專(zhuān)利名稱(chēng)：藥物組合物的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及用于治療環(huán)加氧酶-2介導(dǎo)的疾病的組合物以及治療環(huán)加氧酶-2介導(dǎo)的疾病的方法。
具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及用于治療環(huán)加氧酶-2介導(dǎo)的疾病的組合物，該組合物適于每日一次地給藥，該組合物含有可抑制環(huán)加氧酶-2的化合物，其特征在于該化合物能高效地抑制環(huán)加氧酶-2，并且，較之環(huán)加氧酶-1，其對(duì)環(huán)加氧酶-2的抑制有很高的特異性。該化合物的一個(gè)例子便是5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸。
非甾體抗炎劑通常需要每日給藥2至4次。多數(shù)非甾體抗炎劑，諸如阿司匹林、布洛芬、萘普生以及雙氯芬酸的半衰期相對(duì)較短，這就意味著不可能實(shí)現(xiàn)每日一次或甚至兩次地給藥，除非將試劑制成控釋或延時(shí)釋放的制劑。如果為了實(shí)現(xiàn)每日一次給予傳統(tǒng)的非甾體抗炎劑而將較大劑量的藥物以速釋制劑的形式給藥，則將導(dǎo)致副作用，因此人們通常認(rèn)為，以速釋制劑的形式每天給藥一次幾乎是不可能實(shí)現(xiàn)的。
令人驚奇的是，已發(fā)現(xiàn)了一種化合物可以用于每日一次的給藥，并在這樣的給藥方案中不會(huì)產(chǎn)生不適程度的副作用，特別是不會(huì)產(chǎn)生不適程度的胃部副作用。公開(kāi)于1999年3月11日的WO 99/11605記載了可用作有效的、選擇性的環(huán)加氧酶-2抑制劑的5-烷基-2-芳基氨基苯乙酸及其衍生物。我們發(fā)現(xiàn)5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸具有出人意料的多種性質(zhì)的組合，從而可以以意想不到的方式配制并使用該組合物。當(dāng)將該藥物制成速釋制劑以約200至約1200mg，優(yōu)選約200至800mg，首選約400mg的量每日給藥一次時(shí)，能在24小時(shí)內(nèi)提供有效的抗炎治療，而無(wú)需使用延遲釋放的藥物制劑賦形劑和制劑工藝。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了一種用于治療環(huán)加氧酶-2依賴性疾病或病癥的組合物，其含有5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸或其可藥用鹽，該組合物是一種用于在約24小時(shí)內(nèi)治療上述疾病或病癥的速釋藥物組合物。
另一方面，本發(fā)明涉及治療人類(lèi)環(huán)加氧酶-2依賴性疾病或病癥的方法，包括給予有效量的5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸或其可藥用鹽從而可在約24小時(shí)內(nèi)治療該疾病，該方法包括向需要所述治療的人每日一次口服給藥一種或多種含有5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸或其可藥用鹽的速釋藥物組合物。
另一方面，本發(fā)明涉及治療環(huán)加氧酶-2依賴性疾病或病癥的藥盒或組合物，其含有(a)一種或多種含有5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸或其可藥用鹽的速釋藥物組合物，其中所述的一種或多種速釋組合物含有有效量的5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸以便在約24小時(shí)內(nèi)治療疾病以及(b)用于指示將一種或多種含有5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸的速釋藥物組合物每天口服給藥一次的印刷的說(shuō)明書(shū)。發(fā)明詳述此處所參考的所有專(zhuān)利、專(zhuān)利申請(qǐng)以及其它公開(kāi)文件明確的以其整體形式引入作為參考。當(dāng)本文說(shuō)明書(shū)與參考材料相矛盾的時(shí)候，應(yīng)以本說(shuō)明書(shū)為準(zhǔn)。
本發(fā)明涉及用于治療環(huán)加氧酶-2介導(dǎo)的疾病的組合物，該組合物含有一種抑制環(huán)加氧酶-2的化合物，其特征為(a)以單一治療劑量的化合物提供緩解骨關(guān)節(jié)炎疼痛的能力來(lái)衡量，其能夠高效地抑制環(huán)加氧酶-2；(b)半衰期為3至6小時(shí)；以及
(c)經(jīng)WO99/11605記載的體外細(xì)胞分析測(cè)定，較之環(huán)加氧酶-1，其對(duì)環(huán)加氧酶-2的抑制具有高度的特異性。
一種所述化合物即是5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸。5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸、其用途及合成方法記載于WO 99/11605中。
因此，本發(fā)明涉及一種用于治療環(huán)加氧酶-2依賴性疾病或病癥的組合物，其含有一種或多種含5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸或其可藥用鹽的速釋藥物組合物，其中的一種或多種速釋組合物含有有效量的5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸以便能在約24小時(shí)內(nèi)治療疾病，并且還含有用于指示將所述含5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸的一種或多種速釋藥物組合物每天口服給藥一次的印刷的說(shuō)明書(shū)。優(yōu)選的，該速釋組合物不含足量的可以使組合物具有延時(shí)釋放特性的水不溶性或高分子組分。
如WO 99/11605所述，一類(lèi)化合物，包括5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸，可用于緩解多種病癥的疼痛、發(fā)燒和炎癥，包括風(fēng)濕熱；與流感或其它病毒性感染有關(guān)的癥狀；感冒；腰部和頸部疼痛；痛經(jīng)；頭痛，包括偏頭痛；牙痛；挫傷和扭傷；肌炎；神經(jīng)痛；滑膜炎；關(guān)節(jié)炎，包括骨關(guān)節(jié)炎和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；關(guān)節(jié)變性疾??；痛風(fēng)和強(qiáng)直性脊椎炎；粘液囊炎；燒傷；以及外科和牙科術(shù)后的損傷。
由于5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸對(duì)環(huán)加氧酶-2(COX-2)有高效的抑制作用并且/或者由于其對(duì)COX-2的抑制比對(duì)環(huán)加氧酶-1(COX-1)更具有特異性，它也可用作常用非甾體抗炎藥(NSAID′S)的替代藥物，尤其是當(dāng)這些NSAIDS對(duì)患有消化性潰瘍、胃炎、局限性腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、憩室炎或胃腸道損傷復(fù)發(fā)史的患者；患有GI出血、凝血疾病，包括貧血，諸如低凝血酶原血癥、血友病或其它的出血問(wèn)題(包括與血小板功能下降或損傷有關(guān)的問(wèn)題)的患者；患有腎病(如，腎功能損傷)的患者，以及將要?jiǎng)邮中g(shù)或正在服用抗凝劑的患者；和對(duì)NSAID誘導(dǎo)的哮喘十分敏感的患者禁用的時(shí)候。
用于本發(fā)明的藥盒及本發(fā)明方法中的含有活性成分的速釋藥物組合物可制成適于口服的形式，例如片劑、錠劑、糖錠、水性或油性混懸液、可分散粉末或顆粒、乳液、硬質(zhì)和軟質(zhì)膠囊、或糖漿或酏劑。在本發(fā)明的實(shí)踐中非常有用的藥物組合物是供口服的，并且是制成“速釋”劑型的。即，可在本發(fā)明實(shí)踐中使用的藥物組合物在藥動(dòng)學(xué)或物理性質(zhì)上都不具有延時(shí)釋放藥物劑型的特征。因此，如果將用于本發(fā)明實(shí)踐中的藥物組合物制成固體形式，其將很快的、優(yōu)選在給藥1小時(shí)內(nèi)崩解或溶解，并且施用本發(fā)明實(shí)踐所用的藥物組合物可引起5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸的血漿濃度快速的升高。優(yōu)選的，5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸的血漿濃度將在口服給藥2至6小時(shí)內(nèi)達(dá)到最高值，然后，由于5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸的半衰期相對(duì)較短(3至6小時(shí))，血漿濃度快速的回落。
不屬于本發(fā)明的或者不在此處使用的非-速釋藥物制劑，包括延時(shí)釋放和緩釋的制劑。緩釋制劑可以進(jìn)一步的分為長(zhǎng)效制劑和控釋制劑。延時(shí)釋放系統(tǒng)是從摻入到一個(gè)單個(gè)劑型中的一個(gè)或多個(gè)速釋單元重復(fù)、間歇性地給藥的系統(tǒng)。延時(shí)釋放制劑的例子包括重復(fù)起效的片劑和膠囊，以及通過(guò)起屏障作用的包衣實(shí)現(xiàn)藥物定時(shí)釋放的腸衣片。延時(shí)釋放制劑不能產(chǎn)生或維持均勻的藥物血漿濃度，而是產(chǎn)生藥物血漿濃度的斷斷續(xù)續(xù)的峰和谷，所述的峰和谷均位于所需的藥物治療范圍之內(nèi)。
緩釋藥物制劑包括在一段長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)能實(shí)現(xiàn)藥物緩慢釋放的藥物制劑。如果緩釋制劑能維持恒定的血漿藥物濃度，則在本文中稱(chēng)為“控釋”制劑。如果其不能維持一恒定的血漿藥物濃度，但是能在比速釋制劑更長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)維持藥物濃度在治療范圍之內(nèi)，則在本文中稱(chēng)為“長(zhǎng)效”制劑。由此，控釋制劑能在較長(zhǎng)的時(shí)間段，典型的為12至24小時(shí)內(nèi)維持相對(duì)恒定的藥物血漿峰濃度，而本發(fā)明的組合物則不能。
通常，緩釋口服制劑以擴(kuò)散系統(tǒng)、溶解系統(tǒng)、以及滲透系統(tǒng)或離子交換系統(tǒng)為基礎(chǔ)。
在擴(kuò)散系統(tǒng)中，藥物的釋放速率由其通過(guò)水不溶性聚合物的擴(kuò)散情況決定。擴(kuò)散裝置有兩種貯庫(kù)型裝置，其中的藥物片芯外包被著一層高分子膜；以及骨架型裝置，其中可溶解或可分散的藥物均勻的分布于整個(gè)惰性高分子骨架中。制備貯庫(kù)型裝置的典型方法包括將藥物微粒微囊包封以及將整個(gè)片劑或微粒壓片包衣(press-coating)。通常，通過(guò)微囊包封的微粒形成一種將藥物包含于包衣膜和微囊核心之中的系統(tǒng)。典型的單獨(dú)或結(jié)合用作水不溶性包衣膜的材料是硬化明膠、甲基或乙基纖維素、聚羥基異丁烯酸酯、羥丙基纖維素、聚乙酸乙烯酯以及蠟。
骨架系統(tǒng)通常通過(guò)將藥物和骨架材料混合然后將混合物壓制成片劑而制備。當(dāng)使用的是蠟質(zhì)骨架時(shí)，通常將藥物分散于熔融的蠟中，然后將蠟質(zhì)凝固、制粒并壓制成片芯。骨架系統(tǒng)通常在藥物-骨架片芯上包有起始劑量的藥物。用于制備骨架裝置的材料的主要類(lèi)型是不溶性塑料、親水性聚合物以及脂肪化合物。塑料骨架包括丙烯酸甲酯-異丁烯酸甲酯、聚氯乙稀和聚乙烯。親水性聚合物包括甲基纖維素、羥丙甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉。脂肪化合物包括蠟，諸如巴西棕櫚蠟和甘油三硬脂酸酯。
多數(shù)溶解型緩釋制劑可以是膠囊包封型的溶解體系也可以是骨架型溶解系統(tǒng)。膠囊包封的溶解制劑可以通過(guò)用不同厚度的緩慢溶解的聚合物包衣藥物微?；蝾w粒，或者通過(guò)微囊包封來(lái)制備。微囊包封的常用方式是凝聚，該方法包括將親水性物質(zhì)加入到膠態(tài)分散體中。用于包衣懸浮微粒的親水性物質(zhì)可以選自各種天然和合成的高分子，包括蟲(chóng)膠、蠟、淀粉、鄰苯二甲酸(或丁酸)乙酸纖維素或聚乙烯吡咯烷酮。一旦包衣材料溶解，所有在微囊中的藥物可立即溶出并吸收，因此可以通過(guò)調(diào)整包衣膜的厚度和溶解速率來(lái)控制藥物的釋放。如果在含有制劑的微囊中采用3或4倍的包衣膜厚度，藥物將在預(yù)先設(shè)定的不同時(shí)間釋放而獲得一種延時(shí)、脈沖式的釋放。如果使用一系列的厚度，則可獲得更為恒定的血藥濃度。被包封的微?？梢詨褐瞥善瑒┗蛱钊肽z囊中。
骨架型溶解緩釋制劑可通過(guò)制備含有藥物和緩慢溶解的聚合物的微粒來(lái)制備。這種微粒可以通過(guò)將藥物和聚合物或蠟一同凝聚并且噴霧凝聚微粒，或通過(guò)冷卻藥物包衣混合物并將其過(guò)篩來(lái)制備?；蛘?，可使用水分散方法，在此方法中，藥物-聚合物混合物被噴灑或置于水中，而后收集所形成的微粒。隨后將藥物-聚合物微粒壓制成片劑。
依賴于滲透壓梯度的制劑也可用于提供藥物的緩釋。通常，這些制劑中含有一層水可滲透但是藥物不能透過(guò)的膜，該膜環(huán)繞于藥物芯核的周?chē)?。該膜中具有一個(gè)非常小的釋藥小孔。水可以流經(jīng)此半透膜而將藥物溶解，而后藥物通過(guò)釋藥小孔從制劑中泵出?？勺鳛榘胪改さ牟牧鲜蔷垡蚁┐?、聚氨酯、醋酸纖維素、乙基纖維素和聚氯乙稀。
用于本發(fā)明實(shí)踐中的速釋制劑意在用于口服并可按照本領(lǐng)域中制備速釋藥物組合物的任一種公知方法制備。該組合物可含有一種或多種選自甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑的試劑以提供藥學(xué)上美觀適口的制劑。片劑中含有活性成分，該活性成分與適于制備片劑的無(wú)毒的可藥用賦型劑相混合。這些賦型劑可以是，例如，惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；制粒和崩解劑，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合劑，例如，淀粉、明膠或阿拉伯膠；以及潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。賦型劑不可以是水溶性的、水不溶性的或水可滲透性的聚合物或蠟，因?yàn)榇嬖谧懔康乃苄缘?、水不溶性的或水可滲透性的聚合物或蠟將使制劑獲得緩釋的特性。在最優(yōu)選的實(shí)施方案中，速釋藥物組合物是片劑。
出乎意料的，我們發(fā)現(xiàn)5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸在人體中具有足夠長(zhǎng)的作用持續(xù)時(shí)間，因此以速釋制劑的形式每天單次口服給藥約200至約1200mg、優(yōu)選約200至800mg、首選約400mg藥物將可以在24小時(shí)的時(shí)間內(nèi)提供安全有效的抗炎治療。不受任何理論的束縛，臨床數(shù)據(jù)表明5-甲基-2-(2’-氨-6’-氟苯氨基)苯乙酸對(duì)疼痛的效果與血漿濃度沒(méi)有直接的關(guān)系，但是可以通過(guò)藥物在效應(yīng)室中的濃度來(lái)調(diào)節(jié)。從接受單一每日劑量的5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸的患者中報(bào)道的相對(duì)恒定的疼痛減輕表明，疼痛應(yīng)答受給藥頻率(如，每日給藥兩次200mg與每日給藥一次400mg相比)的影響并不很大。這樣的藥物對(duì)于需要在治療者生命期間的每一天都進(jìn)行給藥的慢性適應(yīng)癥諸如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎和阿爾茨海默氏病的治療以及結(jié)腸癌的預(yù)防特別有用，因?yàn)橹委熣吒菀醉槒拿咳找淮蔚慕o藥。
5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸的口服劑量約在200和約1200mg/患者/天之間。在一優(yōu)選的實(shí)施方案中，有效量在約200和約800mg之間。在一較為優(yōu)選的實(shí)施方案中，有效量在約200和約600mg之間。在一更為優(yōu)選的實(shí)施方案中，有效量在約200和約400mg之間。在最優(yōu)選的實(shí)施方案中，有效量是約400mg。
與載體相結(jié)合以制備單一劑量形式所用的藥物量可根據(jù)服藥者的體積和重量、服藥者的身體構(gòu)成、尤其是給藥方式而改變。例如，用于人類(lèi)服藥者口服給藥的制劑可含有約50至約1200mg的藥物，這些藥物與適宜且常用量的載體混合，載體的量可以占整個(gè)組合物的約5％至約95％。劑量單位形式中通?？珊?0、100、200、300、400、600或800mg的藥物。在一個(gè)實(shí)施方案中，速釋藥物組合物含有約50至約1200mg的5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸或其可藥用鹽。在一優(yōu)選的實(shí)施方案中，速釋藥物組合物含有約50至約600mg的5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸或其可藥用鹽。在一較為優(yōu)選的實(shí)施方案中，速釋藥物組合物含有約50至約400mg的5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸或其可藥用鹽。在一最為優(yōu)選的實(shí)施方案中，速釋藥物組合物含有約400mg的5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸或其可藥用鹽。在一優(yōu)選的實(shí)施方案中，速釋組合物包含膠囊或片劑。在最為優(yōu)選的實(shí)施方案中，速釋藥物制劑包含片劑。
在另一方面，本發(fā)明提供了5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸或其可藥用鹽的組合物，其中所含的藥物含量占組合物重量的60％至90％重量。
在另一方面，本發(fā)明提供了含有400mg的5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸或其可藥用鹽的速釋片劑，其中的片劑含有約60％至約70％重量的5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸或其可藥用鹽。速釋片劑可含有約65％重量的5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸或其可藥用鹽。
但是，可以理解，對(duì)于特定患者的具體劑量應(yīng)當(dāng)根據(jù)各種因素，包括年齡、體重、健康狀況、性別、飲食、給藥時(shí)間、排泄速率、藥物聯(lián)用以及所治療的特定疾病的類(lèi)型和嚴(yán)重程度而進(jìn)行調(diào)整。對(duì)于很多病人來(lái)說(shuō)，可指示其服用約200至約1200mg/天，優(yōu)選約200至約400mg/天，最優(yōu)選約400mg/天的每日一次的劑量范圍。
對(duì)于長(zhǎng)時(shí)間的治療，諸如在對(duì)于慢性疾病，包括類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、阿爾茨海默氏病的治療或結(jié)腸癌的預(yù)防中，可指示給予約200至約1200mg/天，優(yōu)選約200至約800mg/天，或約200至約600mg/天，最優(yōu)選約200至約400mg/天的每日一次的劑量。更具體地講，為了治療骨關(guān)節(jié)炎，優(yōu)選使用約200至約400mg/天的劑量，為了治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，優(yōu)選使用約400至約1200mg/天的劑量。為了治療非-慢性適應(yīng)癥，諸如頭痛或手術(shù)后腫脹和疼痛，優(yōu)選使用約200至約400mg/天的劑量。
在另一方面，本發(fā)明提供了一種含有高藥物含量的緊密壓制的片劑。片劑的尺寸可以很小，如直徑為10至20mm，優(yōu)選15至20mm，最優(yōu)選為17至18mm；寬度為5至10mm，優(yōu)選為6.5至7.5mm。片劑厚度可為4至8mm，優(yōu)選4.5至6.5mm，最優(yōu)選為5.8mm?？墒褂?0000至20000牛頓的壓力制備壓制型片劑。含大量藥物的優(yōu)點(diǎn)是可改善生物利用度、釋放特性和順從性。
藥盒可含有組合物和用于指示將含有5-甲基-2-(2’-氯-6-氟-苯基氨)苯乙酸或其可藥用鹽的一種或多種藥物組合物每天口服給藥一次的印刷說(shuō)明書(shū)。
以下僅以本發(fā)明的組合物為例進(jìn)行說(shuō)明。實(shí)施例1制劑的制備表1成分 200mg片劑的批量(kg)片芯制粒5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸 藥物 50**微晶纖維素，NF(PH 101)12.85乳糖一水合物，NF 11.65交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，NF1聚維酮，USP 4二氧化鈦，USP 2純凈水***，USP 20.375顆粒外相(Extra-granular Phase)微晶纖維素，NF(PH 102)13交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，NF3二氧化鈦，USP 2硬脂酸鎂，NF 0.5包衣Opadry白 2.801****Opadry黃 2.0****Opadry紅 0.4****Opadry黑 0.0504****純凈水***，USP 29.758******藥物的重量是指以分析值(因子分解)計(jì)的干物質(zhì)的重量(100％)。其在重量上的差值由使用的微晶纖維素的量來(lái)調(diào)節(jié)。
***在加工過(guò)程中除去。
****包括50％的過(guò)量，以彌補(bǔ)在包衣過(guò)程中損失的量。
以上表1列出了一批約250,000片5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸的速釋薄膜包衣片的處方。為了制備片劑，將二氧化鈦分散于水中，之后加入聚維酮并混合20分鐘，得到聚維酮/二氧化鈦的混懸液。將藥物、乳糖、微晶纖維素和交聯(lián)羧甲基纖維素在高剪切混合器(如，Collette Gral)中混合物5分鐘，形成藥物混合物。將藥物混合物在高剪切混合器中用聚維酮/二氧化碳混懸液制粒。將混懸液以3kg/分鐘的速率抽入藥物混合物中。加完所有混懸液后，將所得混合物再混合90秒鐘。將濕顆粒在入口空氣溫度為50℃的流化床干燥器中干燥。目標(biāo)殘余水量為3.5％(可允許的范圍為2.5-4.5％)。將干燥的顆粒用磨(振搖器)和30目的篩過(guò)篩。重復(fù)前述步驟以完成二次制粒。
將顆粒外相二氧化鈦通過(guò)60目手篩過(guò)篩。將干燥的顆粒與顆粒外相微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和二氧化鈦在雙壁混合器中混合300轉(zhuǎn)以形成倒數(shù)第二步的混合物。將硬脂酸鎂通過(guò)60目的手篩，并與倒數(shù)第二步的混合物在雙壁混合器中混合50轉(zhuǎn)，形成用于壓片的混合物。將該用于壓片的混合物使用壓片機(jī)和橢圓形沖頭壓片。
將包衣粉末(Opadry)與純凈水混合得到15％w/w的包衣混懸液。將片劑在包衣鍋中使用包衣混懸液進(jìn)行薄膜包衣，入口空氣溫度為60℃-75℃。表2列出了200mg的5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸薄膜包衣片的組成。
表2成分 理論值 功能[mg]片芯5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸 藥物 200 活性物質(zhì)微晶纖維素(PH 101) 51.4 填充劑乳糖 46.6 填充劑聚維酮 16粘合劑二氧化鈦 8 著色劑交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 4 崩解劑純凈水*適量 制粒液體顆粒外相微晶纖維素(PH 102) 52填充劑交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 12崩解劑二氧化鈦 8 著色劑硬脂酸鎂 2 潤(rùn)滑劑片芯重量 400包衣Opadry白(00F18296) 7.4676著色劑Opadry黃(00F12951) 5.3312著色劑Opadry紅(00F15613) 1.0668著色劑Opadry黑(00F17713) 0.1344著色劑純凈水*適量 包衣溶劑總重量 414*在加工過(guò)程中除去此外，片劑中可含有約0.01至2％重量的，優(yōu)選約0.1至1％重量的5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯甲醇和/或5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯甲酸。這樣，在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，涉及一種含有有效量的5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸和0.01至2％重量的5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯甲酸的藥物組合物。實(shí)施例25-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸在人體內(nèi)的活性用在膝蓋或臀部患有原發(fā)性骨關(guān)節(jié)炎的患者以四種5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸的給藥方案進(jìn)行為期四周的多中心、隨機(jī)化、雙盲、雙模型、安慰劑對(duì)照的平行組試驗(yàn)(研究)，用雙氯芬酸作為對(duì)照?；颊邽槟行院团裕挲g在18至75歲，具有如美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)院標(biāo)準(zhǔn)(AmericanCollege of Rheumatology criteria)所定義的膝蓋或臀部骨關(guān)節(jié)炎臨床及放射學(xué)診斷，并且在篩選進(jìn)入研究前受影響關(guān)節(jié)處的疼痛強(qiáng)度為至少40mm(Visual Analog Scale)。584名患者隨機(jī)接受每日兩次的50、100或200mg的5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸或75mg的雙氯芬酸口服給藥，或者每日一次的400mg 5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸的口服給藥，或者給予安慰劑。藥物和安慰劑以膠囊形式給藥。對(duì)照物雙氯芬酸是延時(shí)釋放片劑，對(duì)其進(jìn)行外包封以與安慰劑相一致。治療持續(xù)時(shí)間為28天。
在52名接受5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸的患者上進(jìn)行藥動(dòng)學(xué)分析。在給予5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸后第0、0.5、1、2、3、4和6小時(shí)抽取血樣。5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸的血漿濃度使用LC/MS分析法進(jìn)行測(cè)定，檢測(cè)限為10ng/ml。在第一天確定Cmax和tmaxAUC(0-6)，在第28天確定Cmaxss和tmaxssAUCτss、Cminss、Cavss、峰谷波動(dòng)系數(shù)(PTF)以及穩(wěn)定狀態(tài)的Cl/F。初始效果參數(shù)是在起初24小時(shí)內(nèi)經(jīng)歷的承受100mm VAS的最劇烈的疼痛。


圖1是研究第28天的AUCτ對(duì)劑量所作的圖。
圖2是研究第28天的Cmax對(duì)每日兩次給藥組的劑量所作的圖。
圖3是研究第28天的5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸的血漿谷濃度的柱狀圖。
圖4是研究第28天的5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸平均血漿濃度對(duì)時(shí)間所作的圖。
圖5是研究第0天的平均VAS分值對(duì)時(shí)間所作的圖。
圖6是研究第28天的平均VAS分值對(duì)時(shí)間所作的圖。
圖7是典型的平均VAS分值對(duì)每日一次400mg劑量組的5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸的血漿濃度所作的圖。
圖8是研究第28天時(shí)，相對(duì)于最初24小時(shí)的最大疼痛的VAS分值的變化對(duì)AUC所作的圖。
在以每日兩次50、100和200mg以及每日一次400mg的劑量向骨關(guān)節(jié)炎患者多次口服給藥5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸之后，在第28天的AUC和Cmax中，劑量成比例地增加(圖1和2以及表3)。400mg組的Cmax與每日兩次200mg的組在穩(wěn)定態(tài)的Cmax是相似的(表3)。
表3
5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸的谷血漿濃度示于圖3中。在每日兩次組中觀察到的谷濃度值隨劑量接近于成比例地增加，例如，在400mg每日一次組中的谷濃度與50mg每日兩次組中的谷濃度相似(可見(jiàn)于圖4)。tmax通常發(fā)生于2至3小時(shí)。第0天和第28的AUC0-6是相似的(表3)，這表示5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸在血漿中能很快到達(dá)穩(wěn)定狀態(tài)。將實(shí)驗(yàn)第0天(圖5)和實(shí)驗(yàn)第28天(圖6)的VAS疼痛分值對(duì)給藥后的時(shí)間作圖。在研究的第0天，在每一劑量組中，除了安慰劑組外，VAS分值均隨著時(shí)間而下降，并在給藥后4或6小時(shí)達(dá)到最大值。在第28天，所有劑量組均顯示VAS相對(duì)于基線的變化增加，并且所有活性劑量組的平均值均高于安慰劑組。與第0天的數(shù)據(jù)不同，第28天的VAS分值就給藥后的時(shí)間而言相對(duì)較為恒定。可以想到，如果VAS疼痛的測(cè)量值容易發(fā)生變化，則劑量響應(yīng)就不會(huì)很明顯。然而，400mg每日一次的劑量在整個(gè)測(cè)定期內(nèi)獲得了最佳平均分值。表4概括了第7、14和28天的VAS結(jié)果。
表4
*在時(shí)間點(diǎn)上與安慰劑相比p＜0.05；a，與50mg bid相比p＜0.05；b，與100mg bid相比p＜0.05；c，與200mg bid相比p＜0.05在第0天，將平均血漿濃度對(duì)接受每日一次400mg劑量的VAS相對(duì)于基線的平均變化作圖得到了逆時(shí)針的滯后回路(圖7)。不被理論所束縛，該現(xiàn)象可能是由于藥物的作用處于效應(yīng)室所引起的。在第28天，VAS分值在取樣期間相對(duì)恒定，這表明在血漿濃度和效果之間沒(méi)有直接的關(guān)系。每日一次400mg劑量的5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸可達(dá)到與200mg每日兩次的劑量相同或更好的緩解疼痛的效果。在第28天時(shí)將初始24小時(shí)(初始終點(diǎn))的VAS疼痛測(cè)定值對(duì)24小時(shí)的接觸量作圖，所得結(jié)果為正相關(guān)，其r2值為0.12(圖8)。實(shí)施例3緊密壓制的400mg藥物載入為了獲得高藥物含量的400mg活性成分組合物，平行的評(píng)估高剪切制粒和噴霧制粒方法。藥物用聚維酮溶液制粒。使用的聚維酮濃度為4％(96％藥物載入)和8％(92％藥物載入)。顆粒干燥后研磨過(guò)20目篩(0.84mm)(參見(jiàn)Remington藥學(xué)科學(xué)與實(shí)踐(The Science and Practice ofPharmacy)，第19版，第II卷，第1606頁(yè))。將留在60目篩(0.25mm)上的顆粒部分和留在80目篩(0.175mm)上的顆粒部分混合然后在切割壓片機(jī)(carver press)中壓制。使用圓形11mm的扁平面斜邊工具，并用2至10KN(千牛頓)的壓制力來(lái)產(chǎn)生壓縮分部型。通過(guò)測(cè)定緊密壓制片在壓碎時(shí)的硬度可以評(píng)估抗張強(qiáng)度的增加。當(dāng)壓力從2KN增加至10KN時(shí)，將得到抗張強(qiáng)度從78N(牛頓)至137N的更為堅(jiān)硬的緊密壓制片。評(píng)估一式兩份地進(jìn)行。用8％聚維酮制粒的壓制片的抗張強(qiáng)度比用4％聚維酮制粒的壓制片略高一些。然而，用噴霧制粒和高剪切制粒兩種方法制備的顆粒在硬度上沒(méi)有顯著的差別。
進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)是通過(guò)將這些顆粒制成適宜的制劑來(lái)評(píng)估其壓縮性。評(píng)估三種不同藥物載入量。研究85％、75％和65％活性成分的藥物載入。在高剪切和噴霧制粒過(guò)程中均進(jìn)行該操作。藥物用聚維酮溶液制粒。之后將顆粒干燥并研碎。將以下組分以流動(dòng)粉末的形式加入研碎的顆粒中微晶纖維素(PH 102)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和硬脂酸鎂。在Beta沖頭上使用適宜尺寸的工具壓制混合物，并研究其壓縮性。
先評(píng)估85％活性成分的高藥物載入。所產(chǎn)生的壓縮分部型表明高剪切制粒操作在施加的壓力增加時(shí)會(huì)得到較堅(jiān)硬的片劑。壓制力如果大于12千牛頓(KN)，將會(huì)引起85％活性成分的片劑分層。作為對(duì)比，在噴霧制粒的批次中，壓力大于9KN時(shí)發(fā)生分層。具有85％藥物載入的兩種制劑均具有高的脆性度值，超過(guò)2％/200次下落。脆性度是片劑脆性的量度，其通過(guò)稱(chēng)量片劑在“下落”前后的重量并將片劑下落前后重量的差除以片劑在下落前的重量然后乘100來(lái)測(cè)定。脆性度使用脆性儀來(lái)測(cè)定，它是一個(gè)旋轉(zhuǎn)鼓，每轉(zhuǎn)一圈，其中所含的片劑便下落6英寸的高度。通常，在每次的脆性度測(cè)試中使用約20個(gè)片劑?？山邮艿拇嘈远刃∮?％。因此，85％藥物載入的壓縮性不能讓人滿意。
評(píng)估75％和65％活性成分的藥物載入。在所施加的壓力下，高剪切批次的壓縮性要優(yōu)于噴霧制粒批次。進(jìn)行高剪切加工的批次在16KN的擠壓下出現(xiàn)分層，相比較而言，進(jìn)行噴霧制粒的批次在12KN壓力下出現(xiàn)分層。雖然在下落500次后其脆性度仍高得不能讓人滿意，但是從這些實(shí)驗(yàn)中得出的數(shù)據(jù)顯示65％藥物載入可使片劑具有令人滿意的壓制特性?？蛇x擇藥物載入為65％的高剪切制粒以進(jìn)一步進(jìn)行制劑的開(kāi)發(fā)。
400mg片劑的評(píng)估以615mg的片芯單位重量為基礎(chǔ)，片芯中含有400mg藥物，藥物載入為65.04％，粘合劑為聚維酮。崩解劑(交聯(lián)羧甲基纖維素鈉)平分到顆粒內(nèi)和顆粒外部分中。顆粒外部分將片劑崩解成顆粒，顆粒內(nèi)部分則使顆粒減小成更小的微粒，從而易于溶解并釋放藥物。填充劑微晶纖維素(PH 102)和作為潤(rùn)滑劑的硬脂酸鎂一樣加到顆粒外部分。研究三個(gè)不同水平下的三種制劑因素并評(píng)估5種特性變化。結(jié)果示于表5中。
表5制劑的變量和特性變化因素 水平 特性變化粘合劑(聚乙烯吡咯烷酮，4％，6％，8％ 壓縮性聚維酮K30)崩解劑(交聯(lián)羧甲基纖維 2％，4％，6％ 拋出力(ejection force)素鈉，Ac-Di-Sol)潤(rùn)滑劑(硬脂酸鎂) 0.5％，1％，1.5％ 脆性度(下落500次)崩解時(shí)間溶出率按照如下方法制備片劑首先將聚乙烯吡咯烷酮粘合劑與水混合，然后向聚維酮溶液中加入COX189藥物和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉?；旌衔镌贕ral混合器中制粒。所得顆粒在流化床干燥器中干燥，并在振蕩的18目篩上過(guò)篩。將微晶纖維素(Avicel PH-102，NF)與交聯(lián)羧甲基纖維素鈉混合，所得混合物在18目篩上過(guò)篩。將過(guò)篩后的混合物與過(guò)篩后的聚乙烯吡咯烷酮、藥物以及交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的干顆?；旌稀Ｈ缓髮⑺没旌衔锱c過(guò)18目篩的硬脂酸鎂混合。然后將所得混合物置于壓片機(jī)中壓片。進(jìn)行8次實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，其中兩次是再現(xiàn)性的(第7次和第8次)。表6顯示了這些實(shí)驗(yàn)的內(nèi)容。
表6實(shí)驗(yàn)內(nèi)容實(shí)驗(yàn) 粘合劑(％)崩解劑(％)潤(rùn)滑劑(％)14 6128 2137.521.544.560.558 2.5 0.564 5.5 1.576 4186 41在所有8次實(shí)驗(yàn)中，以下操作條件是相同的，這些條件是設(shè)備10L Gral混合器，GPCG-1干燥器，F(xiàn)rewitt磨，4 Qt V-混合器，Beta壓片機(jī)水量藥物、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和聚維酮重量總和的18.5％粘合劑加入速率所有批次均為3分30秒制粒時(shí)間30秒至2分鐘之間干燥溫度50℃殘留水分0.5至2％(％LOD)篩目US標(biāo)準(zhǔn)18(1.0mm)壓片工具17×6.7mm Ovaloid，一側(cè)為NVTRD表面凹陷的(debossed)，另一側(cè)為984壓片機(jī)Beta壓片機(jī)，帶有重力投料框壓片速度75-80RPM將片劑在不同壓力下壓片以產(chǎn)生壓縮分部型。使用配有儀表的壓片機(jī)來(lái)檢測(cè)壓片過(guò)程中的壓制力和拋出力。還評(píng)估了片芯的脆性度、崩解時(shí)間和溶出率。表7顯示了在13-16KN壓力下所進(jìn)行的8次實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)。
表7從實(shí)驗(yàn)中得到的片劑物理特性數(shù)據(jù)15分鐘 60分鐘的壓片壓力 硬度 拋出力 崩解時(shí)間的溶出率 溶出率 脆性度(KN) (Kp)(N) 分秒 (％)(％)(％)14.9 19.9590148-242 81.993.41.2614.8 17.0546930-101873.785.11.3014.5 18.1511832-101373.183.91.0315.2 19.1648305-350 81.889.50.9014.6 19.2583845-920 67.587.00.4013.9 17.1542207-228 74.690.02.4513.9 19.0526515-558 75.690.11.0213.6 17.9516447-532 78.587.60.83下落500次后測(cè)定其脆性度，可接受的溶出率標(biāo)準(zhǔn)是在60分鐘內(nèi)溶出70％。據(jù)觀察，粘合劑和崩解劑對(duì)崩解時(shí)間、溶出率、硬度和拋出力有顯著的影響。盡管粘合劑和崩解劑的含量不同，但所有的批次都通過(guò)了溶出測(cè)試(Q點(diǎn)在60分鐘內(nèi)釋放70％藥物)。潤(rùn)滑劑的含量對(duì)下落500次后的脆性度有顯著的影響，但是對(duì)拋出力沒(méi)有顯著影響。為了實(shí)現(xiàn)進(jìn)一步的優(yōu)化，對(duì)脆性度進(jìn)行優(yōu)化，因?yàn)樵撎匦员徽J(rèn)為是成功地放大規(guī)模和制備出堅(jiān)固的包衣片劑最為關(guān)鍵的。在下落500次后小于1％的脆性度(優(yōu)選約0.4-0.6％)是優(yōu)化的目標(biāo)。表8列出了可接受的片劑性質(zhì)中的上下限。
表8 片劑性質(zhì)中的上下限特性上下限脆性度 0.1％至0.6％硬度大于15Kp崩解時(shí)間小于9分鐘溶出率(15分鐘后)在15分鐘內(nèi)釋放75％的藥物拋出力 小于1000N表9優(yōu)化的因素水平和預(yù)期的特性優(yōu)化的因素水平 預(yù)期的特性粘合劑6.55％脆性度0.5％崩解劑4.26％硬度19.7Kp潤(rùn)滑劑0.42％崩解時(shí)間6分36秒15分鐘后溶出75％拋出力634N優(yōu)化的制劑使用6.55％粘合劑、4.26％崩解劑以及0.42％潤(rùn)滑劑制備，可得到下表10中列出的性質(zhì)。
表10在14KN壓制力下優(yōu)化制劑的性質(zhì)的觀察值和預(yù)測(cè)值性質(zhì)觀察值脆性度 0.72％硬度18.3Kp(17.4-19.4)拋出力 688N崩解時(shí)間(分鐘秒) 654-72815分鐘后的溶出率75.5％在優(yōu)化制劑中將潤(rùn)滑劑濃度增加至0.75％并測(cè)定其脆性度。增加潤(rùn)滑劑濃度對(duì)硬度、溶出率和崩解時(shí)間沒(méi)有影響。然而，在14KN壓制力下的脆性度卻較高。將壓制力增加至16KN后得到可接受的脆性度(0.47％)。
優(yōu)化制劑示于表11中，其中的數(shù)據(jù)表示w/w百分比、mg/劑和kg/50,000片批。從各批次得到的數(shù)據(jù)來(lái)看，賦型劑濃度的略微變化不會(huì)影響整體的產(chǎn)品性質(zhì)。
表11優(yōu)化的制劑組合物％w/w 成分 mg/劑Kg/批次制粒65.04 COX189藥物 400.0020.002.15 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，NF(Ac-Di-Sol)13.22 0.6616.60 聚維酮K30，USP 40.59 2.02918.12 純凈水，USP*適量 適量混合23.56 微晶纖維素，NF(Avicel PH 102)144.906.0662.15 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，NF(Ac-Di-Sol)13.22 0.5530.50 硬脂酸鎂，NF(來(lái)自植物) 3.07 0.128薄膜包衣84.46 Opadry，Global白00F18296 15.2028 0.29663714.03 Opadry，Global紅00F15613 2.52540.0492751.51 Opadry，Global黑00F17713 0.27180.005303純凈水，USP*適量 1.990218薄膜包衣片的重量 633.00*最終產(chǎn)物中不含。用于制粒的所加入水的百分?jǐn)?shù)是以藥物和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的干重為基礎(chǔ)表示的。
該批次按照以上關(guān)于研發(fā)批次所描述的方法制粒。將顆粒干燥至殘留水分(％LOD)為1.79％。制劑的過(guò)程與以上關(guān)于研發(fā)批次所描述的相同，所不同的是增加了在包衣鍋中用Opadry包衣這一步驟。將包衣粉(Opadry)與純凈水混合得到15％w/w包衣混懸液。將片劑在包衣鍋中用包衣混懸液進(jìn)行薄膜包衣，入口空氣溫度為60℃至75℃?；诖嘈远鹊臄?shù)據(jù)，采用18KN(16-20KN范圍)的目標(biāo)壓力壓制該批次的其余部分，得到可接受的脆性度(小于0.5％)和小于5分鐘的崩解時(shí)間。在整個(gè)壓制過(guò)程中，拋出力約為800N。這說(shuō)明混合物得到了適當(dāng)?shù)臐?rùn)滑。225分鐘后，在沖壓表面沒(méi)有發(fā)現(xiàn)粘著/粘連。因此，使用高剪切制粒方法得到了高藥物載入(65％)的小片劑，用17×6.7mm橢圓形工具得到具有可接受的硬度和脆性度性質(zhì)的片劑。
此外，片劑中還可含有0.01％至2％重量、更優(yōu)選約0.1％至1％重量的5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯甲醇和/或5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯甲酸。由此，在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，涉及含有有效量的5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸和0.01至2％重量的5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯甲醇的藥物組合物。
權(quán)利要求
1.用于治療環(huán)加氧酶-2依賴性疾病或病癥的組合物，其中含有5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸或其可藥用鹽，該組合物是用于在約24小時(shí)內(nèi)治療上述疾病或病癥的速釋藥物組合物。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中含有約60％至90％，例如60％至70％重量的5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸或其可藥用鹽。
3.權(quán)利要求1或2的組合物，其中所述的組合物含有約65％重量的5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸或其可藥用鹽。
4.用于每天口服給藥一次的前述任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的組合物。
5.前述任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的組合物，其中，所述組合物不含足量的可以使該組合物具有緩釋特性的水不溶性或高分子組分。
6.前述任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的組合物，其中含有約50至約1200mg的5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸或其可藥用鹽。
7.前述任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的組合物，其中含有約50至約400mg的所述5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸或其可藥用鹽。
8.前述任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的組合物，其中含有約400mg的所述5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸或其可藥用鹽。
9.前述任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的組合物，其是一種片劑。
10.前述任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的組合物，其中含有微晶纖維素、乳糖一水合物、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、聚維酮、二氧化鈦和硬脂酸鎂。
11.前述任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的組合物，其中含有約200mg的5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸、約103.4mg的微晶纖維素、約46.6mg的乳糖、約16mg的聚維酮、約16mg的二氧化鈦、約16mg的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉以及約2mg的硬脂酸鎂。
12.前述任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的組合物，其中含有有效量的5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸和0.01％至2％重量的5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯甲醇。
13.治療環(huán)加氧酶-2依賴性疾病或病癥的方法，該方法包括對(duì)人施用前述任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的組合物。
14.一種藥盒，含有a)權(quán)利要求1至13中任意一項(xiàng)所述的組合物，以及b)用于指示將一種或多種前述任意一項(xiàng)權(quán)利要求所述的含有5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸或其可藥用鹽的藥物組合物每天口服給藥一次的印刷的說(shuō)明書(shū)。
全文摘要
一種用于治療環(huán)加氧酶－2依賴性疾病或病癥的組合物，含有5－甲基－2－(2’－氯－6’－氟苯氨基)苯乙酸或其可藥用鹽，該組合物是用于在約24小時(shí)內(nèi)治療上述疾病或病癥的速釋藥物組合物。
文檔編號(hào)A61K31/195GK1455691SQ01815454
公開(kāi)日2003年11月12日 申請(qǐng)日期2001年9月10日 優(yōu)先權(quán)日2000年9月11日
發(fā)明者S·D·貝特曼, A·吉莫那, J·霍利內(nèi), J·許爾斯, S·賈亞瓦德納, A·J·卡爾貝拉斯, M·Y·哈勒德, A·A·卡爾納奇, E·M·尼克羅赫拉因, R·馬切拉塔, V·斯隆 申請(qǐng)人:諾瓦提斯公司