專利名稱：對于治療和預(yù)防衣原體感染有效的源于植物的與合成的酚類化合物和植物提取物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有效的源于植物的酚類化合物、相應(yīng)的合成化合物與它們的衍生物和植物提取物以及包含它們的組合物，其有益于衣原體感染的治療和預(yù)防，本發(fā)明也涉及源于植物的酚類化合物、相應(yīng)的合成化合物與它們的衍生物和植物提取物以及包含它們的組合物在衣原體感染的治療和預(yù)防中的用途。源于植物的酚類化合物、相應(yīng)的合成化合物與它們的衍生物和植物提取物可以用于藥物制劑、食物添加組合物和有益健康的功能性食品的制備。
衣原體是小的革蘭氏陰性細(xì)菌。由于它們獨(dú)特的細(xì)胞內(nèi)繁殖周期，將它們歸類為一個單獨(dú)的衣原體目(Chlamydiales)，包括衣原體屬(Chlamydia)。衣原體屬最初已經(jīng)分成兩個種，砂眼衣原體(C.trachomatis)和鸚鵡熱衣原體(C.psittaci)。這一分類基于生化特性砂眼衣原體 鸚鵡熱衣原體糖原在衣原體包涵體中的積累+ -(碘染色+)對磺胺類(sulpha)藥物的敏感性+ -剛開始時，“砂眼衣原體”被認(rèn)為是同質(zhì)的種群，而“鸚鵡熱衣原體”是非常異質(zhì)的種群。當(dāng)發(fā)現(xiàn)某種不通過鳥類接觸而能引起呼吸系統(tǒng)感染的衣原體菌株(后來知道是肺炎衣原體(C.pneumoniae))時，其無可置疑地被認(rèn)為屬于“鸚鵡熱衣原體”種群，因?yàn)槠錆M足上述基于生物化學(xué)的條件。砂眼衣原體和肺炎衣原體在它們的表面結(jié)構(gòu)方面是不同的。砂眼衣原體表面結(jié)構(gòu)的主要成分是主要外膜蛋白(MOMP)，其在4個不同的位點(diǎn)變化，由此提供了目前將砂眼衣原體分類成差不多20種不同免疫型的依據(jù)。在肺炎衣原體中，MOMP是非常保守的，發(fā)現(xiàn)其只有一種免疫型。另外，組織中的靶細(xì)胞是不同的在砂眼衣原體的情況中是生殖器和結(jié)膜的上皮細(xì)胞，在肺炎衣原體的情況中是呼吸道的上皮細(xì)胞。前者，除罕見的性病淋巴顆粒瘤菌株(LGV)外，不能在吞噬細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中繁殖，而吞噬細(xì)胞和巨噬細(xì)胞特別地構(gòu)成了后者的靶細(xì)胞。當(dāng)滲入細(xì)胞時，肺炎衣原體利用肝素受體，而該受體卻不被除LGV外的生殖器衣原體所利用。此外，傳播路線和結(jié)果導(dǎo)致的臨床癥狀是不同的肺炎衣原體通過呼吸道傳播，并可以在單核細(xì)胞內(nèi)散布入循環(huán)系統(tǒng)中，然而砂眼衣原體主要通過性接觸傳播。另外，治療方法不同對于砂眼衣原體通常用單次劑量治療，然而對于肺炎衣原體，甚至推薦進(jìn)行3個星期的抗生素療程。
由這些衣原體物種引起的或與其相關(guān)聯(lián)的疾病的名單列于下面砂眼衣原體-結(jié)膜炎-子宮頸炎-尿道炎-盆腔炎癥性疾病(PID)-新生兒感染如嬰兒肺炎-腹膜炎-肝周炎-反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎肺炎衣原體-上呼吸道感染-支氣管炎-肺炎-慢性阻塞性肺病(COPD)-哮喘-血管炎-動脈粥樣硬化及其并發(fā)癥-大腦炎-某些類型的多發(fā)性硬化-部分的阿爾茨海默氏病的晚期發(fā)病早在1989年就已如此清晰地表明不通過鳥類接觸而能引起呼吸系統(tǒng)感染的衣原體菌株在遺傳上不同于砂眼衣原體和所描述的鸚鵡熱衣原體物種，以至將該菌株分類為它自己的一個物種——肺炎衣原體。它與砂眼衣原體的核酸同源性低于10％。砂眼衣原體含有基因組外質(zhì)粒，而在人類肺炎衣原體菌株中卻沒有發(fā)現(xiàn)。兩者物種的基因組已被測序，肺炎衣原體的基因數(shù)目比砂眼衣原體高得多(大約200)。在新近的衣原體的重新分類中，其已經(jīng)轉(zhuǎn)移到一個完全不同的屬——Chlamydophila中。這樣，就有良好的理由相信從砂眼衣原體所獲知的一切不能應(yīng)用于肺炎衣原體。
最常見的人類中的衣原體物種是肺炎衣原體和砂眼衣原體，它們引起常見的重大疾病。鸚鵡熱衣原體在動物界中分布相當(dāng)廣泛，但是其只是偶而也能引起人體中的感染。另外知道貓心衣原體(C.pecorum)引起反芻動物中的感染。衣原體目中新的屬和種的分類正在進(jìn)行中。
肺炎衣原體是最常見的人類的衣原體，差不多每個人在一生中要受到其2至3次感染。肺炎衣原體能夠容易地侵襲肺組織和在巨噬細(xì)胞與血管內(nèi)皮中繁殖。由肺炎衣原體所引起的呼吸系統(tǒng)感染的臨床癥狀從通常的兒童輕度上呼吸道感染到成人的嚴(yán)重性肺炎大范圍地變化。所有肺炎的5-10％是由肺炎衣原體引起的。肺炎衣原體作為氣道傳染從人傳播到人。明顯地，某些個體是有效的傳播介質(zhì)，因?yàn)橹挥性趯W(xué)齡期傳染變得更普遍。在北歐國家，由肺炎衣原體引起的感染作為帶有大約6年間隔期的2至3年長的流行病發(fā)生。
衣原體感染具有隱匿和潛伏的特性，它們的慢性晚期并發(fā)癥顯然是所有之中最重要的。流行病學(xué)研究指出慢性肺炎衣原體感染和動脈粥樣硬化之間具有重要的關(guān)聯(lián)；許多研究也揭示出衣原體感染和急性心肌梗塞(AMI)發(fā)病率之間的聯(lián)系。此外，慢性肺炎衣原體感染顯然在哮喘及慢性阻塞性肺病的發(fā)作中起了作用。
動脈硬化(arteriosclerosis)是一種慢性炎癥狀態(tài)，能夠在超過一半的動脈粥樣斑中的泡沫細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞中證明含有肺炎衣原體顆粒。在AMI的病人中通常會發(fā)生對于衣原體脂多糖(LPS)的免疫反應(yīng)，這表明感染的加劇。也有可能在受損的心臟瓣膜中檢測出衣原體，它們在腹部主動脈瘤中尤其豐富。另外，發(fā)現(xiàn)肺炎衣原體在腦梗塞和短暫的大腦局部缺血發(fā)作中起著作用。到目前為止，最終并不清楚于受損部位找到的衣原體在損害本身的發(fā)展中所起的作用，但是在這些疾病的緩慢進(jìn)展中的一個因素?zé)o論如何似乎是慢性衣原體感染?？墒窃趧游锬Ｐ椭?，表明肺炎衣原體可發(fā)動和加速動脈粥樣硬化的發(fā)展。流行病學(xué)和臨床研究表明在慢性肺炎衣原體感染和動脈粥樣硬化與AMI之間有著清楚的關(guān)系。在最近的研究中，斷定肺炎衣原體感染是心臟病事件的危險因素。肺炎衣原體感染通常與吸煙相聯(lián)系，吸煙明顯地易于得慢性衣原體感染。
發(fā)現(xiàn)抗生素治療可減少心臟發(fā)病的危險，使用抗生素治療還有可能影響常見的炎癥標(biāo)記物CRP和血清纖維蛋白原的水平。在大多數(shù)工業(yè)化國家中，當(dāng)抗衣原體非常有效的抗生素的使用在治療其他的感染之中變得普遍時，心臟疾病的發(fā)病率開始下降。
砂眼衣原體是婦女生殖器感染最重要的原因。另外，一部分的育齡婦女細(xì)菌培養(yǎng)陰性尿道感染是由砂眼衣原體引起的。砂眼衣原體是慢性子宮內(nèi)膜異位的常見原因，PID是婦女中砂眼衣原體感染最常見的并發(fā)癥。砂眼衣原體感染可以幾乎是無癥狀的，甚至宮外孕和不育被認(rèn)為是由隱匿的沉默性感染引起的梗阻性疤痕形成的并發(fā)癥。大約一半出生時為衣原體攜帶者的兒童會在出生時受到感染，大約一半的受感染的新生兒會發(fā)展成為帶有砂眼衣原體肺炎作為并發(fā)癥的包涵體性結(jié)膜炎。砂眼衣原體也可引起男子的生殖器感染。
衣原體對于四環(huán)素和紅霉素是敏感的；利福平和某些新的fluorokinolones也是有效的。與例如肺炎衣原體相反，砂眼衣原體對于磺胺類藥物也是敏感的。盡管對于治療有反應(yīng)，衣原體感染還是常常復(fù)發(fā)，且有變成慢性的危險。由于衣原體只在細(xì)胞中繁殖，因此高效集中進(jìn)入細(xì)胞的新的大環(huán)內(nèi)酯抗生素和氮雜內(nèi)酯類現(xiàn)在成為四環(huán)素和紅霉素的替代物從而作為首選藥物。在復(fù)雜的衣原體感染中，治療可能不得不持續(xù)較長時間，例如在由衣原體引起的萊特病中推薦進(jìn)行三個星期的治療。
迄今，還沒有預(yù)防衣原體感染的疫苗。免疫反應(yīng)的特性還未得到充分的了解，而且一種向超敏反應(yīng)的趨向與之有關(guān)系。
在專利EP 0 377 722中，描述了評價心臟梗塞危險性的方法、診斷心臟與血管疾病的方法和抗衣原體有效的藥物的應(yīng)用。在該出版物中，將四環(huán)素、紅霉素、利福平和fluorokinolones描述為對于治療或預(yù)防衣原體引起的慢性心臟疾病合適的藥物。
WO 98/50074描述了一種抗衣原體試劑的組合，其中的活性成分各自在衣原體生活周期的某個階段起作用，該組合特別用于肺炎衣原體引起的感染的治療。
在專利US 5 830 874中，描述了診斷肺炎衣原體引起的動脈衣原體肉芽腫的方法和用于治療動脈衣原體肉芽腫病的治療用組合物。作為合適的具有治療效用的化合物，提到了抗衣原體有效的四環(huán)素、紅霉素、克拉霉素、氮紅霉素(azitromycin)和kinolones等等。
專利JP 10 139 686描述了2-(3，4-dimetoxycinnamoyl)-氨基苯甲酸作為以100-1000mg的日劑量而具有治療活性的化合物在治療由肺炎衣原體引起的動脈粥樣硬化中的應(yīng)用。
根據(jù)上述資料，就有對于能夠用于治療和預(yù)防衣原體感染的新的化合物和組合物的明顯需要。
從莽草酸經(jīng)過生物合成途徑形成的shikimates或化合物、經(jīng)過乙酸-丙二酸生物合成途徑形成的化合物和經(jīng)過兩個途徑聯(lián)合形成的化合物屬于源于植物的酚類化合物。簡單的aromates、酚、香豆素、木聚素、木素與類黃酮和它們的衍生物屬于所述化合物。簡單的aromates主要包括丙苯衍生物和甲苯衍生物。在自然界中，結(jié)構(gòu)上為酚類化合物的類黃酮形成了分布廣泛的植物色素類。類黃酮出現(xiàn)于植物界的各處、苔蘚植物、景天(stonecrop)科和別的低等植物中。特別從高等植物和維管植物中發(fā)現(xiàn)了它們，它們出現(xiàn)于所有的水果和蔬菜中，還出現(xiàn)在茶葉和酒尤其是紅酒中。類黃酮在自然界中主要以糖苷的形式存在，但是它們也能夠以所謂的苷元的形式成為游離的酚和硫酸鹽，或者與多糖和蛋白質(zhì)結(jié)合。在大多數(shù)情況下，類黃酮是具有它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)的多酚類化合物。從植物中已經(jīng)鑒定出超過8000種類黃酮，它們具有無數(shù)的功能。由于它們的苦味，其可以保護(hù)植物抗有害昆蟲；由于它們的抗生素特性，其可以保護(hù)植物抗病毒和細(xì)菌。根據(jù)目前的看法，類黃酮不是營養(yǎng)上的重要化合物，但它們似乎具有對健康有益的效用。這種效用顯然地不依賴于植物中所含的維生素和礦物質(zhì)。幾乎沒有人能夠避免攝取類黃酮，但是它們起效用的可能性總之取決于吸收特性和生物利用率，另外還取決于同時獲得的類黃酮之間的相互作用。
天然酚類化合物的抗氧化劑效用已經(jīng)知道了相當(dāng)長一段時間，抗氧化劑效用和對自由基的捕獲已在幾個研究項(xiàng)目中進(jìn)行了研究。根據(jù)目前的研究資料，認(rèn)為類黃酮防止LDL膽固醇氧化的能力是它們最重要的特性之一。血管內(nèi)皮下膜中LDL膽固醇的氧化是動脈粥樣化形成的最初因素。許多研究顯示出從營養(yǎng)物中類黃酮攝取量的不足將成為由心臟和血管疾病引起的發(fā)病的一個重要因素。在關(guān)于類黃酮的人類研究中，只觀測到少許最重要的類黃酮，其中的櫟精顯示出防止LDL膽固醇氧化的能力，因此可降低冠狀動脈疾病的危險性，因?yàn)檠趸腖DL膽固醇明顯地與動脈粥樣硬化階段有關(guān)。
例如根據(jù)一項(xiàng)荷蘭的研究，從營養(yǎng)物中類黃酮的日攝取量在0-30mg間變化。在芬蘭人中進(jìn)行的研究之中，注意到類黃酮顯示出不大的抗心臟和血管疾病的發(fā)病的保護(hù)效能，但是另一方面類黃酮攝取量的差異相當(dāng)小，總的數(shù)量大約為每天2-6mg。在一項(xiàng)于荷蘭進(jìn)行的研究中，注意到從營養(yǎng)中可得的黃酮醇與黃烷醇和心臟與血管疾病引起的死亡案例呈反比關(guān)系。還注意到黃酮醇與黃酮的攝取量和心臟梗塞的危險性呈反比關(guān)系。更進(jìn)一步知道類黃酮對于炎癥和免疫反應(yīng)以及許多其他細(xì)胞功能具有效用。某些類黃酮和許多別的酚天然化合物能夠防止或提高細(xì)胞對鈣的攝取，這一點(diǎn)在稍后出現(xiàn)的表1中也得到了證明。
鈣離子通道阻斷藥物在心臟與血管疾病如心臟缺氧引起的胸痛的治療，和心肌梗死、動脈粥樣硬化與高血壓的治療中起著重要的作用。這些藥物通過防止鈣離子向細(xì)胞的流入而作用于鈣離子通道，從而擴(kuò)大了冠狀動脈和降低了血管的外周阻力，這樣心臟的負(fù)擔(dān)就減少了。為了找到從自然界中分離出的化合物的鈣離子通道阻斷效應(yīng)，鈣離子通道阻斷劑的大規(guī)模使用例如導(dǎo)致了篩選程序的發(fā)展。作為研究中的篩選介質(zhì)，如來源于大鼠(GH4C1)腦下垂體后葉的腫瘤的連續(xù)細(xì)胞系得到了應(yīng)用，還使用了膜片鉗技術(shù)，在該技術(shù)中可以每次檢查一個細(xì)胞中單獨(dú)的鈣離子通道。作為研究的結(jié)果，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了具有鈣離子通道阻斷或激活效用的天然存在的化合物和提取物。這些化合物是在源于植物的簡單酚、香豆素、類黃酮和富含所述化合物的提取物中發(fā)現(xiàn)的。這些化合物中的一些具有可與維拉帕米相比的阻斷效用，而一些化合物具有提高鈣離子向細(xì)胞的流入的趨向。
本發(fā)明涉及有效的源于植物的酚類化合物、相應(yīng)的合成化合物與它們的衍生物和植物提取物以及包含它們的組合物，其有益于衣原體感染的治療和預(yù)防，本發(fā)明也涉及源于植物的酚類化合物、相應(yīng)的合成化合物與它們的衍生物和植物提取物以及包含它們的組合物在衣原體感染的治療和預(yù)防中的用途。
根據(jù)本發(fā)明的源于植物的酚類化合物、相應(yīng)的合成化合物與它們的衍生物和植物提取物的特征，和根據(jù)本發(fā)明的包含它們的組合物的特征，以及它們在衣原體感染的治療和預(yù)防中的用途出現(xiàn)于專利權(quán)利要求中；它們在藥劑或有益于健康的食品的生產(chǎn)中的用途也出現(xiàn)于其中，這些藥劑和食品有益于衣原體感染的治療和預(yù)防。
令人驚訝的是發(fā)現(xiàn)有些源于植物的酚類化合物、相應(yīng)的合成化合物與它們的衍生物和含有該源于植物的化合物的植物提取物、組分與部分組分具有類抗生素的強(qiáng)的抗衣原體效用。根據(jù)本發(fā)明，源于植物的酚類化合物是從莽草酸經(jīng)過生物合成途徑形成的酚類化合物、經(jīng)過乙酸-丙二酸途徑形成的酚類化合物和作為兩個途徑聯(lián)合的結(jié)果而形成的酚類化合物。這些化合物(如簡單的aromates、酚、香豆素、木聚素、木素和類黃酮)是從植物界產(chǎn)品，例如水果和蔬菜，尤其是柑橘類水果、蔬菜、漿果、洋蔥、茶葉、紅酒等等之中獲得的。
源于植物的酚類化合物、相應(yīng)的合成化合物與它們的衍生物和含有它們的提取物、組分與部分組分可以就這樣使用，或者將它們混和使用，可選地與大蒜中所含的硫化合物如alliicine或alliicine的衍生物聯(lián)合使用。
優(yōu)選的源于植物的天然酚類化合物為類黃酮，以及甲苯與丙苯衍生物、酚酸、三萜、香豆素與兒茶素(cathecin)和含有它們的提取物與部分組分，以及含有簡單酚、類黃酮、它們的衍生物、多酚、二萜酚與二萜醌的組分，以及除去了鞣酸與二萜組分的組分。優(yōu)選的化合物還為相應(yīng)的合成化合物及其衍生物和藥物上可用的鹽、酯與上面提到的化合物的衍生物。
優(yōu)選的化合物及其提取物為具有大于等于30％的抗衣原體效用(抑制包涵體的形成)的物質(zhì)，特別優(yōu)選的化合物為具有大于等于90％的抗衣原體效用的物質(zhì)，這些在實(shí)施例中有詳細(xì)說明。下面列有幾組優(yōu)選的化合物和提取物-黃酮類，例如芹黃素、藤黃菌素、黃酮-黃酮醇類，例如櫟精、鼠李黃素、桑色素-黃烷酮類(Flavonones)，例如柚皮苷-異黃酮類，例如染料木黃酮-甲苯衍生的化合物，例如甲基棓酸、丙基棓酸、辛基棓酸、十二烷基棓酸、異丙基棓酸-丙苯衍生的化合物，例如-像繖形酮、莨菪亭、甲氧基補(bǔ)骨脂素、花椒毒素和香豆素的香豆素類-像(-)-表?xiàng)攦翰杷?epigallocatechin)、(-)-表兒茶素、(+)-兒茶素和(-)-表兒茶素棓酸的黃烷-3-醇類-合成化合物，例如類黃酮和像香豆素106、2′-甲氧基-α-萘并(naphto)-黃酮、6，2′-二甲氧基黃酮，6-甲基香豆素、α-萘并黃酮、魚藤酮(rotanone)、7-二乙基-氨基-3-噻吩甲酰基香豆素的香豆素類-天然植物提取物，例如歐薄荷(Mentha longifolia)、龍腦薄荷(Mentha arvensis)、大花鼬瓣花(Galeopsis speciosa)、撒爾維亞(Salvia officinalis)、麝香草(Thymus vulgaris)、小酸模(Rumexacetocella)、玫瑰(Rosa rugosa)、兔兒尾苗(Veronica longifolia)、多刺紫草(Symphytum asperum)、北艾(Artemisia vularis)、鈴蘭(Convallaria majalis)、夏櫟(Quercus robur)、野胡蘿卜(Daucuscarota)、草莓(Fragaria iinumae)、甘藍(lán)(Brassica oleracea)、歐洲油菜(Brassica napus)、紫苜蓿(Medicago sativa)、甜橙(Citrussinensis)、Phloem flour、黑果越桔(Vaccihum myrtillus)的提取物源于植物的酚類化合物和含有它們的提取物與部分組分可以方便地通過使用任何用于提取和分離物質(zhì)的傳統(tǒng)技術(shù)從天然植物或它們的局部獲得。莖(braces)、根或葉經(jīng)過合適的水蒸餾和浸漬或只經(jīng)過水蒸餾以獲得所需的提取物，其可以進(jìn)一步用任何本領(lǐng)域中熟練的技術(shù)人員所熟知的傳統(tǒng)純化技術(shù)來進(jìn)行純化。相應(yīng)的合成化合物或它們的衍生物通常為商業(yè)上可獲得的物質(zhì)，或者它們可以通過用任何所知的合成方法進(jìn)行制備。
在下面的表1中，提供了某些優(yōu)選的根據(jù)本發(fā)明的源于植物的酚類化合物、化合物對于鈣離子向細(xì)胞內(nèi)流入的影響、抗氧化劑效用和化學(xué)結(jié)構(gòu)。
在下面的圖解A、B、C、D和E中給出了出現(xiàn)于表1中的化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)。圖解A給出的是黃酮類、黃酮醇類，圖解B給出的是黃烷酮類，圖解C給出的是異黃酮類，圖解D給出的是甲苯衍生物，圖解E給出的是丙苯衍生物。取代基R1-7參見表1中給出的各自的官能基團(tuán)。 表1化合物(20μg/ml)R1R2R3R4R5R6R7對Ca2+攝取 S.E.MMwIC50[moles L-1]的影響[％]抗DPPH黃酮(結(jié)構(gòu)A)芹黃素aOH H OH HH OH H -29.3 4.0 270.2 ＞3.70×10-3藤黃菌素aOH H OH OH H OH H -51.4 7.7 286.2 1.20×10-5金合歡素aOCH3H OH HH OH H -1.39 1.9 284.3 ＞3.52×10-3黃酮aH H H HH H H -63.5 3.0 222.2 ＞4.50×10-3牡荊堿aOH H OH HGluOH H -2.12 5.1 432.4 n.d.牡荊堿-2″-O-鼠李糖苷aOH H OH HGluRha OH H -14.6 0.3 587.5 n.d.藤黃菌素-7-葡萄糖苷aOH H OGluOH H OH H -16.3 1.3 448.4 1.07×10-5藤黃菌素-3′，7-葡萄糖苷aOH H OGluOglu H OH H -14.6 3.3 610.5 nd黃酮醇(結(jié)構(gòu)A)櫟精aOH OH OH OH H OH H +54.1 6.9 302.2 1.07×10-5鼠李黃素aOH OH OCH3OH H OH H +6.63 0.8 316.3 1.21×10-5異鼠李黃素aOH OH OH OCH3H OH H +52.4 2.3 316.3 1.81×10-5桑色素aOH OH OH H HOH OH +48.0 5.9 302.2 2.39×10-5櫟苷aOH ORhaOH OH H OH H +20.1 0.6 448.4 1.29×10-5蕓香苷aOH ORutOH OH H OH H -3.88 6.0 610.5 1.02×10-5黃烷酮(結(jié)構(gòu)B)柚皮素aOH OH H HOH - - -56.3 5.6 272.3 ＞3.67×10-3柚皮苷aOH ORhaGlu H HOH - - +6.5 7.5 580.5 7.30×10-3異黃酮(結(jié)構(gòu)C)大豆黃素aH OH OH H- - - -26.2 1.2 254.2 ＞3.93×10-3染料木黃酮aH OH OH OH - - - -54.6 1.7 270.2 ＞3.70×10-3大豆苷aH OGluOH H -- - - +7.6 5.9 416.4 n.d.染料木苷aH OGluOH OH - - - -3.39 5.9 432.4 n.d.表1(續(xù))化合物(20μg/ml) R1R2R3R4R5R6R7對Ca2+攝取 S.E.M MwIC50[moles L-1]甲苯 的影響(％) 抗DPPH(結(jié)構(gòu)D)苯甲酸dOH H H H --- -9.82 1.9122.1 ＞8.19×10-3五倍子酸dOH OH OHOH --- -5.33 1.3170.12.15×10-5丁香酸aOH OCH3OHOCH3--- -10.9 4.0198.23.26×10-5甲基棓酸bOCH3OH OHOH --- -21.2 6.4184.15.09×10-6丙基棓酸cO(CH2)2CH3OH OHOH --- -37.9 4.1212.21.33×10-5辛基棓酸cO(CH2)7CH3OH OHOH --- -92.2 7.8282.31.70×10-5十二烷基棓酸cO(CH2)11CH3OH OHOH --- -40.4 6.8338.41.54×10-5丙苯(結(jié)構(gòu)E)咖啡酸aOH - - - --- +9.71 2.4180.22.14×10-5阿魏酸bOCH3- - - --- +9.23 2.1194.24.43×10-5化合物提供者aRoth，Germany；bSigma，MO，USA；cFluka，Switzerland；dE.Merck，GermanyMw 化合物的分子量(g/moles)糖部分的縮寫 Glu＝葡萄糖，OGlu＝葡萄糖苷，ORha＝鼠李糖苷，ORut＝蕓香糖苷，OGluRha＝葡萄糖鼠李糖苷，ORhaGlu＝鼠李糖葡萄糖苷n.d. 不確定的在實(shí)施例1-4中研究了源于植物的酚類化合物櫟精、桑色素、鼠李黃素和辛基棓酸對于肺炎衣原體和砂眼衣原體的抗衣原體效用。所有的這些化合物于0.5-50μg的濃度時抑制了肺炎衣原體的生長，當(dāng)使用預(yù)處理的宿主細(xì)胞時櫟精、桑色素和鼠李黃素尤其顯示出對砂眼衣原體的效用。因而用于治療和預(yù)防肺炎衣原體感染的優(yōu)選的化合物為例如從天然物質(zhì)中分離得到的酚類化合物櫟精、桑色素、鼠李黃素和辛基棓酸，用于治療和預(yù)防砂眼衣原體感染的優(yōu)選的化合物依次為櫟精、桑色素和鼠李黃素以及含有它們的提取物與部分組分。
在實(shí)施例5中，同樣也研究了其他源于植物的酚類化合物、某些合成的類黃酮與香豆素以及源于植物的酚類化合物與大蒜的混和物在使用50μg的濃度時的抗衣原體效用，其顯示出不平常的抑制效能。相應(yīng)地，也研究了大蒜中含有的alliicine對肺炎衣原體的抗衣原體效用，并得到了相似的結(jié)果。
在實(shí)施例6中，研究了天然植物提取物和食用植物提取物的抗衣原體效用，其顯示出極好的抑制效能。
優(yōu)選的化合物及提取物與組分為具有大于等于30％的抗衣原體效用(抑制包涵體的形成)的物質(zhì)，特別優(yōu)選的化合物為具有大于等于90％的抗衣原體效用的物質(zhì)，這些在實(shí)施例中有詳細(xì)說明。
根據(jù)本發(fā)明的化合物通常具有抗衣原體效用，另外也是抗氧化劑，并有著影響Ca2+攝取入細(xì)胞的作用。
辛基棓酸也是一種通常用作食物添加劑的化合物。
作為活性成分，源于植物的酚類化合物、相應(yīng)的合成化合物與它們的衍生物和植物提取物與組分以及它們的混和物可以定量以使其按苷元計(jì)算的日用量為25μg至3000mg。根據(jù)本發(fā)明，源于植物的酚類化合物、相應(yīng)的合成化合物與它們的衍生物和植物提取物與組分以及它們的混和物可以以膠囊、片劑、軟膏、液體制劑或別的相應(yīng)的本領(lǐng)域熟練的技術(shù)人員所知的形式制備成藥物制劑。該制劑含有的活性成分按苷元計(jì)算的日用量為25μg至3000mg，優(yōu)選地按單位藥劑計(jì)算為25μg至500mg。
源于植物的酚類化合物、相應(yīng)的合成化合物與它們的衍生物和植物提取物與組分以及它們的混和物也可以就這樣加入食品中，或者它們能夠制成適用于食品的組合物，例如草藥制劑、調(diào)味品、粒劑或相似物質(zhì)，該組合物可以就這樣使用，加入到與該產(chǎn)品相關(guān)的日常食物或也被稱作促健康(pro-health)產(chǎn)品的有益健康的功能性食品，如速制食物、粥、色拉調(diào)料、飲料、奶制品、食用脂肪、冷凍產(chǎn)品、凍干食品、特制食品、馬鈴薯片(potato ship)、浸漬沙司等等中。源于植物的酚類化合物和相應(yīng)的合成化合物與它們的衍生物可以以苷元的形式或糖苷的形式存在于根據(jù)本發(fā)明的組合物中。
根據(jù)本發(fā)明的源于植物的酚類化合物、相應(yīng)的合成化合物與它們的衍生物和植物提取物與組分以及它們的混和物作為化合物是安全的。根據(jù)本發(fā)明的組合物和制劑都可以用于急性衣原體感染的療程，或者持續(xù)而有規(guī)律地與日常食物一起服用該組合物或制劑以便預(yù)防衣原體感染。因?yàn)槁怨跔顒用}心臟病在相當(dāng)程度上造成人員休養(yǎng)及在另一方面造成對國民經(jīng)濟(jì)的高額花費(fèi)，所以使用根據(jù)本發(fā)明的源于植物的酚類化合物、相應(yīng)的合成化合物與它們的衍生物和植物提取物與組分及它們的混和物以及使用包含它們的新組合物就可能在相當(dāng)程度上預(yù)防和減緩心臟與血管疾病的增加和暴發(fā)，尤其是在危險人群中。根據(jù)本發(fā)明的組合物和制劑還可以用于急性砂眼衣原體感染的治療和預(yù)防以及用于隨后并發(fā)癥如不育、宮外孕和宮頸癌的預(yù)防，還可用于其他衣原體相關(guān)的感染與并發(fā)癥的治療和預(yù)防。
本發(fā)明在下面的實(shí)施例中進(jìn)行更詳細(xì)地證明，但是本發(fā)明無論如何也不是只局限于這些實(shí)施例。在實(shí)施例中，描述了根據(jù)本發(fā)明的化合物和植物提取物對于肺炎衣原體與砂眼衣原體的直接的抗衣原體效用，以及化合物和提取物對于所用的宿主細(xì)胞(HL細(xì)胞、人的肺組織、標(biāo)準(zhǔn)二倍體細(xì)胞系)的毒性。
化合物 以DMSO為對照的抑制率(％)以DMSO為對照的抑制率(％)(濃度0.5μM)(預(yù)處理)*櫟精 0 20桑色素0 100鼠李黃素 0 17OG0 0*宿主細(xì)胞和待研究的化合物于感染前一起培養(yǎng)一天。將1ml維持培養(yǎng)基中待研究的化合物按照和測試程序本身中一樣的濃度加入到含有宿主細(xì)胞的24孔平板中。這樣做的目的是為了研究化合物對于宿主細(xì)胞本身的可能的影響，該影響可能成為抑制感染的一個因素。測試程序按照測定方法中所描述的方式繼續(xù)進(jìn)行。
芹黃素100藤黃菌素 100黃酮 90牡荊堿3牡荊堿-2″-O-鼠李糖苷 11藤黃菌素-7-葡萄糖苷 23藤黃菌素-3′，7-葡萄糖苷 45櫟精 90鼠李黃素 100異鼠李黃素70桑色素100櫟苷 50蕓香苷46柚皮素16柚皮苷66大豆黃素 51染料木黃酮60大豆苷0染料木苷 37矢車菊苷配質(zhì)B130矢車菊苷配質(zhì)B202.天然酚酸苯甲酸44五倍子酸 27丁香酸32咖啡酸78阿魏酸14甲基棓酸 100
丙基棓酸 100辛基棓酸 100十二烷基棓酸 1003.天然三萜白藜蘆醇 544.天然香豆素和兒茶素莨菪亭 96甲氧基補(bǔ)骨脂素 100繖形酮 75花椒毒素 94香豆素 28(-)-表兒茶素棓酸 85(-)-表?xiàng)攦翰杷? 58(-)-表兒茶素 75(+)-兒茶素 765.合成的類黃酮和香豆素3-(α-丙酮基芐基)-4-羥基香豆素 0香豆素10263香豆素1061002′-甲氧基-α-萘并黃酮 1006，2′-二甲氧基黃酮 736-甲基香豆素 71α-萘并黃酮 92魚藤酮 1007-二乙基氨基-3-噻吩甲?；愣顾? 1003-(2-苯并噁唑基(benzoxazoyl))繖形酮 28
香豆素30 503-苯甲酰苯并(F)香豆素 626，8-二溴香豆素-3-羧酸04-甲基-3-苯基香豆素 06.混和物辛基棓酸 100辛基棓酸1/10 53辛基棓酸1/100 17大蒜 26大蒜1/10 25大蒜1/100 19辛基棓酸50％+大蒜50％ 100辛基棓酸50％+大蒜50％1/10 47辛基棓酸50％+大蒜50％1/10034辛基棓酸50％+大蒜50％1/1000 6
下面顯示的是經(jīng)挑選的最具活性的天然植物提取物抗肺炎衣原體的結(jié)果，該結(jié)果從四種不同的評定計(jì)算而得。
下面顯示的是經(jīng)挑選的最具活性的食用植物提取物表現(xiàn)出對肺炎衣原體100％抑制的結(jié)果，該結(jié)果從四種不同的評定計(jì)算而得。
在有機(jī)地和正常地生長的植物之間沒有觀察到顯著的活性上的差異。
在該研究中，認(rèn)為顯示出對肺炎衣原體包涵體(n＝4)100％抑制的植物提取物是有活性的。發(fā)現(xiàn)五種屬于唇形科的植物具有特別的活性。不管提取的方法，經(jīng)過水蒸餾和浸漬或只經(jīng)過水蒸餾的撒爾維亞提取物具有抗肺炎衣原體的活性。
下面提供了所用微生物學(xué)方法的描述。1.HL細(xì)胞的培養(yǎng)和傳代每隔3天進(jìn)行HL細(xì)胞的傳代培養(yǎng)。在感染前一天將宿主細(xì)胞接種。細(xì)胞經(jīng)一次10ml的PBS漂洗，并通過胰蛋白酶消化(1∶10，1.5-2.0ml/瓶；在+37℃大約于層流柜中5分鐘或于CO2中2分鐘)而收獲。細(xì)胞懸浮液稀釋至大約每毫升營養(yǎng)培養(yǎng)基(RN)350000個細(xì)胞的水平。在+37℃條件下培養(yǎng)，每星期換1-2次RN培養(yǎng)基和CO2(5.0％)。HL細(xì)胞可以冷凍于液氮(1ml 7.5％FCS(RN)+1ml DMSO)中。2.衣原體的純化EB(原體)＝衣原體具傳染性的細(xì)胞外形式。在前一天，取出所需數(shù)量的被衣原體感染的HL細(xì)胞的懸浮液解凍。將細(xì)胞良好地懸浮，并在超聲波床內(nèi)保持總共2分鐘[20秒的超聲處理(振幅為24-25)和10秒的冷卻，共進(jìn)行6次]。細(xì)胞破裂了，而衣原體未被破壞。
懸浮液在1600rpm(550xg)離心10分鐘，其中衣原體在上清液中(丟棄HL細(xì)胞殘留物)。將上清液吸出，并在上清液中加入5ml PBS，然后懸浮并超聲處理1分鐘(10秒的超聲處理-5秒的冷卻，共進(jìn)行6次)。
衣原體可以于-70℃冷凍儲存。3.衣原體檢驗(yàn)程序培養(yǎng)的HL細(xì)胞用肺炎衣原體EB′s感染。已經(jīng)侵入細(xì)胞的EB′s轉(zhuǎn)變成具代謝活性的網(wǎng)狀體(RB)，該網(wǎng)狀體經(jīng)過二分裂在內(nèi)體液泡或包涵體中分開。經(jīng)過一段時間(大約72小時)，肺炎衣原體的RB′s濃縮成EB′s，在這之后包涵體破裂，宿主細(xì)胞破裂，EB′s釋放出來。在該方法中目的是為了檢驗(yàn)宿主細(xì)胞破碎前的包涵體。
HL細(xì)胞作為肺炎衣原體在體外條件下的宿主細(xì)胞。McCoy細(xì)胞通常作為砂眼衣原體在體外條件下的宿主細(xì)胞HL細(xì)胞和McCoy細(xì)胞的感染在感染前一天，宿主細(xì)胞于24孔平板上接種通過胰蛋白酶消化收獲細(xì)胞，然后將它們懸浮于大約5ml營養(yǎng)液中并在Burker氏室中計(jì)數(shù)。每一個孔按照每孔250000-400000個細(xì)胞的濃度接種以便培養(yǎng)。如有必要，可在細(xì)胞加入小孔之前放上圓的蓋玻片(直徑13mm)用于染色。加入了營養(yǎng)液，以使體積為1ml/孔。第二天，用所要的細(xì)菌感染細(xì)胞。
將用于感染的含有衣原體顆粒的溶液徹底混和。吸去舊的營養(yǎng)液。在感染之前將儲存于-70℃的接種物稀釋至大約103的IFU濃度，以使24孔平板上溶液的體積至少為200μl/孔。通過1小時于1600rpm(550xg)的離心，細(xì)胞受到感染。吸去營養(yǎng)培養(yǎng)基，并換成含有環(huán)己酰胺(cyclohexamide)及所研究化合物(DMSO濃度0.2％)的維持培養(yǎng)基，體積為1ml/孔。細(xì)胞于+35℃在含5％CO2的氣體中培養(yǎng)。將受到肺炎衣原體感染的細(xì)胞培養(yǎng)3天。2-3天后，移去維持培養(yǎng)基并將細(xì)胞用1ml PBS洗滌一次。向小孔中加入200μl SPG用于進(jìn)一步的感染，再用吸管頭收集并轉(zhuǎn)移到試管中。這些按照上面的同樣方法去感染新細(xì)胞，以便測試對感染性的抑制(chlamydiasidic效用)。衣原體染色將留在蓋玻片上用于染色的營養(yǎng)培養(yǎng)基吸出。受感染的細(xì)胞在蓋玻片上用甲醇固定10分鐘。將蓋玻片從孔中移出，然后以含有細(xì)胞的那面朝下的方式轉(zhuǎn)移到于潮濕的室中在Parafilm上合適的結(jié)合有熒光素的單克隆抗體上。蓋玻片于+37℃孵育30分鐘，然后用PBS洗滌兩次和用水洗滌一次。最后將它干燥。將蓋玻片以含有細(xì)胞的那面朝下的方式放在含有固定劑(例如封固劑)的載玻片上。當(dāng)在熒光顯微鏡下觀察時，受到衣原體感染的細(xì)胞培養(yǎng)物樣品顯示出在紅色的復(fù)染色背景下的包涵體特有的蘋果綠色熒光?；瘜W(xué)藥品和試劑RN＝FCS營養(yǎng)培養(yǎng)基100ml RPMI 1640(Sigma)，已加入了3.5％L-谷氨酰胺和10mg鏈霉素(最終濃度為20μg/ml)，7.5ml FCS。制備好的溶液儲存于+8℃。
維持培養(yǎng)基加入了50μg環(huán)己酰胺(最終濃度為0.5μg/ml)的100ml FCS營養(yǎng)培養(yǎng)基。制備好的溶液儲存于+8℃。
PBS(Dulbecco氏磷酸鹽緩沖鹽水，Gibco)，pH7.4SPG＝蔗糖0.2M(37.5g)，KH2PO43.8mM(0.26g)，Na2HPO4·2H2O 6.7mM(0.61g)，谷氨酸(C5H9NO4)5mM(0.36g)混和入500ml milli-Q水中。經(jīng)滅菌后儲存于-20℃。
FCS，胎牛血清(Gibco，Scotland)于56℃失活30分鐘，然后過濾并儲存于-70℃。
權(quán)利要求
1.用于衣原體感染的治療和/或預(yù)防的藥物組合物，其特征在于該組合物含有源于植物的酚類化合物或含有它的提取物或組分或部分組分，或者相應(yīng)的合成化合物或其合成衍生物，或者所述化合物的混和物，可選的為與來源于大蒜的硫化合物的混和物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其特征在于源于植物的酚類化合物或含有它的提取物或組分或部分組分，或者相應(yīng)的合成化合物或其合成衍生物的抗衣原體效用大于或等于30％，優(yōu)選地其抗衣原體效用大于或等于90％，其中抗衣原體效用以實(shí)施例中所定義的對于包涵體形成的抑制來顯示。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的組合物，其特征在于源于植物的酚類化合物是經(jīng)過生物合成途徑從莽草酸形成的酚類化合物、經(jīng)過生物化學(xué)乙酸-丙二酸途徑形成的酚類化合物或作為兩個途徑聯(lián)合的結(jié)果而形成的酚類化合物，或者含有它的提取物或組分或部分組分，或者含有簡單酚、類黃酮、它們的衍生物、多酚、二萜酚與二萜醌的組分，或者已經(jīng)從組分中除去了鞣酸與二萜組分的組分。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任何一項(xiàng)的組合物，其特征在于源于植物的酚類化合物為黃酮、黃酮醇、黃烷酮、異類黃酮、甲苯衍生化合物或丙苯衍生化合物，相應(yīng)的合成化合物或其衍生物為合成類黃酮或合成香豆素。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任何一項(xiàng)的組合物，其特征在于提取物或組分或部分組分為天然植物提取物或食用植物提取物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任何一項(xiàng)的組合物，其特征在于提取物或組分或部分組分為歐薄荷、龍腦薄荷、大花鼬瓣花、撒爾維亞、麝香草、小酸模、玫瑰、兔兒尾苗、多刺紫草、北艾、鈴蘭、夏櫟、野胡蘿卜、草莓、甘藍(lán)、歐洲油菜、紫苜蓿、甜橙、Phloem flour或黑果越桔的提取物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任何一項(xiàng)的組合物，其特征在于該組合物含有選自芹黃素、藤黃菌素、黃酮、櫟精、鼠李黃素、桑色素、染料木黃酮、甲基棓酸、丙基棓酸、辛基棓酸、十二烷基棓酸、異丙基棓酸、繖形酮、莨菪亭、甲氧基補(bǔ)骨脂素、花椒毒素、香豆素、(-)-表?xiàng)攦翰杷亍?-)-表兒茶素、(+)-兒茶素和(-)-表兒茶素棓酸的源于植物的酚類化合物，或者選自香豆素106、2′-甲氧基-α-萘并黃酮、6，2′-二甲氧基黃酮，6-甲基香豆素、α-萘并黃酮、魚藤酮和7-二乙基-氨基-3-噻吩甲?；愣顾氐南鄳?yīng)的合成化合物或其衍生物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任何一項(xiàng)的組合物，其特征在于該組合物當(dāng)感染的原因是肺炎衣原體時含有櫟精、桑色素、鼠李黃素、辛基棓酸，當(dāng)感染的原因是砂眼衣原體時含有櫟精、桑色素、鼠李黃素。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任何一項(xiàng)的組合物，其特征在于該組合物含有按苷元計(jì)算的以苷元或糖苷形式存在的25μg至3000mg源于植物的酚類化合物或含有它的提取物或組分或部分組分，或者相應(yīng)的合成化合物或其合成衍生物。
10.促健康組合物，其特征在于該組合物含有源于植物的酚類化合物或含有它的提取物或組分或部分組分，或者相應(yīng)的合成化合物或其合成衍生物，或者所述化合物的混和物，可選的為與來源于大蒜的硫化合物的混和物。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的促健康組合物，其特征在于源于植物的酚類化合物或含有它的提取物或組分或部分組分，或者相應(yīng)的合成化合物或其合成衍生物的抗衣原體效用大于或等于30％，優(yōu)選地其抗衣原體效用大于或等于90％，其中抗衣原體效用以實(shí)施例中所定義的對于包涵體形成的抑制來顯示。
12.根據(jù)權(quán)利要求10或11的促健康組合物，其特征在于源于植物的酚類化合物為經(jīng)過生物合成途徑從莽草酸形成的酚類化合物、經(jīng)過生物化學(xué)乙酸-丙二酸途徑形成的酚類化合物或作為兩個途徑聯(lián)合的結(jié)果而形成的酚類化合物，或者含有它的提取物或組分或部分組分，或者含有簡單酚、類黃酮、它們的衍生物、多酚、二萜酚與二萜醌的組分，或者已經(jīng)從組分中除去了鞣酸與二萜組分的組分。
13.根據(jù)權(quán)利要求10-12中任何一項(xiàng)的促健康組合物，其特征在于源于植物的酚類化合物為黃酮、黃酮醇、黃烷酮、異類黃酮、甲苯衍生化合物或丙苯衍生化合物，相應(yīng)的合成化合物或其衍生物為合成類黃酮或合成香豆素。
14.根據(jù)權(quán)利要求10-13中任何一項(xiàng)的促健康組合物，其特征在于提取物或組分或部分組分為天然植物提取物或食用植物提取物。
15.根據(jù)權(quán)利要求10-14中任何一項(xiàng)的促健康組合物，其特征在于提取物或組分或部分組分為歐薄荷、龍腦薄荷、大花鼬瓣花、撒爾維亞、麝香草、小酸模、玫瑰、兔兒尾苗、多刺紫草、北艾、鈴蘭、夏櫟、野胡蘿卜、草莓、甘藍(lán)、歐洲油菜、紫苜蓿、甜橙、Phloem flour或黑果越桔的提取物。
16.根據(jù)權(quán)利要求10-15中任何一項(xiàng)的促健康組合物，其特征在于該組合物含有選自芹黃素、藤黃菌素、黃酮、櫟精、鼠李黃素、桑色素、染料木黃酮、甲基棓酸、丙基棓酸、辛基棓酸、十二烷基棓酸、異丙基棓酸、繖形酮、莨菪亭、甲氧基補(bǔ)骨脂素、花椒毒素、香豆素、(-)-表?xiàng)攦翰杷亍?-)-表兒茶素、(+)-兒茶素和(-)-表兒茶素棓酸的源于植物的酚類化合物，或者選自香豆素106、2′-甲氧基-α-萘并黃酮、6，2′-二甲氧基黃酮，6-甲基香豆素、α-萘并黃酮、魚藤酮和7-二乙基-氨基-3-噻吩甲?；愣顾氐南鄳?yīng)的合成化合物或其衍生物。
17.根據(jù)權(quán)利要求10-16中任何一項(xiàng)的促健康組合物，其特征在于該組合物當(dāng)感染的原因是肺炎衣原體時含有櫟精、桑色素、鼠李黃素、辛基棓酸，當(dāng)感染的原因是砂眼衣原體時含有櫟精、桑色素、鼠李黃素。
18.根據(jù)權(quán)利要求10-17中任何一項(xiàng)的促健康組合物在食品的制備中或就這樣加入到日常食物中的用途。
19.源于植物的酚類化合物或含有它的提取物或組分或部分組分，或者相應(yīng)的合成化合物或其合成衍生物，或者所述化合物的混和物，可選的為與來源于大蒜的硫化合物的混和物，在用于衣原體感染的治療和/或預(yù)防的藥劑生產(chǎn)中的用途。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的用途，其特征在于源于植物的酚類化合物或含有它的提取物或組分或部分組分，或者相應(yīng)的合成化合物或其合成衍生物的抗衣原體效用大于或等于30％，優(yōu)選地其抗衣原體效用大于或等于90％，其中抗衣原體效用以實(shí)施例中所定義的對于包涵體形成的抑制來顯示。
21.根據(jù)權(quán)利要求19或20的用途，其特征在于源于植物的酚類化合物為經(jīng)過生物合成途徑從莽草酸形成的酚類化合物、經(jīng)過生物化學(xué)乙酸-丙二酸途徑形成的酚類化合物或作為兩個途徑聯(lián)合的結(jié)果而形成的酚類化合物，或者含有它的提取物或組分或部分組分，或者含有簡單酚、類黃酮、它們的衍生物、多酚、二萜酚與二萜醌的組分，或者已經(jīng)從組分中除去了鞣酸與二萜組分的組分。
22.根據(jù)權(quán)利要求19-21中任何一項(xiàng)的用途，其特征在于源于植物的酚類化合物為黃酮、黃酮醇、黃烷酮、異類黃酮、甲苯衍生化合物或丙苯衍生化合物，相應(yīng)的合成化合物或衍生物為合成類黃酮或香豆素。
23.根據(jù)權(quán)利要求19-22中任何一項(xiàng)的用途，其特征在于提取物或組分或部分組分為天然植物提取物或食用植物提取物。
24.根據(jù)權(quán)利要求19-23中任何一項(xiàng)的用途，其特征在于提取物或組分或部分組分為歐薄荷、龍腦薄荷、大花鼬瓣花、撒爾維亞、麝香草、小酸模、玫瑰、兔兒尾苗、多刺紫草、北艾、鈴蘭、夏櫟、野胡蘿卜、草莓、甘藍(lán)、歐洲油菜、紫苜蓿、甜橙、Phloem flour或黑果越桔的提取物。
25.根據(jù)權(quán)利要求19-24中任何一項(xiàng)的用途，其特征在于源于植物的酚類化合物選自芹黃素、藤黃菌素、黃酮、櫟精、鼠李黃素、桑色素、染料木黃酮、甲基棓酸、丙基棓酸、辛基棓酸、十二烷基棓酸、異丙基棓酸、繖形酮、莨菪亭、甲氧基補(bǔ)骨脂素、花椒毒素、香豆素、(-)-表?xiàng)攦翰杷亍?-)-表兒茶素、(+)-兒茶素和(-)-表兒茶素棓酸，相應(yīng)的合成化合物或其衍生物選自香豆素106、2′-甲氧基-α-萘并黃酮、6，2′-二甲氧基黃酮，6-甲基香豆素、α-萘并黃酮、魚藤酮和7-二乙基-氨基-3-噻吩甲酰基香豆素。
26.根據(jù)權(quán)利要求19-25中任何一項(xiàng)的用途，其特征在于當(dāng)感染的原因是肺炎衣原體時使用櫟精、桑色素、鼠李黃素或辛基棓酸，當(dāng)感染的原因是砂眼衣原體時使用櫟精、桑色素或鼠李黃素。
27.根據(jù)權(quán)利要求19-26中任何一項(xiàng)的用途，其特征在于按苷元計(jì)算的25μg至3000mg源于植物的酚類化合物或含有它的提取物或組分或部分組分，或者相應(yīng)的合成化合物或其合成衍生物以苷元或糖苷的形式使用。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于治療和/或預(yù)防衣原體感染的天然與合成的化合物、植物提取物和包含它們的組合物以及這些物質(zhì)的混和物。醫(yī)藥制劑、食物添加組合物和功能性食品可以從源于植物的酚類化合物與合成化合物和植物提取物中制備。
文檔編號A61K31/704GK1454093SQ01815396
公開日2003年11月5日 申請日期2001年8月16日 優(yōu)先權(quán)日2000年8月17日
發(fā)明者H·沃萊拉, P·沃萊拉, R·希爾圖南, M·萊諾南, P·塞庫 申請人:公?？刂乒?br>