(3-氰基-苯氧基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺(實施例107)的方法、用2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-(6-碘-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-異丁酰胺(實施例27)代替N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-碘-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺并用4-(1，2，4-三唑-1-基)苯酚代替3-羥基芐腈，柱色譜之后得到本標題化合物，其為粘性淺黃色油狀物，收率為78％。
MS m/e(％)640(M+H+，100)。
實施例1092-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-甲磺?；?苯氧基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照上述制備N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-(3-氰基-苯氧基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺(實施例107)的方法、用2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-(6-碘-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-異丁酰胺(實施例27)代替N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-碘-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺并用4-甲基磺?；椒哟?-羥基芐腈，柱色譜之后得到本標題化合物，其為淺黃色固體，收率為47％。
MS m/e(％)651(M+H+，100)。
實施例1102-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(4-氰基-苯氧基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照上述制備N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-(3-氰基-苯氧基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺(實施例107)的方法、用2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-(6-碘-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-異丁酰胺(實施例27)代替N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-碘-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺并用4-羥基芐腈代替3-羥基芐腈，柱色譜之后得到本標題化合物，其為淺黃色固體，收率為77％。
MS m/e(％)598(M+H+，100)。
實施例111N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-羥基-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺a)6-氯-N-甲基-煙酰胺0℃下向50g(317mmol)的2-氯煙酸中加入230ml(3.16mol)亞硫酰氯，回流加熱該混合物2小時后，蒸餾除去過量的亞硫酰氯。將油性褐色殘余物溶于250ml二氯甲烷。該溶液用甲胺氣在0℃下處理，直至不再觀察到放熱反應。所得混懸液用1000ml二氯甲烷/水稀釋。分離各層且水層用三份300-ml的二氯甲烷萃取。用硫酸鈉干燥合并的有機層并濃縮得到53.2g(98％)的標題化合物，其為淺黃色固體。
MS m/e(％)171(M+H+，15)。
b)6-氯-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺0℃下向3.41g(20.0mmol)6-氯-N-甲基-煙酰胺在80ml四氫呋喃中的溶液內滴加50ml(50mmol)的氯化鄰甲苯基鎂在四氫呋喃中的1M溶液。加料完畢后使該反應混合物升至室溫且攪拌1.5小時。將該混合物再次冷卻至0℃，隨后滴加5.7ml(100mmol)乙酸和5.1g(22mmol)2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌在18ml四氫呋喃中的溶液。加料完畢后，使該反應混合物升至室溫且攪拌15分鐘。加入30ml的2N氫氧化鈉水溶液，隨后用11乙酸乙酯和200ml水稀釋。分離各層且有機層用4份250-ml的2N氫氧化鈉水溶液洗滌。合并的水層用3份500-ml的乙酸乙酯萃取。合并的有機萃取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌并用硫酸鈉干燥。濃縮得到5.44g的紅褐色油狀物?？焖僦V得到2.15g(41.3％)的標題化合物，其為淺黃色固體。M.p.91-93℃MS m/e(％)260(M+，11)。
c)N-甲基-6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-煙酰胺1.00g(3.84mmol)6-氯-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺、0.37ml(4.22mmol)嗎啉、2.0ml(12mmol)N-乙基二異丙胺和催化量的4-(N，N-二甲基氨基)-吡啶的混合物在100℃下加熱過夜。冷卻至室溫后，將該混合物溶于乙酸乙酯并用2份的水洗滌。合并的水層用3份的二氯甲烷萃取。用硫酸鈉干燥并濃縮得到1.23g的粗產(chǎn)物?？焖僦V得到1.11g(92.9％)的標題化合物，其為灰白色固體。M.p.156-158℃。
MS m/e(％)311(M+，64)。
d)N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-煙酰胺0℃下向0.27g(0.87mmol)N-甲基-6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-煙酰胺在15ml四氫呋喃中的溶液內加入1.12ml的六甲基二硅氮化鉀在四氫呋喃中的1M溶液(1.12mmol)。30分鐘后，滴加0.16ml(0.87mmol)3，5-雙(三氟甲基)芐基溴并使該反應混合物升至室溫過夜。用水終止反應后用乙酸乙酯萃取。合并的有機萃取液用硫酸鈉干燥并濃縮。柱色譜得到0.20g(44％)的標題化合物，其為白色固體。
MS m/e(％)538(M+H+，100)。
e)N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-煙酰胺一水合物0℃下向0.43g(0.81mmol)N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-煙酰胺在5ml二氯甲烷中的溶液內加入0.15g 3-氯過苯甲酸(70％；0.76mmol)。1.5小時后該反應混合物用二氯甲烷稀釋并用3份的飽和碳酸鈉溶液洗滌。合并的水層用二氯甲烷萃取。合并的有機萃取液用飽和氯化鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥并濃縮。柱色譜得到0.29g(65％)的標題化合物，其為白色固體。
MS m/e(％)554(M+H+，100)。
f)N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-羥基-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺將0.29g(0.52mmol)N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-煙酰胺一水合物在5ml甲苯中的溶液加熱回流過夜。冷卻至室溫后，該反應混合物用乙酸乙酯稀釋并用1M鹽酸水溶液洗滌。有機層用硫酸鈉干燥并濃縮。柱色譜得到0.17g(71％)的標題化合物，其為粘性黃色油狀物。
MS m/e(％)467([M-H]+，4)。
實施例1126-芐氧基-N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺將50mg(0.11mmol)N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-羥基-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺(實施例111)、0.014ml(0.12mmol)芐基溴和59mg(0.21mmol)碳酸銀在2ml二氯甲烷中的混合物加熱回流2小時。冷卻至室溫后，用二氯甲烷稀釋并過濾。該濾液用水洗滌。水層用3份的二氯甲烷萃取。合并的有機層用硫酸鈉干燥，濃縮并在高真空中干燥。柱色譜得到24mg(41％)的標題化合物，其為粘性淺黃色油狀物。
MS m/e(％)559(M+H+，100)。
實施例113N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-(3-羥基-丙氧基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺按照上述制備6-芐氧基-N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺(實施例112)的方法、用3-碘丙醇代替芐基溴，柱色譜之后得到本標題化合物，其為粘性淺紅色油狀物，收率為33％。
MS m/e(％)527(M+H+，100)。
實施例1142-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-(6-羥基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-異丁酰胺a)4-(5-硝基-2-吡啶基)-嗎啉10分鐘內向20g(126mmol)2-氯-5-硝基吡啶在150ml四氫呋喃中的溶液內滴加27ml(315mmol)嗎啉，將該反應混合物再回流2小時。冷卻至室溫后，在真空中除去溶劑并將該殘余物重新溶解在200ml乙酸乙酯中。有機相用200ml的1N碳酸氫鈉溶液洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)得到27.3g(定量)的標題化合物，其為黃色固體。M.p.142-143℃b)2，2-二甲基-N-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-丙酰胺向27.3g(126mmol)的4-(5-硝基-2-吡啶基)-嗎啉在600ml甲醇中的溶液內加入2.5g的10％活性炭載鈀。使該反應混合物氫化(室溫至約45℃，1bar)直至吸收了理論量的氫(約3小時)。過濾除去催化劑并用100ml份的甲醇洗滌2次。真空中蒸發(fā)濾液得到22.6g的紫色油狀物，通過薄層色譜分析其由約95％的期望苯胺衍生物組成。
將此粗產(chǎn)物溶于240ml四氫呋喃和60ml乙醚的混合物中。冷卻至0℃后，一次性加入26ml(189mmol)的三乙胺。繼續(xù)攪拌同時在10分鐘內滴加23g(189mmol)的新戊酰氯，撤去冰浴且將該反應混合物室溫下攪拌1小時。此后，真空中除去溶劑且將殘余物懸浮在200ml 1N碳酸氫鈉溶液中。產(chǎn)物用200ml份的二氯甲烷萃取3次，干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)。固體殘余物由乙酸乙酯/己烷1∶8重結晶得到28.6g(86％)的標題化合物，其為白色結晶。
MS m/e(％)264(M+H+，100)。
c)N-(4-碘-6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-2，2-二甲基-丙酰胺將氬氣下28.4g(108mmol)2，2-二甲基-N-(6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-丙酰胺和49ml(324mmol)N，N，N′，N′-四甲基乙二胺在600ml四氫呋喃中的溶液在干冰浴中冷卻至-78℃。1小時內，滴加202ml(324mmol)正丁基鋰在己烷中的1.6N溶液。使該反應混合物升至-35℃過夜。重新冷卻至-78℃后，在15分鐘內滴加溶解在60ml四氫呋喃中的37g(146mmol)碘，用冰浴替換干冰浴且當該反應混合物的溫度達到0℃時在10分鐘內加入90g(363mmol)硫代硫酸鈉五水合物在250ml水中的溶液。此后，加入1000ml乙醚并分離有機層。水層用500ml二氯甲烷萃取2次且將合并的有機層干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)。快速色譜得到15.6g(37％)的標題化合物，其為淺褐色油狀物，在室溫下放置后結晶。
MS m/e(％)389(M+，71)，358(25)，304(43)，57(100)。
d)2，2-二甲基-N-(6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-丙酰胺將3.50g(9.0mmol)N-(4-碘-6-嗎啉-4-基-吡啶-3-基)-2，2-二甲基-丙酰胺、35ml甲苯、18ml 2N碳酸鈉溶液、312mg(0.27mmol)四(三苯基膦)鈀(0)和1.34g(9.9mmol)鄰甲苯基硼酸在氬氣80℃下加熱12小時。冷卻至室溫后，分離水相并用乙酸乙酯洗滌2次。合并的有機層用50ml鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)并蒸發(fā)。通過快速色譜純化得到3.23g(定量)的標題化合物，其為白色泡沫狀物。
MS m/e(％)354(M+H+，100)。
e)6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基胺將2.93g(8.28mmol)2，2-二甲基-N-(6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-丙酰胺在80ml 3N鹽酸溶液和5ml 1-丙醇中的混懸液加熱至90-95℃過夜。使該反應混合物冷卻至室溫，用3份20ml乙醚洗滌并經(jīng)硅藻土過濾。濾液用20ml水稀釋且通過加入28％氫氧化鈉溶液在冰冷卻下調至pH 7-8。產(chǎn)物用4份100ml的二氯甲烷提取。合并的有機層用50ml鹽水洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)得到2.31g(定量)的標題化合物，其為白色泡沫狀物。
MS m/e(％)269(M+，100)。
f)甲基-(6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-胺將2.24g(8.3mmol)6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基-胺在17ml三甲基原甲酸酯和3滴三氟乙酸中的溶液在130℃下加熱2小時，使該反應混合物蒸發(fā)并在真空中干燥30分鐘。將殘余的油狀物溶于5ml四氫呋喃且在冰冷卻下滴加至存在于20ml四氫呋喃中的630mg(16.6mmol)氫化鋰鋁內。將該反應混合物在室溫下攪拌1小時，重新冷卻至0℃并加入28％鹽酸溶液酸化(pH1-2)。攪拌5分鐘后，加入28％氫氧化鈉溶液至pH10。該溶液經(jīng)硅藻土過濾，蒸發(fā)和通過快速色譜純化后得到1.56g(66％)的標題化合物，其為白色泡沫狀物。
MS m/e(％)283(M+，100)。
g)2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-異丁酰胺將1.46g(5.15mmol)甲基-(6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-胺和1.32ml(7.73mmol)N-乙基二異丙胺在15ml二氯甲烷中的溶液在冰浴中冷卻，然后滴加1.8g(5.67mmol)2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰氯。使該反應混合物升至35-40℃達3小時，重新冷卻至室溫且與25ml飽和碳酸氫鈉溶液一起攪拌。分離有機層，水層用二氯甲烷萃取。干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)合并的有機層。殘余物通過快速色譜純化得到2.9g(定量)的標題化合物，其為白色結晶。M.p.131-132℃。
h)2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-異丁酰胺向5.0g(8.84mmol)2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-(6-嗎啉-4-基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-異丁酰胺在50ml二氯甲烷中的溶液內在冰冷卻下加入2.18g(8.84mmol)的3-氯過苯甲酸(約70％)在35ml二氯甲烷中的溶液。0℃下攪拌1小時后，緩慢加入2.6g(25.7mmol)三乙胺。濃縮該反應混合物至總體積為10mL且殘余物通過快速色譜純化。將此粗材料懸浮在20ml乙醚中，過濾并真空中干燥得到4.2g(82％)的標題化合物，其為白色結晶。M.p.149-151℃(部分分解)。
MS m/e(％)582(M+H+，100).
i)2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-(6-羥基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-異丁酰胺將1.00g(1.72mmol)2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-異丁酰胺的樣品在100℃下加熱16小時并在150℃下加熱2小時。柱色譜得到107mg(13％)的標題化合物，其為白色泡沫狀物。
MS m/e(％)496(M+，30)。
實施例1152-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-羥基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺a)2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照上述制備2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-異丁酰胺(實施例114，步驟h))的方法、但在步驟d)用2-氯苯基硼酸代替鄰甲苯基硼酸得到收率相當?shù)谋緲祟}化合物。M.p.141-143℃(部分分解)。
MS m/e(％)602(M+H+，100)，624(M+Na+，10)。
b)2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-羥基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺將1.80g(2.99mmol)2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(4-氧基-嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺在20ml甲苯中的溶液加熱回流60小時。冷卻至室溫后蒸發(fā)溶劑。柱色譜得到1.07g的淺黃色泡沫狀物。通過質子NMR色譜測定這種物質由標題化合物和原料的一種異構體的4∶1混合物組成(通過MS表征)。
MS m/e(％)517(M+H+，100)。
實施例1162-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-甲氧基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照上述制備6-芐氧基-N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺(實施例112)的方法、用2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-羥基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺(實施例115；80％純度)代替N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-羥基-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺并用碘代甲烷代替芐基溴，柱色譜之后得到本標題化合物，其為淺黃色固體，收率為33％。
MS m/e(％)531(M+H+，100)。
實施例1172-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(吡啶-4-基甲氧基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照上述制備6-芐氧基-N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺(實施例112)的方法、用2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-羥基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺(實施例115；純度80％)代替N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-羥基-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺并用4-(溴代甲基)吡啶氫溴化物及額外一個當量的碳酸銀代替芐基溴，柱色譜之后得到本標題化合物，其為淺橙色固體，收率為15％。
MS m/e(％)608(M+H+，100)。
實施例1182-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(吡啶-3-基甲氧基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺按照上述制備6-芐氧基-N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺(實施例112)的方法、用2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-羥基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺(實施例115；純度80％)代替N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-羥基-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺并用3-(溴代甲基)吡啶氫溴化物及額外一個當量的碳酸銀代替芐基溴，柱色譜后得到本標題化合物，其為灰白色泡沫狀物，收率為35％。
MS m/e(％)608(M+H+，100)。
實施例119N-[6-芐氧基-4-(2-氯-苯基)-吡啶-3-基]-2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-異丁酰胺按照上述制備6-芐氧基-N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺(實施例112)的方法、用2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-羥基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺(實施例115；純度80％)代替N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-羥基-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，柱色譜之后得到本標題化合物，其為淺黃色泡沫狀物，收率為50％。
MS m/e(％)607(M+H+，100)。
實施例A以常規(guī)方式制備具有下列組成的片劑Mg/片活性物質5乳糖45玉米淀粉15微晶纖維素 34硬脂酸鎂1片重100
實施例B制備具有下列組成的膠囊mg/個膠囊活性物質10乳糖155玉米淀粉30滑石5膠囊填充重量200首先將活性物質、乳糖和玉米淀粉在混合器中并隨后在粉碎機中混合。將該混合物重新置于混合器內，向其中加入滑石且徹底混合。用機器將該混合物填充到硬明膠膠囊中。
實施例C制備具有下列組成的栓劑mg/栓劑活性物質15栓劑基質1285總重1300在玻璃或鋼容器內融化栓劑基質，充分混合并冷卻至45℃。隨即，向其中加入活性物質細粉并且攪拌直至徹底分散。將該混合物傾入適當尺寸的栓劑模具內，令其冷卻，隨后從模具中取出栓劑并單個地包裝在蠟紙或金屬箔內。
權利要求
1.下面通式的化合物及其可藥用酸加成鹽， 其中R是氫或鹵素；R1是-(C≡C)mR1’或-(CR′＝CR″)mR1’其中R1’是a)鹵素，b)氰基或下列基團 d)-C(O)NR′R″，e)-C(O)O(CH2)mR5，f)-C(O)R5，g)-N(OH)-(CH2)mR5，h)-NR′C(O)-(CH2)mR5，i)-N[C(O)-R′]2，j)-OR6，k)-(CH2)m-SR6、-(CH2)m-S(O)R6或-(CH2)m-S(O)2R6，l)芳基，任選地被一個或多個選自下列的取代基取代鹵素、三氟甲基、低級烷基、低級烷氧基、氰基、羥基、-NR′R″、硝基、-(CH2)nOR′、-C(O)NR′R″、-C(O)OR′或-C(O)R′，m)是含有1-4個選自N、O或S的雜原子的5或6元雜芳基基團，并且可以任選地被一個或多個選自鹵素、三氟甲基、低級烷基、低級烷氧基、氰基、羥基、-NR′R″、硝基、-(CH2)nOR′、-C(O)OR′、-C(O)NR′R″或-C(O)R′的取代基取代，n)是下式的5或6元飽和環(huán)狀叔胺基團 其可以再含有一個選自N、O或S的雜原子，R′/R″彼此獨立地是氫、羥基、低級烷基、環(huán)烷基或芳基，其中所述的低級烷基、環(huán)烷基或芳基基團可以任選地被一個或多個選自鹵素、三氟甲基、低級烷基、低級烷氧基、氰基、羥基、-NRR″″、硝基、-(CH2)nOR、-C(O)NRR″″、-C(O)OR或-C(O)R的取代基取代，R/R″″彼此獨立地是氫、低級烷基、環(huán)烷基或芳基，R5是氫、氰基、羥基、鹵素、三氟甲基、-C(O)OR′、-OC(O)R′或芳基，任選地被一個或多個選自鹵素、三氟甲基、低級烷基、低級烷氧基、氰基、羥基、-NR′R″、硝基、-(CH2)nOR′、-C(O)NR′R″、-C(O)OR′或-C(O)R′的取代基取代，或是含有1-4個選自N、O或S的雜原子的5或6元雜芳基基團，并且可以任選地被一個或多個選自鹵素、三氟甲基、低級烷基、低級烷氧基、氰基、羥基、-NR′R″、硝基、-(CH2)nOR′、-C(O)NR′R″、-C(O)OR′或-C(O)R′的取代基取代，R6是氫、低級烷基、三氟甲基或芳基，其中低級烷基或芳基基團可以任選地被一個或多個選自鹵素、三氟甲基、低級烷基、低級烷氧基、氰基、羥基、-NR′R″、硝基、-C(O)NR′R″、-(CH2)nOR′、-C(O)OR′或-C(O)R′的取代基取代，或是含有1-4個選自N、O或S的雜原子的5或6元雜芳基基團，并且可以任選地被一個或多個選自鹵素、三氟甲基、低級烷基、低級烷氧基、氰基、羥基、-NR′R″、硝基、-(CH2)nOR′、-C(O)NR′R″、-C(O)OR′或-C(O)R′的取代基取代，R7是-C(O)-(CH2)mOH或氧代基團；R2是氫、低級烷基、低級烷氧基、鹵素或CF3；R3/R3’彼此獨立地是氫、低級烷基或與它們所連接的碳原子一起構成環(huán)烷基基團；R4/R4’彼此獨立地是氫、鹵素、CF3、低級烷基或低級烷氧基；R和R2或R4和R4’可以一起為任選地被一個或兩個選自低級烷基、鹵素或低級烷氧基的取代基取代的-CH＝CH-CH＝CH-；X是-C(O)N(R8)-、(CH2)pO-、-(CH2)pN(R8)-、-N(R8)C(O)-或-N(R8)-(CH2)p-；其中R8是氫或低級烷基；n是1或2；m是0、1、2、3或4；o是1或2；且p是1或2。
2.下面通式的化合物及其可藥用酸加成鹽， 其中R是氫或鹵素；R1是-(C≡C)mR1’或-(CR′＝CR″)mR1’其中R1’是a)鹵素，b)氰基或下列基團 d)-C(O)NR′R″，e)-C(O)O(CH2)mR5，f)-C(O)R5，g)-N(OH)-(CH2)mR5，h)-NR′C(O)-(CH2)mR5，i)-N[C(O)-R′]2，j)-OR6，k)-SR6、-S(O)R6或-S(O)2R6，l)芳基，任選地被一個或多個選自下列的取代基取代鹵素、三氟甲基、低級烷基、低級烷氧基、氰基、羥基、-NR′R″、硝基、-(CH2)nOR′、-C(O)NR′R″、-C(O)OR′或-C(O)R′，m)是含有1-4個選自N、O或S的雜原子的5或6元雜芳基基團，并且可以任選地被一個或多個選自鹵素、三氟甲基、低級烷基、低級烷氧基、氰基、羥基、-NR′R″、硝基、-(CH2)nOR′、-C(O)OR′、-C(O)NR′R″或-C(O)R′的取代基取代，n)是下式的5或6元飽和環(huán)狀叔胺基團 其可以再含有一個選自N、O或S的雜原子，R′/R″彼此獨立地是氫、低級烷基、環(huán)烷基或芳基，任選地被一個或多個選自鹵素、三氟甲基、低級烷基、低級烷氧基、氰基、羥基、-NRR″″、硝基、-(CH2)nOR、-C(O)NRR″″、-C(O)OR或-C(O)R的取代基取代，R/R″″彼此獨立地是氫、低級烷基、環(huán)烷基或芳基，R5是氫、氰基、羥基、鹵素、三氟甲基、-C(O)OR′或芳基，任選地被一個或多個選自鹵素、三氟甲基、低級烷基、低級烷氧基、氰基、羥基、-NR′R″、硝基、-(CH2)nOR′、-C(O)NR′R″、-C(O)OR′或-C(O)R′的取代基取代，或是含有1-4個選自N、O或S的雜原子的5或6元雜芳基基團，并且可以任選地被一個或多個選自鹵素、三氟甲基、低級烷基、低級烷氧基、氰基、羥基、-NR′R″、硝基、-(CH2)nOR′、-C(O)NR′R″、-C(O)OR′或-C(O)R′的取代基取代，R6是氫、低級烷基、三氟甲基或芳基，任選地被一個或多個選自鹵素、三氟甲基、低級烷基、低級烷氧基、氰基、羥基、-NR′R″、硝基、-C(O)NR′R″、-(CH2)nOR′、-C(O)OR′或-C(O)R′的取代基取代，或是含有1-4個選自N、O或S的雜原子的5或6元雜芳基基團，并且可以任選地被一個或多個選自鹵素、三氟甲基、低級烷基、低級烷氧基、氰基、羥基、-NR′R″、硝基、-(CH2)nOR′、-C(O)NR′R″、-C(O)OR′或-C(O)R′的取代基取代，R7是-C(O)-(CH2)mOH或氧代基團；R2是氫、低級烷基、低級烷氧基、鹵素或CF3；R3/R3’彼此獨立地是氫、低級烷基或與它們所連接的碳原子一起構成環(huán)烷基基團；R4/R4’彼此獨立地是氫、鹵素、CF3、低級烷基或低級烷氧基；R和R2或R4和R4’可以一起為任選地被一個或兩個選自低級烷基、鹵素或低級烷氧基的取代基取代的-CH＝CH-CH＝CH-；X是-C(O)N(R8)-、(CH2)pO-、-(CH2)pN(R8)-、-N(R8)C(O)-或-N(R8)-(CH2)p-；其中R8是氫或低級烷基；n是1或2；m是0至4；o是1或2；且p是1或2。
3.按照權利要求1的式IA的化合物， 其中R1是鹵素、-(CH2)mCN、-C(O)O-低級烷基、-(CH2)mOH、-N(OH)(CH2)mOH、-N(R)C(O)-(CH2)mOC(O)-低級烷基、-N[C(O)-環(huán)烷基]2、-N(R)C(O)-(CH2)mOH、吡啶-2，3，4-基或苯基，任選地被低級烷基、低級烷氧基或羥基取代，或是被-C(O)-(CH2)mOH或一個或多個氧基取代的嗎啉基或哌嗪基，R是氫或低級烷基；R2是低級烷基或鹵素；R3/R3’彼此獨立地是氫或低級烷基；X是-C(O)N(R8)-或-N(R8)C(O)-；R8是氫或低級烷基；且m是1或2。
4.按照權利要求1的式I的化合物，其中-(R4)n是3，5-雙-三氟甲基。
5.按照權利要求4的式I的化合物，其中X是-C(O)N(R)-。
6.按照權利要求5的式I的化合物，其中R3/R3’同時是氫且R2是甲基。
7.按照權利要求6的式I的化合物，其是N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-(4-羥基乙?；?哌嗪-1-基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-氯-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-氰基甲基-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-碘-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，4-鄰甲苯基-[2，4′]聯(lián)吡啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，5-[(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-氨基甲?；鵠-4-鄰甲苯基-吡啶-2-甲酸甲酯，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-羥基甲基-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，6-(5-乙酰基-噻吩-2-基)-N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，4-鄰甲苯基-1′，2′，3′，6′-四氫-[2，4′]聯(lián)吡啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-(4-羥基甲基-苯基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，2′-甲基-4-鄰甲苯基-[2，4′]聯(lián)吡啶-5-甲酸(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-甲基-酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-(3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-4-鄰甲苯基-煙酰胺，6-(3-氨基-丙-1-炔基)-N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，(RS)-N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-(2-羥基-乙亞磺酰基甲基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-(1-甲基-1H-咪唑-2-基硫甲基)-4-鄰甲苯基-煙酰胺，(RS)-N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-(吡啶-2-亞磺?；?-4-鄰甲苯基-煙酰胺，N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-N-甲基-6-(吡啶-2-磺?；?-4-鄰甲苯基-煙酰胺或N-(3，5-雙-三氟甲基-芐基)-6-(3-羥基-丙氧基)-N-甲基-4-鄰甲苯基-煙酰胺。
8.按照權利要求4的式I的化合物，其中X是-N(R)C(O)-。
9.按照權利要求8的式I的化合物，其中R3/R3’和R2是甲基。
10.按照權利要求9的式I的化合物，其是2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-{6-[羥基-(2-羥基-乙基)-氨基]-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基}-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-甲基-N-[6-(3-氧代-嗎啉-4-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-異丁酰胺，乙酸(5-{[2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-甲基-氨基}-4-鄰甲苯基-吡啶-2-基氨基甲?；?-甲酯，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2-羥基-乙酰基氨基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(羥基乙?；?甲基-氨基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(2，5-二氧代-吡咯烷-1-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，環(huán)丙烷甲酸(5-{[2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-2-甲基-丙?；鵠-甲基-氨基}-4-鄰甲苯基-吡啶-2-基)-環(huán)丙烷羰基-酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-(6-氯-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-2′-甲基-[2，4′]聯(lián)吡啶-5-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-(6-乙炔基-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基)-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羥基甲基-異噁唑-5-基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺，2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-羥基-丙-1-炔基)-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺或(RS)-2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[6-(3-甲氧基-苯亞磺?；?-4-鄰甲苯基-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺。
11.按照權利要求8的式I的化合物，其中R3/R3’同時是甲基且R2是氯。
12.按照權利要求11的式I的化合物，其是2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-{4-(2-氯-苯基)-6-[羥基-(2-羥基-乙基)-氨基]-吡啶-3-基}-N-甲基-異丁酰胺或2-(3，5-雙-三氟甲基-苯基)-N-[4-(2-氯-苯基)-6-(3-氧代-嗎啉-4-基)-吡啶-3-基]-N-甲基-異丁酰胺。
13.按照權利要求4的式I的化合物，其中X是-N(R)-(CH2)p-。
14.按照權利要求4的式I的化合物，其中X是-(CH2)pO-。
15.按照權利要求4的式I的化合物，其中X是-(CH2)pN(R)-。
16.含有一種或多種權利要求1-15之任一項所述的化合物和可藥用賦形劑的藥物。
17.按照權利要求16的藥物，其用于治療與NK-1受體拮抗劑有關的疾病。
18.制備權利要求1中定義的式I的化合物的方法，該方法包括a)將下式II的化合物 與式III的化合物反應 得到式Ia的化合物 其中R1-R4，R和n具有上面給出的含義，或b)將下式IV的化合物 與下式V的化合物反應 得到下式Ib的化合物 其中R1-R4，R和n具有上面給出的含義，或c)還原下式Ib的化合物 得到下式Ic的化合物 其中取代基的定義如上所述，或d)將下式VI的化合物 與下式VII的化合物反應 得到下式Ib的化合物 其中Z是Cl、Br、I、-OS(O)2CH3或-OS(O)2C6H4CH3而其它的取代基的定義如上所述，或e)將下式VIII的化合物 與下式VII的化合物反應 得到下式Id的化合物 其中Z是Cl、Br、I、-OS(O)2CH3或-OS(O)2C6H4CH3而其它的取代基的定義如上所述，或f)還原下式Ia的化合物 得到下式Ie的化合物 其中取代基的定義如上所述。或h)在以上給出的定義的范圍內修飾一個或多個取代基R1-R4，R8或R，和如果需要，將所得的化合物轉化為可藥用酸加成鹽。
19.權利要求1-15之任一項的化合物，其總是通過權利要求18的方法或它的等價方法制備的。
20.權利要求1-15之任一項的化合物在治療有關NK-1受體拮抗劑的疾病中的用途。
21.權利要求1-15之任一項的化合物在制備含有一種或多種式I的化合物的用于治療與NK-1受體拮抗劑有關的疾病的藥物中的用途。
22.上面描述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的化合物，其中R是氫或鹵素等等；R和R
文檔編號A61K31/455GK1610670SQ01815336
公開日2005年4月27日 申請日期2001年7月27日 優(yōu)先權日2000年8月8日
發(fā)明者T·戈德爾, T·霍夫曼, P·施尼德, H·施塔德勒 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司