專利名稱：：增強(qiáng)抗感染劑作用的制劑和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及用于對(duì)抗折磨動(dòng)物體(包括人體)的感染性生物體的藥物制劑(本文的這種表達(dá)方式包括獸醫(yī)制劑)。
背景技術(shù)：
：在EP93912877.3和美國專利5,633,284及其等價(jià)專利中，申請(qǐng)人公開了皮膚病學(xué)或局部組合物，在皮膚病學(xué)上可接受的載體介質(zhì)中包含一氧化二氮(N2O)和至少一種脂肪酸或其低級(jí)烷基酯的組合，用于治療多種皮膚、肌肉和關(guān)節(jié)疾病。其中也公開此組合也可以有利地包括另外的活性成分。在這些專利中沒有具體提到已知的抗細(xì)菌、抗病毒或抗真菌劑，但其中提到煤焦油溶液(也稱為L(zhǎng)iquorPicisCarbonis)可以作為補(bǔ)充的活性成分，并且生成的制劑適于用于治療，特別是發(fā)熱性皰疹、單純性皰疹、帶狀皰疹和水痘。雖然所有這些疾病都是由各種病毒感染引起的，這些專利公開的內(nèi)容并沒有提及此事實(shí)。在這些專利中也公開除煤焦油溶液，組合物也可以含有H1-拮抗劑類抗組胺藥(例如鹽酸苯海拉明)，并且可以采用用于治療異位性和過敏性疾病表現(xiàn)出的皮膚刺激-例如濕疹、皮炎和癬所用的劑型。后一種疾病是由真菌感染引起的。所討論的公開內(nèi)容不明確涉及此事實(shí)。還進(jìn)一步公開了一種選擇性的組合物，其中煤焦油溶液制劑還含有膠原和羊毛脂，并發(fā)現(xiàn)此制劑能有效治療患尋常痤瘡的患者。這些疾病中包括細(xì)菌，但未提及那些患者所涉及的細(xì)菌。由于煤焦油溶液本身不被認(rèn)為是抗病毒、抗真菌劑，僅被提到作為弱的防腐劑，上述公開將不被理解為提示一氧化二氮和脂肪酸的組合具有任何公認(rèn)的抗病毒或抗真菌或抗細(xì)菌劑具有的抗病毒或抗真菌或抗細(xì)菌活性方面的任何有益的效果，或不被理解為公開了這些性質(zhì)是由煤焦油溶液顯示的。如下面顯示出的，已知藥劑的抗細(xì)菌、抗真菌或抗病毒性質(zhì)的增強(qiáng)基于本發(fā)明的真正的實(shí)質(zhì)性內(nèi)容。在上述同族專利的公開的全文中，名義上的收件人很可能同發(fā)明人一樣，已理解煤焦油溶液消除瘙癢的作用，并協(xié)助恢復(fù)和愈合所述感染/疾病導(dǎo)致破壞的皮膚。在WO97/17978和美國專利6,221,377和在其他司法管轄中相關(guān)專利及未決的專利申請(qǐng)中，本申請(qǐng)人公開與含有一氧化二氮和至少一種選自以下種的長(zhǎng)鏈脂肪酸的介質(zhì)聯(lián)合服用，可以增強(qiáng)鎮(zhèn)痛劑、抗炎劑和解熱藥的作用，所述長(zhǎng)鏈脂肪酸選自油酸、亞油酸、α-亞麻酸、γ-亞麻酸、花生四烯酸和任意一種這些長(zhǎng)鏈脂肪酸的C1-C6烷基酯、這些酸的混合物和這些酯的混合物。此介質(zhì)可以含有稱為維生素F乙基酯的混合物，并可選地還含有二十碳五烯酸[C205ω3]和二十二碳六烯酸[C226ω3]。現(xiàn)在已意外地發(fā)現(xiàn)上述的介質(zhì)和相關(guān)的介質(zhì)有顯著地增強(qiáng)已知的抗感染劑的作用的能力。本文所用的表達(dá)方式“抗感染劑”有擴(kuò)展的意義并包括抗菌劑、驅(qū)蟲劑和抗外寄生物藥物，但除外煤焦油溶液和H1-拮抗劑類抗組胺藥物。從本發(fā)明的范圍中排除煤焦油溶液和H1-拮抗劑類抗組胺藥物并不由此承認(rèn)，上述專利和申請(qǐng)含有任何這些被排除化合物的抗感染劑性質(zhì)的公開內(nèi)容，或者這些性質(zhì)鑒于這些專利或申請(qǐng)的公開而是顯而易見的。特別否定此推論。引入這種排除僅是為了避免在潛在主題的無關(guān)緊要的方面對(duì)專利授權(quán)構(gòu)成潛在障礙，這部分內(nèi)容本身在審查期間不被認(rèn)為是值得討論的，因?yàn)樗赡苓^分延遲本發(fā)明顯著特征的實(shí)現(xiàn)。預(yù)期本發(fā)明主題的其他部分將大大有助于大范圍感染治療藥物的獲得，包括HIV患者的繼發(fā)感染，同時(shí)顯著降低成本。表達(dá)方式“驅(qū)蟲劑”和“抗外寄生物藥物”意欲進(jìn)一步包括用來消滅和抑制蠕蟲或體外寄生物增殖的藥物。這些表達(dá)方式因此也要理解為比這些術(shù)語本身更寬的范圍。表達(dá)方式“抗菌劑”類似地應(yīng)理解為比這個(gè)詞本身更寬的意義，并因此有在TheMcGraw-HillDictionaryofScientificandTechnicalTerms2ndEd1978一書中歸納出的意義，即消滅和抑制微生物和次微生物生長(zhǎng)的所有化合物。此術(shù)語進(jìn)一步明確包括所有落入theSouthAfricanMedicinesandRelatedSubstancesControlAct，Act101of1965提出的作為總體規(guī)則(theGeneralRegulations)的章節(jié)5(1)(Regulation5(1))的一部分的藥物分類20(thePharmacologicalClassification20)的范圍內(nèi)的化合物，及在TimesMediainSouthAfrica出版的theMonthlyIndexofMedicalSpecialities(“MIMS”)中采用的藥物分類第18類的范圍內(nèi)的所有產(chǎn)品的活性成分。它因此要包括抗細(xì)菌劑(包括抗生素和除抗生素外的物質(zhì)，例如磺胺、紅霉素和其他大環(huán)內(nèi)酯類、氨基苷類抗生素、四環(huán)素、氯霉素和喹諾酮)；抗真菌劑；抗病毒劑(包括抗逆轉(zhuǎn)錄病毒劑)；抗原蟲劑；結(jié)核菌抑制劑；抗麻風(fēng)劑；殺菌劑；和殺螺旋體劑。在此事實(shí)的基礎(chǔ)上意外發(fā)現(xiàn)上述抗感染劑作用的增強(qiáng)即在研究文獻(xiàn)中并沒有關(guān)于上述制劑中所用的一氧化二氮或長(zhǎng)鏈脂肪酸的效果的更早的啟示，因此也沒有關(guān)于這些物質(zhì)的組合的啟示，顯示它們?cè)谌魏挝⑸飳?duì)任何抗感染劑的敏感性方面有任何效果。本發(fā)明特定地，然而不僅僅定位于增強(qiáng)抗分枝桿菌劑的作用，并尤其關(guān)注于增強(qiáng)在治療感染結(jié)核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis)(M.Tb.)的患者時(shí)所用的抗分枝桿菌劑的作用。此生物體是一種最重要的人類病原體。它是引起每年預(yù)計(jì)七百萬例結(jié)核的新病例，及全球三百萬例死亡的原因。引起特別關(guān)切的是結(jié)核(TB)的發(fā)生，其作為受到人免疫缺陷病毒(HIV)感染危害的人中發(fā)病率和死亡率增長(zhǎng)的原因。雖然在19世紀(jì)最初的數(shù)十年內(nèi)結(jié)核在發(fā)達(dá)國家的發(fā)病率下降，但此趨勢(shì)已扭轉(zhuǎn)，在許多國家已報(bào)道了結(jié)核增加的發(fā)病率。單獨(dú)估計(jì)南非有約170百萬TB患者。在南非，結(jié)核的發(fā)生率也升高，不同群體有不同的發(fā)病率。在1999版的《SouthAfricanHealthReview》(可以從http//www.hst.org.za/sahr/得到)一書的結(jié)核一章是由令人震驚的陳述開始的“盡管有效而普及的治療具有有效性，南非死于結(jié)核的人數(shù)持續(xù)增長(zhǎng)。令人吃驚的綜述的摘要重復(fù)了這一點(diǎn)，此綜述中記載“在1996-1998期間，伴隨著低的治愈率，每100000人中有254例報(bào)告的發(fā)病率，這顯示其流行性仍未得到控制。HIV感染和多藥耐受性TB(MDRTB)升高的水平顯示出對(duì)TB控制成果的另外的威脅?！痹诒揪C述中報(bào)道的肺TB(PTB)報(bào)告病例的數(shù)目，在1996至1998期間，已從每年新報(bào)告90628例增加到110016例，在同期估計(jì)的報(bào)告率已從64％增加到71％。南非的一些邊遠(yuǎn)地區(qū)對(duì)上述為254的全國性平均TB增長(zhǎng)數(shù)字提供了重要份額。引用的綜述反映EasternCape的數(shù)字為388，NorthernCape的數(shù)字為360，F(xiàn)reeState的數(shù)字為338，WesternCape的數(shù)字約為每100000人中為500，幾乎2倍于全國平均數(shù)。另外已報(bào)告在WesternCape的某些社區(qū)發(fā)現(xiàn)農(nóng)村TB的最高發(fā)生率，此處估計(jì)的發(fā)生率高達(dá)1400/每100000人?；颊咧貜?fù)感染是一個(gè)一直在增加的問題，并已顯示是未完成其治療的患者TB復(fù)發(fā)的函數(shù)。它也通常與在患者體內(nèi)出現(xiàn)藥物耐受的M.Tb.有關(guān)。還不完全清楚在分枝桿菌中如何發(fā)生耐受性的確切機(jī)理，但其經(jīng)濟(jì)后果是現(xiàn)實(shí)存在的。M.Tb.耐藥菌株的發(fā)生，通常認(rèn)為多藥耐受性結(jié)核(“MDRTB”)，在上述《SouthAfricanHealthReview1999》中也曾提到。它提到“現(xiàn)在不能得到MDRTB的準(zhǔn)確數(shù)字，但在3個(gè)邊遠(yuǎn)地區(qū)的調(diào)查(WesternCape、Mpumalanga和Gauteng)顯示在新MDRTB病例中比例為1％，在重復(fù)治療的病例中為4％。這轉(zhuǎn)換為在南非每年至少2000例MDRTB的新活動(dòng)性病例。MDRTB的治療非常昂貴-每個(gè)患者僅藥物即為R25000至R30000，而普通TB新患者的花費(fèi)少于R200。這些患者通常也需要長(zhǎng)時(shí)間住醫(yī)院治療(通常6-18個(gè)月)，顯著增加了其治療費(fèi)用?！痹跍p少TB治療中因再感染和耐藥性菌株發(fā)展而中止的嘗試中，直接觀察的治療即DOTS，它的實(shí)現(xiàn)在一定程度上訴諸并且基于上述引述，但是沒有完全成功。鐵、重金屬和過度的酒精消耗(高發(fā)TB人群的某些識(shí)別性的內(nèi)在特性)產(chǎn)生有害的反應(yīng)性的氧類，已顯示在利福平-一種治療結(jié)核使用的抗生素類抗分枝桿菌藥物-的自動(dòng)氧化過程中涉及此種氧類，因而生成更多的自由基。經(jīng)受過使用利福平的肝臟毒性與這些游離基有關(guān)聯(lián)。與TB相關(guān)的這些問題已導(dǎo)致與本發(fā)明相關(guān)的研究。在上述WO97/17978中指出一氧化二氮是一種也能合成制備的天然氣體，也被稱為俗名“笑氣”，它已特別在牙科作為吸入麻醉劑和鎮(zhèn)痛劑應(yīng)用許多年。此文獻(xiàn)還陳述已報(bào)道一氧化二氮對(duì)氟烷和其他氣態(tài)的麻醉劑具有協(xié)同或增強(qiáng)效果[見Goodman和Gilman的《ThePharmacologicalBasisofTherapeutics》第8版，1990，298-300頁]。由于這些已知協(xié)同或增強(qiáng)效果是基于一氧化二氮吸入給藥，并因?yàn)橐谎趸陨碜鳛槁樽韯┖玩?zhèn)痛劑也同樣以吸入劑的形式使用，為所有這些目的使用一氧化二氮已局限于住院患者，或最好局限于執(zhí)業(yè)醫(yī)師在其診所內(nèi)進(jìn)行治療，或在負(fù)責(zé)家庭護(hù)理的護(hù)士的監(jiān)督下進(jìn)行治療。已知一氧化二氮能溶解在水中，已報(bào)道在20℃和此氣體為2個(gè)大氣壓/升的條件下溶解在1.5升水中，見《墨克索引》第10版，第6499頁。也知道一氧化二氮作為推進(jìn)劑氣體的用途，主要作為推進(jìn)劑氣體如含氯氟烴的替代物，并特別制備食物產(chǎn)品奶油凍，如攪拌乳酪或巧克力奶油凍，或用于頭發(fā)護(hù)理制劑的快速破碎泡沫。在這方面見英國專利1033299、1105919和歐洲專利申請(qǐng)EPA-0123827。這些在先公開物沒有一篇暗示一氧化二氮?dú)怏w發(fā)揮除物理學(xué)方面的作用，-如壓縮后膨脹并因此產(chǎn)生奶油凍或泡沫-之外的任何作用。實(shí)際上，在這些用途中典型地將其認(rèn)為是惰性的，并由于它無色、無臭并無味，但能溶解在水和油中，因而認(rèn)為它是有用的。無論文獻(xiàn)還是申請(qǐng)人本人的在先專利和上述專利申請(qǐng)中都未顯示一氧化二氮的水溶液對(duì)人或動(dòng)物會(huì)有任何作用。就本申請(qǐng)人所知，從未暗示一氧化二氮可以與任何抗感染劑聯(lián)合使用以促進(jìn)這些藥物的已知作用。在藥物領(lǐng)域，已知將活性成分配制在所謂的脂質(zhì)體制劑中。不同于本發(fā)明以其中含有長(zhǎng)鏈脂肪酸和酯的制劑為基礎(chǔ)，這些脂質(zhì)體以稱為磷脂的可清楚辨別的化合物簇為基礎(chǔ)，并通常也含有膽固醇作為穩(wěn)定劑，還可以含有l(wèi)isolecitein。這些化合物或種類未形成本發(fā)明的任何部分，并且在必須需要這些物質(zhì)時(shí)，從本發(fā)明的方法或制劑中所涉及的長(zhǎng)鏈脂肪酸及其衍生物中特別除外這些物質(zhì)。發(fā)明目的本發(fā)明的一個(gè)目的是提供促進(jìn)抗感染劑的已知作用的方法，并提供這些抗感染劑的藥物制劑，此制劑與含有此相同藥物的已知制劑的作用相比具有增強(qiáng)的作用。這些目的是根據(jù)本申請(qǐng)對(duì)本文定義的抗感染劑范圍內(nèi)的藥物的選擇而作的觀察而實(shí)現(xiàn)的，它可以有益地用一氧化二氮和基于本文公開的長(zhǎng)鏈脂肪酸的油來配制，對(duì)于每種藥物根據(jù)其自身固有的性質(zhì)，產(chǎn)生更有效的反應(yīng)，或比采用通常的給藥方法使用所討論的藥物更快速地引起這些反應(yīng)。對(duì)發(fā)明的陳述根據(jù)本發(fā)明，提供了一種促進(jìn)抗感染劑作用的方法，其特征在于這些藥劑選自抗菌劑、驅(qū)蟲劑和抗外寄生物藥物，但除外煤焦油溶液和H1-拮抗劑類抗組胺藥物，包括以下步驟用給藥介質(zhì)配制此藥劑，給藥介質(zhì)中含有在用于氣體的藥學(xué)可接受的載體溶劑中包含一氧化二氮?dú)怏w的溶液，并且此介質(zhì)包括至少一種脂肪酸或酯，或其他適宜的衍生物，它們選自油酸、亞油酸、α-亞麻酸、γ-亞麻酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸[C205ω3]、二十二碳六烯酸[C226ω3]、蓖麻酸和選自其C1-C6烷基酯、其甘油-聚乙二醇酯的衍生物，和包含大量蓖麻酸基油的氫化天然油-例如蓖麻油-與環(huán)氧乙烷的反應(yīng)產(chǎn)物。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了一種含有抗感染劑的藥物制劑，其特征在于抗感染劑選自抗菌劑、驅(qū)蟲劑和抗外寄生物藥物，但除外煤焦油溶液和H1-拮抗劑類抗組胺藥物，用給藥介質(zhì)配制這些藥物，給藥介質(zhì)中含有在用于氣體的藥學(xué)可接受的載體溶劑中包含一氧化二氮的溶液，并且此介質(zhì)包括至少一種脂肪酸或酯，或其他適宜的衍生物，它們選自油酸、亞油酸、α-亞麻酸、γ-亞麻酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸[C205ω3]、二十二碳六烯酸[C226ω3]、蓖麻酸和選自其C1-C6烷基酯、其甘油-聚乙二醇酯的衍生物，和包含大量蓖麻酸基油的氫化天然油-例如蓖麻油-與環(huán)氧乙烷的反應(yīng)產(chǎn)物。給藥介質(zhì)優(yōu)選包括二十碳五烯酸[C205ω3]和/或二十二碳六烯酸[C226ω3]作為附加的長(zhǎng)鏈脂肪酸，加到上面定義的載體介質(zhì)的至少一種其他組分中。優(yōu)選從蓖麻油制備由大量蓖麻酸基油構(gòu)成的氫化天然油與環(huán)氧乙烷的反應(yīng)產(chǎn)物，已知蓖麻油中脂肪酸類物質(zhì)主要由蓖麻酸構(gòu)成。此產(chǎn)物稱為PEG-n-氫化蓖麻油。這些產(chǎn)品的范圍是商品名稱為CremophorRH級(jí)，由BASF銷售的。蓖麻酸的甘油-聚乙二醇酯也由同一公司銷售，但商品名稱為CremophorEL。一氧化二氮?dú)怏w的載體溶劑可以是水或任何藥學(xué)可接受的醇、酯、油或聚合物，如聚乙二醇或類似物。油可以是有機(jī)油或礦物油。有機(jī)油可以是基于在脂肪酸中有14-22個(gè)碳原子的長(zhǎng)鏈脂肪酸的必需油。油也可以是天然或合成的，如果是天然來源的，它可以是植物油或動(dòng)物油。優(yōu)選富含γ-亞麻酸[GLA]的植物油，可以直接使用作為乳油的動(dòng)物油。在本發(fā)明的優(yōu)選方式中，溶液是一氧化二氮的飽和水溶液。優(yōu)選地，水經(jīng)過去離子和純化而不含微生物。當(dāng)借助一氧化二氮而提高效果的含有抗感染劑的制劑是經(jīng)口給藥或經(jīng)鼻腔、支氣管或肺噴霧給藥的液體(包括包在膠囊內(nèi)的液體)或是可注射的劑型時(shí)，此制劑可以作為部分給藥介質(zhì)，加入水或可接受的其他液體，其中溶有一氧化二氮，并且脂肪酸或其酯與通過與此配制而提高效果的抗感染劑一起溶解、懸浮或乳化在其中。同樣地，當(dāng)抗感染劑作為局部、頰或陰道用霜?jiǎng)④浉嗷蛩▌?duì)患者給藥時(shí)，用于制備此霜?jiǎng)?、軟膏或栓劑的配方可以與將被提高效果的抗感染劑一起加入含有并優(yōu)選飽和以一氧化二氮的一定量的水或其他液體、長(zhǎng)鏈脂肪酸或其酯和隨后配制所用的抗感染劑，并且還可附加賦形劑和載體，這些附加的賦形劑和載體是制藥業(yè)制備此類劑型時(shí)通常使用的。在本發(fā)明所述的或選的配方中，一氧化二氮?dú)怏w的載體溶劑可以是基本上非水的和含有至少一種需要作為配方的一部分的脂肪酸或其酯，所述的脂肪酸或酯選自油酸、亞油酸、α-亞麻酸、γ-亞麻酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸[C205ω3]、二十二碳六烯酸[C226ω3]、蓖麻酸和選自其C1-C6烷基酯、其甘油-聚乙二醇酯的衍生物，和包含大量蓖麻酸基油的氫化天然油與環(huán)氧乙烷的反應(yīng)產(chǎn)物。適于經(jīng)皮使用的制劑，無論是軟膏、霜?jiǎng)┗蛳磩?，或?yàn)橹苿┨峁﹥?chǔ)藥池的皮膚貼片也是本發(fā)明制劑的優(yōu)選劑型。必需的脂肪酸或其酯，作為此組合物的組分優(yōu)選含有上述脂肪酸酯的混合物。因此在本發(fā)明最優(yōu)選的劑型中，組合物的脂肪酸組分由稱為維生素F的絡(luò)合物構(gòu)成，在這點(diǎn)上，優(yōu)選使用維生素F的酯的形式，稱為維生素F乙酯。此產(chǎn)品可以由市售得到，其商品名為德國柏林CLRChemicalsLaboratoriumDr.KurtRichterGmbH制備的維生素F乙酯CLR110000Sh.L.U./g。產(chǎn)品中典型的脂肪酸分布如下＜C160C16.08.3％C18.03.5％C18.121.7％C18.234.8％C18.428.0％＞C181.6％未知物2.1％優(yōu)選在制劑中還加入稱為二十碳五烯酸[C205ω3]和二十二碳六烯酸[C226ω3]的長(zhǎng)鏈脂肪酸。能從RocheLipidTechnology得到商品名為“Ropufa‘30’n-3油”的此產(chǎn)品組合。顯微研究已發(fā)現(xiàn)抗感染劑與本文所述介質(zhì)配成的制劑形成微小的、普遍的球形體，活性成分包含在穩(wěn)定的形態(tài)中存在于其中或附著在其上，它在發(fā)揮作用的位置從此處-即在抗感染劑表面或從抗感染劑中釋放。本發(fā)明的方法或制劑中使用的抗感染劑可以含有本文定義的大范圍的抗感染劑中的任何一種或多種。在本發(fā)明的一種優(yōu)選形式中，抗感染劑選自驅(qū)蟲劑抗體外寄生蟲劑抗細(xì)菌劑(包括抗生素和除抗生素外的物質(zhì))；抗真菌劑；抗病毒劑；抗原蟲劑；結(jié)核菌抑制劑；抗麻風(fēng)劑；殺菌劑；和殺螺旋體劑。在這些抗感染劑中，本發(fā)明特別關(guān)注于抗細(xì)菌劑和結(jié)核菌抑制劑。這些類的藥物在某些程度上是重疊的。在本發(fā)明的某一特殊應(yīng)用中，抗感染劑可以含有稱為結(jié)核菌抑制劑的化合物類或抗分枝桿菌的化合物類的抗菌劑，并可以特別選自利福平、異煙肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇和這些藥物中任何兩種或多種的組合。本發(fā)明的另一方面是，特別但不是唯一地，本發(fā)明的抗TB制劑，可以制備成適于肺部給藥的制劑。在抗TB制劑的情況下，由此將使該制劑與病原體在其原始部位接觸，而不穿過消化道或者從消化道中吸收，也不可能隨后穿過肝臟。本發(fā)明尚未通過經(jīng)驗(yàn)工作證明適合于所有下述藥物。然而，對(duì)于那些已與本發(fā)明的上述給藥介質(zhì)配制，并用不同方法評(píng)價(jià)其抗菌作用的預(yù)期增強(qiáng)的抗感染劑，尚未發(fā)現(xiàn)負(fù)性的效果，盡管所調(diào)查的抗感染劑具有化學(xué)多樣性。因而申請(qǐng)人有把握地預(yù)期，在對(duì)代表此各類藥物范圍的產(chǎn)品進(jìn)行考察的基礎(chǔ)上，本發(fā)明將在本文定義的范圍所包含的抗感染劑和下文提出的一些例子的全部范圍內(nèi)得到普通的應(yīng)用。它僅是發(fā)明人借以尋求對(duì)本發(fā)明的理解的本假定的一部分，而不希望僅局限于此階段，同時(shí)本發(fā)明的給藥介質(zhì)可以用于在人或動(dòng)物體中最有效地傳遞所配制的抗感染劑，通過尚不明了的機(jī)理，介質(zhì)在傳遞抗感染劑方面也發(fā)揮重要的作用，使之通過外膜并進(jìn)入病原體中而快速產(chǎn)生藥物將要達(dá)到并保持在生物體中的有效的抗感染劑量，直至病原體最終屈從于抗感染劑的作用。在此方面，發(fā)明人相信對(duì)于下文提及的各種藥物，本發(fā)明都將得到普通適用。下表列出了本發(fā)明涉及的各種特定的抗感染劑的例子，參考它們所落入的廣泛的類別，在某些情況下，也參考這些藥物所針對(duì)的各自的適應(yīng)癥，并且，在一些情況下，也進(jìn)一步參考產(chǎn)生本申請(qǐng)產(chǎn)品所針對(duì)的適應(yīng)癥的感染物予給鑒定。本申請(qǐng)的產(chǎn)品包括以下各類磺胺類1)短期作用者磺胺吡啶-1)腸炎和風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎磺胺嘧啶-1)諾卡氏放線菌病(諾卡氏菌屬引起的)2)弓形體病+乙胺嘧啶3)長(zhǎng)期預(yù)防風(fēng)濕熱磺胺二甲嘧啶-磺胺異噁唑-2)中期作用者磺胺甲噁唑-3)長(zhǎng)期作用者磺胺二甲氧基嘧啶-磺胺甲氧二嗪-磺胺甲氧嗪-4)超長(zhǎng)期作用者磺胺多辛-磺胺林-5)局部用磺胺藥磺胺嘧啶銀-1)發(fā)熱患者的抗菌劑磺胺米隆醋酸酯-1)發(fā)熱患者的抗菌劑磺胺醋酰-6)其他磺胺藥磺胺胍1)胃腸感染柳氮磺胺吡啶1)腸炎和風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎琥珀?；前粪邕?)胃腸感染鄰苯二甲?；前粪邕?)胃腸感染7)磺胺聯(lián)合制劑復(fù)方新諾明(甲氧芐啶+磺胺甲噁唑)-1)膿腫、菌血癥、心內(nèi)膜炎、肺炎、骨髓炎、蜂窩織炎和其他對(duì)甲氧苯青霉素敏感的疾病(金黃色釀膿葡萄球菌(Staphylococcusaureus))2)對(duì)青霉素敏感的肺炎、關(guān)節(jié)炎、鼻竇炎、耳炎(肺炎鏈球菌(StreptococcusPneumoniae))3)腦膜炎和菌血癥(單核細(xì)胞增多性李司忒氏菌(Listeriamonocytogenes))4)尿路感染、菌血癥、其他感染(大腸桿菌(Escherichiacoli))5)尿道和其他感染(腸桿菌屬細(xì)菌(Enterobacterspecies))6)傷寒、副傷寒、菌血癥、急性胃腸炎(沙門氏菌)7)急性胃腸炎(志賀氏菌屬細(xì)菌(Shigella))8)中耳炎、鼻竇炎、肺炎、會(huì)厭炎、腦膜炎(流感嗜血桿菌(Haemophilusinfluenzae))9)軟下疳(杜克雷氏嗜血桿菌(Haemophilusducreyi))10)布魯氏菌病(布魯氏菌屬(Brucella))±慶大霉素11)Yersiniosis(小腸結(jié)腸炎耶爾森氏菌(Yersiniaenterocolitica))12)霍亂(霍亂弧菌(Vibriocholerae))13)腦膜炎(腦膜膿腫性金黃桿菌(Flavobacteriummeningosepticum))14)類鼻疽(惠特莫爾氏病)(類鼻疽伯克霍爾德氏菌(Pseudomonaspseudomallei))15)腹股溝肉芽腫(肉芽腫莢膜桿菌(Caiymmatobacteriumgranulomatis))16)軍團(tuán)病(侵肺軍團(tuán)菌(LegionellaPneumophila))17)肺損害、腦膿腫、其他器官的損害(星形諾卡氏菌(Nocardiaasteroides))18)性病性淋巴肉芽腫、沙眼、包涵體結(jié)膜炎[blennotthea]，非特異性尿道炎、子宮頸炎(沙眼衣原體(Chlamydiatrachomatis))19)受損機(jī)體的肺炎[緩和或中等的疾病、相對(duì)嚴(yán)重或嚴(yán)重的疾病](卡氏肺囊蟲(Pneumocystiscarinii))B.喹諾酮類B1第一代萘啶酮酸(奧索利酸)1)尿路感染西諾沙星1)尿路感染吡哌酸吡咯嘧啶酸ACROSOXACIN喹諾酮類B2第二代環(huán)丙沙星1)膿腫、菌血癥、心內(nèi)膜炎、肺炎、骨髓炎、蜂窩織炎和其他感染[對(duì)甲氧苯青霉素敏感的和耐甲氧苯青霉素的](金黃色釀膿葡萄球菌(Staphylococcusaureus))+利福平2)尿路感染(腸球菌)3)耳炎、鼻竇炎、肺炎(粘膜炎莫拉氏菌(Moraxellacatarrhalis))4)對(duì)青霉素敏感的和產(chǎn)生青霉素酶的(淋病雙球菌(Neisseriagonorrhoeae)(淋病球菌))5)病原攜帶者狀態(tài)(治療后)(腦膜炎奈瑟氏菌(Neisseriameningitidis)(腦膜炎雙球菌))6)尿路感染和其他感染、菌血癥(大腸桿菌(Escherichiacoli))7)尿路和其他感染(奇異變形桿菌(Proteusmirabilis))8)尿路和其他感染(腸桿菌屬細(xì)菌(Enterobacterspecies))9)尿路感染、肺炎、菌血癥(綠膿桿菌(Pseudomonasaeruginosa))10)尿路感染(肺炎克雷伯氏菌(Klebsiellapneumoniae))11)傷寒、副傷寒、菌血癥、急性胃腸炎(沙門氏菌(Salmonella))12)急性胃腸炎(志賀氏菌屬(Shigella))13)中耳炎、鼻竇炎、肺炎(流感嗜血桿菌(Haemophilusinfluenze))14)軟下疳(杜氏嗜血菌(Hameophilusducreyi))15)鼠疫(鼠疫耶爾森氏菌(Yersiniapestis))16)YersomopsisSepsis(小腸結(jié)腸炎耶爾森氏菌(Yersiniaenterocolitica))17)土拉菌病(土拉熱弗朗西絲氏菌(Francisellatularensis))18)霍亂(Vibriotularensis)19)腸炎(空腸彎曲桿菌空腸亞種(Campulobacterjejuni))20)菌血癥、心內(nèi)膜炎(胚胎彎曲桿菌(Campylbacterfetus))21)軍團(tuán)病(侵肺軍團(tuán)菌(Legionellapneumophila))22)AIDS傳播性疾病(鳥型結(jié)核分枝桿菌(Mycobacteriumavium)-細(xì)胞內(nèi))±克拉霉素；±乙胺丁醇；±氯法齊明氧氟沙星1)對(duì)青霉素敏感的和產(chǎn)生青霉素酶的淋病球菌(淋病雙球菌(Neisseriagonorrhoeae)(淋病球菌(gonococcus))2)尿路感染和其他感染、菌血癥(大腸桿菌(Escherichiacoli))3)尿路和其他感染(奇異變形桿菌(Proteusmirabilis))4)尿路和其他感染(腸桿菌屬細(xì)菌(Enterobacterspecies))5)尿路感染(肺炎桿菌(Klebsiellapneumoniae))6)傷寒、副傷寒、菌血癥、急性胃腸炎(沙門氏菌(Salmonella))7)尿路感染(綠膿桿菌(Pseudomonasaeruginosa))8)Yersiniosis，膿毒血癥(小腸結(jié)腸炎耶爾森氏菌(Yersiniaenterocolitica))9)霍亂(霍亂弧菌(Vibriocholerae))10)腸炎(空腸彎曲桿菌空腸亞種(Campylobacterjejuni))11)菌血癥、心內(nèi)膜炎(胚胎彎曲桿菌(Campylobacterfetus))12)麻風(fēng)(麻風(fēng)分枝桿菌(Mycobacteriumleprae))諾氟沙星1)急性胃腸炎(沙門氏菌(Salmonella))2)急性胃腸炎(志賀氏菌(Shigella))依諾沙星洛美沙星培氟沙星氨氟沙星氟羅沙星左氧氟沙星那氟沙星蘆氟沙星司氟沙星1)活動(dòng)性耐鏈球菌性肺炎和厭氧菌托氟沙星恩氟沙星C.治療尿路感染的抗膿毒藥物和鎮(zhèn)痛劑烏洛托品1)不是治療急性尿路感染的主要藥物，但對(duì)于慢性抑制性治療具有價(jià)值。硝基呋喃妥英1)尿路感染(大腸桿菌(Escherichiacoli))MENAZOPYRIDINE1)不是尿路抗菌劑，但對(duì)尿路確實(shí)有止痛作用并能減輕排尿困難、尿頻、灼燒和尿急等癥狀。D.青霉素窄譜藥物芐青霉素(青霉素G)[對(duì)酸不穩(wěn)定]1)咽炎、猩紅熱、中耳炎、鼻竇炎、蜂窩織炎、丹毒、肺炎、菌血癥、中毒性休克類綜合征和其他全身性感染(釀膿鏈球菌(Streptococcuspyogenes)[A組])2)心內(nèi)膜炎、菌血癥(鏈球菌[亞急性細(xì)菌組])±慶大霉素。3)菌血癥、心內(nèi)膜炎、腦膜炎。(無乳鏈球菌(Streptococcusagalactiae)[B組])±氨基苷類。4)菌血癥、心內(nèi)膜炎、腦和其他膿腫、鼻竇炎(鏈球菌[厭氧類])5)肺炎、關(guān)節(jié)炎、鼻竇炎、耳炎[青霉素敏感性和青霉素耐受性]心內(nèi)膜炎、腦膜炎、其他嚴(yán)重的感染[青霉素敏感性](肺炎鏈球菌(Streptococcuspneumoniae)[肺炎球菌])6)心內(nèi)膜炎或其他嚴(yán)重的感染(菌血癥)、尿路感染(腸球菌)+慶大霉素7)對(duì)青霉素敏感的淋病球菌(淋病球菌(Neisseriagonorrhoeae))+丙磺舒8)腦膜炎(腦膜炎奈瑟氏菌(Neisseriameningitidis)[腦膜炎雙球菌])9)“惡性膿皰”、肺炎(炭疽桿菌(Bacillusanthracis))10)心內(nèi)膜炎、受感染的外來體、菌血癥(棒狀桿菌屬的種類，需氧的和厭氧的[類白喉])±氨基苷類或+利福平11)腦膜炎，菌血癥(單核細(xì)胞增多性李司忒氏菌(Listeriamonocytogenes))±慶大霉素12)類丹毒(紅斑丹毒絲菌(Erysipelothrixrhusiopathiae))13)氣性壞疽(產(chǎn)氣莢膜梭狀芽胞桿菌(Clostridiumperfringens)和其他種)14)破傷風(fēng)(破傷風(fēng)梭狀芽胞桿菌(Clostridiumtetani))15)尿路感染、菌血癥、其他感染(大腸桿菌(Escherichiacoli))+青霉素酶抑制劑。16)尿路和其他感染(變形桿菌屬(Proteus)，其他種)+β-內(nèi)酰胺酶抑制劑17)創(chuàng)傷感染(動(dòng)物咬傷)、膿腫、菌血癥、腦膜炎(出血敗血性巴斯德氏菌(Pasteurellamultocida))18)潰瘍性咽炎、肺膿腫、膿胸、生殖器感染、齒齦炎(核粒梭形桿菌(Fusobacteriumnucleatum))19)菌血癥、關(guān)節(jié)炎、心內(nèi)膜炎、膿腫(念珠狀鏈桿菌(Streptobacillusmoniliformis))20)梅毒(梅毒螺旋體(Treponemapallidum))21)雅司病(雅司螺旋體(Treponemapertenue))22)第二階段(Stage2)-神經(jīng)病學(xué)上、心臟、關(guān)節(jié)炎(布氏疏螺旋體(Borreliaburgdorferi)[萊姆病])23)回歸熱(回歸熱螺旋體(Borreliarecurrentis))24)外耳氏病(鉤端螺旋體性黃疸)、腦膜炎(鉤端螺旋體)25)頸及顏面、腹部、胸和其他損害(衣氏放線菌(Actinomycesisraelii))苯氧甲基-青霉素(青霉素V)[對(duì)酸穩(wěn)定]1)咽炎、猩紅熱、中耳炎、鼻竇炎、蜂窩織炎、丹毒、肺炎、菌血癥、中毒性休克樣綜合征，和其他全身性感染(釀膿鏈球菌(Streptococcuspyogenes)[A組])2)肺炎、關(guān)節(jié)炎、鼻竇炎、耳炎[青霉素敏感性和青霉素耐受性]、心內(nèi)膜炎、腦膜炎、其他嚴(yán)重的感染[青霉素敏感性](肺炎鏈球菌(Streptococcuspneumoniae)[肺炎球菌])3)尿路感染(腸球菌)4)尿路感染、菌血癥、其他感染(大腸桿菌(Escherichiacoli))+青霉素酶抑制劑5)尿路和其他感染(變形桿菌屬，其他種)+β-內(nèi)酰胺酶抑制劑E.青霉素廣譜阿莫西林1)咽炎、猩紅熱、中耳炎、鼻竇炎、蜂窩織炎、丹毒、肺炎、菌血癥、中毒性休克樣綜合征和其他全身性感染(釀膿鏈球菌(Streptococcuspyogenes)[A組])2)肺炎、關(guān)節(jié)炎、鼻竇炎、耳炎[青霉素敏感性和青霉素耐受性](肺炎鏈球菌(Streptococcuspneumoniae)[肺炎球菌])3)尿路和其他感染(奇異變形桿菌(Proteusmirabilis))4)中耳炎、鼻竇炎、肺炎(流感嗜血桿菌(Haemophilusinfluenzae))+棒酸5)創(chuàng)傷感染(動(dòng)物咬傷)、膿腫、菌血癥、腦膜炎(出血敗血性巴斯德氏菌(Pasteurellamultocida))+棒酸6)慢性游走性紅斑皮膚(布氏疏螺旋體(Borreliaburgdorferi)[萊姆病])7)肺損害、腦膿腫、其他器官的損害(星形諾卡氏菌(Nocardiaasteroides))+棒酸8)耳炎、鼻竇炎、肺炎(粘膜炎莫拉氏菌(Moraxellacatarrhalis))+棒酸9)對(duì)青霉素敏感的淋病球菌(淋病球菌(Neisseriagonorrhoeae))+丙磺舒氨芐青霉素1)菌血癥、心內(nèi)膜炎、腦膜炎(無乳鏈球菌(Streptococcusagalactiae)[B組])2)尿路感染、心內(nèi)膜炎或其他嚴(yán)重的感染[菌血癥](腸球菌)3)耳炎、鼻竇炎、肺炎(粘膜炎莫拉氏菌(Moraxellacatarrhalis))+棒酸4)對(duì)青霉素敏感的淋病球菌(淋病球菌(Neisseriagonorrhoeae))+丙磺舒5)腦膜炎、菌血癥(單核細(xì)胞增多性李司忒氏菌)6)尿路感染、其他感染、菌血癥(大腸桿菌(Escherichiacoli))+氨基甙類7)心內(nèi)膜炎、受感染的外來體、菌血癥(棒狀桿菌屬細(xì)菌，需氧和厭氧的[類白喉])+舒巴坦8)尿路和其他感染(奇異變形桿菌(Proteusmirabilis))9)傷寒、副傷寒、菌血癥、急性胃腸炎(沙門氏菌(Salmonella))10)急性胃腸炎(志賀氏菌屬(Shigella))11)會(huì)厭炎、腦膜炎(流感嗜血桿菌(Haemophilusinfluenza))+舒巴坦12)菌血癥、心內(nèi)膜炎、腦膜炎(胚胎彎曲桿菌(Campylobacterfetus))13)頸及顏面、腹部、胸及其他損害(衣氏放線菌(Actinomycesisraelii))替卡西林1)尿路和其他感染(腸桿菌屬細(xì)菌(腸桿菌屬細(xì)菌(Enterobacterspecies)))2)肺炎、菌血癥(綠膿桿菌(Pseudomonasaeruginosa))±氨基苷類3)尿路感染(綠膿桿菌(Pseudomonasaeruginosa))4)各種醫(yī)源性和隨機(jī)的感染(沙雷氏菌屬(Serratia))+氨基苷類哌拉西林1)尿路和其他感染(腸桿菌屬細(xì)菌(Enterobacterspecies))2)肺炎、菌血癥(綠膿桿菌(Pseudomonasaeruginosa))±氨基苷類3)尿路感染(綠膿桿菌(Pseudomonasaeruginosa))4)各種醫(yī)源性和隨機(jī)的感染(Serratia)+氨基苷類美洛西林1)尿路和其他感染(腸桿菌屬細(xì)菌(Enterobacterspecies))2)肺炎、菌血癥(綠膿桿菌(Pseudomonasaeruginosa))±氨基苷類3)尿路感染(綠膿桿菌(Pseudomonasaeruginosa))4)各種醫(yī)源性和隨機(jī)的感染(沙雷氏菌屬(Serratia))+氨基苷類阿洛西林1)尿路和其他感染(腸桿菌屬細(xì)菌(腸桿菌屬細(xì)菌(Enterobacterspecies)))2)肺炎、菌血癥(綠膿桿菌(Pseudomonasaeruginosa))±氨基苷類3)尿路感染(綠膿桿菌(Pseudomonasaeruginosa))4)各種醫(yī)源性和隨機(jī)的感染(沙雷氏菌屬(Serratia))+氨基甙類巴氨西林酞氨西林匹氨西林羧芐青霉素阿帕西林卡印西林匹美西林卡非西林美坦西林海他西林替莫西林F.青霉素青霉素酶耐受性青霉素(異唑基青霉素)苯唑西林1)膿腫、菌血癥、心內(nèi)膜炎、肺炎、骨髓炎、蜂窩織炎和其他金黃色釀膿葡萄球菌感染[甲氧西林敏感性](金黃色釀膿葡萄球菌)氯唑西林1)有效對(duì)抗青霉素酶產(chǎn)生的金黃色釀膿葡萄球菌雙氯青霉素1)有效對(duì)抗青霉素酶產(chǎn)生的金黃色釀膿葡萄球菌氟氯噁西林1)有效對(duì)抗青霉素酶產(chǎn)生的金黃色釀膿葡萄球菌甲氧西林1)有效對(duì)抗青霉素酶產(chǎn)生的金黃色釀膿葡萄球菌萘夫西林1)膿腫、菌血癥、心內(nèi)膜炎、肺炎、骨髓炎、蜂窩織炎和其他金黃色釀膿葡萄球菌感染[甲氧西林敏感性](金黃色釀膿葡萄球菌)G.頭孢菌素Gl.第一代頭孢唑林/頭孢拉定1)膿腫、菌血癥、心內(nèi)膜炎、肺炎、骨髓炎、蜂窩織炎和其他金黃色釀膿葡萄球菌感染[甲氧西林敏感性](金黃色釀膿葡萄球菌)2)咽炎、猩紅熱、中耳炎、鼻竇炎、蜂窩織炎、丹毒、肺炎、菌血癥、中毒性休克類綜合征(中毒性休克樣綜合征)和其他全身性感染(釀膿鏈球菌(Streptococcuspyogenes)[A組])3)菌血癥、心內(nèi)膜炎(無乳鏈球菌(Streptococcusagalactiae)[B組])4)菌血癥、心內(nèi)膜炎、腦和其他膿腫、鼻竇炎(鏈球菌[厭氧類])5)肺炎、關(guān)節(jié)炎、鼻竇炎、中耳炎[青霉素敏感性](肺炎鏈球菌(Streptococcuspneumoniae)[肺炎球菌])6)尿路感染、其他感染菌血癥(大腸桿菌(Escherichiacoli))7)尿路和其他感染(奇異變形桿菌(Proteusmirabilis))8)尿路感染(肺炎桿菌(Klebsiellapneumoniae))9)肺炎(肺炎桿菌(Klebsiellapneumoniae))±氨基苷類10)創(chuàng)傷感染(動(dòng)物咬傷)、膿腫、菌血癥、腦膜炎(出血敗血性巴斯德氏菌)11)潰瘍性咽炎、肺膿腫、膿胸、生殖器感染、齒齦炎(核粒梭形桿菌(Fusobacteriumnucleatum))12)″惡性膿皰″肺炎(炭疽桿菌(Bacillusanthracis))頭孢噻啶1)膿腫，菌血癥、心內(nèi)膜炎、肺炎、骨髓炎、蜂窩織炎和其他金黃色釀膿葡萄球菌感染[甲氧西林敏感性](金黃色釀膿葡萄球菌)2)咽炎、猩紅熱、中耳炎、鼻竇炎、蜂窩織炎、丹毒、肺炎、菌血癥、中毒性休克類綜合征(中毒性休克樣綜合征)和其他全身性感染(釀膿鏈球菌(Streptococcuspyogenes)[A組])3)菌血癥、心內(nèi)膜炎(無乳鏈球菌(Streptococcusagalactiae)[B組])4)菌血癥、心內(nèi)膜炎、腦和其他膿腫、鼻竇炎(鏈球菌[厭氧類])5)肺炎、關(guān)節(jié)炎、鼻竇炎、中耳炎[青霉素敏感性](肺炎鏈球菌(Streptococcuspneumoniae)[肺炎球菌])6)尿路感染、其他感染菌血癥(大腸桿菌(Escherichiacoli))7)尿路和其他感染(奇異變形桿菌(Proteusmirabilis))8)尿路感染(肺炎桿菌(Klebsiellapneumoniae))9)肺炎(肺炎桿菌(Klebsiellapneumoniae))±氨基苷類10)創(chuàng)傷感染(動(dòng)物咬傷)、膿腫、菌血癥、腦膜炎(出血敗血性巴斯德氏菌)11)潰瘍性咽炎、肺膿腫、膿胸、生殖器感染，齒齦炎(核粒梭形桿菌(Fusobacteriumnucleatum))12)″惡性膿皰″肺炎(炭疽桿菌(Bacillusanthracis))頭孢拉定1)膿腫、菌血癥、心內(nèi)膜炎、肺炎、骨髓炎、蜂窩織炎和其他金黃色釀膿葡萄球菌感染[甲氧西林敏感性](金黃色釀膿葡萄球菌)2)咽炎、猩紅熱、中耳炎、鼻竇炎、蜂窩織炎、丹毒、肺炎、菌血癥、中毒性休克類綜合征(中毒性休克樣綜合征)和其他全身性感染(釀膿鏈球菌(Streptococcuspyogenes)[A組])3)菌血癥、心內(nèi)膜炎(無乳鏈球菌(Streptococcusagalactiae)[B組])4)菌血癥、心內(nèi)膜炎、腦和其他膿腫、鼻竇炎(鏈球菌[厭氧類])5)肺炎、關(guān)節(jié)炎、鼻竇炎、中耳炎[青霉素敏感性](肺炎鏈球菌(Streptococcuspneumoniae)[肺炎球菌])6)尿路感染、其他感染菌血癥(大腸桿菌(Escherichiacoli))7)尿路和其他感染(奇異變形桿菌(Proteusmirabilis))8)尿路感染(肺炎桿菌(Klebsiellapneumoniae))9)肺炎(肺炎桿菌(Klebsiellapneumoniae))±氨基苷類10)創(chuàng)傷感染(動(dòng)物咬傷)，膿腫，菌血癥、腦膜炎(出血敗血性巴斯德氏菌)11)潰瘍性咽炎、肺膿腫、膿胸、生殖器感染、齒齦炎(核粒梭形桿菌(Fusobacteriumnucleatum))12)″惡性膿皰″肺炎(炭疽桿菌(Bacillusanthracis))頭孢沙定1)膿腫、菌血癥、心內(nèi)膜炎、肺炎、骨髓炎、蜂窩織炎和其他金黃色釀膿葡萄球菌感染[甲氧西林敏感性](金黃色釀膿葡萄球菌)2)咽炎、猩紅熱、中耳炎、鼻竇炎、蜂窩織炎、丹毒、肺炎、菌血癥、中毒性休克類綜合征(中毒性休克樣綜合征)和其他全身性感染(釀膿鏈球菌(Streptococcuspyogenes)[A組])3)菌血癥、心內(nèi)膜炎(無乳鏈球菌(Streptococcusagalactiae)[B組])4)菌血癥、心內(nèi)膜炎、腦和其他膿腫、鼻竇炎(鏈球菌[厭氧類])5)肺炎、關(guān)節(jié)炎、鼻竇炎、中耳炎[青霉素敏感性](肺炎鏈球菌(Streptococcuspneumoniae)[肺炎球菌])6)尿路感染、其他感染菌血癥(大腸桿菌(Escherichiacoli))7)尿路和其他感染(奇異變形桿菌(Proteusmirabilis))8)尿路感染(肺炎桿菌(Klebsiellapneumoniae))9)肺炎(肺炎桿菌(Klebsiellapneumoniae))±氨基苷類10)創(chuàng)傷感染(動(dòng)物咬傷)、膿腫、菌血癥、腦膜炎(出血敗血性巴斯德氏菌)11)潰瘍性咽炎、肺膿腫、膿胸、生殖器感染，齒齦炎(核粒梭形桿菌(Fusobacteriumnucleatum))12)″惡性膿皰″肺炎(炭疽桿菌(Bacillusanthracis))頭孢羥氨芐1)膿腫、菌血癥、心內(nèi)膜炎、肺炎、骨髓炎、蜂窩織炎和其他金黃色釀膿葡萄球菌感染[甲氧西林敏感性](金黃色釀膿葡萄球菌)2)咽炎、猩紅熱、中耳炎、鼻竇炎、蜂窩織炎、丹毒、肺炎、菌血癥、中毒性體克類綜合征(中毒性休克樣綜合征)和其他全身性感染(釀膿鏈球菌(Streptococcuspyogenes)[A組])3)菌血癥、心內(nèi)膜炎(無乳鏈球菌(Streptococcusagalactiae)[B組])4)菌血癥、心內(nèi)膜炎、腦和其他膿腫、鼻竇炎(鏈球菌)5)肺炎、關(guān)節(jié)炎、鼻竇炎、中耳炎[青霉素敏感性](肺炎鏈球菌(Streptococcuspneumoniae)[肺炎球菌])6)尿路感染、其他感染菌血癥(大腸桿菌(Escherichiacoli))7)尿路和其他感染(奇異變形桿菌(Proteusmirabilis))8)尿路感染(肺炎桿菌(Klebsiellapneumoniae))9)肺炎(肺炎桿菌(Klebsiellapneumoniae))±氨基苷類10)創(chuàng)傷感染(動(dòng)物咬傷)、膿腫、菌血癥、腦膜炎(出血敗血性巴斯德氏菌)11)潰瘍性咽炎、肺膿腫、膿胸、生殖器感染、齒齦炎(核粒梭形桿菌(Fusobacteriumnucleatum))12)″惡性膿皰″肺炎(炭疽桿菌(Bacillusanthracis))CETATRIAZINE1)膿腫、菌血癥、心內(nèi)膜炎、肺炎、骨髓炎、蜂窩織炎和其他金黃色釀膿葡萄球菌感染[甲氧西林敏感性](金黃色釀膿葡萄球菌)2)咽炎、猩紅熱、中耳炎、鼻竇炎、蜂窩織炎、丹毒、肺炎、菌血癥、中毒性休克類綜合征(中毒性休克樣綜合征)和其他全身性感染(釀膿鏈球菌(Streptococcuspyogenes)[A組])3)菌血癥、心內(nèi)膜炎(無乳鏈球菌(Streptococcusagalactiae)[B組])4)菌血癥、心內(nèi)膜炎、腦和其他膿腫、鼻竇炎(鏈球菌)5)肺炎、關(guān)節(jié)炎、鼻竇炎、中耳炎[青霉素敏感性](肺炎鏈球菌(Streptococcuspneumoniae)[肺炎球菌])6)尿路感染、其他感染菌血癥(大腸桿菌(Escherichiacoli))7)尿路和其他感染(奇異變形桿菌(Proteusmirabilis))8)尿路感染(肺炎桿菌(Klebsiellapneumoniae))9)肺炎(肺炎桿菌(Klebsiellapneumoniae))±氨基苷類10)創(chuàng)傷感染(動(dòng)物咬傷)、膿腫、菌血癥、腦膜炎(出血敗血性巴斯德氏菌)11)潰瘍性咽炎、肺膿腫、膿胸、生殖器感染，齒齦炎(核粒梭形桿菌(Fusobacteriumnucleatum))12)″惡性膿皰″肺炎(炭疽桿菌(Bacillusanthracis))頭孢氨芐1)膿腫、菌血癥、心內(nèi)膜炎、肺炎、骨髓炎、蜂窩織炎和其他金黃色釀膿葡萄球菌感染[甲氧西林敏感性](金黃色釀膿葡萄球菌)2)咽炎、猩紅熱、中耳炎、鼻竇炎、蜂窩織炎、丹毒、肺炎、菌血癥、中毒性休克類綜合征(中毒性休克樣綜合征)和其他全身性感染(釀膿鏈球菌(Streptococcuspyogenes)[A組])3)菌血癥、心內(nèi)膜炎(無乳鏈球菌(Streptococcusagalactiae)[B組])4)菌血癥、心內(nèi)膜炎、腦和其他膿腫、鼻竇炎(鏈球菌)5)肺炎、關(guān)節(jié)炎、鼻竇炎、中耳炎[青霉素敏感性](肺炎鏈球菌(Streptococcuspneumoniae)[肺炎球菌])6)尿路感染、其他感染菌血癥(大腸桿菌(Escherichiacoli))7)尿路和其他感染(奇異變形桿菌(Proteusmirabilis))8)尿路感染(肺炎桿菌(Klebsiellapneumoniae))9)肺炎(肺炎桿菌(Klebsiellapneumoniae))±氨基苷類10)創(chuàng)傷感染(動(dòng)物咬傷)、膿腫、菌血癥、腦膜炎(出血敗血性巴斯德氏菌)11)潰瘍性咽炎、肺膿腫、膿胸、生殖器感染、齒齦炎(核粒梭形桿菌(Fusobacteriumnucleatum))12)“惡性膿皰”肺炎(炭疽桿菌(Bacillusanthracis))特頭孢氨芐1)膿腫、菌血癥、心內(nèi)膜炎、肺炎、骨髓炎、蜂窩織炎和其他金黃色釀膿葡萄球菌感染[甲氧西林敏感性](金黃色釀膿葡萄球菌)2)咽炎、猩紅熱、中耳炎、鼻竇炎、蜂窩織炎、丹毒、肺炎、菌血癥、中毒性休克類綜合征(中毒性休克樣綜合征)和其他全身性感染(釀膿鏈球菌(Streptococcuspyogenes)[A組])3)菌血癥、心內(nèi)膜炎(無乳鏈球菌(Streptococcusagalactiae)[B組])4)菌血癥、心內(nèi)膜炎、腦和其他膿腫、鼻竇炎(鏈球菌)5)肺炎、關(guān)節(jié)炎、鼻竇炎、中耳炎[青霉素敏感性](肺炎鏈球菌(Streptococcuspneumoniae)[肺炎球菌])6)尿路感染、其他感染菌血癥(大腸桿菌(Escherichiacoli))7)尿路和其他感染(奇異變形桿菌(Proteusmirabilis))8)尿路感染(肺炎桿菌(Klebsiellapneumoniae))9)肺炎(肺炎桿菌(Klebsiellapneumoniae))±氨基苷類10)創(chuàng)傷感染(動(dòng)物咬傷)、膿腫、菌血癥、腦膜炎(出血敗血性巴斯德氏菌)11)潰瘍性咽炎、肺膿腫、膿胸、生殖器感染、齒齦炎(核粒梭形桿菌(Fusobacteriumnucleatum))12)“惡性膿皰”肺炎(炭疽桿菌(Bacillusanthracis))頭孢丙烯1)膿腫、菌血癥、心內(nèi)膜炎、肺炎、骨髓炎、蜂窩織炎和其他金黃色釀膿葡萄球菌感染[甲氧西林敏感性](金黃色釀膿葡萄球菌)2)咽炎、猩紅熱、中耳炎、鼻竇炎、蜂窩織炎、丹毒、肺炎、菌血癥、中毒性休克類綜合征(中毒性休克樣綜合征)和其他全身性感染(釀膿鏈球菌(Streptococcuspyogenes)[A組])3)菌血癥、心內(nèi)膜炎(無乳鏈球菌(Streptococcusagalactiae)[B組])4)菌血癥、心內(nèi)膜炎、腦和其他膿腫、鼻竇炎(鏈球菌)5)肺炎、關(guān)節(jié)炎、鼻竇炎、中耳炎[青霉素敏感性](肺炎鏈球菌(Streptococcuspneumoniae)[肺炎球菌])6)尿路感染、其他感染菌血癥(大腸桿菌(Escherichiacoli))7)尿路和其他感染(奇異變形桿菌(Proteusmirabilis))8)尿路感染(肺炎桿菌(Klebsiellapneumoniae))9)肺炎(肺炎桿菌(Klebsiellapneumoniae))±氨基苷類10)創(chuàng)傷感染(動(dòng)物咬傷)、膿腫、菌血癥、腦膜炎(出血敗血性巴斯德氏菌)11)潰瘍性咽炎、肺膿腫、膿胸、生殖器感染、齒齦炎(核粒梭形桿菌(Fusobacteriumnucleatum))12)″惡性膿皰″肺炎(炭疽桿菌(Bacillusanthracis))頭孢菌素G2第二代頭孢西丁1)對(duì)青霉素敏感的和產(chǎn)生青霉素酶的淋病球菌(淋病球菌(Neisseriagonorrhoeae))2)氣性壞疽(產(chǎn)氣莢膜梭狀芽胞桿菌和其他種)3)各種醫(yī)源性和隨機(jī)的感染4)潰瘍生咽炎、肺膿腫、膿胸、生殖器感染、齒齦炎(核粒梭形桿菌(Fusobacteriumnucleatum))頭孢替坦1)氣性壞疽(產(chǎn)氣莢膜梭狀芽胞桿菌和其他種)2)各種醫(yī)源性和隨機(jī)的感染頭孢呋辛AXETIL1)中耳炎、鼻竇炎、肺炎(流感嗜血桿菌(Haemophilusinfluenza))頭孢孟多1)耳炎、鼻竇炎、肺炎(粘膜炎莫拉氏菌(Moraxellacatarrhalis))2)尿路和其他感染(奇異變形桿菌(Proteusmirabilis))3)尿路感染(肺炎桿菌(Klebsiellapneumoniae))4)肺炎(肺炎桿菌(Klebsiellapneumoniae))±氨基苷類頭孢呋辛1)耳炎、鼻竇炎、肺炎(粘膜炎莫拉氏菌(Moraxellacatarrhalis))2)尿路和其他感染(奇異變形桿菌(Proteusmirabilis))3)尿路感染(肺炎桿菌(Klebsiellapneumoniae))4)肺炎(肺炎桿菌(Klebsiellapneumoniae))±氨基苷類頭孢尼西1)耳炎、鼻竇炎、肺炎(粘膜炎莫拉氏菌(Moraxellacatarrhalis))2)尿路和其他感染(奇異變形桿菌(Proteusmirabilis))3)尿路感染(肺炎桿菌(Klebsiellapneumoniae))4)肺炎(肺炎桿菌(Klebsiellapneumoniae))±氨基苷類頭孢雷特1)耳炎、鼻竇炎、肺炎(粘膜炎莫拉氏菌(Moraxellacatarrhalis))2)尿路和其他感染(奇異變形桿菌(Proteusmirabilis))3)尿路感染(肺炎桿菌(Klebsiellapneumoniae))4)肺炎(肺炎桿菌(Klebsiellapneumoniae))±氨基苷類頭孢替安1)耳炎、鼻竇炎、肺炎(粘膜炎莫拉氏菌(Moraxellacatarrhalis))2)尿路和其他感染(奇異變形桿菌(Proteusmirabilis))3)尿路感染(肺炎桿菌(Klebsiellapneumoniae))4)肺炎(肺炎桿菌(Klebsiellapneumoniae))±氨基苷類頭孢美辛(CEFAMYCINS)1)耳炎、鼻竇炎、肺炎(粘膜炎莫拉氏菌(Moraxellacatarrhalis))2)尿路和其他感染(奇異變形桿菌(Proteusmirabilis))3)尿路感染(肺炎桿菌(Klebsiellapneumoniae))4)肺炎(肺炎桿菌(Klebsiellapneumoniae))±氨基苷類頭孢克洛1)耳炎、鼻竇炎、肺炎(粘膜炎莫拉氏菌(Moraxellacatarrhalis))2)尿路和其他感染(奇異變形桿菌(Proteusmirabilis))3)尿路感染(肺炎桿菌(Klebsiellapneumoniae))4)肺炎(肺炎桿菌(Klebsiellapneumoniae))±氨基苷類LORACARBEF1)耳炎、鼻竇炎、肺炎(粘膜炎莫拉氏菌(Moraxellacatarrhalis))2)尿路和其他感染(奇異變形桿菌(Proteusmirabilis))3)尿路感染(肺炎桿菌(Klebsiellapneumoniae))4)肺炎(肺炎桿菌(Klebsiellapneumoniae))±氨基苷類頭孢菌素G3第三代頭孢曲松1)心內(nèi)膜炎、菌血癥(鏈球菌[亞急性細(xì)菌組])2)腦膜炎(無乳鏈球菌(Streptococcusagalactiae)[B組])3)肺炎、關(guān)節(jié)炎、鼻竇炎、耳炎[耐青霉素的](肺炎鏈球菌[肺炎雙球菌])4)心內(nèi)膜炎、腦膜炎，其他嚴(yán)重的感染[青霉素中度耐受和青霉素敏感的](肺炎鏈球菌)5)對(duì)青霉素敏感的和產(chǎn)生青霉素的淋病球菌(淋病球菌(Neisseriagonorrhoeae)[淋病球菌])6)腦膜炎(腦膜炎奈瑟氏菌(Neisseriameningitidis)[腦膜炎雙球菌])7)傷寒、副傷寒、菌血癥(沙門氏菌(Salmonella))8)會(huì)厭炎、腦膜炎(流感嗜血桿菌(流感嗜血桿菌(Haemophilusinfluenzae))9)軟下疳(杜克雷氏嗜血桿菌(Haemophilusducreyi))10)創(chuàng)傷感染(動(dòng)物咬傷)、膿腫、菌血癥、腦膜炎(出血敗血性巴斯德氏菌(Pasteurellamultocida))11)類鼻疽(類鼻疽伯克霍爾德氏菌(Pseudomonaspseudomallei))12)菌血癥、心內(nèi)膜炎、腦膜炎(胚胎彎曲桿菌(Campylobacterfetus))13)梅毒(梅毒螺旋體(Treponemapallidum))14)慢性游走性紅斑皮膚，階段2-神經(jīng)病學(xué)方面、心臟、關(guān)節(jié)炎(布氏疏螺旋體(Borreliaburgdorferi)[萊姆病])15)肺損害、腦膿腫、其他器官的損害(星形諾卡氏菌(Nocardiaasteroides))頭孢噻肟1)腦膜炎(無乳鏈球菌(Streptococcusagalactiae)[B組])2)肺炎、關(guān)節(jié)炎、鼻竇炎、耳炎[耐青霉素的](肺炎鏈球菌[肺炎雙球菌])3)心內(nèi)膜炎、腦膜炎、其他嚴(yán)重的感染[青霉素中度耐受和對(duì)青霉素敏感的](肺炎鏈球菌)4)心內(nèi)膜炎、腦膜炎、其他嚴(yán)重的感染[青霉素G耐受性](肺炎鏈球菌)+利福平或+萬古霉素5)腦膜炎(腦膜炎奈瑟氏菌(Neisseriameningitidis)[腦膜炎雙球菌meningococcus])6)會(huì)厭炎、腦膜炎(流感嗜血桿菌(Haemophilusinfluenzae))頭孢唑肟1)氣性壞疽(產(chǎn)氣莢膜梭狀芽胞桿菌和其他種)頭孢克肟1)對(duì)青霉素敏感的和產(chǎn)生青霉素酶的淋病球菌(淋病球菌(Neisseriagonorrhoeae))頭孢他啶1)尿路感染(綠膿桿菌(Pseudomasaeruginosa))2)肺炎、菌血癥(綠膿桿菌(Pseudomonasaeruginosa))+氨基苷類3)類鼻疽(類鼻疽伯克霍爾德氏菌(Pseudomonaspseudomallei))頭孢甲肟1)耳炎、鼻竇炎、肺炎(粘膜炎莫拉氏菌(MoraxellaCatarrhalis))2)尿路和其他感染(變形桿菌屬(Proteus)，其他種)3)尿路和其他感染(奇異變形桿菌(Proteusmirabilis))4)尿路感染(肺炎桿菌(Klebsiellapneumoniae))5)肺炎(肺炎桿菌(Klebsiellapneumoniae))±氨基苷類6)各種醫(yī)源性感染(不動(dòng)桿菌屬(Acinetobacter))7)Yersiniosis，膿毒血癥(小腸結(jié)腸炎耶爾森氏菌(Yersiniaenterocolitica))8)各種醫(yī)源性和隨機(jī)的感染(沙雷氏菌屬(Serratia))頭孢地嗪1)耳炎、鼻竇炎、肺炎(粘膜炎莫拉氏菌(Moraxellacatarrhalis))2)尿路和其他感染(變形桿菌屬，其他種)3)尿路和其他感染(奇異變形桿菌(Proteusmirabilis))4)尿路感染(肺炎桿菌(Klebsiellapneumoniae))5)肺炎(肺炎桿菌(Klebsiellapneumoniae))±氨基苷類6)各種醫(yī)源性感染(不動(dòng)桿菌屬(Acinetobacter))7)Yersiniosis，膿毒血癥(小腸結(jié)腸炎耶爾森氏菌(Yersiniaenterocolitica))8)各種醫(yī)源性和隨機(jī)的感染(沙雷氏菌屬(Serratia))頭孢地尼1)耳炎、鼻竇炎、肺炎(粘膜炎莫拉氏菌(Moraxellacatarrhalis))2)尿路和其他感染(變形桿菌屬，其他種)3)尿路和其他感染(奇異變形桿菌(Proteusmirabilis))4)尿路感染(肺炎桿菌(Klebsiellapneumoniae))5)肺炎(肺炎桿菌(Klebsiellapneumoniae))±氨基苷類6)各種醫(yī)源性感染(不動(dòng)桿菌屬(Acinetobacter))7)Yersiniosis，膿毒血癥(小腸結(jié)腸炎耶爾森氏菌(Yersiniaenterocolitica))8)各種醫(yī)源性和隨機(jī)的感染(沙雷氏菌屬(Serratia))頭孢他美PIVOXIL1)耳炎、鼻竇炎、肺炎(粘膜炎莫拉氏菌(Moraxellacatarrhalis))2)尿路和其他感染(變形桿菌屬，其他種)3)尿路和其他感染(奇異變形桿菌(Proteusmirabilis))4)尿路感染(肺炎桿菌(Klebsiellapneumoniae))5)肺炎(肺炎桿菌(Klebsiellapneumoniae))±氨基苷類6)各種醫(yī)源性感染(不動(dòng)桿菌屬(Acinetobacter))7)Yersiniosis，膿毒血癥(小腸結(jié)腸炎耶爾森氏菌(Yersiniaenterocolitica))8)各種醫(yī)源性和隨機(jī)的感染(沙雷氏菌屬(Serratia))頭孢布烯1)耳炎、鼻竇炎、肺炎(粘膜炎莫拉氏菌(Moraxellacatarrhalis))2)尿路和其他感染(變形桿菌屬，其他種)3)尿路和其他感染(奇異變形桿菌(Proteusmirabilis))4)尿路感染(肺炎桿菌(Klebsiellapneumoniae))5)肺炎(肺炎桿菌(Klebsiellapneumoniae))±氨基苷類6)各種醫(yī)源性感染(不動(dòng)桿菌屬(Acinetobacter))7)Yersiniosis，膿毒血癥(小腸結(jié)腸炎耶爾森氏菌(Yersiniaenterocolitica))8)各種醫(yī)源性和隨機(jī)的感染(沙雷氏菌屬(Serratia))拉氧頭孢(OXACEPHALOSPORIN)1)耳炎、鼻竇炎、肺炎(粘膜炎莫拉氏菌(Moraxellacatarrhalis))2)尿路和其他感染(變形桿菌屬，其他種)3)尿路和其他感染(奇異變形桿菌(Proteusmirabilis))4)尿路感染(肺炎桿菌(Klebsiellapneumoniae))5)肺炎(肺炎桿菌(Klebsiellapneumoniae))±氨基苷類6)各種醫(yī)源性感染(不動(dòng)桿菌屬(Acinetobacter))7)Yersiniosis，膿毒血癥(小腸結(jié)腸炎耶爾森氏菌(Yersiniaenterocolitica))8)各種醫(yī)源性和隨機(jī)的感染(沙雷氏菌屬(Serratia))頭孢匹胺1)耳炎、鼻竇炎、肺炎(粘膜炎莫拉氏菌(Moraxellacatarrhalis))2)尿路和其他感染(變形桿菌屬，其他種)3)尿路和其他感染(奇異變形桿菌(Proteusmirabilis))4)尿路感染(肺炎桿菌(Klebsiellapneumoniae))5)肺炎(肺炎桿菌(Klebsiellapneumoniae))±氨基苷類6)各種醫(yī)源性感染(不動(dòng)桿菌屬(Acinetobacter))7)Yersiniosis，膿毒血癥(小腸結(jié)腸炎耶爾森氏菌(Yersiniaenterocolitica))8)各種醫(yī)源性和隨機(jī)的感染(沙雷氏菌屬(Serratia))頭孢磺啶1)耳炎、鼻竇炎、肺炎(粘膜炎莫拉氏菌(Moraxellacatarrhalis))2)尿路和其他感染(變形桿菌屬，其他種)3)尿路和其他感染(奇異變形桿菌(Proteusmirabilis))4)尿路感染(肺炎桿菌(Klebsiellapneumoniae))5)肺炎(肺炎桿菌(Klebsiellapneumoniae))±氨基苷類6)各種醫(yī)源性感染(不動(dòng)桿菌屬(Acinetobacter))7)Yersiniosis，膿毒血癥(小腸結(jié)腸炎耶爾森氏菌(Yersiniaenterocolitica))8)各種醫(yī)源性和隨機(jī)的感染(沙雷氏菌屬(Serratia))頭孢哌酮1)耳炎、鼻竇炎、肺炎(粘膜炎莫拉氏菌(Moraxellacatarrhalis))2)尿路和其他感染(變形桿菌屬，其他種)3)尿路和其他感染(奇異變形桿菌(Proteusmirabilis))4)尿路感染(肺炎桿菌(Klebsiellapneumoniae))5)肺炎(肺炎桿菌(Klebsiellapneumoniae))±氨基苷類6)各種醫(yī)源性感染(不動(dòng)桿菌屬(Acinetobacter))7)Yersiniosis，膿毒血癥(小腸結(jié)腸炎耶爾森氏菌(Yersiniaenterocolitica))8)各種醫(yī)源性和隨機(jī)的感染(沙雷氏菌屬(Serratia))頭孢菌素G4第4代頭孢吡肟1)對(duì)于許多對(duì)其他頭孢菌素具有抗藥性的腸桿菌科細(xì)菌具有對(duì)抗活性2)具有對(duì)抗(流感嗜血桿菌(H.influenzae))、淋病球菌(N.gonorrhoeae)和腦膜炎奈瑟氏菌(N.meningitidis)的活性3)對(duì)于鏈球菌和甲氧西林敏感性金黃色釀膿葡萄球菌具有高活性4)也具有對(duì)抗綠膿桿菌(P.aeruginosa)和嗜麥芽黃單胞菌(Xanthomonasmaltophilia)的活性H.其他β-內(nèi)酰胺抗生素碳青霉烯類(CARBAPENEMS)亞胺培南1)氣性壞疽(產(chǎn)氣莢膜梭狀芽胞桿菌和其他種)2)尿路和其他感染(腸桿菌屬細(xì)菌(腸桿菌屬細(xì)菌(Enterobacterspecies)))3)尿路和其他感染(變形桿菌屬，其他種)4)尿路感染(綠膿桿菌(Pseudomonasaeruginosa))5)肺炎、菌血癥(綠膿桿菌(Pseudomonasaeruginosa))+氨基苷類6)肺炎(肺炎桿菌(Klebsiellapneumoniae))7)各種醫(yī)源性和隨機(jī)的感染(沙雷氏菌屬(Serratia))8)各種醫(yī)源性感染(不動(dòng)桿菌屬(Acinetobacter))9)菌血癥、心內(nèi)膜炎(胚胎彎曲桿菌(Campylobacterfetus))10)肺損害、腦膿腫、其他器官的損害(星形諾卡氏菌(Nocardiaasteroides))美羅培南1)對(duì)抗某些亞胺培南耐受性綠膿桿菌(Pseudomonasaeruginosa)的活性2)尿路感染(綠膿桿菌(Pseudomonasaeruginosa))I.其他內(nèi)酰胺抗生素MONOBAKTAMS氨曲南1)尿路感染、其他感染菌血癥(大腸桿菌(Escherichiacoli))2)尿路和其他感染(變形桿菌屬，其他種)3)尿路感染(綠膿桿菌(Pseudomonasaeruginosa))4)肺炎、菌血癥(綠膿桿菌(Pseudomonasaeruginosa))+氨基苷類5)肺炎(肺炎桿菌(Klebsiellapneumoniae))6)各種醫(yī)源性和隨機(jī)的感染(沙雷氏菌屬(Serratia))J.氨基苷類抗生素鏈霉素1)尿路感染、其他感染、菌血癥(大腸桿菌(Escherichiacoli))±氨芐青霉素2)尿路感染和其他感染(腸桿菌屬細(xì)菌(腸桿菌屬細(xì)菌(Enterobacterspecies)))3)尿路感染和其他感染(奇異變形桿菌(Proteusmirabilis))4)尿路感染和其他感染(變形桿菌屬，其他種)5)尿路感染(綠膿桿菌(Pseudomonasaeruginosa))6)肺炎、菌血癥(綠膿桿菌(Pseudomonasaeruginosa))+廣譜青霉素；+環(huán)丙沙星；+頭孢他啶；+氨曲南；+亞胺培南7)尿路感染(肺炎桿菌(Klebsiellapneumoniae))8)肺炎(肺炎桿菌(Klebsiellapneumoniae))+美洛西林或哌拉西林9)各種醫(yī)源性和隨機(jī)的感染(沙雷氏菌屬(Serratia))+廣譜青霉素10)各種醫(yī)源性感染(不動(dòng)桿菌屬(Acinetobacter))11)膿毒血癥(小腸結(jié)腸炎耶爾森氏菌(Yersiniaenterocolitica))12)心內(nèi)膜炎、受感染的外來體，菌血癥(棒狀桿菌屬細(xì)菌；需氧和厭氧的[diptheroids])+青霉素G13)菌血癥、關(guān)節(jié)炎、心內(nèi)膜炎、膿腫(念珠狀鏈桿菌(Streptobacillusmoniliformis))14)肺、Milary、腎、腦膜和其他結(jié)核性感染(結(jié)核桿菌)+利福平或乙胺丁醇15)雅司病(雅司螺旋體(Treponemapertenue))16)鼠疫(鼠疫耶爾森氏菌(Yersiniapestis))±四環(huán)素17)土拉菌病(土拉熱弗朗西絲氏菌(Francisellatularensis))18)馬鼻疽(鼻疽伯克氏菌(Pseudomonasmailei))+四環(huán)素或+氯霉素19)對(duì)于結(jié)核偶爾給藥(結(jié)核桿菌)慶大霉素1)尿路感染、其他感染、菌血癥(大腸桿菌(Escherichiacoli))±氨芐青霉素2)尿路感染和其他感染(腸桿菌屬細(xì)菌(腸桿菌屬細(xì)菌(Enterobacterspecies)))3)尿路感染和其他感染(奇異變形桿菌(Proteusmirabilis))4)尿路感染和其他感染(變形桿菌屬，其他種)5)尿路感染(綠膿桿菌(Pseudomonasaeruginosa))6)肺炎、菌血癥(綠膿桿菌(Pseudomonasaeruginosa))+廣譜青霉素；+環(huán)丙沙星；+頭孢他啶；+氨曲南；+亞胺培南7)尿路感染(肺炎桿菌(Klebsiellapneumoniae))8)肺炎(肺炎桿菌(Klebsiellapneumoniae))+美洛西林或哌拉西林9)各種醫(yī)源性和隨機(jī)的感染(沙雷氏菌屬(Serratia))+廣譜青霉素10)各種醫(yī)源性感染(不動(dòng)桿菌屬(Acinetobacter))11)膿毒血癥(小腸結(jié)腸炎耶爾森氏菌(Yersiniaenterocoljtica))12)心內(nèi)膜炎、受感染的外來體，菌血癥(棒狀桿菌屬細(xì)菌；需氧和厭氧的[diptheroids])+青霉素G13)心內(nèi)膜炎或其他嚴(yán)重感染[菌血癥](腸球菌)+青霉素G或氨芐青霉素；+萬古霉素14)腦膜炎、菌血癥(單核細(xì)胞增多性李司忒氏菌)+氨芐青霉素或青霉素G15)布魯氏菌病(布魯氏菌(Brucella))+多西環(huán)素16)土拉菌病(土拉熱弗朗西絲氏菌(Francisellatularensis))17)菌血癥、心內(nèi)膜炎(胚胎彎曲桿菌(Campylobacterfetus))妥布霉素1)尿路感染、其他感染、菌血癥(大腸桿菌(Escherichiacoli))±氨芐青霉素2)尿路感染和其他感染(腸桿菌屬細(xì)菌(腸桿菌屬細(xì)菌(Enterobacterspecies)))3)尿路感染和其他感染(奇異變形桿菌(Proteusmirabilis))4)尿路感染和其他感染(變形桿菌屬，其他種)5)尿路感染(綠膿桿菌(Pseudomonasaeruginosa))6)肺炎、菌血癥(綠膿桿菌(Pseudomonasaeruginosa))+廣譜青霉素；+環(huán)丙沙星；+頭孢他啶；+氨曲南；+亞胺培南7)尿路感染(肺炎桿菌(Klebsiellapneumoniae))8)肺炎(肺炎桿菌(Klebsiellapneumoniae))+美洛西林或哌拉西林9)各種醫(yī)源性和隨機(jī)的感染(沙雷氏菌屬(Serratia))+廣譜青霉素10)各種醫(yī)源性感染(不動(dòng)桿菌屬(Acinetobacter))11)膿毒血癥(小腸結(jié)腸炎耶爾森氏菌(Yersiniaenterocolitica))12)心內(nèi)膜炎、受感染的外來體，菌血癥(棒狀桿菌屬細(xì)菌；需氧和厭氧的[diptheroids])+青霉素GAMICACIN1)尿路感染、其他感染、菌血癥(大腸桿菌(Escherichiacoli))±氨芐青霉素2)尿路感染和其他感染(腸桿菌屬細(xì)菌(腸桿菌屬細(xì)菌(Enterobacterspecies)))3)尿路感染和其他感染(奇異變形桿菌(Proteusmirabilis))4)尿路感染和其他感染(變形桿菌屬，其他種)5)尿路感染(綠膿桿菌(Pseudomonasaeruginosa))6)肺炎、菌血癥(綠膿桿菌(Pseudomonasaeruginosa))+廣譜青霉素；+環(huán)丙沙星；+頭孢他啶；+氨曲南；+亞胺培南7)尿路感染(肺炎桿菌(Klebsiellapneumoniae))8)肺炎(肺炎桿菌(Klebsiellapneumoniae))+美洛西林或哌拉西林9)各種醫(yī)源性和隨機(jī)的感染(沙雷氏菌屬(Serratia))+廣譜青霉素10)各種醫(yī)源性感染(不動(dòng)桿菌屬(Acinetobacter))11)膿毒血癥(小腸結(jié)腸炎耶爾森氏菌(Yersiniaenterocolitica))12)心內(nèi)膜炎、受感染的外來體、菌血癥(棒狀桿菌屬細(xì)菌；需氧和厭氧的[diptheroids])+青霉素G13)AIDS傳播的疾病(細(xì)胞內(nèi)鳥型結(jié)核分枝桿菌(Mycobacteriumavium))14)肺損害、腦膿腫、其他臟器損害奈替米星1)尿路感染、其他感染、菌血癥(大腸桿菌(Escherichiacoli))±氨芐青霉素2)尿路感染和其他感染(腸桿菌屬細(xì)菌(腸桿菌屬細(xì)菌(Enterobacterspecies)))3)尿路感染和其他感染(奇異變形桿菌(Proteusmirabilis))4)尿路感染和其他感染(變形桿菌屬，其他種)5)尿路感染(綠膿桿菌(Pseudomonasaeruginosa))6)肺炎、菌血癥(綠膿桿菌(Pseudomonasaeruginosa))+廣譜青霉素；+環(huán)丙沙星；+頭孢他啶；+氨曲南；+亞胺培南7)尿路感染(肺炎桿菌(Klebsiellapneumoniae))8)肺炎(肺炎桿菌(Klebsiellapneumoniae))+美洛西林或哌拉西林9)各種醫(yī)源性和隨機(jī)的感染(沙雷氏菌屬(Serratia))+廣譜青霉素10)各種醫(yī)源性感染(不動(dòng)桿菌屬(Acinetobacter))11)膿毒血癥(小腸結(jié)腸炎耶爾森氏菌(Yersiniaenterocolitica))12)心內(nèi)膜炎、受感染的外來體，菌血癥(棒狀桿菌屬細(xì)菌；需氧和厭氧的[diptheroids])+青霉素G13)有效對(duì)抗某些慶大霉素耐受性病原體，除外腸球菌卡那霉素1)尿路感染、其他感染、菌血癥(大腸桿菌(Escherichiacoli))±氨芐青霉素2)尿路感染和其他感染(腸桿菌屬細(xì)菌(腸桿菌屬細(xì)菌(Enterobacterspecies)))3)尿路感染和其他感染(奇異變形桿菌(Proteusmirabilis))4)尿路感染和其他感染(變形桿菌屬，其他種)5)尿路感染(綠膿桿菌(Pseudomonasaeruginosa))6)肺炎、菌血癥(綠膿桿菌(Pseudomonasaeruginosa))+廣譜青霉素；+環(huán)丙沙星；+頭孢他啶；+氨曲南；+亞胺培南7)尿路感染(肺炎桿菌(Klebsiellapneumoniae))8)肺炎(肺炎桿菌(Klebsiellapneumoniae))+美洛西林或哌拉西林9)各種醫(yī)源性和隨機(jī)的感染(沙雷氏菌屬(Serratia))+廣譜青霉素10)各種醫(yī)源性感染(不動(dòng)桿菌屬(Acinetobacter))11)膿毒血癥(小腸結(jié)腸炎耶爾森氏菌(Yersiniaenterocolitica))12)心內(nèi)膜炎、受感染的外來體，菌血癥(棒狀桿菌屬細(xì)菌；需氧和厭氧的[diptheroids])+青霉素G13)口服而預(yù)防性地使用，作為治療肝昏迷的附加療法新霉素1)尿路感染、其他感染、菌血癥(大腸桿菌(Escherichiacoli))±氨芐青霉素2)尿路感染和其他感染(腸桿菌屬細(xì)菌(腸桿菌屬細(xì)菌(Enterobacterspecies)))3)尿路感染和其他感染(奇異變形桿菌(Proteusmirabilis))4)尿路感染和其他感染(變形桿菌屬，其他種)5)尿路感染(綠膿桿菌(Pseudomonasaeruginosa))6)肺炎、菌血癥(綠膿桿菌(Pseudomonasaeruginosa))+廣譜青霉素；+環(huán)丙沙星；+頭孢他啶；+氨曲南；+亞胺培南7)尿路感染(肺炎桿菌(Klebsiellapneumoniae))8)肺炎(肺炎桿菌(Klebsiellapneumoniae))+美洛西林或哌拉西林9)各種醫(yī)源性和隨機(jī)的感染(沙雷氏菌屬(Serratia))+廣譜青霉素10)各種醫(yī)源性感染(不動(dòng)桿菌屬(Acinetobacter))11)膿毒血癥(小腸結(jié)腸炎耶爾森氏菌(Yersiniaenterocolitica))12)心內(nèi)膜炎、受感染的外來體，菌血癥(棒狀桿菌屬細(xì)菌；需氧和厭氧的[diptheroids])+青霉素G13)用于膀胱沖洗+多粘菌素B14)由對(duì)藥物敏感的微生物引起的各種皮膚和粘膜感染。包括與燒傷、創(chuàng)傷、潰瘍、和感染性皮膚病相關(guān)的感染。K.四環(huán)素四環(huán)素1)鼻竇炎(粘膜炎莫拉氏菌(Moraxellacatarrhalis))2)鼠疫(鼠疫耶爾森氏菌(Yersiniapestis))±鏈霉素3)馬鼻疽(鼻疽伯克氏菌(Pseudomonasmallei))+鏈霉素4)階段2-神經(jīng)病學(xué)、心臟、關(guān)節(jié)炎(布氏疏螺旋體(Borreliaburgdorferi)[萊姆病])金霉素土霉素強(qiáng)力霉素1)類丹毒(紅斑丹毒絲菌(Erysipelothrixrhusiopathiae))2)氣性壞疽(產(chǎn)氣莢膜梭狀芽胞桿菌&其他種)3)破傷風(fēng)(破傷風(fēng)梭狀芽胞桿菌(Clostridiumtetani))4)尿路感染(大腸桿菌(Escherichiacoli))5)布魯氏菌病(布魯氏菌(Brucella))+慶大霉素或利福平6)軟下疳(杜克雷氏嗜血桿菌(Haemophilusducreyi))7)鼠疫(鼠疫耶爾森氏菌(Yersiniapestis))8)創(chuàng)傷感染-動(dòng)物咬傷(出血敗血性巴斯德氏菌(Pasteurellamultocida))9)霍亂(霍亂弧菌(Vibriocholerae))10)肺膿腫、膿胸(核粒梭形桿菌(Fusobacteriumnucleatum))11)關(guān)節(jié)炎(念珠狀鏈桿菌(Streptobacillusmoniliformis))12)梅毒(梅毒螺旋體(Treponemapallidum))13)雅司病(雅司螺旋體(Treponemapertenue))14)慢性游走性紅斑皮膚(布氏疏螺旋體(Borreliaburgdorferi)[萊姆病])15)回歸熱(回歸熱螺旋體(Borreliarecurrentis))16)外耳氏病(鉤端螺旋體性黃疸)和腦膜炎(鉤端螺旋體(Leptospira))17)頸及顏面，腹部、胸、和其他損害(衣氏放線菌(Actinomycesisraelii))18)非特異性尿道炎(解脲尿枝原體(Ureaplasmaurealyticum))19)“非典型性肺炎”(肺炎枝原體(Mycoplasmapneumoniae))20)斑疹傷寒、鼠型斑疹傷寒、再燃性斑疹傷寒、落磯山斑疹熱、寇熱、立克次氏體痘(立克次氏體(Rickettsia))21)鸚鵡熱(鸚鵡熱衣原體(Chlamydiapsittaci))22)性病型淋巴肉芽腫、沙眼、包涵體結(jié)膜炎(膿性卡他)、非特異性尿道炎、子宮頸炎(砂眼衣原體(Chlamydiatrachomatis))23)肺炎(肺炎衣原體(Chlamydiapneumoniae))米諾環(huán)素地美環(huán)素(去甲基金霉素)美他環(huán)素L.氯霉素氯霉素1)腦膜炎(無乳鏈球菌(Streptococcusagalactiae)[B組])2)菌血癥、心內(nèi)膜炎、腦和其他膿腫和鼻竇炎(鏈球菌)3)肺炎、關(guān)節(jié)炎、鼻竇炎、耳炎、心內(nèi)膜炎、腦膜炎，其他嚴(yán)重的感染(肺炎鏈球菌[肺炎雙球菌])4)腦膜炎(腦膜炎奈瑟氏菌(Neisseriameningitidis))5)“惡性膿皰”、肺炎(炭疽桿菌(Bacillusanthracis))6)菌血癥(單核細(xì)胞增多性李司忒氏菌)7)類丹毒(紅斑丹毒絲菌(Erysipelothrixrhusiophathiae))8)氣性壞疽(產(chǎn)氣莢膜梭狀芽胞桿菌和其他種)9)傷寒、副傷寒菌血癥(沙門氏菌(Salmonella))10)會(huì)厭炎、腦膜炎(流感嗜血桿菌(Haemophilusinfluenza))11)布魯氏菌病(布魯氏菌(Brucella))12)鼠疫(鼠疫耶爾森氏菌(Yersiniapestis))13)膿毒血癥(小腸結(jié)腸炎耶爾森氏菌(Yersiniaenterocolitica))14)土拉菌病(土拉熱弗朗西絲氏菌(Francisellatularensis))15)霍亂(霍亂孤菌(Vibriocholerae))16)鼻疽病(鼻疽伯克氏菌(Pseudomonasmallei))+鏈霉素17)類鼻疽(類鼻疽伯克霍爾德氏菌(Pseudomonaspseudomallei))18)腦膜炎(胚胎彎曲桿菌(Campylobacterfetus))19)潰瘍性咽炎、肺膿腫和膿胸、生殖器感染、齒齦炎(核粒梭形桿菌(Fusobacteriumnucleatum))20)菌血癥、關(guān)節(jié)炎、心內(nèi)膜炎、膿腫(念珠狀鏈桿菌(Streptobacillusmoniliformis))21)斑疹傷寒、鼠型斑疹傷寒、再燃性斑疹傷寒、落磯山斑疹熱、寇熱、立克次氏體痘(立克次氏體(ickettsia))22)鸚鵡熱[鳥疫](鸚鵡熱衣原體(Chlamydiapsittaci))甲砜霉素疊氮氯霉素M.紅霉素及其他大環(huán)內(nèi)酯類紅霉素1)膿腫、菌血癥、心內(nèi)膜炎、肺炎、骨髓炎、蜂窩織炎和其他金黃色釀膿葡萄球菌感染[甲氧西林敏感性](金黃色釀膿葡萄球菌)2)咽炎、猩紅熱、中耳炎、鼻竇炎、蜂窩織炎、丹毒、肺炎、菌血癥、中毒性休克樣綜合征和其他全身性感染(釀膿鏈球菌(Streptococcuspyogenes)[A組])3)菌血癥、心內(nèi)膜炎、腦和其他膿腫、鼻竇炎(鏈球菌)4)對(duì)青霉素敏感的淋病球菌(淋病球菌(Neisseriagonorrhoeae))5)“惡性膿皰”、肺炎(炭疽桿菌(Bacillusanthracis))6)咽炎、喉氣管炎、肺炎、和其他局部損害、帶菌狀態(tài)(白喉棒狀桿菌(Corynebacteriumdiptheriae))7)菌血癥(單核細(xì)胞增多性李司忒氏菌)8)軟下疳(杜克雷氏嗜血桿菌(Haemophilusducreyi))9)腸炎(空腸彎曲桿菌空腸亞種(Campylobacterjejuni))10)潰瘍性咽炎、肺膿腫、膿胸、生殖器感染、齒齦炎(核粒梭形桿菌(Fusobacteriumnucleatum))11)菌血癥、關(guān)節(jié)炎、心內(nèi)膜炎、膿腫(念珠狀鏈桿菌(Streptobacillusmoniliformis))12)軍團(tuán)病(侵肺軍團(tuán)菌(LegionellaPneumophila))±利福平13)回歸熱(回歸熱螺旋體(Borreliarecurrentis))14)頸及顏面，腹部、胸部和其他損害(衣氏放線菌(Actinomycesisraelii))15)非特異性尿道炎(解脲尿枝原體(UreaplasmaUrealyticum))16)“非典型性肺炎”(肺炎枝原體(Mycoplasmapneumoniae))17)性病型淋巴肉芽腫、沙眼、包涵體結(jié)膜炎[膿性卡他]、非特異性尿道炎、子宮頸炎(砂眼衣原體(Chlamydiatrachomatis))18)肺炎(肺炎衣原體(Chlamydiapneumoniae))19)類丹毒(紅斑丹毒絲菌(Erysipelothrixrhusiopathiae))20)百日咳桿菌疾病，和用于所有家庭成員和其他接觸傳染病的暴發(fā)后預(yù)防21)對(duì)青霉素過敏者患有破傷風(fēng)(破傷風(fēng)梭狀芽胞桿菌(Clostridiumtetani))克拉霉素1)軍團(tuán)病(侵肺軍團(tuán)菌(LegionellaPneumophila))2)″非典型性肺炎″(肺炎枝原體(Mycoplasmapneumoniae))3)肺炎(肺炎衣原體(Chlamydiapneumoniae))4)腸炎(空腸彎曲桿菌空腸亞種(Campylobacterjejuni))5)AIDS傳播的疾病(細(xì)胞內(nèi)鳥型結(jié)核分枝桿菌(Mycobacteriumavium))+乙胺丁醇；±氯法齊明；±環(huán)丙沙星6)慢性游走性紅斑皮膚(布氏疏螺旋體(Borreliaburgdorferi)[萊姆病])7)抗流感嗜血桿菌(H.Influenzae)和淋病球菌(N.gonorrhoeae)的適當(dāng)活性8)對(duì)抗粘膜炎莫拉氏菌(M.catarrhalis)的優(yōu)良活性9)對(duì)抗某些原生動(dòng)物的增強(qiáng)的活性(如鼠弓形體、Cryptoporidium和瘧原蟲)10)治療與幽門螺桿菌(H.Pylori)感染相關(guān)的消化性潰瘍的制度性用藥11)結(jié)節(jié)性麻風(fēng)(麻風(fēng)分枝桿菌(Mycobacteriumleprae))+米諾環(huán)素阿齊霉素1)中耳炎、鼻竇炎、肺炎(流感嗜血桿菌(Haemophilusinfluenzae))2)腸炎(空腸彎曲桿菌空腸亞種(Campylobacterjejuni))3)軍團(tuán)病(侵肺軍團(tuán)菌(LegionellaPneumophila))3)慢性游走性紅斑皮膚(布氏疏螺旋體(Borreliaburgdorferi)[萊姆病])5)“非典型性肺炎”(肺炎枝原體(Mycoplasmapneumoniae))6)性病型淋巴肉芽腫、沙眼、包涵體結(jié)膜炎[膿性卡他]、非特異性尿道炎、子宮頸炎(砂眼衣原體(Chlamydiatrachomatis))7)肺炎(肺炎衣原體(Chlamydiapneumoniae))8)抗鏈球菌和腸球菌的較小活性9)抗粘膜炎莫拉氏菌(M.Catarrhals)、出血敗血性巴斯德氏菌(Pasteurellamultocida)、梭形桿菌、淋病球菌(N.gonorrhoeae)的活性10)抗細(xì)胞內(nèi)鳥型結(jié)核分枝桿菌(Mycobacteriumavium)及原生動(dòng)物(如鼠弓形體、Crytosporidium和瘧原蟲)的增強(qiáng)的活性11)由Cryptosporidium引起的弓形體腦炎和腹瀉羅紅霉素N.林可霉素克林霉素1)膿腫、菌血癥、心內(nèi)膜炎、肺炎、骨髓炎、蜂窩織炎和其他金黃色釀膿葡萄球菌感染[甲氧西林敏感性](金黃色釀膿葡萄球菌)2)咽炎、猩紅熱、中耳炎、鼻竇炎、蜂窩織炎、丹毒、肺炎、菌血癥、中毒性休克樣綜合征，和其他全身性感染(釀膿鏈球菌(Streptococcuspyogenes)[A組])3)菌血癥、心內(nèi)膜炎、腦和其他膿腫、鼻竇炎(鏈球菌)4)肺炎、關(guān)節(jié)炎、鼻竇炎、耳炎[青霉素敏感性和青霉素耐受性](肺炎鏈球菌)5)咽炎、喉氣管炎、肺炎、其他局部損害(白喉棒狀桿菌(Corynebacteriumdiphteriae))6)氣性壞疽(產(chǎn)氣莢膜梭狀芽胞桿菌和其他種)7)破傷風(fēng)(破傷風(fēng)梭狀芽胞桿菌(Clostridiumtetani))8)腸炎(空腸彎曲桿菌空腸亞種(Campylobacterjejuni))9)潰瘍性咽炎、肺膿腫、膿胸、生殖器感染、齒齦炎10)受損宿主所患肺炎[輕或中度疾病和較嚴(yán)重的或嚴(yán)重的疾病](卡氏肺囊蟲(Pneumocystiscarinii))+伯氨喹11)治療厭氧菌感染，特別是脆弱擬桿菌(B.fragilis)引起的感染12)腹內(nèi)或骨盆膿腫和腹膜炎+氨基苷類或+青霉素或+頭孢噻吩13)局部或口服治療尋常痤瘡和細(xì)菌陰道炎壯觀霉素1)對(duì)青霉素敏感的和產(chǎn)生青霉素酶的淋病球菌(淋病球菌(Neisseriagonorrhoeae))2)懷孕時(shí)患者不能接受β-內(nèi)酰胺和當(dāng)禁忌喹諾酮時(shí)3)推薦作為不能接受或?qū)?nèi)酰胺類抗生素和喹諾酮過敏的患者的選擇性的常規(guī)服用的藥物多粘菌素B(多粘菌素B硫酸酯)1)與各種其他化合物配伍對(duì)眼、耳和局部使用是有效的。2)由多粘菌素B敏感性微生物引起的皮膚、黏膜、眼和耳感染3)外耳炎，通常由于假單胞菌引起4)角膜潰瘍的感染(綠膿桿菌(Pseudomonasaeruginosa))5)肺炎(假單胞菌屬(Pseudomonas))多粘菌素-E(多粘菌素-E硫酸酯)1)由易受藥物影響的細(xì)菌引起的嬰幼兒和兒童腹瀉雷莫拉寧(糖肽)1)治療痤瘡和皮膚感染，并減少鼻輸送葡萄球菌有效對(duì)抗擬桿菌替考拉寧(糖肽)1)由耐甲氧西林和易受甲氧西林影響的葡萄球菌、鏈球菌和腸球菌引起的骨髓炎、心內(nèi)膜炎2)菌血癥、心內(nèi)膜炎[易受甲氧西林影響的](金黃色釀膿葡萄球菌)+氨基苷類[慶大霉素]3)腸球菌心內(nèi)膜炎(Enterococcalendocarditis)+慶大霉素4)心內(nèi)膜炎+萬古霉素桿菌肽1)感染性濕疹、感染性皮膚潰瘍2)由易感細(xì)菌引起的化膿性結(jié)膜炎和感染性角膜潰瘍3)根除鼻傳送葡萄球菌4)與抗生素關(guān)聯(lián)的腹瀉(艱難梭菌(Clostridiumdifficile))RP595001)是介導(dǎo)MLS抗藥性的甲基化酶酶的好的誘導(dǎo)物2)是合成的，因此紅霉素耐受性生物體通常在體外易受RP59500影響GLYCYLCYCLINES(四環(huán)素抗生素衍生物)1)它們抑止某些四環(huán)素耐受性生物體2)也顯示有效地抑止屬于葡萄球菌、肺炎球菌和耐萬古霉素的腸球菌的多種藥物耐受性菌株糖肽及其他萬古霉素1)膿腫、菌血癥、心內(nèi)膜炎、肺炎、骨髓炎、蜂窩織炎和其他金黃色釀膿葡萄球菌感染[甲氧西林敏感性和甲氧西林耐受型](金黃色釀膿葡萄球菌)2)咽炎、猩紅熱、中耳炎、鼻竇炎、蜂窩織炎、丹毒、肺炎、菌血癥、中毒性休克樣綜合征，和其他全身性感染(釀膿鏈球菌(Streptococcuspyogenes)[A組])3)心內(nèi)膜炎、菌血癥(鏈球菌[亞急性細(xì)菌組])4)菌血癥、心內(nèi)膜炎(無乳鏈球菌(Streptococcusagalactiae)[B組])5)肺炎、關(guān)節(jié)炎、鼻竇炎、耳炎[青霉素耐受型](肺炎鏈球菌)6)心內(nèi)膜炎、腦膜炎、其他嚴(yán)重的感染[青霉素中度耐受型](肺炎鏈球菌)+利福平7)心內(nèi)膜炎、腦膜炎，其他嚴(yán)重的感染[青霉素G耐受性](肺炎鏈球菌)+利福平或+頭孢噻肟8)心內(nèi)膜炎或其他嚴(yán)重的感染[菌血癥](腸球菌)+慶大霉素(Gentamincin)9)尿路感染(腸球菌)10)心內(nèi)膜炎、受感染的外來體、菌血癥(棒狀桿菌屬細(xì)菌，需氧和厭氧的[diptheroids])11)破傷風(fēng)(破傷風(fēng)梭狀芽胞桿菌(Clostridiumtetani))12)與抗生素關(guān)聯(lián)的結(jié)腸炎(艱難梭菌(Clostridiumdifficile))13)腦膜炎(腦膜膿腫性金黃桿菌(Flavobacteriummeningosepticum))14)假膜性結(jié)腸炎15)對(duì)青霉素和頭孢菌素過敏的患者的葡萄球菌感染O.用于治療結(jié)核、鳥結(jié)核分枝桿菌綜合征和麻風(fēng)的藥物阿米卡星對(duì)氨基水楊酸阿齊霉素卷曲霉素頭孢西丁環(huán)丙沙星克拉霉素氯法齊明達(dá)普宋多西環(huán)素乙胺丁醇乙硫異煙胺亞胺培南異煙肼卡那霉素米諾環(huán)素氧氟沙星氧氟沙星吡嗪酰胺RIAMPIN利福布汀利福平鏈霉素磺胺甲氧芐啶-新諾明P.其他的治療利福平1)膿腫、菌血癥、心內(nèi)膜炎、肺炎、骨髓炎、蜂窩織炎，其他[甲氧西林敏感性、甲氧西林耐受性](金黃色釀膿葡萄球菌)+環(huán)丙沙星或[當(dāng)產(chǎn)生甲氧西林耐受性時(shí)+甲氧芐啶-sulfumethoxazole]2)心內(nèi)膜炎、腦膜炎、其他嚴(yán)重的感染[青霉素中等耐受](肺炎鏈球菌(肺炎雙球菌))+萬古霉素3)心內(nèi)膜炎、腦膜炎、其他嚴(yán)重的感染[青霉素G耐受性](肺炎鏈球菌(肺炎雙球菌))+頭孢噻肟+萬古霉素4)帶菌者狀態(tài)(治療后)(腦膜炎奈瑟氏菌(Neisseriameningitidis)(腦膜炎雙球菌))5)咽炎、喉氣管炎、肺炎、其他局部損害(白喉棒狀桿菌(Corynebacteriumdiphtheriae))6)心內(nèi)膜炎、受感染的外來體，菌血癥(棒狀桿菌屬細(xì)菌，需氧和厭氧的(類白喉))+青霉素G7)布魯氏菌病(布魯氏菌(Brucella))+多西環(huán)素或+甲氧芐啶8)腦膜炎(腦膜膿腫性金黃桿菌(Flavobacteriummeningosepticum))9)軍團(tuán)病(侵肺軍團(tuán)菌(LegionellaPneumophila))+紅霉素Q.抗真菌劑兩性霉素B兩性霉素B兩性霉素B兩性霉素B兩性霉素B兩性霉素B兩性霉素B兩性霉素B，布康唑環(huán)吡司環(huán)吡司克霉唑克霉唑影響皮膚的益康唑益康唑皮外的氟康唑氟康唑氟康唑氟康唑氟康唑，氟胞嘧啶灰黃霉素鹵普羅近鞘內(nèi)的碘化物，伊曲康唑伊曲康唑伊曲康唑伊曲康唑伊曲康唑伊曲康唑IV米康唑酮康唑酮康唑酮康唑酮康唑酮康唑米康唑米康唑米康唑制霉菌素萘替芬制霉菌素制霉菌素孢子絲菌病全身用特比萘芬特比萘芬特康唑噻康唑局部用克霉唑十一碳烯酸鹽R.其他治療POLIEEN抗生素兩性霉素B1)深度感染(念珠菌屬)±氟胞嘧啶2)傳播性(非腦膜)，腦膜炎(粗球孢子菌(Coccidioidesimmitis))3)慢性肺病，傳播性(莢膜組織胞漿菌(Histoplasmacapsulatum))4)所有巴西芽生菌(Blastomycesbrasiliensis)感染5)所有巴西芽生菌(paracocidioidesbrasiliensis)感染，隨后加以磺胺6)皮外的(申克氏孢子絲菌(Sporothrixschenckii))7)侵襲性的(曲霉菌(Aspergillusspecies))8)所有毛霉菌(themucormycosisAgents)感染9)肺部疾病(Pulmonary)(新型隱球菌(Cryptococcusneoformans))10)腦膜炎(新型隱球菌(Cryptococcusneoformans))±氟胞嘧啶制霉菌素1)皮膚或陰道真菌性炎癥、鵝口瘡(念珠菌(Candidaspecies))氟胞嘧啶1)深度感染(念珠菌(Candidaspecies))+兩性霉素B2)腦膜炎(新型隱球菌(Cryptococcusneoformans))+兩性霉素B聚維酮碘聚維酮碘是一種碘遞體，主要用作治療創(chuàng)傷污染和術(shù)前準(zhǔn)備皮膚和粘膜的消毒劑和抗菌劑，及用于消毒設(shè)備。S.咪唑和三唑酮康唑1)皮膚或陰道真菌性炎癥、鵝口瘡(念珠菌(Candidaspecies))2)慢性肺病(莢膜組織胞漿菌(Histoplasmacapsulatum))3)所有皮炎芽生菌感染4)所有巴西芽生菌感染伊曲康唑1)皮膚或陰道真菌性炎癥、鵝口瘡(念珠菌(Candidaspecies))2)傳播性(非腦膜)，腦膜炎(粗球孢子菌(Coccidioidesimmitis))3)傳播性(莢膜組織胞漿菌(Histoplasmacapsulatum))4)皮膚、外皮(Extracutaneous)(申克氏孢子絲菌(Sporothrixschenckii))5)侵入性(曲霉菌(Aspergillusspecies))6)慢性肺病(莢膜組織胞漿菌(Histoplasmacapsulatum))7)所有巴西芽生菌感染8)所有皮炎芽生菌感染FLUXONAZOLE1)皮膚或陰道真菌性炎癥，鵝口瘡，深度感染(念珠菌(Candidaspecies))2)傳播性(非腦膜)，腦膜炎(粗球孢子菌(Coccidioidesimmitis))3)慢性肺病(莢膜組織胞漿菌(Histoplasmacapsulatum))4)腦膜炎(新型隱球菌(Cryptococcusneoformans))克霉唑1)鵝口瘡(念珠菌(Candidaspecies))灰黃霉素1)由于小孢子菌屬、發(fā)癬菌屬或表皮癬菌屬的病菌而患的皮膚、頭發(fā)和指甲的霉菌性疾病2)頭癬(小孢子菌(M.Canis)、奧杜安小孢子菌(M.Audouini)；黃色毛癬菌(T.Schoenleinii)和疣狀毛癬菌(T.Verrucosum))3)無毛皮膚的“癬菌病”、股癬和體癬(小孢子菌(M.Canis)、紅色毛癬菌(T.Rubrum)、疣狀毛癬菌(T.verrucosum)和絮狀表皮癬菌(E.floccosum))4)手癬(紅色毛癬菌(T.Rubrum)、須發(fā)癬菌(T.Mentagraphytes))4)須癬(發(fā)癬菌屬病菌(Trichopytonspecies))6)“足癬”或表皮癬-包括皮膚和指甲(須發(fā)癬菌(T.Mentagraphytes)和對(duì)紅色毛癬菌(T.Rubrum)的角化過度型)。T.局部抗真菌劑局部用咪唑和三唑克霉唑1)皮真菌感染、皮膚念珠菌病、外陰念珠菌病益康唑米康唑1)腳癬、股癬、花斑癬2)外陰念珠菌病3)某些由光滑念珠菌(Candidaglabrata)引起的陰道感染特康唑1)陰道念珠菌病布康唑1)陰道念珠菌病噻康唑1)念珠菌引起的外陰陰道炎奧昔康唑1)由普通致病性皮真菌引起的感染硫康唑1)由普通致病性皮真菌引起的感染U.其他局部使用的抗真菌劑環(huán)吡司醇胺1)皮膚念珠菌病、體癬、股癬、腳癬、花斑癬2)皮膚真菌病和念珠菌感染鹵普羅近1)腳癬、股癬、體癬、手癬和花斑癬托萘酯1)腳癬萘替芬1)治療股癬和體癬2)皮膚念珠菌病和花斑癬特比萘芬1)體癬、股癬、腳癬2)皮膚念珠菌病和花斑癬3)治療癬菌病和有時(shí)治療甲癬V.各種抗真菌劑十一碳烯酸1)治療各種皮膚真菌病，特別是腳癬2)治療尿布疹、股癬和其他小兒皮膚病苯甲酸和水楊酸1)治療腳癬和某些時(shí)候治療頭癬丙酸和辛酸1)治療皮膚真菌病碘化鉀1)皮膚病(申克氏孢子絲菌(Sporothrixschenckii))W.眼用抗真菌劑那他霉素真菌性瞼炎、結(jié)膜炎、角膜炎咪唑克霉唑真菌性角膜炎益康唑真菌性角膜炎氟康唑真菌性角膜炎酮康唑真菌性角膜炎米康唑真菌性角膜炎、眼內(nèi)炎嘧啶氟胞嘧啶真菌性角膜炎多烯兩性霉素B真菌性角膜炎、眼內(nèi)炎X.抗病毒劑抗皰疹病毒劑阿昔洛韋1)免疫缺損宿主的生殖疾病、角膜結(jié)膜炎、腦炎、新生兒HSV、粘膜與皮膚HSV(單純性皰疹病毒(Herpessimplexvirus))2)免疫缺損宿主、妊娠者的帶狀皰疹或水痘，正常宿主的水痘或帶狀皰疹(水痘帶狀皰疹病毒(Varicellazostervirus))伐昔洛韋1)生殖器皰疹或局限性帶狀皰疹泛昔洛韋1)正常宿主的水痘或帶狀皰疹(水痘帶狀皰疹病毒Varicellazostervirus)噴昔洛韋1)對(duì)于肝炎B病毒具有抑制作用膦甲酸1)AIDS患者的視網(wǎng)膜炎(巨細(xì)胞病毒)2)免疫缺損宿主的粘膜皮膚HSV(單純性皰疹病毒)3)免疫缺損宿主、妊娠者的帶狀皰疹或水痘(水痘帶狀皰疹病毒(Varicellazostervirus))更昔洛韋1)AIDS患者的視網(wǎng)膜炎(巨細(xì)胞病毒)碘苷1)角膜結(jié)膜炎(單純皰疹病毒)索立夫定1)HIV-感染的成年人的帶狀皰疹曲氟尿苷1)角膜結(jié)膜炎(單純皰疹病毒)阿糖腺苷1)腦炎、新生兒皰疹(單純皰疹病毒)2)免疫缺損患者的帶狀皰疹或水痘Y.抗逆轉(zhuǎn)錄病毒劑齊多夫定1)AIDS，HIV抗體陽性和CD4少于500/mm3者(人免疫缺損病毒(Humanimmuno-deficiencyvirus))去羥肌苷1)成人和超過6個(gè)月兒童的進(jìn)行性HIV感染司他夫定1)AIDS，HIV抗體陽性和CD4少于400/mm3者(人免疫缺損病毒)扎西他濱1)AIDS2)HIV感染和CD4計(jì)數(shù)少于300/mm3者Z.其他抗病毒劑金剛烷胺1)流行性感冒(甲型流感)金剛乙胺1)流行性感冒(甲型流感)α-干擾素1)生殖器乳頭狀瘤(人乳頭狀瘤病毒)利巴韋林1)嬰幼兒肺炎和毛細(xì)支氣管炎(呼吸合胞體病毒)AA.臨床發(fā)展的新藥物拉米夫定蛋白酶抑制劑無環(huán)的膦酸核苷AB.眼用抗病毒劑碘苷(HERPLEX)1)單純性皰疹病毒曲氟尿苷(VIROPTIC)1)單純皰疹性角膜炎阿糖腺苷(VIRA-A)1)單純皰疹性角膜炎2)單純皰疹性結(jié)膜炎阿昔洛韋(ZOVIRAX)1)眼部帶狀皰疹2)單純性皰疹性角膜炎膦甲酸(FOSCAVIR)1)巨細(xì)胞病毒視網(wǎng)膜炎更昔洛韋(CYTOVENE)1)巨細(xì)胞病毒視網(wǎng)膜炎AC.商業(yè)可得的眼用局部抗菌劑桿菌肽鋅(AK-TRACIN)1)結(jié)膜炎，瞼炎氯霉素(AK-氯，氯霉素，CHLOROPTIC，OCU-氯)1)結(jié)膜炎，角膜炎鹽酸金霉素(金霉素)1)結(jié)膜炎，瞼炎鹽酸環(huán)丙沙星(CILOXAN)1)結(jié)膜炎，角膜炎紅霉素(AK-霉菌素，ILOTYCIN)1)瞼炎，結(jié)膜炎硫酸慶大霉素(GARAMYCIN，GENOTIC，GENT-AK，GENTACIDIN)1)結(jié)膜炎，瞼炎，角膜炎諾氟沙星(CHIBROXIN)1)結(jié)膜炎磺胺醋酰鈉(AK-SULF，BLEPH-10，CETAMIDE，SULF-10，ISOPTOCETAMIDE，OPHTHACET，磺乙酰胺鈉)1)結(jié)膜炎，瞼炎，角膜炎磺胺異唑二醇胺(甘特里辛)1)結(jié)膜炎，瞼炎，角膜炎聯(lián)合多粘菌素B1)結(jié)膜炎，瞼炎，角膜炎鹽酸四環(huán)素(四環(huán)素)1)結(jié)膜炎，瞼炎硫酸妥布霉素(TOBREX)1)結(jié)膜炎、瞼炎、角膜炎對(duì)作用機(jī)理的初步假設(shè)由本發(fā)明所實(shí)現(xiàn)的抗感染藥物作用的增強(qiáng)機(jī)理目前正處于研究中。在這點(diǎn)上有些觀察結(jié)果已經(jīng)記錄在上。另外，據(jù)記載初步觀察結(jié)果針對(duì)一些另外的可能的解釋。申請(qǐng)人仍然不希望局限于此時(shí)可能提出的任何嘗試性解釋。不過據(jù)記載，似乎用于根據(jù)本發(fā)明制劑配方的長(zhǎng)鏈脂肪酸或至少一些這些組分在醫(yī)藥制劑的制造過程期間形成非常小的球體，以下稱之為“毫微脂質(zhì)囊”。這些毫微脂質(zhì)囊就化合物的包封和隨后在細(xì)胞與器官預(yù)知區(qū)域的釋放而言具有動(dòng)態(tài)特征，其中利用所得最大化的作用方式產(chǎn)生這些化合物的最佳應(yīng)用。用于理解本發(fā)明的模型是有效地利用毫微脂質(zhì)囊的動(dòng)態(tài)釋放特征轉(zhuǎn)運(yùn)化合物至所需位置，其中保持生物體內(nèi)的最佳濃度有益于對(duì)抗特定的感染性疾病。感染性疾病、尤其是已知發(fā)展出化合物耐受性的那些已知是難以治療的，因?yàn)榛衔锎┩高M(jìn)入病原性微生物不充分。這些或至少一些這些疾病似乎特別適合于本發(fā)明的有益效果。本發(fā)明的組合物因而已經(jīng)發(fā)現(xiàn)當(dāng)接觸細(xì)胞和藏匿于這類細(xì)胞的病原性生物體時(shí)具有有益的藥物釋放效果。這些有益效果據(jù)信可歸因于毫微脂質(zhì)囊的動(dòng)態(tài)特征。目前的假設(shè)是這些特征包括1、制劑配方的結(jié)構(gòu)特征構(gòu)成給藥介質(zhì)一部分的一氧化二氮和不飽和長(zhǎng)鏈脂肪酸是這樣配制的，與所指定的抗感染劑或化合物混合，形成含有化合物或抗感染劑的毫微脂質(zhì)囊。在這點(diǎn)上進(jìn)行兩項(xiàng)重要的觀察a)發(fā)現(xiàn)當(dāng)所用的不飽和長(zhǎng)鏈脂肪酸是20個(gè)碳或以上時(shí)，毫微脂質(zhì)囊形成球狀結(jié)構(gòu)，具有類似于在海綿中所見到的小隔間。這些結(jié)構(gòu)是穩(wěn)定的，我們相信抗體或其他配體將理想地適宜這些小隔間，以便毫微脂質(zhì)囊與靶細(xì)胞表面上的特異性表位或受體結(jié)合。b)當(dāng)實(shí)用16至20個(gè)碳的不飽和長(zhǎng)鏈脂肪酸時(shí)，毫微脂質(zhì)囊的形狀是球狀，具有自熒光粒子圍繞囊運(yùn)動(dòng)的動(dòng)態(tài)區(qū)域。當(dāng)該過程省略一氧化二氮時(shí)，圍繞毫微脂質(zhì)囊運(yùn)動(dòng)的粒子作無規(guī)律地運(yùn)動(dòng)，然后檢測(cè)不對(duì)稱的運(yùn)動(dòng)。據(jù)信一氧化二氮是使圍繞毫微脂質(zhì)囊運(yùn)動(dòng)的自熒光粒子穩(wěn)定所必需的，這是有效釋放化合物所必需的特征。2、穩(wěn)定性毫微脂質(zhì)囊似乎在室溫下24個(gè)月后保持結(jié)構(gòu)完整。任何被包封的活性化合物在此期間仍然是被包封的。這種穩(wěn)定性特征據(jù)信是有實(shí)際意義的，是所觀察到的增強(qiáng)作用的貢獻(xiàn)因素之一。3、沒有細(xì)胞毒性毫微脂質(zhì)囊沒有明顯的細(xì)胞毒性。當(dāng)應(yīng)用于培養(yǎng)物中的細(xì)胞時(shí)，在適用的濃度下它們似乎還對(duì)正常細(xì)胞生長(zhǎng)具有有益的效果。4、作用機(jī)理4.1、負(fù)載效率廣泛的活性藥物都實(shí)現(xiàn)高度的包封，證明了毫微脂質(zhì)囊的搞負(fù)載效率。4.2、轉(zhuǎn)運(yùn)毫微脂質(zhì)囊發(fā)揮轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)理，攜帶分子，例如活性化合物。4.3、釋放已經(jīng)顯示，毫微脂質(zhì)囊具有非常高的釋放效率。高釋放效率涉及組織穿透、細(xì)胞吸附、毫微脂質(zhì)囊被細(xì)胞、寄生物與細(xì)菌所內(nèi)在化、細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)定性和隨后的亞細(xì)胞性細(xì)胞器釋放。高釋放效率的結(jié)果是活性化合物的釋放不僅在膜的部位，而且在細(xì)胞內(nèi)的部位，包括活細(xì)胞核或微生物。結(jié)果是增強(qiáng)了所述活性化合物的功效。毫微脂質(zhì)囊和活性化合物似乎在增強(qiáng)功效上發(fā)揮協(xié)同作用。5、彈性同焦激光掃描顯微鏡檢查(CLSM)顯示，毫微脂質(zhì)囊的構(gòu)型可以在運(yùn)動(dòng)中發(fā)生改變。當(dāng)囊跨膜運(yùn)動(dòng)時(shí)，構(gòu)型改變，以致細(xì)胞內(nèi)毫微脂質(zhì)囊可以具有其他形態(tài)學(xué)特征。在跨膜運(yùn)動(dòng)時(shí)，毫微脂質(zhì)囊“喂給”膜不飽和長(zhǎng)鏈脂肪酸，這繼而將對(duì)膜鍵合過程具有積極效果。這種過程對(duì)細(xì)胞的代謝、從而對(duì)細(xì)胞的存活具有積極的效果。6、動(dòng)態(tài)脂質(zhì)囊間關(guān)系已經(jīng)顯示，脂質(zhì)囊間關(guān)系的確存在。脂質(zhì)囊能夠交換它們分別攜帶的化合物。它們還能夠聯(lián)合，以連續(xù)調(diào)整它們的大小而無損于它們的穩(wěn)定性。當(dāng)跨細(xì)胞膜運(yùn)動(dòng)時(shí)也揭示了脂質(zhì)間關(guān)系。這些相互作用的膜特征使囊穿過細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)最佳。盡管動(dòng)態(tài)毫微脂質(zhì)囊的相互關(guān)系是連續(xù)存在的，不過也已經(jīng)顯示，粒子在血液和體液中是穩(wěn)定的，多達(dá)5小時(shí)。發(fā)明的實(shí)施例現(xiàn)在將描述一些實(shí)施例，以闡述發(fā)明，但不由此限制本發(fā)明的范圍。首先重新陳述本身不構(gòu)成本申請(qǐng)要求保護(hù)主題的制劑，它們首先公開在申請(qǐng)人自己的上述在先專利中。制備例1制備一氧化二氮水溶液在20℃(環(huán)境溫度)下向壓力容器內(nèi)加入水至其工作體積。經(jīng)由流量控制閥和壓力調(diào)節(jié)器連接容器與一氧化二氮供應(yīng)源。密封容器，供應(yīng)壓力為2巴的一氧化二氮達(dá)48小時(shí)，已經(jīng)測(cè)定在上述溫度下和在上述壓力下經(jīng)過這么長(zhǎng)時(shí)間，水被一氧化二氮飽和。將所得溶液裝瓶，作為儲(chǔ)備溶液，用于下述配方和應(yīng)用。制備例2一氧化二氮/維生素F水性乳劑的制備在80℃下，在攪拌下，將30g如上鑒別和描述的維生素F乙酯與10gCremophorRH40(由BASF使用的商標(biāo)，氫化蓖麻油與環(huán)氧乙烷的反應(yīng)產(chǎn)物，該產(chǎn)物也被INCI命名為PEG-n-氫化蓖麻油)、2.2g對(duì)羥基苯甲酸甲酯、0.08g丁基羥基茴香醚、0.23g丁基羥基甲苯混合。在室溫下，在攪拌下，在942.5g一氧化二氮儲(chǔ)備溶液中溶解2.5g對(duì)羥基苯甲酸丙酯鈉和2.5gGermall115[Imidurea]。在攪拌下，將首先描述的油性組合物乳化成水溶液，構(gòu)成一氧化二氮/維生素F儲(chǔ)備溶液。本文稱之為“Lindil”、“MZL”或“毫微脂質(zhì)囊”制劑。制備例3一氧化二氮在載體制劑中的非水性溶液的制備現(xiàn)在將描述用于生產(chǎn)根據(jù)本發(fā)明的抗感染劑的非水性制劑的制造過程，并參照含有吡嗪酰胺作為活性成分的第一種抗-TB藥物和含有利福平、異煙肼與乙胺丁醇的組合作為活性成分的第二種抗-TB藥物的制備。這些產(chǎn)物在本文中分別被稱為“制劑P”和“制劑RIE”。制劑P是按照下列方案制備的步驟1稱出吡嗪酰胺5,00kg，減小粒徑至小于40μm。步驟2稱出聚氫化蓖麻油1.15kg、維生素F乙酯2.35kg、dl-α-生育酚150.0g和聚乙二醇4001.295kg，都加入到混合罐2內(nèi)，加熱至大約40℃，直至全部油熔化。步驟3在不銹鋼壓力容器內(nèi)，將油混合物用2巴一氧化二氮?dú)饣?小時(shí)，方式如上制備例1所述。步驟4轉(zhuǎn)移氣化的混合物至混合罐1，加熱至大約70℃。步驟5稱出對(duì)羥基苯甲酸甲酯50.00g和丁基化羥基甲苯5.00g，都加入到混合罐1內(nèi)，同時(shí)連續(xù)，確保每種固體在加入下一種之前被溶解，而仍然保持溫度在70℃。步驟6除去熱源，冷卻至大約40℃。步驟7逐步加入吡嗪酰胺5.00kg，同時(shí)連續(xù)混合。步驟8在混合的同時(shí)，將步驟7混合物用20kPa一氧化二氮?dú)饣?0分鐘，直至混合物達(dá)到室溫。制劑RIE是按照下列方案制備的步驟1稱出利福平1.467kg、異煙肼733.00g和乙胺丁醇2.20kg，減小粒徑至小于40μm。確保原料總是避光。步驟2稱出聚氫化蓖麻油1.33kg、維生素F乙酯3.11kg和聚乙二醇4001.30kg，都加入到混合罐2內(nèi)，加熱至大約40℃，直至全部油熔化。步驟3在不銹鋼壓力容器內(nèi)，將油混合物用2巴一氧化二氮?dú)饣?小時(shí)，方式如上制備例1所述。步驟4轉(zhuǎn)移氣化的混合物至混合罐1，繼續(xù)混合。步驟5稱出對(duì)羥基苯甲酸甲酯50.00g、抗壞血?；貦八狨?0.00g和丁基化羥基甲苯5.00g，都加入到混合罐1內(nèi)，同時(shí)連續(xù)混合，確保每種固體在加入下一種之前被溶解。步驟6除去熱源，冷卻至大約40℃。步驟7檢查pH，加入氫氧化鉀，同時(shí)連續(xù)混合直至pH達(dá)到7。步驟8分別加入利福平1.467kg、異煙肼733.00g和乙胺丁醇2.20kg，各自加入后混合，再逐步加入下一種。步驟9在混合的同時(shí)，用20kPa一氧化二氮?dú)饣?0分鐘，直至混合物達(dá)到室溫。按照藥業(yè)熟知的方式將制劑P和制劑RIE制劑包封在軟明膠膠囊內(nèi)，用作口服膠囊劑，如下所述。實(shí)施例1抗菌作用的增強(qiáng)本實(shí)施例涉及感染性細(xì)菌疾病的目前治療程式的增強(qiáng)作用。由毫微脂質(zhì)囊攜帶的抗生素在細(xì)菌感染性疾病治療中的功效增加得到下列證明(a)和(b)細(xì)菌培養(yǎng)研究(Bactec研究和同焦激光掃描顯微鏡檢查CLSM)；(c)感染研究，牽涉實(shí)況同焦激光掃描顯微鏡檢查(CLSM)研究；和(d)抑制帶研究，根據(jù)USPXXIII抑制帶法。下列生物體被視為代表性的，因此是本發(fā)明所涉及的生物體范圍的說明而非窮舉，用在上述研究中以證實(shí)發(fā)明結(jié)核分枝桿菌(MycobacteriaTuberculosis)(ref菌株H37RV)結(jié)核分枝桿菌(MycobacteriaTuberculosis)(MDR菌株V79&V25)卡介菌(BacillusofCalmetteandGuerin)(BCG)大腸桿菌(EColi)金黃色釀膿葡萄球菌(SAureus)綠膿桿菌(PAeruginosa)B.CereusA.NigerC.Albicans用在這些研究中的抗菌劑形式的抗感染劑仍然被視為本發(fā)明廣泛應(yīng)用的代表和說明而非窮舉，是利福平、乙胺丁醇、異煙肼、吡嗪酰胺與聚維酮-碘、氯唑西林、紅霉素E、環(huán)丙沙星、Co-trimoxazole(磺胺甲噁唑與甲氧芐啶的組合)和伊曲康唑。下列討論結(jié)果表明，如上制備例2所述制備的、牽涉活性成分與載體締合作用的、對(duì)制劑所進(jìn)行的試驗(yàn)顯示與其常規(guī)制劑相比，所選擇的抗感染劑的功效增強(qiáng)10至40倍。A.細(xì)菌培養(yǎng)研究(a)毫微脂質(zhì)囊包封在BACTEC測(cè)定中對(duì)已知抗分枝桿菌劑作用的效果(i)樣本收集與培養(yǎng)和評(píng)價(jià)的一般方法將存放在MedicalSchoolatTygerbergHospital的結(jié)核分枝桿菌的臨床隔離種群在L-J斜面培養(yǎng)基上培養(yǎng)，用于BACTEC分析。進(jìn)行關(guān)于菌株的藥物敏感性測(cè)定。從1800種臨床隔離種群庫中選擇結(jié)核分枝桿菌(M.Tuberculosis)菌株，按照它們的IS6110插入序列劃分基因型。每種菌株的插入序列跨越1至23個(gè)副本。這些菌株已經(jīng)根據(jù)它們的遺傳模式聚集成族，代表最近的傳遞簇，因?yàn)樗鼈冏罱?jīng)常出現(xiàn)在群落中。這些菌株還可以代表更有毒性的菌株，不過M.Tb.中的毒性因子尚未被分類。根據(jù)它們的遺傳與流行病學(xué)類型小心地選擇分枝桿菌菌株。在廣泛的范圍內(nèi)選擇對(duì)異煙肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺的多藥耐受性(MDR)菌株，從適度耐受至高度耐受。將結(jié)核分枝桿菌(M.Tuberculosis)的臨床與實(shí)驗(yàn)室菌株在富集ADC的培養(yǎng)基中培養(yǎng)，同時(shí)連續(xù)攪拌，以確保均勻的細(xì)菌分布和統(tǒng)一的通風(fēng)，如Middlebrook，G.(1977)在″Automatableradiometricdetectioningrowthofmycobacteriumtuberculosisinselectivemedia.″Ann.Rev.Respir.Dis.1151066-1069中所述。在這些條件下，培養(yǎng)物繁殖生長(zhǎng)(差異＜1.0％)。這種技術(shù)是在TygerbergHospital的醫(yī)藥生物化學(xué)實(shí)驗(yàn)室中建立起來的。在大約A600nm＝0.16的培養(yǎng)密度下(1xMcFarland)(Siddiqui，S.H.(1995).BACTEC460MTB系統(tǒng)。Productandproceduremanual.)，將結(jié)核分枝桿菌(M.Tb.)菌株培養(yǎng)物接種到BACTEC小瓶?jī)?nèi)。培養(yǎng)物在BACTEC中生長(zhǎng)，直至達(dá)到500(±50)的生長(zhǎng)指數(shù)(GI)。使用這種培養(yǎng)物作為載體包封的抗分枝桿菌藥的BACTEC評(píng)價(jià)的起始培養(yǎng)物。監(jiān)測(cè)培養(yǎng)物的BACTEC生長(zhǎng)達(dá)6-10天，測(cè)定每24小時(shí)加倍期的ΔGI值。每系列實(shí)驗(yàn)重復(fù)至少4次，以利于精確的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。沒有藥物的對(duì)照也達(dá)到相同的濃度。利用Ziehl-Nielsen染色監(jiān)測(cè)分枝桿菌培養(yǎng)物的無菌性。全部感染性材料實(shí)驗(yàn)都應(yīng)當(dāng)在3類生物安全性實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行。全部實(shí)驗(yàn)都應(yīng)當(dāng)以這樣一種方式進(jìn)行，以確保對(duì)所有其他實(shí)驗(yàn)室同事的最大安全性。(ii)關(guān)于利福平的評(píng)價(jià)Lindil也被稱為毫微脂質(zhì)囊制劑，是如上制備例2所述制備的，所溶解的利福平濃度為80微克每ml，用于制劑在BACTEC中對(duì)結(jié)核分枝桿菌(M.Tuberculosis)培養(yǎng)物的效果的最初評(píng)價(jià)。將這種Lindil/Rif制劑通過0.45微米濾器過濾除菌，目的是不被其他細(xì)菌產(chǎn)生背景污染。結(jié)核分枝桿菌(M.Tuberculosis)利福平耐受性患者隔離種群來自SouthAfricanInstituteforMedicalResearch(SAIMR)。菌株TV25和TV79來自TygerbergHospital的菌株庫。二者均經(jīng)過測(cè)定，對(duì)利福平、異煙肼和鏈霉素是耐受性的。發(fā)現(xiàn)TV79的過氧化氫酶活性是陰性，TV25的是5mM。將利福平溶于50％乙醇，濃度為10μg/ml。向1mlLindil加入8μl，得到濃度80μg/ml的Lindil。其中，向BACTEC小瓶?jī)?nèi)加入0.1ml，得到最終濃度含2μg/ml利福平的Lindil。這是截?cái)嘀?，在該?shù)值下評(píng)價(jià)結(jié)核分枝桿菌(M.Tuberculosis)菌株對(duì)利福平的藥物耐受性或藥物敏感性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在低于2μg/ml的濃度下，含利福平的Lindil殺死結(jié)核分枝桿菌(M.Tuberculosis)的藥物敏感性菌株，程度大于單獨(dú)的利福平。顯微鏡檢查闡述利福平被Lindil釋放至細(xì)菌內(nèi)部，這些結(jié)果顯示利福平不延續(xù)被包封在細(xì)菌中的狀態(tài)，而是從毫微脂質(zhì)囊釋放至細(xì)菌內(nèi)部環(huán)境，發(fā)揮生物活性。單獨(dú)的Lindil在本測(cè)定所采用的濃度下沒有殺菌效果。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)當(dāng)利福平經(jīng)由Lindil釋放至細(xì)菌時(shí)，所用利福平耐受性菌株顯示利福平敏感性增加。這些結(jié)果被視為是非常重要的?，F(xiàn)已顯示Lindil獨(dú)自具有抗分枝桿菌活性。單獨(dú)的Lindil可能對(duì)結(jié)核分枝桿菌(M.Tb.)具有效果這一觀察結(jié)果僅能從前24小時(shí)的結(jié)果推斷出來。表明只有在Lindil的l∶128稀釋之后，結(jié)核分枝桿菌(M.Tb.)的生長(zhǎng)才與未經(jīng)處理的對(duì)照相同。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)Lindil/利福平組合應(yīng)用于利福平耐受性菌株TV79導(dǎo)致與利用利福平耐受性患者隔離種群所觀察到的相同級(jí)別的抑制作用，Lindil/利福平在0.5μg/mlLindil濃度下顯示抑制作用。(iii)關(guān)于異煙肼“INH”的評(píng)價(jià)將一定量如制備例2所制備的MZL通過0.22μM注射濾器(Millipore)除菌過濾。按1∶2、1∶8和1∶32的比例稀釋MZL。這些稀釋液產(chǎn)生從對(duì)結(jié)核分枝桿菌(M.Tb.)生存力的抑制效果到對(duì)結(jié)核分枝桿菌(M.Tb.)生存力的輕微抑制。這些效果是在BACTEC中利用結(jié)核分枝桿菌(M.Tb.)的系列稀釋液觀察到的。將INH用MZL稀釋液按兩種方式再生第一，如上所述制備MZL稀釋液，向稀釋液加入INH，得到最終濃度為0.1μgINH/mlMZL每BACTEC小瓶(4ml容量)。第二，將INH用未經(jīng)稀釋的MZL再生，得到最終濃度為0.1μgINH每mlMZL。在BACTEC中，在INH/MZL組合的存在下評(píng)價(jià)藥物耐受性菌株TV25的生存力。關(guān)于每種組合測(cè)定δ生長(zhǎng)指數(shù)(dGI)。dGI是分枝桿菌生長(zhǎng)一段時(shí)間的指標(biāo)，是這樣測(cè)定的dGI＝GI(天數(shù)+1)-GI(天數(shù))。結(jié)果結(jié)果列在圖1中。顯示在先于1∶2稀釋之前再生的MZL和INH的存在下，在BACTEC中培育6天之后(dG5)，結(jié)核分枝桿菌(M.Tb.)菌株TV25的dGI仍然低于10，而接受先于INH稀釋進(jìn)行MZL1∶2稀釋的制劑的樣本已經(jīng)顯示強(qiáng)陽性生長(zhǎng)，dGI＝28。這代表了抑制作用與MZL稀釋先于INH加入的效果相比增加了78％。單獨(dú)MZL對(duì)菌株TV25的效果是50％，相對(duì)于對(duì)照而言。相對(duì)于對(duì)照而言，MZL與INH的組合在稀釋后的效果是91％。在MZL的存在下，INH產(chǎn)生另外41.5％的有效性(單獨(dú)的INH顯示沒有效果)。(iv)關(guān)于乙胺丁醇的評(píng)價(jià)然后將在適當(dāng)濃度下的MZL和混合物在杯角(cup-horn)聲波處理器中處理一分鐘，頻率設(shè)置為7。使其與已知耐受乙胺丁醇的結(jié)核分枝桿菌(M.Tuberculosis)H37Rv培養(yǎng)物接觸。每24小時(shí)±1小時(shí)測(cè)定GI。觀察結(jié)果記錄在表1中。計(jì)算高亮欄(6)中的數(shù)字用于計(jì)算在沒有MZL的存在下乙胺丁醇對(duì)分枝桿菌生長(zhǎng)的效果。此時(shí)未經(jīng)處理的TB對(duì)照是GI＝540。這也是TB生長(zhǎng)變?yōu)槌B(tài)的時(shí)間點(diǎn)(生長(zhǎng)衰退)。本欄中的所有GI值都是相對(duì)于對(duì)照值415而計(jì)算的，得到生長(zhǎng)的抑制％。欄(9)顯示MZL處理的大約GI＝415的對(duì)照。本欄中的所有GI值(在MZL存在下的乙胺丁醇)都是相對(duì)于對(duì)照值415而計(jì)算的，得到生長(zhǎng)的抑制％。使未經(jīng)處理的對(duì)照值正常化為415，使結(jié)果具有可比性。計(jì)算結(jié)果列在表2中。表2結(jié)果結(jié)果顯示，乙胺丁醇對(duì)結(jié)核分枝桿菌(M.Tuberculosis)H37Rv菌株的MIC是1.0μg/ml左右。從0.125μg/ml乙胺丁醇的結(jié)果清楚地顯示，MZL的存在仍然保持對(duì)分枝桿菌生長(zhǎng)的強(qiáng)大抑制效果，而未經(jīng)MZL處理的細(xì)菌沒有生長(zhǎng)抑制。事實(shí)上，觀察到輕微的生長(zhǎng)刺激(負(fù)值)。這通常是利用非常低的抗生素處理所觀察到的。在更高的乙胺丁醇濃度(0.25-1.0μg/ml)下，生長(zhǎng)抑制表明在經(jīng)過與未經(jīng)MZL處理之間沒有大的差異。非常高的濃度表明對(duì)未經(jīng)處理的結(jié)核分枝桿菌(M.Tb.)具有更好的效果。這種效果可能是一種劑量反應(yīng)，因?yàn)榇嬖诟邼舛鹊囊野范〈肌Ｔ诮?jīng)過MZL處理的實(shí)驗(yàn)中，似乎表明MZL在其結(jié)構(gòu)中捕獲乙胺丁醇，使較少乙胺丁醇可自由擴(kuò)散穿過分枝桿菌膜。不過隨著濃度變?yōu)楦停砻鱉ZL對(duì)結(jié)核分枝桿菌(M.Tb.)產(chǎn)生乙胺丁醇的穩(wěn)態(tài)釋放，結(jié)果是抑制作用得以穩(wěn)態(tài)保持(在0.03125μg/ml-0.125μg/ml范圍內(nèi)大約抑制50％)。這些結(jié)果表明MZL在所用濃度范圍內(nèi)保持乙胺丁醇對(duì)結(jié)核分枝桿菌(M.Tb.)的穩(wěn)態(tài)釋放，這種效果主要出現(xiàn)在MZL的低濃度范圍，這是對(duì)治療功效有意義的濃度范圍。(b)抗生素吡嗪酰胺的毫微脂質(zhì)囊包封對(duì)BCG(卡介菌(BacillusofCalmetteandGuerin))對(duì)吡嗪酰胺的耐受性的效果抗生素異煙肼、乙胺丁醇和利福平包封在上述制備例2毫微脂質(zhì)囊制劑中，得到適合用于抑制來自被藥物敏感性與多藥耐受性菌株感染的患者的細(xì)菌隔離種群中的結(jié)核分枝桿菌(MycobacteriumTuberculosis)的產(chǎn)物。結(jié)果是利用Bactec系統(tǒng)得到的，沒有人細(xì)胞參與。下列結(jié)果的意義有悖于這樣的事實(shí)，BCG疫苗廣泛用于疫苗接種，對(duì)抗結(jié)核分枝桿菌(MycobacteriumTuberculosis(M.Tb.))感染。BCG疫苗屬于非病原性分枝桿菌菌株，因此是廣泛使用的結(jié)核分枝桿菌(M.Tb.)感染研究模型。所有BCG菌株對(duì)吡嗪酰胺都是耐受性的(MorbidityandMortalityWeeklyReport；1996，vol45，NoRR-4)。研究了這種抗生素被根據(jù)本發(fā)明的毫微脂質(zhì)囊包封的效果及其以這種形式對(duì)BCG的釋放。在利用同焦激光掃描顯微鏡檢查(CLSM)進(jìn)行的本研究中，采用活/死熒光染劑，已知稱為Baclight。它把活菌染為綠色，把死菌染為紅色。通過細(xì)菌的綠/紅比例測(cè)定BCG的一般生存力。研究了等量與等濃度的游離與毫微脂質(zhì)囊包封的吡嗪酰胺對(duì)BCG生存力的效果。細(xì)菌生存力在加入任何抗生素之前，BCG的一般生存力是85-95％?？捎脛┝坑坞x吡嗪酰胺的兩小時(shí)培育之后的BCG生存力是68-72％。細(xì)菌生長(zhǎng)特征BCG一般成群生長(zhǎng)。用游離吡嗪酰胺培育導(dǎo)致單個(gè)活菌以及一些肉芽腫型菌群的出現(xiàn)，后者逐漸分泌單個(gè)活菌。單個(gè)活菌是可動(dòng)的。吡嗪酰胺包封在毫微脂質(zhì)囊中引起B(yǎng)CG生存力在兩小時(shí)培育期間降低65-75％。沒有觀察到運(yùn)動(dòng)中的BCG。因此，利用同焦激光掃描顯微鏡檢查法觀察用活/死Baclight細(xì)菌染劑預(yù)先標(biāo)記和然后用毫微脂質(zhì)囊包封的吡嗪酰胺處理的BCG。發(fā)現(xiàn)在一小時(shí)后，大多數(shù)細(xì)菌被標(biāo)為紅色，因此是死亡的。沒有觀察到肉芽腫型菌群或單個(gè)細(xì)菌。在對(duì)照中見到這類菌群和單個(gè)細(xì)菌，都呈綠色，其中使含有等量吡嗪酰胺的水單獨(dú)與也用活/死細(xì)菌染劑預(yù)先標(biāo)記的BCG接觸。研究因而得出最驚人的結(jié)果，細(xì)菌對(duì)吡嗪酰胺的耐受性可以通過在制備例2毫微脂質(zhì)囊組合物中包封該抗生素加以克服。(c)感染研究(實(shí)況同焦激光掃描顯微鏡檢查研究)本研究的目的是確定抗生素被毫微脂質(zhì)囊包封是否得到能夠克服細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌耐受性的產(chǎn)物，使用人巨噬細(xì)胞被培養(yǎng)物中的BCG感染作為細(xì)胞模型。使用THP1巨噬細(xì)胞系(ATCC)進(jìn)行感染研究。按照一般的細(xì)胞培養(yǎng)方法，使用含有L-谷氨酰胺的RPMI1640細(xì)胞培養(yǎng)基、胎牛血清和磷酸鹽緩沖溶液(GibcoBRL)進(jìn)行細(xì)胞生長(zhǎng)。將THP1巨噬細(xì)胞用經(jīng)過預(yù)處理和標(biāo)記的BCG細(xì)菌培養(yǎng)和感染。處理由等濃度、也就是0.075μg/ml游離與毫微脂質(zhì)囊包封的吡嗪酰胺組成。CLSM用于測(cè)定細(xì)菌的感染和存活。感染后BCG在巨噬細(xì)胞中的生存力反映了用與毫微脂質(zhì)囊締合的吡嗪酰胺處理的巨噬細(xì)胞內(nèi)部的BCG被抗生素吡嗪酰胺有效殺死，即使該細(xì)菌一般被視為對(duì)所用抗生素是耐受性的。(d)抑制帶研究(i)聚維酮碘對(duì)抗兩種細(xì)菌生物的增強(qiáng)作用，得到抑制帶研究的證明經(jīng)過制備例2毫微脂質(zhì)囊配制、因此在100g產(chǎn)品中的使用濃度6.30g聚維酮碘相當(dāng)于0.75g可利用的碘的已知活性成分聚維酮碘對(duì)兩種類型細(xì)菌的生長(zhǎng)抑制作用與等量與等濃度游離活性成分的效果進(jìn)行比較。細(xì)菌是金黃色釀膿葡萄球菌(S.Aureus)和綠膿桿菌(P.Aeruginosa)。所用對(duì)照是鹽水。將研究結(jié)果繪制成圖2。顯然，當(dāng)活性成分與毫微脂質(zhì)囊締合時(shí)，兩種類型細(xì)菌的生長(zhǎng)抑制作用戲劇性地增加了。(ii)五種抗感染劑對(duì)抗五種不同細(xì)菌生物的增強(qiáng)作用在以鹽水作為對(duì)照的抑制帶研究中，含有下表3所列活性成分的五種商業(yè)上可得到的抗菌組合物與在根據(jù)本發(fā)明的載體中制成的相同活性成分的組合物進(jìn)行了比較。在根據(jù)上述制備例2制成的水性制劑的情況下，稱為″MZL″制劑，在根據(jù)上述制備例3制成的非水性制劑的情況下，稱為″MZLA″制劑。這種約定也適用于下列其他實(shí)施例，它們采用完全不同的特定活性藥物的商品制劑(COM)。根據(jù)需要稀釋所比較的制劑，以達(dá)到相同的濃度。從下列結(jié)果顯而易見的是，當(dāng)遭遇根據(jù)本發(fā)明的載體制劑時(shí)，生物體對(duì)活性藥物更敏感。表3抑制帶研究五種商品抗感染制劑與根據(jù)本發(fā)明的制劑對(duì)抗不同的感染劑實(shí)施例2抗病毒劑的增強(qiáng)作用在本研究中，使不同劑量的AZT與毫微脂質(zhì)囊締合，以試驗(yàn)這類締合作用對(duì)CD4+輔助T-細(xì)胞中病毒生長(zhǎng)的功效。這種研究的基本原理是AZT是細(xì)胞毒性的，長(zhǎng)期使用與肌肉損失有關(guān)。其他副作用可以是惡心、貧血、白細(xì)胞下降、口瘡、骨髓損傷和頭痛。因此從副作用和成本觀點(diǎn)來看都需要能夠降低對(duì)HIV感染患者給藥的AZT劑量，其條件是這類劑量的降低不危及給藥的效果。因而決定研究AZT在用制備例2給藥介質(zhì)配制后的劑量/效果關(guān)系。盡管正是申請(qǐng)人所希望的結(jié)果，不過這樣的發(fā)現(xiàn)仍然是個(gè)意外，這些目標(biāo)可以通過增加AZT向HIV感染細(xì)胞的有效釋放、從而保持低劑量下的細(xì)胞內(nèi)治療濃度加以實(shí)現(xiàn)。從所進(jìn)行的觀察假設(shè)a)負(fù)載AZT的毫微脂質(zhì)囊顯著增加細(xì)胞內(nèi)與核內(nèi)AZT釋放的動(dòng)力學(xué)，結(jié)果是可以減少AZT治療劑量；b)與毫微脂質(zhì)囊締合的AZT表明呈現(xiàn)微囊的藥動(dòng)學(xué)，直至它被釋放；和c)可以測(cè)定可用細(xì)胞類型的關(guān)于AZT載入毫微脂質(zhì)囊的最佳負(fù)載濃度。在本研究中遵照下列方案a)在可用的細(xì)胞接種密度和病毒負(fù)載率下，將若干CD4輔助T-細(xì)胞(CEM-SS細(xì)胞系；NIHAIDSResearchandReferenceReagentProgram)培養(yǎng)物用HIV亞型D病毒感染。在標(biāo)準(zhǔn)培養(yǎng)條件下，在組織培養(yǎng)物中供養(yǎng)細(xì)胞。b)在感染后連續(xù)7天每天測(cè)定載入培養(yǎng)細(xì)胞中的病毒，通過ELISA法測(cè)量培養(yǎng)上清液中的HIV-1的p24核心抗原。這種測(cè)定法基于加入底物后的顏色變化，它與每份培養(yǎng)物中的病毒復(fù)制是成比例的。在450nm下通過吸光度分光光度法監(jiān)測(cè)顏色變化。陰性對(duì)照吸光度讀數(shù)用于計(jì)算每份培養(yǎng)物的吸光度/截?cái)嘀怠)通過細(xì)胞毒性測(cè)定和細(xì)胞生長(zhǎng)曲線進(jìn)行含有毫微脂質(zhì)囊的基本制劑的最佳濃度測(cè)定。所用細(xì)胞毒性測(cè)定法是標(biāo)準(zhǔn)MTT測(cè)定法，再次使用分光光度法測(cè)定CEM-SS細(xì)胞系的細(xì)胞生存力。生長(zhǎng)曲線用于測(cè)定基本制劑關(guān)于人巨噬細(xì)胞(THP-1細(xì)胞系)的最佳濃度。所得結(jié)果繪制成圖3。它顯示下列結(jié)果a)毫微脂質(zhì)囊的釋放與轉(zhuǎn)運(yùn)功能在1∶512基本制劑的稀釋比下增加10倍AZT的治療功效，從而產(chǎn)生減少10倍AZT劑量的可能性，這如1nM游離AZT對(duì)0.1nM經(jīng)過毫微脂質(zhì)囊配制的AZT的相對(duì)效果所示。結(jié)果清楚地顯示，與對(duì)照(沒有AZT加入)相比，0.1nM游離AZT的加入到第7和8天抑制44％的病毒生長(zhǎng)和復(fù)制。不過，0.1nM與毫微脂質(zhì)囊締合的AZT的加入在第8天抑制70-80％的病毒生長(zhǎng)。這相當(dāng)于利用1nM游離AZT(也就是10倍濃度)所觀察到的抑制作用。此外，0.1nM與毫微膠囊締合的AZT的加入顯示病毒負(fù)載率在8天內(nèi)連續(xù)降低，而即使是10倍量游離AZT的加入也導(dǎo)致病毒負(fù)載率降低至第6天，這之后病毒生長(zhǎng)略微增加。b)圖2顯示AZT與毫微脂質(zhì)囊的締合作用改變AZT的藥動(dòng)學(xué)，還可能改變AZT的細(xì)胞內(nèi)生物分布。c)關(guān)于CD4T-細(xì)胞和巨噬細(xì)胞已經(jīng)確立基本毫微脂質(zhì)囊制劑的有效釋放的稀釋比是在未經(jīng)過濾的濃制劑的1∶512與1∶1024之間。更高含量的毫微脂質(zhì)囊表明有利于細(xì)胞中的病毒生長(zhǎng)。在基本制劑的1∶256稀釋比下，病毒抑制作用在更高的AZT濃度(0.5-1nM)下是最佳的。注意到在上述評(píng)價(jià)中沒有關(guān)于細(xì)胞本身對(duì)吸光度/截?cái)嘀当壤呢暙I(xiàn)進(jìn)行校正。它被視為是可忽略的(＞0.4)。結(jié)論a)在合適的稀釋比下，制備例2的給藥介質(zhì)可以用于減少AZT的有效治療劑量多達(dá)10倍。這將可觀地降低AZT治療的毒性。在這么低的劑量下，可能更吸引人的是治療孕婦HIV感染，對(duì)胎兒沒有任何長(zhǎng)期副作用。b)毫微脂質(zhì)囊濃度關(guān)于AZT釋放的優(yōu)化是必需的，因?yàn)槲簇?fù)載的毫微脂質(zhì)囊能夠有利于HIV病毒的增殖，供應(yīng)病毒膜合成的組分和病毒代謝的能量，因?yàn)楹廖⒅|(zhì)囊必需脂肪酸(EFAs)的代謝可以增加細(xì)胞的能量狀態(tài)，因此也增加HIV病毒可用于其復(fù)制的能量。毫微脂質(zhì)囊濃度因此必須足以僅發(fā)揮它的轉(zhuǎn)運(yùn)功能，而不供應(yīng)膜組分或病毒增殖能量。被毫微脂質(zhì)囊轉(zhuǎn)運(yùn)的AZT的藥動(dòng)學(xué)和細(xì)胞內(nèi)生物分布的改變可能是下列兩種機(jī)理的結(jié)果a)當(dāng)毫微脂質(zhì)囊從細(xì)胞外運(yùn)動(dòng)至細(xì)胞內(nèi)環(huán)境時(shí)，關(guān)于電荷和疏水性的環(huán)境變化；和b)EFAs的正常細(xì)胞途徑，它包括它在線粒體中的代謝。AZT的釋放因此最有可能在線粒體的范圍中。實(shí)施例3酵母和真菌用于由酵母和真菌所致感染性疾病治療的藥物的增強(qiáng)作用下列研究研究和確立了本發(fā)明關(guān)于用于酵母和真菌(霉菌)治療的藥物的增強(qiáng)作用的用途，下文有更詳細(xì)的描述，也就是對(duì)比培養(yǎng)研究感染研究(實(shí)況CLSM成像)抑制帶(a)對(duì)比培養(yǎng)研究霉菌病型真菌在培養(yǎng)基(含有L-谷氨酰胺的RPMI1640細(xì)胞培養(yǎng)基)中生長(zhǎng)一周，條件是37℃，90％濕度，5％CO2。使相同試樣的經(jīng)過生長(zhǎng)的真菌暴露于負(fù)載有商業(yè)上可得到的抗真菌劑的毫微脂質(zhì)囊，抗真菌劑含有2％硝酸咪康唑。對(duì)比是游離的硝酸咪康唑，也就是該活性成分的商業(yè)上可得到的形式。在兩種情形中，暴露的最終濃度為0.4％，經(jīng)過相似的時(shí)間階段(30分鐘至18天)，并使用單一的最初劑量。結(jié)果毫微脂質(zhì)囊釋放系統(tǒng)能夠用于有效釋放抗真菌劑至真菌。與毫微脂質(zhì)囊締合的硝酸咪康唑、而不是游離的硝酸咪康唑?qū)е抡婢目焖俸鸵馔鈶騽⌒缘臏p少，如表4所述。表4隨著時(shí)間的推移，單次暴露于硝酸咪康唑后的真菌的生存力(b)感染研究將兩份相同的黑瘤細(xì)胞(UCTMel1細(xì)胞系)用真菌和0.2％游離硝酸咪康唑或用制備例2給藥介質(zhì)配制的硝酸咪康唑培育4小時(shí)，目的是試驗(yàn)本發(fā)明制劑對(duì)人細(xì)胞的真菌治療功效的效果。發(fā)現(xiàn)人黑瘤和人巨噬細(xì)胞的生存力在游離硝酸咪康唑的存在下戲劇性地下降，但是當(dāng)咪康唑被包封在毫微脂質(zhì)囊中時(shí)則不然。結(jié)果以圖形方式顯示在圖4中。圖4顯示在陪替氏皿中加入治療劑后4小時(shí)人黑瘤和真菌的生存力。使用巨噬細(xì)胞系，得到相同的結(jié)果。黑瘤細(xì)胞在用毫微脂質(zhì)囊包封的硝酸咪康唑培育4小時(shí)后是健康的，沒有真菌存在。在游離硝酸咪康唑的存在下，細(xì)胞不再依附于陪替氏皿，真菌仍然大量存在。(c)抑制帶研究還對(duì)酵母和霉菌進(jìn)行了抑制帶研究，也就是C.Albicans、T.Mentagrophytes和E.Flocossum。觀察活性成分與毫微脂質(zhì)囊締合的硝酸咪康唑?qū)湍负兔咕L(zhǎng)的抑制作用。所用對(duì)照是鹽水。本研究的結(jié)果反映在圖5中。結(jié)論從圖5所列結(jié)果可以相當(dāng)清楚地看到，與毫微脂質(zhì)囊締合的活性硝酸咪康唑抑制酵母和霉菌的生長(zhǎng)，程度大大增強(qiáng)了。實(shí)施例4寄生蟲學(xué)由寄生蟲導(dǎo)致的感染性疾病的治療摘要按常規(guī)方式初步測(cè)定游離氯喹和按照制備例3所述方法制備的經(jīng)過非水性毫微脂質(zhì)配制的氯喹對(duì)抗耐藥性瘧原蟲株(藥物耐受性瘧疾的參照蟲株W2)的效果。該蟲株已知50％抑制濃度值(IC50)在200-300nmol氯喹之間。所測(cè)定的經(jīng)過毫微脂質(zhì)配制的氯喹的IC50值大約是游離氯喹的十分之一，也就是25-30nmol。這種最驚人的結(jié)果預(yù)示了進(jìn)一步用于實(shí)踐的研究的前景，瘧疾將能夠得到治療，大大減少細(xì)胞毒性，降低副作用的發(fā)生率。另外，藥物成分也將是更低的。入門和一般方法所研究的具體寄生蟲是惡性瘧原蟲(PlasmodiumFalciparum)的參照藥物耐受性蟲株W2。惡性瘧原蟲(PlasmodiumFalciparum)是目前已知在人類中最常見的以及最有毒性的瘧疾寄生蟲。用在本研究中的系統(tǒng)目的在于盡可能接近地模擬生活環(huán)境。為此，使寄生蟲感染到新從O+或A+血液供體分離的原代紅細(xì)胞中。此外，使用從相同供體制備的人血清作為佐劑代替胎牛血清。加入新從相同供體制備的紅細(xì)胞，供養(yǎng)寄生蟲的生長(zhǎng)。通過寄生蟲DNA在被感染培養(yǎng)物薄涂片上的形象化測(cè)定寄生蟲的生長(zhǎng)。由于成熟的紅細(xì)胞不含有核，因此沒有DNA，唯一存在的DNA是寄生蟲來源的。在測(cè)定寄生蟲血百分率時(shí)僅包括細(xì)胞內(nèi)寄生蟲，因?yàn)榧?xì)胞外寄生蟲不再可見。方案方案是這種屬性的典型反映，包括下列步驟，這些步驟對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的。A、瘧疾寄生蟲的培養(yǎng)1、新鮮人紅細(xì)胞的制備2、從相同供體制備人血清3、人血清的定性對(duì)照4、用寄生蟲感染紅細(xì)胞培養(yǎng)物。最初的感染率是0.5％寄生蟲血。5、寄生蟲血液培養(yǎng)物的供養(yǎng)6、在36或48小時(shí)后測(cè)定血液培養(yǎng)物中的寄生蟲百分率，這取決于新加入紅細(xì)胞的感染水平。B、基本毒理學(xué)毫微脂質(zhì)制劑對(duì)紅細(xì)胞和寄生蟲生長(zhǎng)的可能的毒性效果的測(cè)定研究了下列毫微脂質(zhì)制劑濃度0.1∶1500、1∶1000、1∶750、1∶500、1∶250、1∶100、未稀釋。C、向毫微脂質(zhì)制劑加載氯喹通過渦旋和聲波處理制備10mM氯喹溶液在1∶250毫微脂質(zhì)制劑中的儲(chǔ)備溶液。所有并行的稀釋液都來自該儲(chǔ)備溶液。D、藥物被MZL毫微脂質(zhì)制劑釋放1、通過顯微鏡檢查測(cè)定紅細(xì)胞中毫微脂質(zhì)制劑的外顯率，它們是攜帶氯喹的毫微脂質(zhì)制劑的外顯率。2、所用藥物濃度系列圍繞氯喹對(duì)W2蟲株的已知IC50濃度。3、通常使用48孔平板或96孔平板。分別使用200μl或100μl的總培養(yǎng)體積，其中該體積的90％是被感染的紅細(xì)胞培養(yǎng)物。10％體積用于處理，它是含有氯喹的毫微脂質(zhì)制劑、含有氯喹的水或用于對(duì)照的1∶250純毫微脂質(zhì)制劑、純培養(yǎng)基或水。4、所有系列均一式兩份。E、細(xì)胞內(nèi)寄生蟲的形象化通過薄涂片的吉姆沙染色使寄生蟲DNA形象化。溴化乙錠或吖啶橙可以用于熒光染色。F、寄生蟲血％如下測(cè)定適用的培育期之后的感染％每10個(gè)顯微鏡視野的總寄生蟲數(shù)--------------------------×100％每10個(gè)顯微鏡視野的總細(xì)胞數(shù)G、計(jì)數(shù)的質(zhì)量保證第一系列的全部計(jì)數(shù)是由兩名科學(xué)家完成的。結(jié)果有非常好的相互關(guān)系。第二系列是由第二名科學(xué)家抽查的，尤其在重要的濃度附近。在兩套結(jié)果之間仍然沒有發(fā)現(xiàn)顯著的偏差。結(jié)果培養(yǎng)物的計(jì)數(shù)反映在下表5中表5W2＝國際上公認(rèn)和使用的氯喹耐受性蟲株。CLQL＝在1∶250MZL毫微脂質(zhì)載體中的氯喹；氯喹的濃度如表中所示。CLQ＝在介質(zhì)中的氯喹，濃度如表中所指定。耐藥性蟲株僅在非常高的氯喹濃度下變得敏感。氯喹與毫微脂質(zhì)制劑的締合作用導(dǎo)致與敏感型蟲株相似的敏感性。結(jié)果的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析是在兩套數(shù)據(jù)之間進(jìn)行χ2分析。兩套數(shù)據(jù)重復(fù)3次的組合得到7.6的χ2值。按照概率表，純氯喹與MZL-締合的氯喹之間的差異是非常顯著的，只有0.0001的可能性是在兩次處理之間所觀察到的差異是由于偶然。結(jié)論1、氯喹與MZL毫微脂質(zhì)制劑的締合作用顯著減少氯喹的IC50(6x至10x)。2、原代人細(xì)胞對(duì)MZL毫微脂質(zhì)制劑顯示較高耐受性，僅在極其高的濃度下才觀察到細(xì)胞毒性。3、MZL制劑可以用于預(yù)防藥物耐受性瘧疾。實(shí)施例5通過按照本發(fā)明配制的抗感染劑和相同抗感染劑的商品制劑的膜擴(kuò)散所測(cè)定的對(duì)比釋放性質(zhì)1、目的本研究的范圍是確立與商業(yè)上可得到的比較物相比，供試抗感染劑阿昔洛韋和硝酸咪康唑是否以令人滿意的速率和程度從本發(fā)明劑型中釋放。從劑型中釋放出來的試驗(yàn)方法的適用性得到DissolutionTestingDissolutionTestingofTransdermalDeliverySystems第61頁的確認(rèn)。在12ml的情況下，所要使用的小受體體積得到相同參考文獻(xiàn)第63頁的確認(rèn)，其中涉及5-25ml。2、方法體外從劑型中釋放是利用HansonModel57-6M，ManualStart-Up，DiffusionCellTestSystem測(cè)定的，它是從HansonResearch購買的，具有下列主要部件CELLDRIVECONTROL6-CELLDRIVEWITHCELLSVERTICALCELLS3、所需要的部件1、擴(kuò)散單元組件，包括供體頂和受體室(6個(gè)為一組)。供體頂包括藥物紙囊劑(特氟隆洗滌器)、丙烯酸頂板和連接頂部與底部的夾子。2、宰殺24小時(shí)內(nèi)的豬皮膚，保持在2℃-8℃之間的林格溶液中。3、DaviesGoldSeriesDermatone，SimplexGS102。4、涂刷器和鑷子。5、藥物劑型。6、吸收紙巾和棉紙。4、工藝1、從豬頭部得到皮膚(顎骨皮膚)。按照Dermatome的標(biāo)準(zhǔn)操作程序使用Dermatone，按0.33mm的厚度切制皮膚。皮膚的直徑應(yīng)當(dāng)超過藥劑紙囊劑。2、準(zhǔn)備擴(kuò)散單元的受體室，有輕微介質(zhì)溢出(關(guān)于供試產(chǎn)品阿昔洛韋，用冰乙酸緩沖至pH5，關(guān)于供試產(chǎn)品咪康唑，用磷酸鹽緩沖液緩沖至pH6.8)，溫度控制在32℃。3、準(zhǔn)備每片皮膚，一次試驗(yàn)一種相關(guān)產(chǎn)品如下3.1用鑷子夾起皮膚，放置在棉紙上，吸干過量溶液，翻轉(zhuǎn)，吸干。3.2將皮膚置于藥物紙囊劑的中心位置。3.3將相關(guān)產(chǎn)品放置在紙囊劑腔內(nèi)皮膚上面——借助Gilman吸移管取0.5ml——稱重，取平均，得到用藥劑量。3.4使用涂刷器小心地在產(chǎn)品上涂膜，充滿整個(gè)腔。3.5用涂刷器擦去過量的紙囊劑。3.6夾起加載皮膚的紙囊劑，放置在受體單元上面，使皮膚側(cè)對(duì)著細(xì)胞培養(yǎng)基。在過程期間排除氣泡。放置在供體單元組件上面，用手指壓下，擠出頂板與劑型之間的氣泡。用夾子夾住擴(kuò)散單元的頂部供體與底部受體。5、設(shè)備的操作設(shè)備必須設(shè)置在150rpm。在2’、5’、8’、10’和15分鐘用微量吸移管抽取150μl樣本。按照下表6所列參數(shù)借助HPLC分別分析抽取后樣本的阿昔洛韋和硝酸咪康唑。表66、結(jié)果在上述數(shù)量單元中進(jìn)行每種產(chǎn)品的釋放實(shí)驗(yàn)，報(bào)告每個(gè)分析點(diǎn)的平均釋放。結(jié)果以表格和圖形方式表示。還以表格方式顯示按不同時(shí)間間隔每單元每標(biāo)稱項(xiàng)釋放的活性成分百分率結(jié)果。下表7顯示按照計(jì)算結(jié)果測(cè)定的產(chǎn)品的每標(biāo)稱項(xiàng)的釋放速率和釋放百分率一覽，報(bào)告在經(jīng)過上述時(shí)間之后每種產(chǎn)品所用單元數(shù)的平均值。表7供試產(chǎn)品每標(biāo)稱項(xiàng)的釋放速率和釋放百分率7、計(jì)算釋放速率是如下計(jì)算的7.1、在一定時(shí)間(min)釋放的活性成分μg其中Asam＝樣本溶液峰面積Astd＝標(biāo)準(zhǔn)溶液峰面積MassStd＝用于制備標(biāo)準(zhǔn)溶液的標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量，以μg表示VolStd＝構(gòu)成標(biāo)準(zhǔn)溶液的體積，以ml表示標(biāo)稱項(xiàng)＝每100g產(chǎn)品含有的活性成分的量用于1個(gè)單元的產(chǎn)品質(zhì)量＝用于具體單元的產(chǎn)品的具體量用于Z個(gè)單元的活性質(zhì)量＝用于每一項(xiàng)研究所用的全部Z個(gè)單元的活性成分總量C＝標(biāo)準(zhǔn)的效力，以百分率表示7.2、在一定時(shí)間(min)的累積釋放劑量(μg)/平方cm7.3、釋放速率7.4、在一定時(shí)間(min)釋放的活性百分率8、結(jié)論從上述試驗(yàn)得出結(jié)論，根據(jù)本發(fā)明的制劑(a)釋放阿昔洛韋的速率在15分鐘時(shí)比對(duì)比阿昔洛韋制劑快1.28倍，并在試驗(yàn)持續(xù)期間繼續(xù)釋放更高的量；(b)釋放硝酸咪康唑的速率在60分鐘時(shí)比商品比較物快3.51倍。實(shí)施例6抗TB藥在根據(jù)本發(fā)明的制劑中的生物利用度與商業(yè)上可得到的產(chǎn)品相比同等或提高的證明1、背景抗結(jié)核治療面臨兩個(gè)主要問題——藥物耐受性的發(fā)展和順應(yīng)性?；诤廖⒅|(zhì)的釋放系統(tǒng)為單一或聯(lián)合結(jié)核藥物治療提供顯著增加了的治療指數(shù)，使用目前處方用抗結(jié)核藥物，減少了藥物耐受性的發(fā)展。釋放系統(tǒng)含有相同的治療部分，但是在化學(xué)形式上是不同的，這些部分的劑量因此可以被視為藥物的替代選擇。此外，更高的藥物治療指數(shù)有利于更低的劑量，這限制了副作用，繼而可以預(yù)期提高順應(yīng)性。利用這種釋放系統(tǒng)，藥物的釋放還可以擴(kuò)展到通常不易為目前的治療方案所達(dá)到的組織。經(jīng)過配制的釋放系統(tǒng)含有已被公認(rèn)為藥學(xué)上安全的組分。南非的公共衛(wèi)生部門與很多其他衛(wèi)生部門一致建議用在本研究中的活性成分也用于所有結(jié)核患者的最初治療方案。這種方案描述了處方用抗TB藥每日4次借助該釋放系統(tǒng)在減少了的劑量水平下釋放給1名健康志愿者。在開放式交叉設(shè)計(jì)中，比較在減少了的劑量下由供試制劑釋放的四種藥物的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)與當(dāng)在既定質(zhì)量的參照制劑中按標(biāo)準(zhǔn)治療劑量給以相同藥物時(shí)所達(dá)到的那些。在研究期間每日監(jiān)測(cè)志愿者。下列方案描述劑量水平、具體藥物、研究的時(shí)間階段、所研究的參數(shù)和所用藥物的組合。2、研究目的2.1、主要目的本研究的第一個(gè)主要目的是測(cè)定普遍使用的抗結(jié)核治療劑的生物利用度，也就是利福平(R)、異煙肼(H)、乙胺丁醇(E)和吡嗪酰胺(Z)，按照上述制備例3的方式，各自包裝成MZL藥物釋放系統(tǒng)，劑型為膠囊劑。其次，測(cè)定患者綜合評(píng)估的變化，也就是下列藥動(dòng)學(xué)參數(shù)基線水平的顯著變化a)峰血漿濃度(Cmax)，b)達(dá)到該濃度所需的時(shí)間(Tmax)，c)暴露度(血漿曲線下面積(AUC0-9小時(shí)))，和d)覆蓋度。將藥動(dòng)學(xué)結(jié)果與參照制劑進(jìn)行比較。給藥劑量等于或小于商業(yè)上可得到的聯(lián)合抗結(jié)核藥。2.2、次要目的研究的次要目的，首先是測(cè)定包裝成釋放系統(tǒng)的藥物與參照藥物之間是否存在生物等價(jià)性；其次是測(cè)定由活性成分導(dǎo)致的副作用是否存在變化；第三是測(cè)定比較產(chǎn)品的相對(duì)安全水平；第四是測(cè)定MZL毫微脂質(zhì)釋放藥物至細(xì)胞的可能的分布和作為結(jié)果可能產(chǎn)生的細(xì)胞毒性；最后是記錄當(dāng)使用用于抗結(jié)核藥給藥的本發(fā)明釋放系統(tǒng)時(shí)，對(duì)志愿者舒適程度(也就是不適、骨痛、惡心等)的可能的優(yōu)點(diǎn)。3、研究設(shè)計(jì)治療基于StandardTreatmentGuidelinesandEssentialDrugsList(1998)。研究設(shè)計(jì)是由經(jīng)過配制的藥物釋放系統(tǒng)釋放的結(jié)核藥(利福平(R)、異煙肼(H)、乙胺丁醇(E)和吡嗪酰胺(Z))的開放式交叉生物利用度設(shè)計(jì)。生物利用度被理解為活性物質(zhì)或治療部分從藥物劑型中被吸收和釋放a)進(jìn)入全身循環(huán)和b)在作用部位變?yōu)榭捎玫乃俾屎统潭?。如同其他生物利用度研究，在本研究中監(jiān)測(cè)治療部分在全身循環(huán)中的動(dòng)力學(xué)。研究是分兩個(gè)階段進(jìn)行的，各4天，中間間隔兩周的洗出階段。在每個(gè)階段的最后一天(第4天)，按照下列時(shí)間采集血樣，測(cè)定若干藥動(dòng)學(xué)參數(shù)。血樣(各10ml)是在給藥后按下列間隔采集的30分鐘、1小時(shí)、2小時(shí)、3小時(shí)、4小時(shí)、6小時(shí)、9小時(shí)。3.1、利福平志愿者接受目前商業(yè)上可得到的處方用利福平，也就是Rifampin，治療連續(xù)4天，然后是2周的洗出階段。Rifampin含有利福平作為活性成分。志愿者然后接受上述包裝成本發(fā)明毫微脂質(zhì)釋放系統(tǒng)的純利福平，劑量為處方量的三分之二，再次治療連續(xù)4天。這種利福平的毫微脂質(zhì)制劑在這里也被稱為Rifemzaloid。志愿者在早晨飯前用200ml茶服藥，因?yàn)槭澄镆呀?jīng)顯示影響吸收。膳食是經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)化的，在第一次給藥后兩三小時(shí)供應(yīng)。3.2、聯(lián)合藥物志愿者開始于全部四種包裝成本發(fā)明毫微脂質(zhì)釋放系統(tǒng)的藥物的三分之二劑量，經(jīng)過兩周洗出階段，然后是與商業(yè)上可得到的治療制度相同的方案，也就是Rifafour。志愿者在早晨飯前用200ml茶服藥，因?yàn)槭澄镆呀?jīng)顯示影響吸收。膳食是經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)化的，在第一次給藥后兩三小時(shí)供應(yīng)。3.3、一般的方案要求a)參與研究的志愿者。志愿者是高加索中年婦女，臨床上是健康的，也就是說，受試者的血液化學(xué)、全血細(xì)胞數(shù)和肝功能試驗(yàn)在正常范圍內(nèi)。志愿者在參與研究之前書面同意參加。b)所有藥物都是在適用劑量下口服給藥的，劑型為軟凝膠膠囊劑。志愿者在研究期間不接受任何其他慢性藥物治療。c)研究關(guān)于實(shí)驗(yàn)室程序是單盲的。活性成分的血漿水平測(cè)定是按照常規(guī)方式進(jìn)行的。d)血液和肝功能測(cè)定是按照常規(guī)方式進(jìn)行的。e)治療的安全性是按照ICHClinicalTrialGuidelines評(píng)估的。在研究期間沒有發(fā)生嚴(yán)重的不利事件(AE)。4、治療方案4.1、藥物使用如上所述配制的毫微脂質(zhì)釋放系統(tǒng)作為所用活性藥物的基質(zhì)，比較由釋放系統(tǒng)釋放的藥物的功效與含有相同活性成分的一般處方用藥物。4.2、給藥利福平每日服用商業(yè)上可得到的Rifampin片(600mg)，連續(xù)四天，然后在第4天采集樣本。按相同方式服用經(jīng)過毫微脂質(zhì)配制的利福平，但是劑量是上述劑量的三分之二，也就是400mg包封在釋放系統(tǒng)中的利福平。在樣本采集后再次給藥，目的是測(cè)定活性成分的對(duì)比藥效輪廓圖。聯(lián)合治療一般處方用藥物方案由組合片RifafourRHZE(120/60/300/200mg)組成，每日服用5片，連續(xù)4天，然后采集血樣進(jìn)行血漿濃度分析。在毫微脂質(zhì)聯(lián)合制劑中，服用5粒膠囊，其中含有三分之二劑量的每種活性成分，也就是RHZE100/40/200/132mg，按相同方式分析。4.3、研究用品用在研究中的藥物被包裝成毫微脂質(zhì)釋放系統(tǒng)，按照上述制備例3制造，按照GoodLaboratoryandManufacturingPractice(GLPandGMP)Guidelines標(biāo)記，見下表8所列研究藥物標(biāo)記。表84.4、樣本采集和制備在指定時(shí)間采集血液(10ml)，進(jìn)行利福平血漿濃度的HPLC測(cè)定。還采集血液進(jìn)行肝功能測(cè)定和全血細(xì)胞數(shù)測(cè)定。將樣本收集在肝素化試管內(nèi)，立即放置在冰上。在收集15分鐘內(nèi)通過離心提取血漿，貯存在最低-80℃下。血樣是按照GoodClinicalProcedures(GCP)Guidelines采集和處理的。4.5、血漿濃度測(cè)定在同時(shí)從血漿中提取后，利用高效液相色譜法測(cè)定利福平(RIF)、異煙肼(INH)、吡嗪酰胺(PZA)和它們的活性代謝產(chǎn)物的濃度。所用材料是INH、RIF、PZA和吡嗪酸；HPLC級(jí)乙腈、甲醇和三氟乙酸(TFA)；C18Bondelut提取柱，200mg，3ml，40微米。RIF的血漿濃度是使用含80％乙腈的0.1％三氟乙酸移動(dòng)相測(cè)定的。使用反相C8分析柱(Spherisorb，250×4.6mmID，5μm)，與C8預(yù)處理柱連接，流速為2.0ml每分鐘，在270nm下檢測(cè)。關(guān)于INH和PZA的測(cè)定，移動(dòng)相是含3％乙腈的0.06％TFA。使用反相C8分析柱(Spherisorb，150×4.6mmID，5μm)，與C8預(yù)處理柱連接，流速為1.5ml每分鐘，在254nm下檢測(cè)。儲(chǔ)備標(biāo)準(zhǔn)在甲醇中制備利福平(0.5mg/ml)、PZA(0.5mg/ml)、INH(0.5mg/ml)和吡嗪酸(0.5mg/ml)的儲(chǔ)備標(biāo)準(zhǔn)溶液。通過摻加和比較RIF的峰面積比，確立相對(duì)保留時(shí)間。INH和PZA將所有儲(chǔ)備溶液保存在最低4℃和避光下。特殊性關(guān)于RIF、INH和PZA，分析適當(dāng)生物基質(zhì)的空白樣本，試驗(yàn)參照標(biāo)準(zhǔn)區(qū)中的內(nèi)在干擾。構(gòu)造校準(zhǔn)圖(峰面積對(duì)濃度)，關(guān)于RIF和INH的范圍是0.1-20μg/ml，關(guān)于PZA的范圍是0.1-60μg/ml。INH、RIF、PZA和吡嗪酸分析重復(fù)進(jìn)行三次。測(cè)定每次測(cè)定內(nèi)與測(cè)定間的變異系數(shù)。如樣本的提取所述，對(duì)四種濃度的五份重復(fù)樣本進(jìn)行操作，并精確控制體積。為了驗(yàn)證回收/質(zhì)量控制、精確度和準(zhǔn)確度，關(guān)于提取期間體積處理比較提取樣本所得峰面積與移動(dòng)相中分析物的新鮮標(biāo)準(zhǔn)所得峰面積。將C18Bondelut提取藥筒先后用2×2ml甲醇、2×2ml水和2ml0.05M磷酸鉀pH4.5(磷酸鹽緩沖液)洗滌，然后將樣本上柱。將0.5ml血漿融化，緩慢抽上柱，放置5分鐘，然后棄去未鍵合的材料。將柱子用1ml磷酸緩沖液洗滌，棄去，將藥物用0.5ml乙腈、再用0.5ml甲醇洗脫，匯集這些洗脫液。將60μl所匯集的洗脫液立即注射上HPLC柱，測(cè)定RIF。INH、PZA和吡嗪酸將0.5ml所合并的洗脫液經(jīng)過真空離心干燥，溶于0.5ml含3％乙腈的0.06％TFA。取60μl注射上自動(dòng)取樣HPLC，測(cè)定INH和PZA，在同一柱子上一起檢測(cè)。接受標(biāo)準(zhǔn)有效的分析方法滿足下列標(biāo)準(zhǔn)精確度和準(zhǔn)確度關(guān)于低、中和高濃度的批間CVs應(yīng)當(dāng)＜15％，關(guān)于LOQQC應(yīng)當(dāng)＜20％。敏感度如果CV％＜20％，那么應(yīng)當(dāng)接受最低標(biāo)準(zhǔn)作為L(zhǎng)OQ。特異性在分析物保留時(shí)間時(shí)的干擾峰響應(yīng)應(yīng)當(dāng)小于LOQ標(biāo)準(zhǔn)響應(yīng)的20％。穩(wěn)定性儲(chǔ)備溶液穩(wěn)定性應(yīng)當(dāng)滿足SOP中指定的標(biāo)準(zhǔn)。5、結(jié)果5.1、福平的對(duì)比生物利用度研究的第一部分僅涉及利福平和經(jīng)過毫微脂質(zhì)配制的Rifamzaloid。在所示時(shí)間測(cè)定的血漿水平反映在表9中。表9增加的Cmax利福平的最大血漿濃度(Cmax)被測(cè)定為12.93μg/ml，在含有活性成分的毫微脂質(zhì)釋放系統(tǒng)口服給藥后60分鐘(Tmax)達(dá)到。Rifampin所得Cmax(10.23μg/ml)在給藥后90分鐘達(dá)到。利福平向血漿的釋放因此被毫微脂質(zhì)載體在Tmax時(shí)增加了21％。此外，在MZL配方中僅服用了三分之二的正常劑量。因此，在Tmax時(shí)被毫微脂質(zhì)釋放系統(tǒng)增加的利福平向血漿的釋放是其比較物在同等劑量下的181％。減少的Tmax利福平在血漿中的最低有效濃度是7μg/ml。從結(jié)果明顯看到，當(dāng)被毫微脂質(zhì)釋放系統(tǒng)釋放時(shí)，利福平更快地達(dá)到它的有效濃度。這在不穩(wěn)定的藥物、例如利福平的情況下是尤其重要的，因?yàn)樵黾拥奈竷?nèi)暴露可能增加活性的喪失。增加的覆蓋度覆蓋度可以被視為維持有效濃度的時(shí)間階段。圖6闡明利用毫微脂質(zhì)釋放系統(tǒng)所提供的覆蓋度增加了180％(270分鐘對(duì)150分鐘)。因此有可能增加先后給藥之間的時(shí)間間隔。上述參數(shù)反映了毫微脂質(zhì)釋放系統(tǒng)的對(duì)比生物利用度動(dòng)態(tài)變化。毫微脂質(zhì)釋放系統(tǒng)對(duì)生物利用度的總平均增加是227％，所用劑量?jī)H是比較物的三分之二。上述藥效學(xué)與藥動(dòng)學(xué)參數(shù)上的差異是統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的(見表10)，p值為0.0157。用于分析的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法是單因子變量的方差分析。表10統(tǒng)計(jì)學(xué)分析總結(jié)ANOVA圖6記錄所觀察到的利福平在經(jīng)過MZL配制的Rifamzaloid與其比較物Rifampin中的生物利用度。對(duì)比每日利福平劑量在Rifamzaloid的情況下是400mg/天，在Rifampin的情況下是600mg/天。5.2、組合藥物的生物利用度利用異煙肼和吡嗪酰胺得到相似的結(jié)果。圖7闡明使用毫微脂質(zhì)釋放系統(tǒng)增強(qiáng)了INH的生物利用度，圖8是關(guān)于吡嗪酰胺(PZA)的。圖7顯示當(dāng)包封在MZL釋放系統(tǒng)中時(shí)，增強(qiáng)了異煙肼的生物利用度，即使INH在MZL配方中的每日劑量?jī)H是比較物Rifafour的三分之二。圖8闡明在MZL制劑中增強(qiáng)了吡嗪酰胺的生物利用度。PZA在MZL配方中的每日劑量仍然僅是PZA在Rifafour比較物中的三分之二。5.3、副作用經(jīng)過MZL制劑的肝功能分析，發(fā)現(xiàn)沒有顯著的副作用。肝酶都沒有顯示高于正常范圍的水平。S-未綴合的膽紅素的確顯示高于正常范圍的水平，在給藥后8小時(shí)幾乎恢復(fù)正常，在第二天也是正常的。5.4、志愿者的評(píng)估MZL配方(利福平或組合)的唯一不良反應(yīng)是惡心，而比較物Rifafour引起嚴(yán)重的頭痛、抖動(dòng)和惡心。5.5、經(jīng)過毫微脂質(zhì)配制的利福平的分布包封在毫微脂質(zhì)中的利福平有5-10％分布至血細(xì)胞而不是血漿。這種分布應(yīng)當(dāng)增加釋放至細(xì)胞的有效劑量，而又不高至細(xì)胞毒性的程度。對(duì)利福平和吡嗪酰胺重復(fù)該研究，得到相似的結(jié)果。可以設(shè)計(jì)本發(fā)明的許多實(shí)施方式而不背離本發(fā)明的實(shí)質(zhì)和一般范圍。權(quán)利要求1.增強(qiáng)抗感染劑的作用的方法，其特征在于該抗感染劑選自抗微生物劑、驅(qū)蟲劑和抗外寄生物劑，但是煤焦油溶液和H1拮抗劑類抗組胺藥除外，該方法包含將該抗感染劑用給藥介質(zhì)配制的步驟，該給藥介質(zhì)包含一氧化二氮?dú)庠谶m用于該氣體的藥學(xué)可接受的載體溶劑中的溶液，該介質(zhì)包括至少一種脂肪酸或其酯或其他適合的衍生物，選自油酸、亞油酸、α-亞麻酸、γ-亞麻酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸[C205ω3]、二十二碳六烯酸[C226ω3]、蓖麻酸及其衍生物，選自其C1至C6烷基酯、其甘油-聚乙二醇酯和氫化天然油與環(huán)氧乙烷的反應(yīng)產(chǎn)物，該氫化天然油主要由蓖麻酸類油組成，例如蓖麻油。2.包含抗感染劑的藥物制劑，其特征在于該抗感染劑選自抗微生物劑、驅(qū)蟲劑和抗外寄生物劑，但是煤焦油溶液和H1拮抗劑類抗組胺藥除外，該抗感染劑是用給藥介質(zhì)配制的，該給藥介質(zhì)包含一氧化二氮?dú)庠谶m用于該氣體的藥學(xué)可接受的載體溶劑中的溶液，該介質(zhì)包括至少一種脂肪酸或其酯或其他適合的衍生物，選自油酸、亞油酸、α-亞麻酸、γ-亞麻酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸[C205ω3]、二十二碳六烯酸[C226ω3]、蓖麻酸及其衍生物，選自其C1至C6烷基酯、其甘油-聚乙二醇酯和氫化天然油與環(huán)氧乙烷的反應(yīng)產(chǎn)物，該氫化天然油主要由蓖麻酸類油組成，例如蓖麻油。3.權(quán)利要求1的方法或權(quán)利要求2的制劑，它含有列在這些權(quán)利要求中的必需脂肪酸的酯的混合物，并且優(yōu)選地是由已知為維生素F乙基酯的配合物構(gòu)成的，該維生素F乙基酯具有典型的脂肪酸分布如下＜C160C16.08.3％C18.03.5％C18.121.7％C18.234.8％C18.428.0％＞C181.6％未知2.1％。4.權(quán)利要求3的方法或制劑，其中該給藥介質(zhì)進(jìn)一步包括二十碳五烯酸[C205ω3]和/或二十二碳六烯酸[C226ω3]作為附加的長(zhǎng)鏈脂肪酸和/或已知為PEG-n-氫化蓖麻油的氫化蓖麻油與環(huán)氧乙烷的反應(yīng)產(chǎn)物。5.權(quán)利要求1的方法或權(quán)利要求2的制劑，其中該載體是水(優(yōu)選去離子水)或任何藥學(xué)可接受的醇、醚、聚合物，如聚乙二醇等，或油類，優(yōu)選有機(jī)油，該有機(jī)油優(yōu)選為基于14至22個(gè)碳原子長(zhǎng)鏈脂肪酸的精油，并且優(yōu)選為天然來源的，最優(yōu)選為富含γ-亞麻酸[GLA]的植物油。6.權(quán)利要求1的方法或權(quán)利要求2的制劑，其中該抗感染劑被配制成用于口服給藥的液體或包封的液體、鼻或支氣管或肺用噴霧劑或可注射的劑型，其中該制劑結(jié)合有水或可接受的其他液體作為給藥介質(zhì)的一部分，一氧化二氮溶解在其中，優(yōu)選達(dá)到飽和，其中該脂肪酸或其酯與該抗感染劑一起被溶解或懸浮或乳化。7.權(quán)利要求1的方法或權(quán)利要求2的制劑，其中該抗感染劑被配制成局部、頰或陰道霜?jiǎng)┗蜍浉鄤?、或栓劑，其中用于制備這類霜?jiǎng)?、軟膏劑或栓劑的制劑結(jié)合有一定量的水或其他液體以及所要增強(qiáng)的抗感染劑，水或其他液體含有一氧化二氮，優(yōu)選地用一氧化二氮飽和，還結(jié)合有長(zhǎng)鏈脂肪酸或其酯和與之配制的抗感染劑，可選地進(jìn)一步結(jié)合有在藥學(xué)領(lǐng)域常用于制備這類劑型的附加的賦形劑和載體。8.權(quán)利要求1的方法或權(quán)利要求2的制劑，其中該一氧化二氮?dú)怏w的載體溶劑必須是非水的，并且由至少一種脂肪酸或其酯組成，選自油酸、亞油酸、α-亞麻酸、γ-亞麻酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸[C205ω3]、二十二碳六烯酸[C226ω3]、蓖麻酸及其衍生物，選自其C1至C6烷基酯、其甘油-聚乙二醇酯和氫化天然油與環(huán)氧乙烷的反應(yīng)產(chǎn)物，該氫化天然油主要由蓖麻酸類油組成，這些作為制劑的一部分是所需要的。9.權(quán)利要求1的方法或權(quán)利要求2的制劑，其中該抗微生物劑選自抗細(xì)菌劑(包括抗生素和除抗生素外的物質(zhì)，例如磺胺、紅霉素和其他大環(huán)內(nèi)酯類、氨基苷類抗生素、四環(huán)素、氯霉素和喹諾酮)；抗真菌劑；抗病毒劑(包括抗逆轉(zhuǎn)錄病毒劑)；抗原蟲劑；結(jié)核菌抑制劑；抗麻風(fēng)劑；殺菌劑；和殺螺旋體劑。10.權(quán)利要求1的方法或權(quán)利要求2的制劑，其中該抗感染劑選自驅(qū)蟲劑、抗外寄生物劑、抗細(xì)菌劑(包括抗生素和除抗生素外的抗細(xì)菌劑)、抗真菌劑、抗病毒劑、抗原蟲劑、結(jié)核菌抑制劑、抗麻風(fēng)劑、殺菌劑和殺螺旋體劑。11.權(quán)利要求9的方法或制劑，其中該抗感染劑包含至少一種結(jié)核菌抑制劑，選自利福平、異煙肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇。12.權(quán)利要求11的方法或制劑，其中該抗-TB制劑被制成適合于肺部給藥的形式。13.權(quán)利要求9的方法或制劑，其中該抗感染劑包含至少一種成分，選自Acrosoxacin、阿昔洛韋、金剛烷胺、阿米卡星、安氟沙星、丁胺卡那霉素、對(duì)氨基水楊酸、阿莫西林、兩性霉素B、氨芐青霉素、阿帕西林、疊氮氯霉素、阿奇霉素、阿洛西林、氨曲南、巴氨西林、桿菌肽、桿菌肽鋅、苯甲酸和水楊酸、芐青霉素(青霉素G)、布康唑、纏霉素、羧芐青霉素、卡非西林、卡印西林、頭孢克洛、頭孢羥氨芐、頭孢氨芐、頭霉素、頭孢地尼、頭孢吡肟、頭孢他美新戊酸酯、頭孢克肟、頭孢甲肟、頭孢地嗪、頭孢尼西、頭孢哌酮、頭孢雷特、頭孢噻肟、頭孢替坦、頭孢替安、頭孢西丁、頭孢匹胺、頭孢丙烯、頭孢磺啶、頭孢他啶、頭孢布烯、頭孢唑肟、頭孢呋辛、頭孢呋辛乙酸酯、頭孢噻啶、頭孢孟多、頭孢唑林/頭孢拉定、頭孢拉定、Cetatriazine、氯霉素、氯霉素、金霉素、環(huán)吡司、環(huán)吡酮胺、西諾沙星、環(huán)丙沙星、克拉霉素、克拉維酸、克林霉素、氯法齊明、克霉唑、氯唑西林、粘菌素(硫酸粘菌素)、復(fù)方新諾明(甲氧芐啶+磺胺甲噁唑)、環(huán)絲氨酸、氨苯砜、脫甲金霉素、雙氯青霉素、去羥肌苷、多西環(huán)素、益康唑、依諾沙星、恩氟沙星、紅霉素、乙胺丁醇、乙硫異煙胺、泛昔洛韋、氟羅沙星、氟氯噁西林、氟康唑、氟胞嘧啶、Fluxonazole、膦甲酸、更昔洛韋、慶大霉素、硫酸慶大霉素、雙甘氨肽(Glycylcylines)、灰黃霉素、鹵普羅近、海他西林、碘苷、咪唑、亞胺培南、α-干擾素、鞘內(nèi)物(Intrathecal)、碘化物、異煙肼、伊曲康唑、卡那霉素、酮康唑、拉米夫定、拉氧頭孢(Oxacephalosporin)、左氧氟沙星、洛美沙星、氯碳頭孢、磺胺米隆醋酸酯、Menazopyridine、美羅培南、間位-氨芐青霉素、甲烯土霉素、烏洛托品、甲氧西林、美洛西林、咪康唑、Miningeal、米諾環(huán)素、那氟沙星、萘夫西林、萘夫西林、萘替芬、萘啶酮酸(奧索利酸)、那他霉素、新霉素、奈替米星、硝基呋喃妥英、諾氟沙星、制霉菌素、氧氟沙星、苯唑西林、奧西康唑、土霉素、培氟沙星、噴昔洛韋、苯氧甲基-青霉素(青霉素V)、酞磺胺噻唑、吡哌酸、哌拉西林、吡咯嘧啶酸、匹氨西林、特頭孢氨芐、匹美西林、多粘菌素B(硫酸多粘菌素B)、碘化鉀、丙酸和辛酸、吡嗪酰胺、雷莫拉寧(糖肽)、利福平、利巴韋林、利福布汀、利福平、金剛乙胺、羅紅霉素、Rp59500、蘆氟沙星、磺胺嘧啶銀、索立夫定、司氟沙星、大觀霉素、司他夫定、鏈霉素、琥珀酰基磺胺噻唑、舒巴坦、硫康唑、磺胺醋酰鈉、磺胺多辛、磺胺林、磺胺二甲基異噁唑二胺、磺胺醋酰、磺胺嘧啶、磺胺地索辛、磺胺二甲嘧啶、磺胺異噁唑、磺胺脒、磺胺甲噁唑、磺胺甲氧二嗪、磺基甲氧基噠嗪、磺胺吡啶、柳氮磺吡啶、酞氨西林、三唑巴坦、替考拉寧(糖肽)、特莫西林、特比萘芬、特康唑、特康唑、四環(huán)素、鹽酸四環(huán)素、甲砜霉素、替卡西林、噻康唑、妥布霉素、妥布霉素硫酸酯、托萘酯、托氟沙星、曲氟尿苷、十一碳烯酸鹽、十一碳烯酸、伐昔洛韋(Valacyclovir)、萬古霉素、阿糖腺苷、阿糖腺苷、扎西他濱、齊多夫定。全文摘要本申請(qǐng)?zhí)峁┰鰪?qiáng)抗感染劑的作用的方法，其特征在于該抗感染劑選自抗微生物劑、驅(qū)蟲劑和抗外寄生物劑，但是煤焦油溶液和H1拮抗劑類抗組胺藥除外，該方法包含將該抗感染劑用給藥介質(zhì)配制的步驟，該給藥介質(zhì)包含一氧化二氮?dú)庠谶m用于該氣體的藥學(xué)可接受的載體溶劑中的溶液，該介質(zhì)包括至少一種脂肪酸或其酯或其他適合的衍生物，選自油酸、亞油酸、α－亞麻酸、γ－亞麻酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸[C205ω3]、二十二碳六烯酸[C226ω3]、蓖麻酸及其衍生物，選自其C1至C6烷基酯、其甘油一聚乙二醇酯和氫化天然油與環(huán)氧乙烷的反應(yīng)產(chǎn)物，該氫化天然油主要由蓖麻酸類油組成，例如蓖麻油。文檔編號(hào)A61K33/00GK1458847SQ01815743公開日2003年11月26日申請(qǐng)日期2001年7月19日優(yōu)先權(quán)日2000年7月19日發(fā)明者P·J·梅爾申請(qǐng)人:皮特邁國際有限公司