專利名稱：結(jié)合趨化因子受體的雜環(huán)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般涉及新穎化合物、藥物組合物及其用途。本發(fā)明更具體的涉及與趨化因子受體(包括CXCR4和CCR5)結(jié)合的新穎雜環(huán)化合物，顯示使靶細(xì)胞免受被人免疫缺陷病毒(HIV)感染的保護(hù)作用。
背景技術(shù)：
已描述了約40種人趨化因子，其至少部分是通過調(diào)節(jié)一套復(fù)雜的、重疊的生物活動起作用的，這些生物活動對于淋巴細(xì)胞的運(yùn)動和白細(xì)胞在對刺激劑的應(yīng)答中的外滲作用(extravasation)和組織浸潤是重要的一組生物活性(見例如P.Ponath，Exp.Opin.Invest.Drugs，71-18，1998；Baggiolini，M.，Nature392565-568(1998)；Locati等，Annu.Rev.Med.50425-440(1999))。這些趨化性細(xì)胞因子或趨化因子由一族約8-10kDa的蛋白質(zhì)組成。趨化因子似乎共有相同的結(jié)構(gòu)基元，由4個(gè)與維持三級結(jié)構(gòu)有關(guān)的保守的半胱氨酸組成。有兩種主要的趨化因子亞類“CC”或β-趨化因子和“CXC”或α-趨化因子。這些趨化因子的受體根據(jù)構(gòu)成受體天然配體的趨化因子分類。β-趨化因子的受體稱為“CCR”，而α-趨化因子的受體稱為“CXCR”。
趨化因子被認(rèn)為是引發(fā)和維持炎癥的主要的介體(見Humana Press(1999)出版的疾病中的趨化因子，C.Herbert編；Murdoch等，Blood953032-3043(2000))。更具體的，已發(fā)現(xiàn)趨化因子在調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞功能，包括在血管生成中和受傷后內(nèi)皮再生成中的增殖、遷移和分化，起到了重要作用(Gupta等，J.Biolog.Chem.74282-4287(1998)；Volin等，Biochem.Biophys Res.Commun.24246-53(1998))。兩種特異性的趨化因子已被認(rèn)為和人免疫缺陷病毒(HIV)感染的病原學(xué)有關(guān)。
在大部分情況下，HIV最初通過它的gp120衣殼蛋白與靶細(xì)胞的CD4受體結(jié)合。似乎在gp120中發(fā)生構(gòu)象變化，這導(dǎo)致它隨后與趨化因子受體，如CCR-5的結(jié)合(Wyatt等，Science，2801884-1888(1998)；Rizzuto等，Science2801949-1953(1998)；Berger等，Annu.Rev.Immunol.17657-700(1999))。在感染中隨后產(chǎn)生的HIV-1分離物與CXCR-4趨化因子受體結(jié)合。HIV與CD4最初結(jié)合后，發(fā)生病毒-細(xì)胞的融合(由趨化因子受體家族的成員介導(dǎo)，不同成員作為HIV-1巨噬細(xì)胞向性(M-向性)和T細(xì)胞系向性(T-向性)分離物的融合輔助因子)(Carroll等，Science，276273-276(1997)；Feng等，Science272872-877(1996)；Cocchi等，Science2701811-1815(1995)；Dragic等，Nature381667-673(1996)；Deng等，Nature381661-666(1996)；Alkhatib等，Science2721955-1958(1996))。在病人內(nèi)的感染過程中，似乎HIV顆粒的大部分從M-向性變?yōu)楦咧虏⌒缘腡-向性病毒表型(Blaak等，Proc.Natl.Acad.Sci.971269-1274(2000)；Miedema等，Immune.Rev.，14035(1994)；Simmonds等，J.Virol.708355-8360(1996)；Tersmette等，J.Virol.622026-2032(1988)；Conno，R.I.，Ho，D.D.J.Virol.684400-4408(1994)；Schuitemaker等，J.Virol.661354-1360(1992))。M-向性病毒表型與病毒在與CCR-5受體結(jié)合后進(jìn)入細(xì)胞的能力有關(guān)，而T-向性病毒表型與病毒與CXCR-4受體結(jié)合并膜融合后病毒進(jìn)入細(xì)胞有關(guān)。臨床觀察提示，具有CCR-5基因突變的病人似乎對HIV感染具有抗性或較不敏感。(Liu等，Cell86367-377(1996)；Samson等，Nature382722-725(1996)；Michael等，Nature Med.3338-340(1997)；Michael等，J.Virol.726040-6047(1998)；Obien等，Lancet3491219(1997)；Zhang等，AIDS Res.Hum.Retroviruses131357-1366(1997)；Rana等，J.Virol.713219-3227(1997)；Theodorou等，Lancet3491219-1220(1997))。盡管已報(bào)道的介導(dǎo)HIV進(jìn)入細(xì)胞的趨化因子受體有許多，CCR5和CXCR4似乎是各種主要的臨床HIV-1株所用的唯一生理學(xué)上相關(guān)的共同受體(Zhang等，J.Virol.729307-9312(1998)；Zhang等，J.Virol.733443-3448(1999)；Simmonds等，J.Virol.728453-8457(1988))。利用CXCR4的T-向性病毒的融合和進(jìn)入受到了天然的CXC-趨化因子基質(zhì)細(xì)胞衍生的因子-1的抑制，而利用CCR5的M-向性病毒的融合和進(jìn)入受到了天然的CC-趨化因子的抑制，即活化后可調(diào)節(jié)的，正常T細(xì)胞表達(dá)并分泌的因子(RANTES)和巨噬細(xì)胞炎癥蛋白(MIP-1α和β)的抑制。近來提出除了作為HIV進(jìn)入的輔助因子外，病毒相關(guān)的gp120與CXCR4的直接相互作用是CD8+T細(xì)胞凋亡和由于誘導(dǎo)神經(jīng)元細(xì)胞凋亡引起的AIDS相關(guān)癡呆的可能原因(Hesselgesser等，“大腦中的趨化因子和趨化因子受體”于Chemokines in Disease，HumanaPress(1999)出版，C.Herbert編；Herbein等，Nature395189-194(1998)；Buttini等，Nature Med，4441-446(1998)；Ohagen等，J.Virol.73897-906(1999)；Biard-Piechaczyk等，Virology268329-344(2000)；Sanders等，J.NeuroscienceRes.59671-679(2000)；Bajetto等，J.Neurochem.732348-2357(1999)；Zheng等，J.Virol.738256-8267(1999))。
然而，趨化因子受體與其天然配體的結(jié)合似乎不僅是HIV感染的介體，而是起到了更具進(jìn)化和中心的作用。天然配體，前B細(xì)胞生長刺激因子/基質(zhì)細(xì)胞衍生因子(PBSF/SDF-1)與CXCR4趨化因子受體的結(jié)合提供了一種重要的信號傳導(dǎo)機(jī)制CXCR4或SDF-1敲除的小鼠顯示小腦、心臟和胃腸道紊亂，并在子宮內(nèi)死亡(Zou等，Nature，393591-594(1998)；Tachibana等，Nature393591-594(1998)；Nagasawa等，Nature382635-638(1996))。CXCR4缺陷型小鼠也顯示造血功能缺陷(Nagasawa等，Nature382635-638(1996))；表達(dá)CXCR4的淋巴細(xì)胞和造血祖細(xì)胞向SDF-1的遷移似乎對于維持B細(xì)胞譜系和將CD34+祖細(xì)胞定位在骨髓中是重要的(Bleul等，J.Exp.Med.187753-762(1998)；Viardot等，Ann.Hematol.77195-197(1998)；Auiti等，J.Exp.Med.185111-120(1997)；Peled等，Science283845-848(1999)；Qing等，Immunity10463-471(1999)；Lataillade等，Blood95756-768(1999)；Ishii等，J.Immunol.1633612-3620(1999)；Maekawa等，Internal Medicine3990-100(2000)；Fedyk等，J.Leukocyte Biol.66667-673(1999)；Peled等，Blood953289-3296(2000))。
SDF-1與CXCR4結(jié)合時(shí)提供的信號還可能在腫瘤細(xì)胞增殖和與腫瘤生長有關(guān)的血管生成的調(diào)控中起到了重要作用(見Humana Press(1999)出版的疾病中的趨化因子，B.J.Rollins編；Arenburg等，J.Leukocyte Biol.62554-562(1997)；Moore等，J.Invest.Med.46113-120(1998)；Moore等，Trends cardiovasc.Med.851-58(1998)；Seghal等，J.Surg.Oncol.6999-104(1998))；已知的血管生成生長因子VEG-F和bFGF上調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞中的CXCR4水平，而SDF-1可在體內(nèi)誘導(dǎo)腫瘤血管生成(Salcedo等，Am.j.Pathol.1541125-1135(1990))；表達(dá)CXCR4的白血病細(xì)胞遷移并粘附于表達(dá)SDF-1的淋巴結(jié)和骨髓基質(zhì)細(xì)胞(Burger等人，Blood943658-3667(1999)；Arai等人，Eur.J.Haematol.64323-332(2000)；Bradstock等人，Leukemia14882-888(2000))。
SDF-1與CXCR4的結(jié)合已涉及到動脈粥樣硬化(Abi-Younes等人，Circ.Res.86131-138(2000))、腎異體移植排斥(Eitner等人，Transplantation661551-1557(1998))、哮喘和過敏性呼吸道炎癥(Yssel等人，Clinical and Experimenatl Allergy28104-109(1998)；Gonzalo等人，J.Immunol.165499-508(2000))、阿爾茨海默病(Xia等人，J.Neurovirology532-41(1999))和關(guān)節(jié)炎(Nanki等人，J.Immunol.1645010-5014(2000))的發(fā)病機(jī)理。
為了更好地了解趨化因子和它們受體間的關(guān)系，最近通過用單克隆抗體或小分子進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)，來阻斷HIV通過CXCR4趨化因子受體的融合、進(jìn)入和復(fù)制，這可能提出了一種有用的治療性策略。(Schols等人，J.Exp.Med.1861383-1388(1997)；Schols等人，Antiviral Research35147-156(1997)；Bridger等人，Med.Chem.423971-3981(1999)；Bridger等人，“作為HIV抑制劑的二環(huán)酰胺(bicyclam)衍生物”，抗病毒藥物的設(shè)計(jì)發(fā)展，卷3，第161-229頁，JAI press出版(1999)，E.DeClercq編輯)。小分子(如二環(huán)酰胺(bicyclam))表現(xiàn)為對CXCR-4而非CCR-5的特異性結(jié)合(Donzella等人，Nature Medicine，472-77(1998))。這些實(shí)驗(yàn)證明干擾體外HIV進(jìn)入和膜融合到靶細(xì)胞。最近，二環(huán)酰胺還表現(xiàn)出抑制利用CXCR4進(jìn)入的貓免疫缺陷病毒(FIV)的融合和復(fù)制(Egberink等人，J.Virol.736346-6352(1999))。
其它實(shí)驗(yàn)顯示二環(huán)酰胺劑量-依賴性地抑制125I標(biāo)記的SDF-1與CXCR4的結(jié)合和響應(yīng)SDF-1的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)(由細(xì)胞內(nèi)鈣的增加顯示)。因此，二環(huán)酰胺還具有作為基質(zhì)衍生的因子或SDF-1α(CXCR4的天然趨化因子)結(jié)合而產(chǎn)生的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的拮抗劑的功能。二環(huán)酰胺還抑制HIV gp120(包膜)-誘導(dǎo)的未受HIV感染的細(xì)胞內(nèi)的程序死亡(Blanco等人，Antimmicrobial Agentsand Chemother，4451-56(2000))。
美國專利No.5,583,131、No.5,698,546和No.5,817,807(本文將它們?nèi)考{入作為參考)，公開了在體外測試中具有抗HIV-1和HIV-2活性的環(huán)狀化合物。隨后在共同申請的美國專利申請系列號09/111,895和美國專利申請系列號60/172,153中發(fā)現(xiàn)并進(jìn)一步公開這些化合物通過與在免疫系統(tǒng)某些細(xì)胞表面表達(dá)的趨化因子受體CXCR4的結(jié)合，顯示抗HIV活性。這種競爭性結(jié)合保護(hù)這些靶細(xì)胞不受利用CXCR-4受體侵入的HIV感染。另外，這些化合物拮抗CXCR4的天然配體(即趨化因子基質(zhì)細(xì)胞衍生的因子1α(SDF-1))的結(jié)合、信號傳導(dǎo)和趨化作用。我們還發(fā)現(xiàn)這些新穎化合物通過體外與CCR5受體的結(jié)合而顯示出保護(hù)靶細(xì)胞免受HIV感染的作用。
另外，我們在美國專利申請系列號09/495,298中公開了在上述文獻(xiàn)中所描述的環(huán)狀多胺抗病毒藥具有增加白細(xì)胞產(chǎn)生的作用并表現(xiàn)出抗病毒特性。因此，這些藥物可用于控制化療的副作用、提高骨髓移植的成功率、加速傷口愈合和燒傷的治療、以及在白血病中抵抗細(xì)菌感染。
最近，我們在PCT/CA00/00321中公開了一系列雜環(huán)化合物，它們通過與在免疫系統(tǒng)某些細(xì)胞表面表達(dá)的趨化因子受體CXCR4和CCR5的結(jié)合，顯示抗HIV活性。這種競爭性結(jié)合保護(hù)這些靶細(xì)胞不受利用CXCR-4或CCR5受體侵入的HIV感染。另外，這些化合物拮抗CXCR4的天然配體(即趨化因子基質(zhì)細(xì)胞衍生的因子1α(SDF-1))和/或CCR5的天然配體(趨化因子RANTES)的結(jié)合、信號傳導(dǎo)和趨化作用。
在此，我們公開了以和先前公開的大環(huán)化合物類似的方式，通過與趨化因子受體(包括CXCR4或CCR-5)結(jié)合，顯示對靶細(xì)胞免受HIV感染的保護(hù)作用的新穎化合物。
上述文獻(xiàn)的引證并不作為對上文所述的為相關(guān)的已有領(lǐng)域的認(rèn)可。所陳述的這些文獻(xiàn)的日期或表述都是基于本申請人所能獲得的信息，并不構(gòu)成對這些文獻(xiàn)的日期或內(nèi)容正確性的任何承認(rèn)。另外本文將本申請所引用的所有文獻(xiàn)都全部納入作為參考。
發(fā)明簡述本發(fā)明提供了新穎化合物，它們與趨化因子受體結(jié)合并干涉其天然配體與其結(jié)合。當(dāng)將這些化合物用作藥劑時(shí)，顯示保護(hù)靶細(xì)胞免受HIV感染的作用。本發(fā)明其它實(shí)施例是用作趨化因子受體拮抗劑或激動劑的化合物，和與這些化合物抑制趨化因子與其受體結(jié)合的能力相關(guān)的生物活性。
本發(fā)明的化合物具有式 及其鹽和前藥形式，其中X是單環(huán)(5-6元)或稠合的雙環(huán)(9-12元)未取代或取代的環(huán)狀系統(tǒng)，它含有至少一個(gè)選自N，O和S的雜原子；Z是H，或是單環(huán)(5-6元)或稠合的雙環(huán)(9-12元)非取代或取代的環(huán)狀系統(tǒng)，含有至少一個(gè)選自N，O或S的雜原子；Ar是可任選取代的芳環(huán)或雜芳環(huán)；L1、L2和L3分別是鍵、CO、SO2或CH2，其中L2和L3的至少之一必須是CO或SO2；其中L1還可以是亞烷基(2-5C)，其中一個(gè)或兩個(gè)C可任選的被N替代，而該亞烷基本身可任選的被橋聯(lián)亞烷基(3-4C)取代；L2和L3還可以分別是SO2NH、CONH、SO2NHCH2或CONHCH2；n是0，1或2；R1和R2分別是H或直鏈或支鏈或環(huán)狀烷基(1-6C)，其可任選的被取代，其中R2可以是與Y偶聯(lián)的亞烷基；和Y含有至少一個(gè)直接與L3偶聯(lián)的芳族或雜芳族或其它雜環(huán)取代或未取代的環(huán)。
本發(fā)明針對上述式1的化合物，以及這些化合物在治療和制備通過調(diào)節(jié)CXCR4和/或CCR5受體治療病況的藥物中的應(yīng)用。
實(shí)施本發(fā)明的方式本發(fā)明針對式1的化合物，它們能用作調(diào)節(jié)趨化因子受體活性的藥劑。這些趨化因子受體包括(但不限制于)CCR1、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8和CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR-4和CXCR5。
本發(fā)明提供了新穎的式I化合物，它顯示對靶細(xì)胞有抵抗HIV感染的保護(hù)作用，其方式是與趨化因子受體特異性結(jié)合，影響天然配體或趨化因子與靶細(xì)胞的受體，例如CXCR4和/或CCR5的結(jié)合。
式1的化合物可以用作藥劑，影響趨化因子受體，如CCR1、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8和CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR-4和CXCR5，其中所述趨化因子受體作為重要的介體已與許多人類炎癥和免疫調(diào)節(jié)疾病聯(lián)系起來。因此，調(diào)節(jié)這些趨化因子受體活性的化合物可用于治療或預(yù)防這些疾病。
本文所用的術(shù)語“調(diào)節(jié)劑”包括拮抗劑、促效劑、部分拮抗劑和/或部分促效劑、抑制劑和活化劑。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選例中，式1的化合物通過抑制HIV與靶細(xì)胞的趨化因子受體如CXCR4和/或CCR5的結(jié)合，顯示了對抗HIV感染的保護(hù)作用。本發(fā)明包括一種方法，它包括使靶細(xì)胞與一定量的有效抑制病毒與趨化因子受體的結(jié)合的化合物接觸。
抑制趨化因子受體的化合物可用于治療與血細(xì)胞生成相關(guān)的疾病，這些疾病包括(但不限制于)控制化療后的副作用、提高骨髓移植的成功率、加速傷口的愈合和燒傷的治療、以及在白血病中抵抗細(xì)菌感染。
抑制趨化因子受體活性和功能的化合物也可用于治療與炎癥相關(guān)的疾病，這些疾病包括(但不限制于)炎癥或過敏性疾病，如哮喘、過敏性鼻炎、超敏性肺部疾病、超敏性肺炎、嗜酸細(xì)胞性肺炎，遲發(fā)型超敏反應(yīng)、間質(zhì)性肺病(ILD)(如原發(fā)性囊性纖維病變、或與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)的ILD、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、強(qiáng)直性脊柱炎、Sjogren′s綜合征、多肌炎或皮肌炎)；全身性過敏反應(yīng)或超敏反應(yīng)、藥物過敏、昆蟲叮咬過敏；自身免疫病，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、重癥肌無力、初期糖尿??；腎小球腎炎、自身免疫性甲狀腺炎(throiditis)、移植排斥，包括同種異體移植排斥或抑制物抗宿主??；炎癥性腸道疾病，如Crohn病和潰瘍性結(jié)腸炎；脊椎關(guān)節(jié)??；硬皮??；牛皮癬(包括T細(xì)胞介導(dǎo)的牛皮癬)和炎癥性皮膚病如皮炎、濕疹、特應(yīng)性皮炎、變應(yīng)性接觸性皮炎、蕁麻疹；脈管炎(如壞死性、皮膚、和超敏性脈管炎)；嗜酸細(xì)胞性肌炎(myotis)，嗜酸細(xì)胞性筋膜炎；和癌癥。
激活或促進(jìn)趨化因子受體功能的化合物可用于治療與免疫抑制相關(guān)的疾病，如個(gè)體經(jīng)受化療、放療、增強(qiáng)傷口愈合和燒傷治療、自身免疫病或其他藥物治療(如皮質(zhì)類甾醇治療)，或與用于自身免疫病和同種異體移植/移植排斥治療的導(dǎo)致免疫抑制的傳統(tǒng)藥結(jié)合；由于受體功能的先天缺陷或其他原因?qū)е碌拿庖咭种疲缓透腥拘约膊?，如寄生蟲病，包括但不限于蠕蟲感染，如線蟲(round worm)；蟯蟲、蛔蟲、鉤蟲、類圓線蟲、旋毛蟲、絲蟲、吸蟲、內(nèi)臟蠕蟲、內(nèi)臟幼蟲移行(如弓蛔蟲)、嗜酸性細(xì)胞胃腸炎(如異尖線蟲、鼠潤腸線蟲(Phocanema spp.))、皮膚幼蟲移行(巴西鉤蟲(Ancylostona braziliense))、犬鉤蟲(Ancylostoma canium))、導(dǎo)致瘧疾的原生動物間日瘧原蟲(Plasmodium vivax)、人巨細(xì)胞病毒、松鼠猴皰疹病毒(Herpesvirus saimiri)、和Kaposi肉瘤肝病毒，也稱為人肝病毒8，和痘病毒觸染性軟疣病毒(Moluscum contagiosum)。
應(yīng)理解式I的化合物可與其它任何藥物組合物聯(lián)用，只要這種聯(lián)合治療可以用于調(diào)節(jié)趨化因子受體活性，從而預(yù)防和治療炎癥和免疫調(diào)節(jié)性疾病。
還考慮了本發(fā)明可以與一種或多種用于預(yù)防或治療HIV的藥物聯(lián)合。這些藥物的例子包括(1)核苷酸反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，如齊多夫定、地丹諾辛、拉米夫定、扎西他賓、阿巴卡韋、斯塔夫定、阿得弗韋(adefovir)、阿得弗韋二新戊酯(adefovir dipivoxil)、福西夫定妥多酯(fozivudine todoxil)等；(2)非核苷酸反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(包括具有如伊米諾卡(imminocal)、奧替普拉等的抗氧化活性的藥物)，如奈韋拉平、地拉夫定、埃弗韋恩、洛韋利得(loviride)、伊米諾卡、奧替普拉等；和(3)蛋白酶抑制劑如沙奎那韋、利托那韋、印地那韋、那非那韋、安潑那韋、帕利那韋(palinavir)、拉西那韋(lasinavir)等。
將理解本發(fā)明的式1化合物與HIV藥劑的聯(lián)用范圍不限于(1)、(2)和/或(3)，但原則上包括任何對治療HIV有用的藥物組合物的聯(lián)合。另外，在這些聯(lián)用中本發(fā)明的化合物和其他HIV藥劑可分別或聯(lián)合施用。另外，一種藥劑的施用可在另一種藥劑施用之前、同時(shí)或之后。
本發(fā)明式1的化合物可通過口、胃腸外(如肌肉內(nèi)、隔膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、腦池內(nèi)注射或滴注、皮下注射或植入)，通過吸入噴劑、鼻部、陰道、直腸、舌下或外用的施藥途徑，單獨(dú)或一起以合適的劑量單位制劑(含有常規(guī)無毒性藥物學(xué)上可接受的載體、佐劑和適用于各施藥途徑的運(yùn)載體)施用。
式1的化合物都是活性的，并用于治療動物，包括小鼠、大鼠、馬、牛、羊、狗、貓和猴。本發(fā)明的化合物用于人也是有效的。
本發(fā)明式1的化合物可形成水合物或溶劑化物。當(dāng)本發(fā)明式1的化合物以區(qū)域異構(gòu)體、構(gòu)型異構(gòu)體、構(gòu)象異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體形式以及非對映異構(gòu)體的混合物存在時(shí)，如果需要，可以用已知的分離和純化方法分離各異構(gòu)體。當(dāng)本發(fā)明式1化合物是外消旋體時(shí)，它可通過光學(xué)拆分分離成(S)-化合物和(R)-化合物。各光學(xué)異構(gòu)體及其混合物都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明還涉及藥物組合物，含有藥物學(xué)上可接受的載體或稀釋劑，和有效量的式1化合物?？蓡为?dú)施用式1的化合物，或作為和藥物學(xué)可接受的載體的混合物(如固態(tài)制劑，如片劑、膠囊、丸劑、粉末等；液態(tài)制劑如糖漿、針劑等)口腔或非口腔施用。非口腔制劑的例子包括針劑、滴劑、栓劑、子宮托。
在治療或預(yù)防需要趨化因子受體調(diào)節(jié)的情況下，合適的劑量水平通常是每日約0.01-500毫克/公斤病人體重，可單劑或多劑施用。優(yōu)選的劑量水平是每日約0.1-250毫克/公斤。應(yīng)理解任何具體病人的具體劑量水平和劑量頻率可變化，并將依賴于各種因素，包括所用特定化合物的活性，該化合物作用的代謝穩(wěn)定性和長度、年齡、體重、健康狀況、性別、飲食、給藥模式和時(shí)間、排泄速率、藥物配伍、具體情況的嚴(yán)重程度、和經(jīng)受治療的病人。
本發(fā)明還提供了與趨化因子受體結(jié)合并干擾其天然配體與之結(jié)合的新穎化合物。本發(fā)明的化合物可用作顯示保護(hù)靶細(xì)胞免受HIV感染作用的藥物。本發(fā)明的化合物還可用作趨化因子受體的拮抗劑或激動劑，以及其他與這些化合物抑制趨化因子與其受體結(jié)合的能力有關(guān)的生物活性。
本發(fā)明的化合物可以“前藥”形式，即被保護(hù)形式的化合物形式施用，在施給病人后釋放該化合物。例如，該化合物可帶有保護(hù)基，它通過在體液(如血液)中水解而斷開，從而釋放活性化合物，或在體液中被氧化或還原，從而釋放該化合物。前藥的討論可在“Smith and Williams′Introduction to the Principles of DrugDesign”，H.J.Smith，Wright，第二版，London1988中找到。
酸加成鹽是藥物學(xué)上可接受的，如和無機(jī)堿形成的鹽、和有機(jī)堿形成的鹽、和無機(jī)酸形成的鹽、和有機(jī)酸形成的鹽、和堿性或酸性氨基酸形成的鹽等，也在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。與無機(jī)堿形成的鹽包括與堿金屬(如鈉、鉀等)、堿土金屬(如鈣、鎂等)、鋁、銨等形成的鹽。與有機(jī)堿形成的鹽包括與三甲胺、三乙胺、吡啶、皮考啉、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環(huán)己基胺、N，N′-二芐基亞乙基二胺等形成的鹽。與無機(jī)酸形成的鹽的例子包括和鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等形成的鹽。與有機(jī)酸形成的鹽包括與甲酸、草酸、乙酸、酒石酸、甲磺酸、苯磺酸、蘋果酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等形成的酸。與堿性氨基酸形成的鹽的例子包括與精氨酸、賴氨酸、鳥氨酸等形成的鹽。與酸性氨基酸形成的鹽的例子包括與天冬氨酸、谷氨酸等形成的鹽?，F(xiàn)在所稱的無毒性必須根據(jù)未經(jīng)處理的感染病人的預(yù)后來加以考慮。
化合物的進(jìn)一步定義X，Y和Z可以與分子的剩余部分通過任何環(huán)上位置偶聯(lián)。
在一組本發(fā)明的優(yōu)選例中，L1是化學(xué)鍵。
在其它優(yōu)選例中，Z是可任選取代的芳基或雜芳基。在其它優(yōu)選例中，Y是非取代的雜芳環(huán)。
在一組優(yōu)選實(shí)施例中，X或Z是下式的稠合的雙環(huán)系統(tǒng) 其中m可以是0，1或2。
在另一個(gè)優(yōu)選例中，X或Z含有下式的基團(tuán) 它可以是非取代或取代的，其中W是C，N，O或S。特別的優(yōu)選例是 它可以是取代或未取代的，其中W＝NH是優(yōu)選的。
其它優(yōu)選形式包括下式的化合物 或式 其中1是0-3，R′是OH、MeO、SH SMe、CN、CO2Me、F、Cl、Br、NO2、CH3CO、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CH3CONH、CH3SO2NH、CONH2、SO2NH2、CF3或Me；Z1、Z2和Z3分別是CH、CR′或N，其中所述Z1，Z2和Z3中只有兩個(gè)可以是N；和L2和L3如定義。
其它優(yōu)選形式是式 其中1是0-3，R′是OH、MeO、SH SMe、CN、CO2Me、F、Cl、Br、NO2、CH3CO、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CH3CONH、CH3SO2NH、CONH2、SO2NH2、CF3或Me；k是0-2；Z1，Z2和Z3分別是CH、CR′或N，其中所述Z1，Z2和Z3中只有兩個(gè)可以是N；和X，L2和L3如定義。
在式I中，可任選取代的環(huán)系統(tǒng)X或Z是二氫喹啉、四氫喹啉、吡喃并吡啶、二氫吡喃并吡啶、噻喃并吡啶、二氫噻喃并吡啶、二氫-1，5-二氮雜萘和四氫-1，5-二氮雜萘。含氮和硫的雜環(huán)氧化物也包含在本發(fā)明中。在上述環(huán)系統(tǒng)中，任何環(huán)上氮原子可以被氫、取代的烷基、亞烷基、環(huán)烷基或芳基取代，或可以是羧酰胺、氨基甲酸酯或磺酰胺的氮原子。優(yōu)選例是四氫喹啉。
在式I中，X或Z上的“可任選取代基”可以是鹵素、硝基、氰基、羧酸，可任選取代的烷基、亞烷基或環(huán)烷基，可任選取代的羥基、可任選取代的硫醇基，可任選取代的氨基或酰基，可任選取代的羧酸酯、氨基甲酸酯、羧酰胺或磺酰胺基團(tuán)，可任選取代的芳基或雜環(huán)基。
鹵素的例子包括氟、氯、溴、碘等，氟和氯是優(yōu)選的。
可任選取代的烷基的例子包括C1-10烷基，包括甲基、乙基、丙基等，可任選取代的亞烷基的例子包括C2-10亞烷基，如烯丙基、巴豆基、2-戊烯基、3-己烯基等，而可任選取代的環(huán)烷基包括C3-10環(huán)烷基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。就此而言，C1-6烷基、亞烷基和環(huán)烷基是優(yōu)選的。可任選取代基還可以是可任選取代的芳烷基(如苯基C1-4烷基)或雜烷基，例如苯基甲基(芐基)、苯乙基、吡啶基甲基、吡啶基乙基等。雜環(huán)基可以是含有1-4個(gè)雜原子的5或6元環(huán)。
可任選取代的羥基和巰基的例子包括可任選取代的烷基(如C1-10烷基)，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基等，優(yōu)選(C1-6)烷基；可任選取代的環(huán)烷基(如C3-7環(huán)烷基等，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等)；可任選取代的芳烷基(如苯基C1-4烷基，如芐基、苯乙基等)。當(dāng)存在兩個(gè)鄰接羥基或巰基取代基時(shí)，雜原子可以通過烷基連接，如O(CH2)nO和S(CH2)nS(其中n＝1-5)。例子包括甲二氧基、乙二氧基等。也可包含硫-醚基的氧化物如亞砜和砜。
其他可任選取代的羥基例子包括可任選取代的C2-4烷?；?如乙?；?、丙酰基、丁?；惗□；?，C1-4烷基磺?；?如甲磺酰基、乙磺?；?和可任選取代的芳族和雜環(huán)羰基，包括苯甲?；?、吡啶羰基等。
可任選取代的氨基上的取代基可以彼此結(jié)合形成環(huán)狀氨基(如5-6元環(huán)狀氨基等，如四氫吡咯、哌嗪、哌啶、吡咯烷、嗎啉、硫代嗎啉、吡咯、咪唑等)。所述環(huán)狀氨基可以具有取代基，取代基的例子包括鹵素(如氟、氯、溴、碘)、硝基、氰基、羥基、巰基、氨基、羧基、可任選鹵化的C1-4烷基(如三氟甲基、甲基、乙基等)，可任選鹵化的C1-4烷氧基(如甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基等)，C2-4烷?；?如乙?；?、丙?；?，C1-4烷基磺?；?如甲磺?；?、乙磺?；?，優(yōu)選取代基的數(shù)目是1-3。
氨基可被一種基團(tuán)取代一次或兩次(形成仲胺或叔胺)，該基團(tuán)如可任選取代的烷基，包括C1-10烷基(如甲基、乙基和丙基等)；可任選取代的亞烷基，如烯丙基、巴豆基、2-戊烯基、3-己烯基等；或可任選取代的環(huán)烷基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。就此而言，C1-6烷基、亞烷基和環(huán)烷基是優(yōu)選的。胺基還可用芳基或雜環(huán)基、芳烷基(如苯基C1-4烷基)或雜烷基(如苯基、吡啶、苯基甲基(芐基)、苯乙基、吡啶甲基、吡啶乙基等)取代。雜環(huán)基團(tuán)可以是含有1-4個(gè)雜原子的5或6元環(huán)?！翱扇芜x取代氨基”的可任選取代基，與上面定義的“可任選取代的環(huán)氨基”的那些相同。
氨基可被可任選的C2-4烷?；?如乙?；?、丙?；⒍□；?、異丁?；?取代，或C1-4烷基磺?；?如甲磺?；?、乙磺酰基等)或羰基或磺?；〈姆辑h(huán)或雜環(huán)取代，如苯磺?；?、苯甲?；?、吡啶磺酰基、吡啶羰基等。雜環(huán)如上定義。
作為含有X的稠合環(huán)系統(tǒng)上的取代基的可任選取代的酰基的例子包括與氫結(jié)合的羰基或磺?；?；可任選取代的烷基(如C1-10烷基，比如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等，優(yōu)選低級(C1-6)烷基)；可任選取代的環(huán)烷基(如C3-7環(huán)烷基等，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等)；可任選取代的亞烷基(如C2-10亞烷基，如烯丙基、巴豆基、2-戊烯基等，優(yōu)選低級(C2-6)亞烷基等)；可任選取代的環(huán)烯基(如C3-7環(huán)烯基等，如2-環(huán)戊烯基、2-環(huán)己烯基、2-環(huán)戊烯基甲基、2-環(huán)己烯基甲基等)、可任選的5-6元單環(huán)芳基(如苯基、吡啶基等)。
可任選取代的羧酸酯基(酯基)的例子包括可任選取代的烷基(如C1-10烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等，優(yōu)選低級(C1-6)烷基等)；可任選取代的環(huán)烷基(如C3-7環(huán)烷基等，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等)；可任選取代的鏈烯基(如C2-10鏈烯基，如烯丙基、巴豆基、2-戊烯基、3-己烯基等，優(yōu)選低級(C2-6)鏈烯基等)；可任選取代的環(huán)烯基(如C3-7環(huán)烯基等，如2-環(huán)己烯基甲基等)、可任選的芳基(如苯基、萘基等)和C1-4芳基，例如芐基、苯乙基等。還包括甲氧基甲基、甲氧基乙基等。
可任選取代的羧酰胺和磺酰胺基團(tuán)的例子是與上文限定的“可任選取代的氨基”的胺定義相同的。
作為可任選取代基的可任選取代的芳基或雜環(huán)基的例子包括苯基、萘基或5或6元含有1-4個(gè)雜原子的雜環(huán)?？扇芜x的取代基與上述的本質(zhì)上是相同的。
在上述例子中，取代基的數(shù)目可以是1-4，優(yōu)選1-2?？扇芜x取代基上的取代基是與上述可任選取代基相同的。優(yōu)選取代基是鹵素(氟、氯等)、硝基、氰基、羥基、巰基、氨基、羧基、羧酸酯基、磺酸酯基、磺酰胺基、羧酰胺基、可任選鹵化的C1-4烷基、可任選鹵化的C1-4烷氧基(如三氟甲氧基等)、C2-4烷?；?如乙?；⒈；??；蚍减；?，C1-4烷基磺?；?如甲磺酰基、乙磺酰基等)、可任選取代的芳基或雜環(huán)。所述基團(tuán)上的取代基數(shù)目優(yōu)選是1-3。
在上式中，W可以是CH(吡咯)、O(噁唑)、S(噻唑)、NH或NR′(咪唑)，其中R′是C1-6烷基或?；蚧酋；?。使用X或Z的稠合環(huán)系統(tǒng)的例子包括但不限于吲哚、四氫吲哚、苯并咪唑、四氫苯并咪唑、氮雜苯并咪唑、苯并噁唑、四氫苯并噁唑、苯并噻唑、四氫苯并噻唑。優(yōu)選的環(huán)狀系統(tǒng)是咪唑和苯并咪唑。
在上述式I中，Y是任選取代的雜環(huán)基團(tuán)，包括雜芳基或芳基?？扇芜x取代的芳基的例子包括苯和萘、或二氫萘和四氫萘?？扇芜x取代的雜環(huán)基的例子包括5-6元飽和、部分飽和、或芳族雜環(huán)，含有1-4個(gè)雜原子，選自氮、氧和硫。雜環(huán)可以是吡啶、喹啉、異喹啉、咪唑、苯并咪唑、氮雜苯并咪唑、苯并三唑、呋喃、苯并呋喃、噻唑、苯并噻唑、噁唑、苯并噁唑、吡咯、吲哚、二氫吲哚、吲唑、吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯啉、哌啶、哌嗪、四氫喹啉、四氫異喹啉、吡唑、噻吩、異噁唑、異噻唑、三唑、四唑、噁二唑、噻二唑、嗎啉、硫代嗎啉、吡唑烷、咪唑烷、咪唑啉、四氫吡喃、二氫吡喃、苯并吡喃、二噁烷、二噻烷(dithiane)、四氫呋喃、四氫噻吩、二氫呋喃、二氫噻吩等。含有氮和硫的雜環(huán)的氧化物也包括在本發(fā)明中。稠合或非稠合的芳環(huán)或雜芳環(huán)上的可任選的取代基與上述相同。
當(dāng)X或Z是式A、B或C時(shí)，可任選的取代基包括其它環(huán)系統(tǒng)，例如環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、四氫呋喃、四氫噻吩(硫雜環(huán)戊烷)、四氫吡喃、四氫噻喃(硫己環(huán))、苯基、氧雜環(huán)庚三烯、噻庚英、吡咯烷、哌啶等。含氮和硫的雜環(huán)的氧化物也包括在本發(fā)明中。其它可任選的取代基與上述的相同。
本發(fā)明的式I的新穎化合物可以配制成藥物組合物，它可根據(jù)常規(guī)臨床實(shí)踐，外用、透皮，包括靜脈內(nèi)；口腔；和通過任何其它標(biāo)準(zhǔn)藥物學(xué)給藥途徑施給哺乳動物個(gè)體。
現(xiàn)在一般描述了本發(fā)明，參考下列實(shí)施例可進(jìn)一步良好的理解本發(fā)明。它們是為了說明，除非特別指出，不是為了限制本發(fā)明。
實(shí)驗(yàn)通用方法A用NaBH3CN直接還原性胺化在攪拌的胺(1當(dāng)量)的無水甲醇(濃度～0.1M)中，在室溫下一步加入羰基化合物(～1-2當(dāng)量)。一旦羰基溶解(～5分鐘)，一步加入NaBH3CN(～2-4當(dāng)量)，室溫?cái)嚢璧玫降娜芤?。減壓除去溶劑，在剩余物中加入CH2Cl2(20毫升/毫摩爾胺)和鹽水或1.0M NaOH水溶液(10毫升/毫摩爾胺)。分離相，用CH2Cl2(3×10毫升/毫摩爾胺)抽提水相。干燥(Na2SO4)合并的有機(jī)層并濃縮。層析純化粗材料。
通用方法B用NaBH(OAc)3直接還原胺化在攪拌的胺(1當(dāng)量)的CH2Cl2(濃度～0.2M)溶液中室溫加入羰基化合物(～1-2當(dāng)量)、冰醋酸(0-2當(dāng)量)和NaBH(OAc)3(～1.5-3當(dāng)量)，室溫?cái)嚢璧玫缴晌锶芤骸⒎磻?yīng)混合物倒入飽和NaHCO3水溶液或1.0M NaOH水溶液(10毫升/毫摩爾胺)。分離相，用CH2Cl2(3×10毫升/毫摩爾胺)抽提水相。用(Na2SO4)干燥合并的有機(jī)相并濃縮。層析純化粗材料。
通用方法C2-硝基苯磺?；?nosyl)的去保護(hù)在攪拌的硝基苯磺酰基保護(hù)好的胺(1當(dāng)量)的無水CH3CN(或DMF)溶液(濃度～0.05M)中，室溫下加入苯硫酚(4-8當(dāng)量)，然后加入粉末狀K2CO3(8-12當(dāng)量)。室溫(或50℃)攪拌得到的亮黃色溶液1-24小時(shí)。減壓除去溶劑，在剩余物中加入CH2Cl2(10毫升/毫摩爾胺)和水(2毫升/毫摩爾胺)。分離相，用CH2Cl2(3×5毫升)抽提水相。干燥(Na2SO4)合并得到的有機(jī)層，并濃縮。層析純化粗材料得到游離堿。
其他后處理方法過濾反應(yīng)混合物，濃縮得到黃色油，用層析在堿性氧化鋁上純化(洗脫液CH2Cl2然后20∶1的CH2Cl2-CH3OH)，得到無色油狀游離堿。
通用方法D用飽和HBr(氣體)乙酸溶液形成鹽在游離堿的冰醋酸(或二噁烷)(2毫升)溶液中加入HBr(氣體)的乙酸(或二噁烷)飽和溶液(2毫升)。然后加入大量乙醚(25毫升)沉淀固體，使它沉淀到燒瓶底部，倒出上清液。用乙醚傾析(3×25毫升)洗滌固體，真空除去剩下的痕量溶劑。為了進(jìn)一步純化(當(dāng)需要時(shí))，可將固體溶于甲醇，并用大量乙醚重復(fù)沉淀。通過傾析用乙醚洗滌固體，然后真空(0.1托)干燥固體得到所需化合物。
通用方法ESEM去保護(hù)在SEM保護(hù)的化合物(1當(dāng)量)攪拌的溶液中加入6N HCl(30ml/mol)，所得溶液在50℃攪拌指定時(shí)間。溶液用水稀釋(50ml/mmol)，用NaHCO3中和并用EtOAc抽提(3×100ml/mmol)。干燥(Na2SO4)合并的有機(jī)相，并濃縮。層析純化粗材料。
通用方法FEDCI偶聯(lián)在胺(1當(dāng)量)、酸(1.1當(dāng)量)、1-羥基苯并三唑(1.1當(dāng)量)、4-甲基嗎啉(1.5當(dāng)量)的無水DMF(約0.3M)的攪拌的溶液中，室溫下氮?dú)庀录尤隕DCI(1.1當(dāng)量)。得到的溶液在室溫?cái)嚢柚付〞r(shí)間。真空除去DMF。用CH2Cl2(100ml/mmol)稀釋混合物，用NaHCO3洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮。
通用方法G醇的甲磺?；诖?1當(dāng)量)和Et3N(1.2當(dāng)量)的無水CH2Cl2(約0.1M)的攪拌的溶液中，0℃在氮?dú)庀碌渭覯sCl(1.1當(dāng)量)。得到的溶液在指定溫度下攪拌指定時(shí)間。用CH2Cl2(100mL/mmol)稀釋混合物，用NH4Cl水溶液洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮。
通用方法H用甲磺酸酯的取代反應(yīng)在胺(1.5當(dāng)量)和Et3N(1.0當(dāng)量)的無水CH2Cl2(約0.2M)的攪拌的溶液中，在0℃氮?dú)庀碌渭蛹谆撬狨?1.0當(dāng)量)溶液。得到的溶液在室溫下攪拌指定時(shí)間。用CH2Cl2(100ml/mmol)稀釋混合物，用硅藻土過濾并濃縮。層析純化粗材料。
實(shí)施例1 AMD9362N-吡啶-2-基-4-[(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基氨基)甲基]-苯甲酰胺的制備4-氯甲基-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺在2-氨基吡啶(304mg，3.22mmol)和三乙胺(0.8ml，5.70mmol)的無水THF(5ml)的預(yù)冷(冰浴)溶液中加入4-氯甲基苯甲酰氯(282mg，1.40mmol)的THF(5ml)溶液。反應(yīng)混合物在0℃在N2下攪拌3小時(shí)，然后用300ml乙酸乙酯稀釋。得到的有機(jī)溶液用飽和NH4Cl、鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并蒸發(fā)。剩余物在硅膠上用10％乙酸乙酯的己烷溶液快速層析純化，得到白色固態(tài)的標(biāo)題化合物(170mg，49％)。1H NMR(CDCl3)δ4.63(s，2H)，7.07(dd，1H，J＝5.1，7.2Hz)，7.50(d，2H，J＝8.1)，7.76(ddd，1H，J＝1.5，7.8，8.1Hz)，7.92(d，2H，J＝8.4Hz)，8.21(d，1H，J＝4.5Hz)，8.38(d，1H，J＝8.4Hz)，8.89(br，s，1H)；ES-MS m/z247.0(M+H)。
4-{[(2-硝基苯磺?；?-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺在CH3CN(3ml)中在N2下加熱回流8-[N-(2-硝基苯磺?；?]氨基-5，6，7，8-四氫喹啉(230mg，0.69mmol)、4-氯甲基-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺(170mg，0.69mmol)和K2CO3(285mg，2.06mmol)24小時(shí)。用200ml乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，用飽和NaHCO3，然后用鹽水洗滌，并用Na2SO4干燥。蒸發(fā)溶劑并通過快速層析在硅膠上用6％乙酸乙酯的CH2Cl2溶液純化，得到白色泡沫狀標(biāo)題化合物(344mg，92％)。1HNMR(CDCl3)δ1.61-1.65(m，1H)，1.74-1.86(m，2H)，2.33-2.37(m，1H)，2.59-2.65(m，2H)，3.92(d，1H，J＝16.2)，4.87(d，1H，J＝16.5Hz)，5.32(dd，1H，J＝5.8，11.3Hz)，7.04-7.11(m，2H)，7.31-7.37(m，3H)，7.49-7.67(m，3H)，7.73-7.80(m，3H)，8.15(d，1H，J＝7.8Hz)，8.22(d，1H，J＝4.2Hz)，8.31(d，1H，J＝4.2Hz)，8.35(d，1H，J＝8.4Hz)，8.45(br，s，1H)；ES-MS m/z544.1(M+H)。
用通用方法C使4-{[(2-硝基苯磺?；?-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺(340mg，0.62mmol)、硫代苯酚(0.12mL，1.24mmol)和K2CO3(258mg，1.87mmol)在DMF(3ml)中在室溫下氮?dú)庀路磻?yīng)16小時(shí)，然后在硅膠上(2mm板，3∶3∶94 CH3OH-NH3H2O-CH2Cl2)徑向?qū)游黾兓植牧希玫降S色油狀A(yù)MD9362(210mg，93％)。1H NMR(CDCl3)δ1.72-1.87(m，2H)，1.98-2.09(m，1H)，2.15-2.23(m，1H)，2.73-2.91(m，2H)，3.00(br，s，1H)，3.87(dd，1H，J＝5.1，7.5Hz)，4.02(d，1H，J＝13.8Hz)，4.04(d，1H，J＝13.8Hz)，7.06-7.10(m，2H)，7.38(d，1H，J＝7.5Hz)，7.58(d，2H，J＝8.1Hz)，7.76(ddd，1H，J＝1.8，6.9，8.7Hz)，7.88(d，2H，J＝8.4Hz)，8.31(d，1H，J＝4.2Hz)，8.38-8.41(m，2H)，8.52(br，s，1H)；13CNMR(CDCl3)δ20.04，29.12，29.22，51.87，58.09，114.61，120.20，122.31，127.78，128.91，132.87，133.11，137.32，138.82，146.04，147.25，148.26，152.10，157.63，166.15；ES-MS m/z359.2(M+H)；(C22H22N4O)·0.7(H2O)的分析計(jì)算值C，71.21；H，6.36；N，15.10。實(shí)測值C，71.16；H，6.02；N，14.79。
實(shí)施例2 AMD93704-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)氨基]-甲基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺的制備在氮?dú)庀?，CH3CN(3ml)中，加熱回流N-叔丁氧基羰基(boc)-氯甲基苯并咪唑(115mg，0.43mmol)、N-吡啶-2-基-4-[(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基氨基)-甲基]-苯甲酰胺(AMD9362)(155mg，0.43mmol)和K2CO3(179mg，1.29mmol)24小時(shí)。用200ml乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，并用飽和NaHCO3，鹽水洗滌，并用Na2SO4干燥。蒸發(fā)溶劑并通過在硅膠上快速層析，然后在硅膠(2mm板，3∶3∶94CH3OH-NH3H2O-CH2Cl2)上徑向?qū)游黾兓Ｓ辔?，得到白色泡沫狀A(yù)MD9370(100mg，47％)。1H NMR(CDCl3)δ1.68-1.75(m，1H)，1.97-2.08(m，2H)，2.26-2.32(m，1H)，2.71-2.84(m，1H)，2.86-2.91(m，1H)，3.84(s，2H)，3.95(d，1H，J＝16.5Hz)，4.08-4.14(m，1H)，4.22(d，1H，J＝16.0Hz)，7.03-7.07(m，1H)，7.16-7.22(m，3H)，7.45(d，1H，J＝6.9Hz)，7.52-7.61(m，3H)，7.65(d，1H，J＝7.5Hz)，7.73(ddd，1H，J＝1.8，7.2，8.7Hz)，7.80(d，2H，J＝8.1Hz)，8.27-8.29(m，1H)，8.33(d 1H，J＝8.4Hz)，8.44(br，s，1H)，8.72-8.80(m，1H)；13C NMR(CDCl3)δ21.72，23.30，29.56，49.29，54.16，60.83，111.39，114.52，120.17，122.29，122.81，127.72，129.28，133.58，135.17，137.76，138.77，144.61，147.38，148.21，152.00，156.13，157.54，165.99；ES-MS m/z489.2(M+H)；(C30H28N6O)·0.6(H2O)·0.7(CHCl3)分析計(jì)算值C，63.25；H，5.17；N，14.42。實(shí)測值C，63.56；H，5.25；N，14.31。
實(shí)施例3 AMD9363N-吡啶-2-基甲基-4-[(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基氨基)-甲基]-苯甲酰胺的制備4-氯甲基-N-吡啶-2-基甲基-苯甲酰胺在2-氨基甲基吡啶(133mg，1.23mmol)和三乙胺(0.35ml，2.50mmol)的無水THF(3ml)的預(yù)冷(冰浴)溶液中加入4-氯甲基苯甲酰氯(240mg，1.23mmol)的THF(3ml)溶液。反應(yīng)物在氮?dú)庀拢?℃攪拌2小時(shí)，然后用300ml乙酸乙酯稀釋。得到的有機(jī)溶劑用飽和NH4Cl，然后用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并蒸發(fā)。用50％乙酸乙酯的己烷溶液在硅膠上快速層析純化剩余物，得到淡黃色油狀標(biāo)題化合物(314mg，95％)。1H NMR(CDCl3)δ4.62(s，2H)，4.76(d，2H，J＝4.5Hz)，7.21-7.26(m，1H)，7.32(d，1H，J＝7.8Hz)，7.47(d，2H，J＝8.4Hz)，7.60(br，s，1H)，7.69(ddd，1H，J＝1.8，7.5，7.8Hz)，7.86(d，2H，J＝8.4Hz)，8.57(d，1H，J＝4.8Hz)；ES-MS m/z261.0(M+H)。
4-{[(2-硝基苯磺?；?-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-N-吡啶-2-基甲基-苯甲酰胺在N2下，CH3CN(4ml)中加熱回流8-(2-硝基苯磺?；?氨基-5，6，7，8-四氫喹啉(402mg，1.20mmol)、4-氯甲基-N-吡啶-2-基甲基-苯甲酰胺(314mg，1.20mmol)和K2CO3(498mg，3.60mmol)24小時(shí)。用200ml乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，用飽和NaHCO3，然后用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)。蒸發(fā)溶劑，在硅膠上用50％乙酸乙酯的CH2Cl2溶液快速層析純化，得到白色泡沫狀標(biāo)題化合物(603mg，90％)。1H NMR(CDCl3)δ1.56-1.61(m，1H)，1.74-2.05(m，2H)，2.32-2.36(m，1H)，2.58-2.64(m，2H)，3.95(d，1H，J＝16.2Hz)，4.74(d，2H，J＝4.5Hz)，4.85(d，1H，J＝15.9Hz)，5.30(dd，1H，J＝11.1，17.4Hz)，7.05(dd，1H，J＝4.5，7.5Hz)，7.22-7.29(m，2H)，7.34(dd，2H，J＝7.5，7.8Hz)，7.48-7.73(m，8H)，8.12-8.15(m，1H)，8.20-8.24(m，1H)，8.45-8.59(m，1H)；ES-MS m/z558.2(M+H)。
用通用方法C使4-{[(2-硝基苯磺酰基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-N-吡啶-2-基甲基-苯甲酰胺(600mg，1.07mmol)、硫代苯酚(0.22mL，2.14mmol)和K2CO3(445mg，3.22mmol)在DMF(5ml)中在室溫下N2下反應(yīng)16小時(shí)，然后在硅膠上(2mm板，3∶3∶94 CH3OH-NH3H2O-CH2Cl2)徑向?qū)游黾兓植牧希玫降S色油狀A(yù)MD9363(390mg，93％)。1H NMR(CDCl3)δ1.76-1.85(m，2H)，1.97-2.02(m，1H)，2.10-2.21(m，1H)，2.70-2.89(m，2H)，3.82-3.86(m，1H)，3.94(d，1H，J＝13.5Hz)，4.02(d，1H，J＝13.8Hz)，4.76(d，2H，J＝4.8Hz)，7.06(dd，1H，J＝4.8，7.5Hz)，7.20-7.26(m，1H)，7.34(dd，2H，J＝7.5，15.6Hz)，7.52(d，2H，J＝8.1Hz)，7.50-7.52(m，1H)，7.68(ddd，1H，J＝1.5，7.5，7.8Hz)，7.83(d，2H，J＝8.1Hz)，8.39(d，1H，J＝3.9Hz)，8.56(d，1H)；13C NMR(CDCl3)δ20.02，29.07，29.21，45.14，51.86，57.97，122.26，122.51，122.75，127.59，128.65，132.84，133.21，137.17，137.28，145.02，147.21，149.37，156.78，157.68，167.69；ES-MS m/z373.2(M+H)；(C23H24N4O)·0.5(H2O)·0.3(CHCl3)·0.2(C4H8O2)的分析計(jì)算值C，66.56；H，6.23；N，12.88。實(shí)測值C，66.20；H，6.16；N，12.88。
實(shí)施例4 AMD93694-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-N-吡啶-2-基甲基-苯甲酰胺(氫溴酸鹽)的制備在N2下，CH3CN(4ml)中加熱回流N-BOC-氯甲基苯并咪唑(215mg，0.84mmol)、N-吡啶-2-基甲基-4-[(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基氨基)-甲基]-苯甲酰胺(AMD9363)(300mg，0.84mmol)和K2CO3(346mg，2.50mmol)24小時(shí)。用200ml乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物，用飽和NaHCO3，然后用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)。蒸發(fā)溶劑，在硅膠上快速層析，然后在硅膠上(1mm板，3∶3∶94 CH3OH-NH3H2O-CH2Cl2)徑向?qū)游觯玫降S色油狀的標(biāo)題化合物的游離堿(120mg，28％)。
使用通用方法D上述油轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的氫溴酸鹽，得到AMD9369。1H NMR(D2O)δ1.82-1.95(m，1H)，2.19-2.30(m，2H)，2.41-2.45(m，1H)，3.01-3.02(m，2H)，3.78(d，1H，J＝12.6Hz)，3.87(d，1H，J＝12.6Hz)，4.43(d，1H，J＝16.5Hz)，4.62(d，1H，J＝16.2Hz)，4.72(s，2H)，4.92-4.95(m，1H)，7.23(d，2H，J＝8.4Hz)，7.27-7.32(m，2H)，7.35(d，2H，J＝8.4Hz)，7.45-7.54(m，2H)，7.80(d，1H，J＝8.1Hz)，7.90-7.96(m，2H)，8.39(d，1H，J＝8.1Hz)，8.52-8.59(m，1H)，8.67(dd，1H，J＝0.6，5.7Hz)，8.76(d，1H)；13C NMR(D2O)δ20.43，21.06，27.86，41.49，50.28，56.74，63.48，113.83，126.15，126.41，127.31，130.33，130.51，131.00，139.78，141.03，141.34，141.50，147.59，148.34，150.62，151.49，153.11，169.39；ES-MS m/z503.14(M+H)；(C31H30N6O)·3.0(HBr)·2.4(H2O)的分析計(jì)算值C，47.22；H，4.83；N，10.66；Br，30.40。實(shí)測值C，47.35；H，4.98；N，10.37；Br，30.35。
實(shí)施例5 AMD9728[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基甲基]-N-(2-羥苯基)-苯甲酰胺(氫溴酸鹽)的制備4-甲酰基-N-(2-羥苯基)-苯甲酰胺的制備在室溫下攪拌2-硝基苯酚(1.55g，11.2mmol)和4-氯羰基苯甲酸甲酯(2.44g，12.2mmol)的THF(14ml)和吡啶(2.8ml)溶液2小時(shí)。反應(yīng)物用飽和碳酸氫鈉(30ml)和EtOAc(20ml)稀釋，分離相并用EtOAc(2×15ml)抽提水相。干燥(Na2SO4)合并的有機(jī)抽提物，過濾并減壓濃縮，得到對苯二甲酸1-甲酯4-(2-硝基苯基)(3.15g，94％)。1H NMR(CDCl3)δ3.98(s，3H)，7.43(d，1H，J＝7.8Hz)，7.48(t，1H，J＝7.8Hz)，7.73(t，1H，J＝7.8Hz)，8.20(m，4H)，8.27(m，1H)。
在對苯二甲酸1-甲酯4-(2-硝基苯基)酯(3.13g，10.4mmol)的冰醋酸(35ml)溶液中加入鐵粉(小于5微米篩目，1.6g，28.0mmol)，混合物回流攪拌1.5小時(shí)。冷卻混合物，室溫?cái)嚢?小時(shí)，減壓濃縮。剩余物在飽和碳酸氫鈉(75ml)和乙酸乙酯(75ml)之間分配，分離相并用飽和碳酸氫鈉(50ml)洗滌有機(jī)層。干燥(MgSO4)有機(jī)提取物，過濾，濃縮并在硅膠上(2％MeOH/CH2Cl2)純化，得到(2-羥苯基)-對苯二甲酸甲酯(1.31g，46％)。1H NMR(CDCl3)δ3.98(s，3H)，6.95(t，1H，J＝7.8Hz)，7.07(d，1H，J＝7.8Hz)，7.19(t，1H，J＝7.8Hz)，7.28(d，1H，J＝7.8Hz)，7.98(d，2H，J＝8.4Hz)，8.20(m，4H)。
在(2-羥苯基)-對苯二甲酸甲酯(1.31g，4.8mmol)的THF(50ml)溶液中，在-78℃加入DIBAL-H(27ml，1.0M的THF)溶液。反應(yīng)物溫至室溫，攪拌1小時(shí)，并用飽和碳酸鉀酒石酸鹽溶液(15ml)淬滅。劇烈攪拌二相混合物1小時(shí)，分離相并干燥(MgSO4)有機(jī)層，過濾，濃縮并在硅膠(5％MeOH/CH2Cl2)上柱層析純化，得到4-羥甲基-N-(2-羥苯基)-苯甲酰胺(0.58g，50％)。1H NMR(CDCl3)δ1.83(t，1H(OH))，4.82(d，2H，J＝6.0Hz)，6.93(t，1H，J＝7.8Hz)，7.08(t，1H，J＝7.8Hz)，7.19(d，2H，J＝7.8Hz)，7.53(d，2H，J＝6.0Hz)，7.92(d，2H，J＝7.8Hz)，8.07(br，1H)，8.62(s，1H)。
將上述4-羥甲基-N-(2-羥苯基)苯甲酰胺(0.56g，2.3mmol)溶于CH2Cl2(12ml)和THF(12ml)，用活化的MnO2(2.0g，23mmol)處理并在室溫下攪拌過夜。混合物濾過硅藻土，用CH2Cl2洗滌濾餅，減壓除去洗脫液中的溶劑。在硅膠(5％MeOH/CH2Cl2)上柱層析純化粗產(chǎn)物得到4-甲?；?N-(2-羥苯基)-苯甲酰胺(0.05g，10％)。1H NMR(CDCl3)δ1.83(t，1H(OH))，4.82(d，2H，J＝6.0Hz)，6.93(t，1H，J＝7.8Hz)，7.08(t，1H，J＝7.8Hz)，7.19(d，2H，J＝7.8Hz)，7.53(d，2H，J＝6.0Hz)，7.92(d，2H，J＝7.8Hz)，8.07(br，1H)，8.62(s，1H)。
用通用方法A在4-甲?；?N-(2-羥苯基)-苯甲酰胺(50毫克，0.2毫摩爾)和(N-叔丁氧基羰基苯并咪唑-2-基甲基)-2-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-胺(75mg，0.2mmol)的MeOH(2毫升)溶液中加入NaBH3CN(25毫克，0.4毫摩爾)，室溫?cái)嚢杌旌衔?6小時(shí)。在硅膠(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，98∶1∶1)上徑向?qū)游黾兓植牧希玫綗o色油狀的烷基化產(chǎn)物(11mg，10％)。1H NMR(CDCl3)δ1.69(m，1H)，1.97(m，2H)，2.17(m，1H)，2.80(m，2H)，3.70(s，2H)，3.92(d，1H，J＝16.8Hz)，4.06(m，1H)，4.10(d，1H，J＝17.1Hz)，6.84(t，1H，J＝6.0Hz)，6.95(d，2H，J＝6.0Hz)，7.20(m，4H)，7.44(m，4H)，7.63(br，1H)，7.73(d，2H，J＝7.2Hz)，8.00(d，1H，J＝6.0Hz)，8.63(d，1H，J＝3.5Hz)，8.78(s，1H)。
用通用方法D將上述油(11mg)轉(zhuǎn)化成氫溴酸鹽，然后將此中間物固體從甲醇/乙醚中重沉淀，得到淡黃色固態(tài)的AMD9628(15mg)。1H NMR(D2O)δ1.87(br m，1H)，2.25(m，2H)，2.44(br m，1H)，3.05(br m，2H)，3.78(d，1H，J＝12.6Hz)，3.88(d，1H，J＝12.6Hz)，4.45(d，1H，J＝16.2Hz)，4.64(d，1H，J＝16.2Hz)，4.75(m，1H)，7.02(d，2H，J＝7.8Hz)，7.22(d，1H，J＝7.8Hz)，7.24(d，2H，J＝11.4Hz)，7.34(d，1H，J＝7.8Hz)，7.41(d，2H，J＝7.8Hz)，7.45(d，2H，J＝9.0Hz)，7.55(dd，2H，J＝3.3，6.3Hz)，7.96(t，1H，J＝8.4Hz)，8.42(d，1H，J＝8.1Hz)，8.79(d，1H，J＝5.4Hz)；13CNMR(D2O)δ20.44，21.04，27.86，50.32，56.76，63.57，113.82(2C)，116.90，121.15，124.08，126.19，126.38，126.59，126.81(2C)，127.39(2C)，128.62，130.40(2C)，130.47，132.12，139.76，141.13(2C)，148.34(2C)，150.16，150.76，151.50.ES-MS m/z504(M+H)。C31H29N5O2·2.2HBr·2.0H2O的分析計(jì)算值C，52.05；H，4.96；N，9.79；Br，24.21。實(shí)測值C，52.07；H，5.01；N，9.69；Br，24.21。
實(shí)施例6 AMD9560N-吡啶-2-基-3-[(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基氨基)-甲基]-苯甲酰胺(氫溴酸鹽)的制備3-氯甲基-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺的制備 在2-氨基吡啶(2.0g，21.20mmol)的無水DMF(10ml)的預(yù)冷(冰浴)溶液中加入3-氯甲基苯甲酰氯(1.51ml，10.60mmol)的溶液。反應(yīng)混合物在氮?dú)庀略?℃攪拌1小時(shí)，在50℃攪拌0.5小時(shí)。真空濃縮濾液，過濾生成的白色固體，用甲醇洗滌。濾液真空濃縮，在硅膠(己烷/EtOAc，4∶1)上快速層析純化粗產(chǎn)物，得到無色油狀的標(biāo)題化合物(402mg，15％)。1H NMR(CDCl3)δ4.63(s，2H)，7.63(dd，1H，J＝5.1，7.2Hz)，7.49(t，1H，J＝7.6Hz)，7.59(d，1H，J＝7.8Hz)，7.76(ddd，1H，J＝1.8，9.0，9.0Hz)，7.78(d，1H，J＝7.8Hz)，7.96(s，1H)，8.22(d，1H，J＝4.5Hz)，8.39(d，1H，J＝8.4Hz)，8.96(br s，1H)。
3-{[(2-硝基-苯磺?；?-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺的制備 在CH3CN(2.5ml)中，氮?dú)庀拢?0℃加熱8-[N-(2-硝基苯磺?；?]氨基-1，2，3，4-四氫喹啉(248mg，0.74mmol)、3-氯甲基-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺(183mg，0.74mmol)和K2CO3(308mg，2.23mmol)4小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯稀釋，濾過硅藻土。蒸發(fā)溶劑并在硅膠(EtOAc/CH2Cl21∶19)上快速層析純化，得到淡黃色形式的標(biāo)題化合物(298mg，74％)。1H NMR(CDCl3)δ1.21-1.29(m，2H)，1.90-2.05(m，1H)，2.40-2.45(m，1H)，2.68-2.75(m，2H)，4.06(d，1H，J＝15.0Hz)，4.79(d，1H，J＝15.0Hz)，5.37(dd，1H，J＝4.5，12.0Hz)，6.91-7.09(m，2H)，7.35-7.37(m，2H)，7.49-7.54(m，5H)，7.61-7.74(m，2H)，8.12(d，1H，J＝4.2Hz)，8.31-8.34(m，3H)，8.42(br s，1H)。
用2-硝基苯磺?；?nosyl)去保護(hù)方法C在N2，室溫下使3-{[(2-硝基-苯磺?；?-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺(298mg，0.55mmol)、硫代苯酚(0.17ml，1.65mmol)和K2CO3(379mg，2.75mmol)的DMF(5.5ml)在室溫下，N2下反應(yīng)1.5小時(shí)，然后在硅膠(CH3OH/NH3H2O/CH2Cl21∶1∶48)上層析純化粗材料，得到白色固態(tài)的所需酰胺(144mg，73％)。
使用HBr鹽形成通用方法D將上述固體轉(zhuǎn)化成氫溴酸鹽，得到白色粉末狀A(yù)MD9650。1H NMR(D2O)δ2.00-2.04(m，2H)，2.31-2.46(m，2H)，2.92-3.15(m，2H)，4.55(d，1H，J＝13.2Hz)，4.66(d，1H，J＝13.2Hz)，4.86-4.90(m，1H)，7.65-7.73(m，3H)，7.76-7.81(m，2H)，7.86(d，1H，J＝7.8Hz)，8.05(d，1H，J＝8.1Hz)，8.14(s，1H)，8.19(d，1H，J＝4.8Hz)，8.43-8.49(m，2H)，8.63(d，1H，J＝4.8Hz)；13C NMR(D2O)δ17.21，24.26，27.02，49.49，55.03，117.53，121.88，126.96，129.82，130.41，130.51，131.77，132.95，135.83，137.86，138.84，143.71，144.80，145.75，147.95，148.09，170.41.ES-MS m/z359(M+H)。(C22H22N4O)·3.0(HBr)·2.0(H2O)分析計(jì)算值C，41.47；H，4.59；N，8.79；Br，37.62實(shí)測值C，41.70；H，4.60；N，8.60，Br，37.33。
實(shí)施例7
AMD9579N-吡啶-2-基-甲基-3-[(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基氨基)-甲基]-苯磺酰胺(氫溴酸鹽)的制備吡啶-2-基-3-({(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-氨基}-甲基)-苯甲酰胺 用還原性氨化通用方法B在室溫下，N-吡啶-2-基-3-[(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基氨基)-甲基]-苯甲酰胺(AMD9560)(80mg，0.22mmol)、1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-甲醛(62mg，0.22mmol)、NaBH(OAc)3(142mg，0.67mmol)和AcOH(90微升)反應(yīng)1.5小時(shí)，然后在硅膠(CH2Cl2/MeOH、NH4OH98∶1∶1)上柱層析，得到白色泡沫狀標(biāo)題化合物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.00(s，9H)，0.69(2H，dd，J＝8.4，8.1Hz)，1.24-1.25(m，1H)，2.03-2.14(m，2H)，2.25-2.29(m，1H)，2.65-2.88(m，2H)，3.21-3.34(m，2H)，3.79(d，1H，J＝15.0Hz)，3.90(d，1H，J＝12.0Hz)，4.09(dd，1H，J＝9.0，6.0Hz)，4.25(s，2H)，5.73(d，1H，J＝12.0Hz)，6.16(d，1H，J＝12.0Hz)，7.03-7.10(m，2H)，7.16-7.20(m，2H)，7.30-7.34(m，3H)，7.45(d，1H，J＝7.5Hz)，7.64-7.69(m，2H)，7.74-7.80(m，1H)，8.25(s，1H)，8.39-8.41(m，2H)，8.71(d，1H，J＝3.3Hz)，8.98(s，1H)。
用SEM去保護(hù)通用方法E；吡啶-2-基-3-({(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-[1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-氨基}-甲基)-苯甲酰胺(61mg，0.10mmol)與6N HCl(3.5ml)在50℃反應(yīng)3小時(shí)，然后在硅膠(CH2Cl2/MeOH/NH4OH98∶1∶1)上柱層析，得到所需的白色泡沫狀產(chǎn)物(46mg，96％)。
用HBr鹽形成通用方法D將上述泡沫轉(zhuǎn)化成氫溴酸鹽，得到白色粉末狀A(yù)MD9579。1H NMR(300MHz，D2O)δ1.90-1.96(m，1H)，2.18-2.33(m，2H)，2.44-2.48(m，1H)，3.02-3.03(m，2H)，3.85(d，1H，J＝12.9Hz)，3.94(d，1H，J＝12.9Hz)，4.45(d，1H，J＝16.5Hz)，4.64(d，1H，J＝16.2Hz)，4.67-4.78(m，1H)，7.26-7.40(m，4H)，7.43-7.50(m，3H)，7.61(s，1H)，7.66(d，2H，J＝8.1Hz)，7.93(dd，1H，J＝7.2，5.7Hz)，8.40(d，2H，J＝7.8Hz)，8.45(d，1H，J＝6.0Hz)，8.77(d，1H，J＝5.4Hz)；13CNMR(75.5MHz，D2O)δ20.45，21.05，27.86，50.20，56.72，63.37，113.92，117.32，121.93，126.19，126.65，127.02，129.50，129.65，130.47，130.85，135.53，137.80，139.10，139.81，141.07，147.13，148.15，148.35，150.66，151.62，169.08.ES-MS m/z489(M+H)。C30H28N6O·2.7(HBr)·3.4H2O·0.2(C4H10O)的分析計(jì)算值C，47.24；H，5.08；N，10.73，Br，27.55；實(shí)測值C，47.26；H，4.89；N，10.51；Br，27.41。
實(shí)施例8 AMD9656N-苯基-3-[(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基氨基)-甲基]-苯甲酰胺(氫溴酸鹽)3-氯甲基-N-苯基甲酰胺的制備 在攪拌的苯胺(0.4ml，4.30mmol)的無水CH2Cl2(10ml)溶液中加入3-氯甲基苯甲酰氯(360mg，1.90mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。減壓除去溶劑。在強(qiáng)酸離子交換樹脂柱上純化剩余物(用甲醇洗脫)得到白色固態(tài)的標(biāo)題化合物(400mg，86％)。
在N2下，在CH3CN中85℃加熱8-[N-(2-硝基苯磺?；?]氨基-1，2，3，4-四氫喹啉(332mg，1.00mmol)、3-氯甲基-N-苯基-苯甲酰胺(245mg，1.00mmol)和K2CO3(412mg，2.99mmol)過夜。真空濃縮反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯稀釋，用水，NaCl(水溶液)洗滌，干燥(Na2SO4)。蒸發(fā)溶劑，在硅膠(3∶7EtOAc-己烷；3∶7EtOAc-CH2Cl2)上快速層析純化剩余物得到黃色泡沫狀標(biāo)題化合物(531mg，98％)。
用2-硝基苯磺?；?nosyl)去保護(hù)方法C在N2，室溫下使3-{[(2-硝基-苯磺?；?-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-N-吡啶-2-基-苯甲酰胺(531mg，0.98mmol)、硫代苯酚(0.20ml，1.95mmol)和K2CO3(404mg，2.90mmol)在DMF(5ml)中，在室溫下，N2下反應(yīng)2天，然后在硅膠(CH3OH-NH3H2O-CH2Cl21∶1∶98)上層析純化粗材料，得到白色泡沫狀的所需化合物(200mg，57％)。
使用通用方法D用乙酸/HBr溶液將上述泡沫(200mg，0.56mmol)轉(zhuǎn)化成氫溴酸鹽，然后從乙醚中重新沉淀鹽，得到白色固態(tài)的AMD9656。1H NMR(CD3OD)δ1.88-1.98(m，1H)，2.01-2.22(m，2H)，2.48-2.56(m，1H)，2.87-3.05(m，2H)，4.44(d，1H，J＝12.9Hz)，4.55(d，1H，J＝12.9Hz)，4.64(dd，1H，J＝5.7，9.3Hz)，7.16(dd，1H，J＝7.2，7.2Hz)，7.37(dd，2H，J＝8.4，8.4Hz)，7.45(dd，1H，J＝4.8，7.8Hz)，7.64(dd，1H，J＝7.8，7.8Hz)，7.70(d，2H，J＝8.1Hz)，7.81(dd，2H，J＝7.3，7.3Hz)，8.01(d，1H，J＝7.8Hz)，8.19(s，1H)，8.58(d，1H)；13C NMR(CD3OD)δ20.97，26.66，28.77，50.22(與CD3OD重疊)58.15，122.65，126.21，129.98，130.26，131.01，131.06，133.68，134.71，136.67，137.70，140.10，141.45，147.82，150.43，168.35；ES-MS m/z358.2(M+H)；(C23H23N3O)·1.7(HBr)·1.0(H2O)的分析計(jì)算值C，53.85；H，5.25；N，8.19；Br，26.48。實(shí)測值C，53.64；H，5.23；N，7.92；Br，26.77。
實(shí)施例9 AMD9657N-(3-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯基)-苯甲酰胺(氫溴酸鹽)用通用方法B在室溫下，N2下，使1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-甲醛(62mg，0.22mmol)、N-苯基-3-[(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基氨基)-甲基]-苯甲酰胺(80mg，0.22mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(46mg，0.29mmol)在CH2Cl2(2ml)中反應(yīng)40分鐘，然后在硅膠(1∶1∶98CH3OH-NH3H2O-CH2Cl2)上層析純化粗產(chǎn)物，得到白色泡沫狀標(biāo)題化合物(127mg，92％)。
用通用方法E；N-(3-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯基)-苯甲酰胺(127mg，0.20mmol)與6N HCl溶液(3ml)在50℃反應(yīng)3小時(shí)，然后在硅膠(1∶1∶98 CH3OH-NH3H2O-CH2Cl2)上層析純化粗產(chǎn)物，得到白色泡沫狀標(biāo)題化合物(70mg，72％)。
用通用方法D用乙酸/HBr溶液將上述泡沫(70mg，0.14mmol)轉(zhuǎn)化成氫溴酸鹽，從乙醚重新沉淀出鹽，得到白色固態(tài)AMD9657。1H NMR(CD3OD)δ1.87-2.01(m，1H)，2.24-2.37(m，2H)，2.47-2.51(m，1H)，3.05-3.10(m，2H)，3.88(d，1H，J＝12.9Hz)，3.94(d，1H，J＝12.9Hz)，4.29(d，1H，J＝16.2Hz)，4.63(d，1H，J＝16.2Hz)，4.76-4.82(m，1H)，7.14-7.20(m，2H)，7.39(ddd，2H，J＝2.1，5.4，5.4Hz)，7.45-7.54(m，4H)，7.65-7.69(m，2H)，7.77(d，2H，J＝8.1Hz)，7.93(dd，1H，J＝6.0，7.8Hz)，8.04(s，1H)，8.38(d，1H，J＝8.1Hz)，8.95(d，1H，J＝5.7Hz)；13C NMR(CD3OD)δ21.97，22.12，29.27，50.79，57.90，63.33，115.14，123.04，126.22，127.19，127.93，128.72，130.07，130.15，130.63，132.33，134.87，136.41，138.10，141.86，142.03，148.95，152.29，152.96；ES-MS m/z488.3(M+H)；(C31H29N5O)·2.0(HBr)·1.7(H2O)的分析計(jì)算值C，54.75；H，5.10；N，10.30；Br，23.50。實(shí)測值C，54.81；H，5.10；N，10.21；Br，23.41。
實(shí)施例10 AMD9367N-吡啶-2-基甲基-4-[(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基氨基)-甲基]-苯磺酰胺的制備在4-溴甲基-苯磺酰氯(500mg，1.85mmol)和Et3N(269微升，1.85mmol)的CH2Cl2(10ml)攪拌溶液中，在-78℃一步加入氨基甲基吡啶(190微升，1.85mmol)。得到的溶液在-78℃攪拌20分鐘。加入第二份Et3N(269微升，1.85mmol)，然后加入8-氨基-5，6，7，8-四氫喹啉(274毫克，1,85mmol)。室溫?cái)嚢枞芤?8小時(shí)。用CH2Cl2(100ml/mmol)稀釋混合物，濾過硅藻土，并濃縮。在硅膠(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 48∶1∶1)上柱層析純化粗材料，得到白色泡沫狀的AMD9367(150mg，20％)。1H NMR(300MHz，CD3COCD3)δ1.69-1.98(m，2H)，200-2.05(m，1H)，2.11-2.18(m，1H)，2.71-2.85(m，3H)，3.82(m，1H)，3.96(d，2H，J＝6.0Hz)，4.23(br s，2H)，6.10(br s，1H)，7.05-7.15(m，3H)，7.38(d，1H，J＝7.8Hz)，7.49(d，2H，J＝9.0Hz)，7.55-7.58(m，1H)，7.79(d，2H，J＝9.0Hz)，8.39(d，1H，J＝4.8Hz)，8.44(d，1H，J＝4.5Hz)，13C NMR(75.5MHz，CD3COCD3)δ20.05，29.14，29.20，47.79，51.70，58.09，122.39，123.01，127.68，129.07，132.90，137.17，137.40，138.24，146.62，147.24，149.38，155.21，157.54.ES-MS m/z409(M+H).C22H24N4O2S·0.2H2O的分析計(jì)算值C，64.12；H，5.97；N，13.59的分析計(jì)算值。實(shí)測值C，64.10；H，5.91；N，13.71。
實(shí)施例11 AMD93714-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-N-吡啶-2-基甲基-苯磺酰胺的制備N-吡啶-2-基甲基-4-({(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-[1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-氨基}-甲基)-苯磺酰胺用通用方法B在室溫下，N2下，使N-吡啶-2-基-3-[(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基氨基)-甲基]-苯磺酰胺(97mg，0.24mmol)、1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-甲醛(72mg，0.26mmol)和NaBH(OAc)3(151mg，0.71mmol)反應(yīng)1小時(shí)，然后在硅膠(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 98∶1∶1)上柱層析，得到白色泡沫狀標(biāo)題化合物(63mg，50％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ0.00(s，9H)，0.77(dd，2H，J＝7.5，7.5Hz)，1.73-1.74(m，1H)，1.95-2.06(m，2H)，2.20-2.25(m，1H)，2.66-2.86(m，2H)，3.29-3.35(m，2H)，3.78(d，1H，J＝14.7Hz)，3.98(d，1H，J＝14.7Hz)，4.05(dd，1H，J＝9.3，6.3Hz)，4.13(d，2H，J＝6.0Hz)，4.18(brs，2H)，5.70(d，1H，J＝12.0Hz)，5.98(d，1H，J＝12.0Hz)，7.06-7.10(m，2H)，7.13-7.18(m，3H)，7.31-7.36(m，2H)，7.43(d，2H，J＝8.1Hz)，7.52-7.66(m，4H)，8.42(d，1H，J＝4.8Hz)，8.52(d，1H，J＝4.5Hz)。
用通用方法EN-吡啶-2-基甲基-4-({(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-[1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-氨基}-甲基)-苯磺酰胺(63mg，0.09mmol)與6N HCl溶液(2.5ml)在50℃反應(yīng)3小時(shí)，然后在硅膠(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 48∶1∶1)上層析純化，得到白色粉末狀A(yù)MD9371(38mg，75％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.68-1.71(m，1H)，2 01-2.09(m，2H)，2.29(br s，1H)，2.73-2.89(m，2H)，3.68(br s，2H)，3.93(br s，1H)，4.00(br s，2H)，4.13-4.18(m，2H)，7.04-7.30(m，5H)，7.50-7.54(m，8H)，8.26(br s，1H)，8.60(br s，1H)；13C NMR(75.5MHz，CD3OD)δ22.83，24.68，30.57，51.69，55.98，63.36，123.85，124.14，128.12，130.93，137.52，138.92，139.64，140.66，146.18，148.46，149.85，155.92，158.08，158.74.ES-MS m/z539(M+H)。C30H30N6O2S的分析計(jì)算值C，66.89；H，5.61；N，15.60.實(shí)測值C，66.65；H，5.65；N，15.60。
實(shí)施例12 AMD9577N-吡啶2-基甲基-3-[(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基氨基)-甲基]-苯磺酰胺(氫溴酸鹽)的制備3-[(吡啶-2-基甲基)-氨磺?；鵠-苯甲酸的制備 在N2下，在2-(氨基甲基)-吡啶(1.05g，9.7mmol)的無水CH2Cl2(15ml)的預(yù)冷(冰浴)溶液中加入3-(氯磺?；?苯甲酸(714mg，3.23mmol)，加入后除去冰浴。在室溫下繼續(xù)攪拌18小時(shí)，用300mlCH2Cl2稀釋反應(yīng)混合物，并濾過硅藻土。蒸發(fā)溶劑并通過在硅膠(3∶6∶91 CH3COOH-MeOH-CH2Cl2)上快速層析硅膠，得到純白色固態(tài)標(biāo)題化合物(840mg，89％)。
3-羥基甲基-N-吡啶-2-基甲基-苯磺酰胺的純化
在3-[(吡啶-2-基甲基)-氨磺?；鵠-苯甲酸(840mg，2.87mmol)的THF(5ml)溶液中滴加BH3·THF(1M，14.4ml，14.4mmol)。加完后，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌18小時(shí)，小心加入5N HCl(8ml)，產(chǎn)生H2。70℃加熱2小時(shí)后，獲得澄清溶液。加入水(30ml)，用乙醚(3×20ml)提取得到的溶液。將水相冷卻到0℃，用固態(tài)NaOH，然后用固態(tài)NaHCO3中和，然后用CHCl3(6×20ml)萃取。干燥(MgSO4)合并的有機(jī)抽提物，減壓濃縮。粗材料不經(jīng)進(jìn)一步純化用于下面的反應(yīng)。
3-甲?；?N-吡啶-2-基甲基-苯磺酰胺的制備 在N2下，使3-羥基甲基-N-吡啶-2-基甲基-苯磺酰胺(上一步的粗材料，2.87mmol)和MnO2(2.9g，28.7mmol)在甲醇(0.5ml)和CH2Cl2(15ml)中50℃反應(yīng)過夜。濃縮混合物，并在硅膠(50％乙酸乙酯和CH2Cl2)上層析純化，得到白色泡沫狀的標(biāo)題化合物(600mg，經(jīng)兩步79％)。
用通用方法B在室溫下，N2下，使3-甲?；?N-吡啶-2-基甲基-苯磺酰胺(317mg，1.21mmol)、5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基胺(179mg，1.21mmol)、乙酸(0.2ml)和三乙氧基硼氫化鈉(513mg，2.4mmol)在THF(10ml)中反應(yīng)40分鐘，然后在硅膠(1∶1∶98 CH3OH-NH3H2O-CH2Cl2)上層析純化粗材料，得到白色泡沫狀標(biāo)題化合物(284mg，78％)。
用通用方法D用乙酸/HBr溶液將上述泡沫(30mg，0.073mmol)轉(zhuǎn)化成氫溴酸鹽，然后從乙醚重新沉淀出鹽，得到白色固態(tài)AMD9577。1H NMR(D2O)δ1.89-1.96(m，1H)，1.96-2.09(m，1H)，2.15-2.25(m，1H)，2.36-2.47(m，1H)，2.83-3.02(m，2H)，4.52(s，2H)，4.56(s，2H)，4.64-4.68(m，1H)，7.47-7.51(m，1H)，7.69(t，2H，J＝7.8Hz)，7.83-7.94(m，4H)，8.02(s，1H)，8.45-8.50(m，2H)，8.65(d，1H，J＝6Hz)；13C NMR(D2O)δ17.86，24.55，27.11，43.69，48.86，55.88，126.33，126.66，128.55，128.77，131.27，132.77，135.88，137.70，139.03，141.53，143.94，144.77，147.69，152.17；ES-MS m/z409.2(M+H)；(C22H24N4O2S)·3.0(HBr)·.4(H2O)·.6(C4H10O)的分析計(jì)算值C，40.06；H，4.49；N，8.27；Br，35.37；S，4.73。實(shí)測值C，39.80；H，4.81；N，8.35；Br，35.65；S，4.74。
實(shí)施例13 AMD95783-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-N-吡啶-2-基甲基-苯磺酰胺(氫溴酸鹽)的制備用通用方法B在室溫下，N2下，使1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-甲醛(192mg，0.70mmol)、N-吡啶-2-基甲基-3-[(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基氨基)-甲基]-苯磺酰胺(284mg，0.70mmol)、乙酸(0.2ml)和三乙氧基硼氫化鈉(442mg，2.08mmol)在THF(7ml)中反應(yīng)40分鐘，然后在硅膠(1∶1∶98CH3OH-NH3H2O-CH2Cl2)上層析純化粗材料，得到白色泡沫狀標(biāo)題化合物(177mg，38％)。
用通用方法E；N-吡啶-2-基甲基-3-({(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-[1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1-N-苯并咪唑-2-基甲基]-氨基}-甲基)-苯磺酰胺(177mg，0.26mmol)、與6N HCl(3ml)在50℃反應(yīng)3小時(shí)，然后在硅膠(2∶2∶98CH3OH-NH3H2O-CH2Cl2)上柱層析，得到白色泡沫狀標(biāo)題化合物(104mg，73％)。
用通用方法D用乙酸/HBr溶液將上述泡沫(104mg，0.19mmol)轉(zhuǎn)化成氫溴酸鹽，然后從乙醚中重新沉淀鹽，得到AMD9578。1H NMR(CD3OD)δ1.91-2.01(m，2H)，2.22-2.37(m，2H)，2.49-2.53(m，1H)，3.00-3.11(m，2H)，3.99(d，1H，J＝12.9Hz)，4.07(d，1H，J＝13.2Hz)，4.46(d，2H，J＝4.2Hz)，4.53(d，1H，J＝16.5Hz)，4.69(d，1H，J＝16.5Hz)，4.77-4.81(m，1H)，7.34(dd，1H，J＝7.7，7.7Hz)，7.48(d，1H，J＝8.1Hz)，7.52-7.56(m，2H)，7.72-7.76(m，2H)，7.85(d，1H，J＝7.8Hz)，7.93-8.01(m，2H)，8.07(s，1H)，8.08(d，1H，J＝9.0Hz)，8.40(d，1H，J＝7.8Hz)，8.57(ddd，1H，J＝1.5，7.8，7.8Hz)，8.76(d，1H，J＝6.0Hz)，8.94(d，1H，J＝5.1Hz)；13CNMR(CD3OD)δ21.93，29.27，45.26，50.48，57.49，62.41，115.39，127.31，127.68，128.05，128.16，128.24，129.91，130.99，132.27，136.64，139.58，140.94，141.97，142.15，142.85，148.53，149.38，151.97，152.48，155.26；ES-MS m/z539.3(M+H)；(C30H30N6O2S)·3.0(HBr)·.3.1(H2O)的分析計(jì)算值C，43.04；H，4.72；N，10.04；Br，28.63；S，3.83。實(shí)測值C，43.15；H，4.70；N，10.03；Br，28.56；S，3.80。
實(shí)施例14 AMD96223-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-N-苯基-苯磺酰胺(氫溴酸鹽)3-苯基氨磺酰基苯甲酸的制備 在N2下，無水CH2Cl2(10ml)中，室溫下攪拌3-氯磺?；?苯甲酸(300mg，1.36mmol)和苯胺(0.30ml，3.29mmol)過夜。真空濃縮反應(yīng)混合物。在IR-120離子交換樹脂柱上純化(用甲醇洗脫)得到白色固態(tài)的標(biāo)題化合物(380mg，100％)。
3-羥基甲基-N-苯基-苯磺酰胺的制備 在3-苯基氨磺?；?苯甲酸(380mg，1.36mmol)的THF(10ml)溶液中滴加BH3.THF(1M，5.4ml，5.4mmol)。加入后，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3天，在反應(yīng)物中加入甲醇，真空濃縮反應(yīng)混合物(5×)。在下一步中不經(jīng)純化用該化合物。
3-甲酰基-N-苯基-苯磺酰胺的制備
3-羥甲基-N-苯基-苯磺酰胺(前一步的粗產(chǎn)物，1.36mmol)、MnO2(1.40g，13.60mmol)在CH2Cl2(10ml)中，在40℃，N2下反應(yīng)過夜，得到白色固態(tài)標(biāo)題化合物(293mg，82％)。
用通用方法B在室溫下，N2下，使2-[(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基氨基)-甲基]-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(172mg，0.46mmol)、3-甲?；?N-苯基-苯磺酰胺(119mg，0.46mmol)和三乙氧基硼氫化鈉(116mg，0.55mmol)在THF(4ml)中反應(yīng)過夜，然后在硅膠(2∶1∶97 CH3OH-NH3H2O-CH2Cl2)上層析純化粗材料，得到黃色泡沫狀標(biāo)題化合物(93mg，33％)。
用通用方法D用乙酸/HBr溶液去除上述2-{[(3-苯基氨磺?；?芐基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(93mg，0.15mmol)的叔丁氧基羰基保護(hù)，然后從乙醚中重新沉淀鹽，得到白色固態(tài)AMD9622。1H NMR(CD3OD)δ1.76-1.85(m，1H)，2.15-2.25(m，2H)，2.35-2.39(m，1H)，2.96-3.05(m，2H)，3.85(s，2H)，4.38(d，1H，J＝16.5Hz)，4.60(d，1H，J＝16.5Hz)，4.59-4.61(m，1H)，6.90-6.93(m，1H)，7.00-7.10(m，4H)，7.22(dd，1H，J＝7.6，7.6Hz)，7.34(d，1H，J＝8.1Hz)，7.51(dd，2H，J＝3，6.3Hz)，7.69-7.72(m，3H)，7.79-7.83(m，2H)，8.21(d，1H，J＝7.8Hz)，8.85(d 1H，J＝4.8Hz)；13C NMR(CD3OD)δ20.80，21.30，28.11，49.24，55.72，61.29，114.20，121.15，124.83，125.61，126.57，126.74，128.23，129.26，129.39，131.49，134.64，137.95，138.16，140.09，140.26，141.43，146.65，151.71；ES-MSm/z524.4(M+H)；(C30H29N5O2S)·2.0(HBr)·.1.2(H2O)的分析計(jì)算值C，50.96；H，4.76；N，9.90；Br，22.60；S，4.53。實(shí)測值C，51.23；H，4.96；N，9.80；Br，22.42；S，4.45。
實(shí)施例15 AMD96233-{[(H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-N-芐基-苯磺酰胺(氫溴酸鹽)
3-芐基氨磺酰基-苯甲酸的制備 在無水CH2Cl2(10ml)中，N2下室溫?cái)嚢?-氯磺酰基苯甲酸(300mg，1.36mmol)和芐胺(0.60ml，5.49mmol)過夜。真空濃縮反應(yīng)混合物。在IR-120離子交換樹脂上純化剩余物(用甲醇洗脫)，得到白色固態(tài)標(biāo)題化合物(395mg，100％)。
N-芐基-3-羥甲基-苯磺酰胺的制備 在3-芐基氨磺?；?苯甲酸(395mg，1.36mmol)的THF(10ml)溶液中滴加BH3.THF(1N，5.4ml，5.4mmol)。加完后，反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?天。在反應(yīng)物中加入甲醇，真空濃縮反應(yīng)混合物(5×)。在下一步中不經(jīng)進(jìn)一步純化使用該化合物。
N-芐基-3-甲?；?苯磺酰胺的制備 在N2下，40℃在CH2Cl2(10ml)中反應(yīng)N-芐基-3-羥基甲基-苯磺酰胺(來自上一步的粗產(chǎn)物，1.36mmol)、MnO2(1.40g，13.60mmol)過夜得到白色固態(tài)標(biāo)題化合物(317mg，85％)。
用通用方法B在室溫下，N2下，使2-[(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基氨基)-甲基]-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(141mg，0.37mmol)、N-芐基-3-甲?；?苯磺酰胺(104mg，0.37mmol)和三乙氧基硼氫化鈉(95mg，0.45mmol)在THF(4ml)中反應(yīng)過夜，然后在硅膠(1∶1∶98 CH3OH-NH3H2O-CH2Cl2)上層析純化粗材料，得到黃色泡沫狀標(biāo)題化合物(152mg，64％)。
用通用方法D用乙酸/HBr溶液去除2-{[(3-苯基氨基磺?；?芐基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(102mg，0.16mmol)的叔丁氧基羰基保護(hù)，然后從乙醚中重新沉淀鹽，得到白色固態(tài)AMD9623。1H NMR(CD3OD)δ1.86-1.89(m，1H)，2.19-2.31(m，2H)，2.41-2.43(m，1H)，3.01-3.11(m，2H)，3.84(d，1H，J＝12.9Hz)，3.90(d，1H，J＝12.9Hz)，3.94(s，2H)，4.39(d，1H，J＝16.2Hz)，4.59-4.67(m，2H)，7.10(b，5H)，7.27(dd，1H，J＝7.6，7.6Hz)，7.41(d，1H，J＝7.8Hz)，7.51(dd，2H，J＝3，6.3Hz)，7.70-7.74(m，3H)，7.88(dd，2H，J＝6.4，6.4Hz)，8.30(d，1H，J＝7.8Hz)，8.88(d，1H)；13C NMR(CD3OD)δ20.39，20.90，27.81，46.73，50.11，56.29，62.83，114.02，125.94，126.16，126.69，127.55，127.95，128.08，128.78，129.90，134.45，137.85，139.81，140.96，148.22，151.28；ES-MS m/z538.4(M+H)；(C31H31N5O2S)·2.0(HBr)·1.3(H2O)的分析計(jì)算值C，51.51；H，4.96；N，9.69；Br，22.11；S，4.43。實(shí)測值C，51.60；H，4.91；N，9.63；Br，22.07；S，4.39。
實(shí)施例16 AMD9397吡啶-2-羧酸4-[(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基氨基)-甲基]-苯甲酰胺的制備吡啶-2-羧酸4-羥甲基苯甲酰胺的制備用通用方法F在室溫下，使(4-氨基甲基-苯基)-甲醇(200mg，1.46mmol)，1-羥基苯并三唑(218mg，1.61mmol)、4-甲基嗎啉(241微升，2.19mmol)和EDCI(309mg，1.61mmol)反應(yīng)2小時(shí)，得到黃色油狀標(biāo)題化合物(335mg，95％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ4.67(d，2H，J＝6.0Hz)，4.69(s，2H)，7.36(br s，4H)，7.43-7.44(m，1H)，7.85-7.86(m，1H)，8.24(d，1H，J＝9.0Hz)，8.52(br s，1H)，8.52(d，1H，J＝3.0Hz).ES-MS m/z243(M+H)。
甲磺酸4-{[(吡啶-2-羰基)-氨基]-甲基}-芐酯的制備用通用方法G使吡啶-2-羧酸4-羥甲基-苯甲酰胺(200mg，0.83mmol)、Et3N(144微升，0.99mmol)和MsCl(71微升，0.91mmol)在0℃反應(yīng)10分鐘，得到白色固態(tài)標(biāo)題化合物(214mg，81％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ2.92(s，3H)，4.69(d，2H，J＝3.3Hz)，5.23(s，2H)，7.41-7.47(m，5H)，7.85-7.87(m，1H)，8.24(d，1H，J＝7.8Hz)，8.50(br s，1H)，8.54(d，1H，J＝3.9Hz)。
吡啶-2-羧酸4-[(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基氨基)-甲基]-苯甲酰胺的制備用通用方法H使8-氨基-5，6，7，8-四氫喹啉(148mg，1.00mmol)和甲磺酸4-{[(吡啶-2-羰基)-氨基]-甲基}-芐酯(214mg，0.67mmol)在室溫下反應(yīng)3小時(shí)，在硅膠(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 48∶1∶1)上柱層析得到黃色油狀A(yù)MD9397(81mg，33％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)δ1.72-1.83(m，2H)，200-2.06(m，1H)，2.16-2.20(m，1H)，2.75-2.83(m，2H)，3.82-3.84(m，1H)，3.88(d，1H，J＝13.2Hz)，3.98(d，1H，J＝12.9Hz)，4.65(d，2H，J＝6.0Hz)，7.05-7.06(m，1H)，7.32-7.42(m，6H)，7.85(ddd，1H，J＝7.8，7.8，1.8Hz)，8.23(d，1H，J＝7.8Hz)，8.34(br s，1H)，8.37(d，1H，J＝3.3Hz)，8.52(d，1H，J＝3.9Hz).13C NMR(75.5MHz，CDCl3)δ20.05，29.00，29.24，43.68，51.85，57.85，122.19，122.70，126.56，128.37(2C)，129.01(2C)，132.83，137.07，137.23，137.73，140.41，147.20，148.46，150.23，157.82，164.57.ES-MS m/z373(M+H)。C23H24N4O·0.3H2O的分析計(jì)算值∶C，73.11；H，6.56；N，14.83.實(shí)測值C，72.98；H，6.58；N，14.63。
實(shí)施例17 AMD9401吡啶-2-羧酸4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺的制備用通用方法B吡啶-2-羧酸4-[(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基氨基)-甲基]-苯甲酰胺(AMD9397)(40mg，0.11mmol)、1H-苯并咪唑-2-甲醛(16mg，0.11mmol)和NaBH(OAc)3(68mg，0.32mmol)在60℃反應(yīng)2小時(shí)，然后在硅膠(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 198∶1∶1)上柱層析得到白色泡沫狀A(yù)MD9401(28mg，52％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.60-1.63(m，1H)，1.95-2.06(m，2H)，2.20-2.22(m，1H)，2.66-2.83(m，2H)，3.51(d，1H，J＝13.2Hz)，3.58(d，1H，J＝13.2Hz)，3.94(d，1H，J＝15.3Hz)，4.04-4.09(m，3H)，4.42(br s，2H)，7.09-7.15(m，4H)，7.20(dd，1H，J＝7.8，4.8Hz)，7.20(d，1H，J＝8.1Hz)，7.28(d，2H，J＝8，1Hz)，7.41-7.47(m，2H)，7.48-7.52(m，2H)，7.91(ddd，1H，J＝7.5，7.5，1.8Hz)，8.06(d，1H，J＝7.8Hz)，8.55(d，1H，J＝4.5Hz)，8.60(d，1H，J＝4.5Hz)；13C NMR(75.5MHz，CD3OD)δ22.84，24.33，30.62，44.13，51.41，56.15，63.13，123.55，124.03，128.13，128.61，130.80，137.39，138.95，139.14，139.51，139.67，148.35，150.17，151.40，156.31，158.31，166.94.ES-MSm/z503(M+H)。C31H30N6O·0.8H2O·0.3CH2Cl2的分析計(jì)算值C，69.30；H，5.98；N，15.49.實(shí)測值C，69.63；H，6.14；N，15.19。
實(shí)施例18AMD99273，5-二氯-N-{4-[(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基氨基)-甲基]-芐基}-異煙酰胺的制備3，5-二氯-N-(4-甲酰基-芐基)-異煙酰胺的制備在部分溶解的3，5-二氯N-(4-羥甲基-芐基)-異煙酰胺(730mg，2.35mmol)的CH2Cl2(12ml)和MeOH(1ml)溶液中加入MnO2(2.43g，23.5mmol)，40℃攪拌剩余懸液16小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，并濾過硅藻土。用CH2Cl2/MeOH(100∶3)洗滌濾餅，減壓濃縮濾液，得到粗白色固體(630mg)。在硅膠(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，100∶1∶1)上柱層析純化，得到所需的白色固態(tài)醛(480mg，66％)。1H NMR(CDCl3)δ4.78(d，2H，J＝6.0Hz)，6.19(br s，1H)，7.58(d，2H，J＝9.0Hz)，7.90(d，2H，J＝9.0Hz)，8.55(s，2H)，10.02(s，1H)。
用通用方法B在室溫下攪拌上述醛(100mg，0.32mmol)和5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基胺(56mg，0.38mmol)的MeOH(2ml)溶液過夜。加入NaBH4(24mg，0.65mmol)，得到的混合物在室溫下再攪拌15分鐘。在硅膠(2mm板，100％EtOAc)上徑向?qū)游黾兓肿厣菽?160mg)，然后在硅膠(1mm板，CH2Cl2/MeOH/NH4OH，100∶2∶1)上徑向?qū)游?，得到白色泡沫狀A(yù)MD9927。1H NMR(CDCl3)δ1.61-1.78(m，2H)，1.92-2.18(m，2H)，2.65-2.90(m，3H)，3.73-3.81(m，2H)，3.89(d，1H，J＝13.2Hz)，4.55(d，2H，J＝5.7Hz)，6.97-7.06(m，2H)，7.25-7.28(m，2H)，7.31-7.36(m，3H)，8.30-8.32(m，1H)，8.38(s，2H)；13C NMR(CDCl3)δ20.05，28.89，29.18，44.05，51.66，57.82，122.27，128.46，128.97，129.37，132.84，135.83，137.31，140.65，142.70，147.14，147.93，157.61，162.36.ES-MS m/z441.2(M+H)。C23H22N4Cl2O·0.1H2O的分析計(jì)算值C，62.34；H，5.05；N，12.64；Cl，16.00。實(shí)測值C，62.38；H，5.17；N，12.48；Cl，15.90。
實(shí)施例19AMD9960N-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-2，4-二甲基-煙酰胺(氫溴酸鹽)的制備將2，4-二甲基-煙酸(54mg，0.35mmol)的SOCl2(約2ml過量)的溶液在80℃下加熱4小時(shí)。除去冷凝器，80℃用N2沖洗混合物約5分鐘，然后真空干燥10分鐘。得到的糖漿溶于CH2Cl2(2.4ml)并加到攪拌中的(4-氨基甲基-芐基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(187mg，0.47mmol)、Et3N(0.33ml，2.35mmol)和催化量的DMAP的混合物中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。在硅膠(2mm板，CH2Cl2/MeOH/NH4OH，100∶2∶1)上徑向?qū)游觯缓笤诠枘z(1mm板，EtOAc/MeOH/NH4OH，400∶3∶3)上徑向?qū)游黾兓贮S色泡沫(240mg)，得到所需的白色泡沫狀酰胺(61mg，33％)。
用通用方法D將上述泡沫轉(zhuǎn)化成氫溴酸鹽，得到白色固態(tài)AMD9960。1H NMR(D2O)δ1.80-1.98(m，1H)，2.15-2.38(m，2H)，2.39-2.51(m，4H)，2.56(s，3H)，3.02-3.05(m，2H)，3.77(d，1H，J＝12.6Hz)，3.84(d，1H，J＝12.6Hz)，4.04(s，2H)，4.44(d，1H，J＝16.5Hz)，4.63(d，1H，J＝16.5Hz)，4.74-4.79(m，1H，與HOD重疊)，6.94(d，2H，J＝8.1Hz)，7.17(d，2H，J＝8.1Hz)，7.47-7.52(m，2H)，7.57-7.61(m，2H)，7.75(d，1H，J＝6.3Hz)，7.92(dd，1H，J＝7.8，5.7Hz)，8.39(d，1H，J＝7.8Hz)，8.49(d，1H，J＝6.3Hz)，8.76(dd，1H，J＝5.7，0.9Hz)；13C NMR(D2O)δ17.56，19.96，20.48，20.92，27.85，43.03，50.21，56.67，63.20，113.86，126.07，126.66，126.98，127.69，130.52，135.29，135.93，137.22，139.63，140.81，140.93，148.21，150.18，150.93，151.87，157.45，166.29.ES-MS m/z531.3(M+H)。C33H33N6O·3.1HBr·1.8H2O·0.4C4H10O的分析計(jì)算值C，49.32；H，5.23；N，9.97；Br，29.40。實(shí)測值C，49.31；H，5.25；N，9.97；Br，29.39。
實(shí)施例20AMD9961N-(3-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-2，4-二甲基-煙酰胺(氫溴酸鹽)。
將2，4-二甲基-煙酸(56mg，0.37mmol)的SOCl2(約3ml過量)的溶液在80℃加熱4小時(shí)。除去冷凝器用N2在80℃沖洗混合物約5分鐘，然后真空干燥10分鐘。得到的糖漿溶于CH2Cl2(2.0ml)，并加到(3-氨基甲基-芐基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-胺(147mg，0.37mmol)、Et3N(0.26ml，1.85mmol)和催化量的DMAP的攪拌混合物中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。在硅膠(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，100∶1∶1)上柱層析純化黃色泡沫，然后在硅膠(1mm板，EtOAc/MeOH/NH4OH，200∶1∶1)上徑向?qū)游?，得到所需的亮黃色泡沫狀酰胺(85mg，43％)。
用通用方法D將上述泡沫轉(zhuǎn)化成氫溴酸鹽，得到米色固態(tài)的AMD9961。1HNMR(D2O)δ1.82-1.98(m，1H)，2.15-2.33(m，2H)，2.38(s，3H)，2.39-2.50(m，1H)，2.53(s，3H)，3.01-3.08(m，2H)，3.79(d，1H，J＝12.9Hz)，3.86(d，1H，J＝12.6Hz)，4.15(s，2H)，4.46(d，1H，J＝16.5Hz)，4.64(d，1H，J＝16.5Hz)，4.79(m，1H，與HOD重疊)，6.79(d，1H，J＝7.8Hz)，7.07-7.12(m，2H)，7.18(d，1H，J＝7.8Hz)，7.47-7.53(m，2H)，7.57-7.62(m，2H)，7.74(d，1H，J＝6.0Hz)，7.92(dd，1H，J＝7.8，5.7Hz)，8.40(d，1H，J＝7.2Hz)，8.48(d，1H，J＝6.0Hz)，8.76(dd，1H，J＝5.7，1.2Hz)；13C NMR(D2O)δ17.52，19.92，20.49，20.89，27.87，43.36，50.14，56.84，62.98，113.90，126.10，126.72，127.01，127.21，129.39，129.52，129.64，130.57，135.27，137.03，137.43，139.64，140.78，140.95，148.24，150.17，150.88，151.79，157.50，166.29.ES-MS m/z531.3(M+H)。C33H33N6O·3.2HBr·1.4H2O·0.5C4H10O的分析計(jì)算值C，49.41；H，5.21；N，9.88；Br，30.05。實(shí)測值C，49.43；H，5.25；N，9.85；Br，29.94。
實(shí)施例21AMD11036N-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-2，4-二甲基-1-氧-煙酰胺(氫溴酸)的制備2，4-二甲基-1-氧-煙酸乙酯的制備在2，4-二甲基吡啶-3-甲酸乙酯(2.0g，11.2mmol)的AcOH(28ml)溶液中加入H2O2(34-37％，1.1mL，11.2mmol)，得到的混合物70℃加熱3小時(shí)。加入第二等份的H2O2(34-37％，1.1ml，11.2mmol)，70℃加熱混合物過夜。減壓濃縮反應(yīng)混合物，得到的糖漿溶于CH2Cl2(150ml)，用飽和NaHCO3(2×25ml)洗滌。用CH2Cl2(2×100ml)抽提水層并干燥(MgSO4)合并的有機(jī)抽提物，過濾并減壓濃縮，得到所需N-氧化物(2.07g，95％)。1H NMR(CDCl3)δ1.41(t，3H，J＝7.2Hz)，2.30(s，3H)，2.49(s，3H)，4.44(q，2H，J＝7.2Hz)，6.99(d，1H，J＝6.6Hz)，8.19(d，1H，J＝6.6Hz)。
在上述N-氧化物(2.06g，10.55mmol)的EtOH(25ml)溶液中加入NaOH(844mg，21.1mmol)的H2O(5ml)溶液。得到的混合物在40℃攪拌3天。減壓濃縮溶液。加入飽和的NaHCO3(10ml)，用CH2Cl2(2×100ml)提取水層。用10％HCl酸化水相，并真空濃縮。得到的固體部分溶于CH2Cl2/MeOH(10∶1)，過濾并濃縮。在下一步中不經(jīng)進(jìn)一步純化使用N-氧化酸(1.04g)。
用通用方法F用N2吹洗上述酸(46mg，0.28mmol)、(4-氨基甲基-芐基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-胺(100mg，0.25mmol)、HOBT(37mg，0.28mmol)和4-甲基嗎啉(40微升，0.38mmol)的DMF(0.8ml)溶液。加入EDCI(53mg，0.28mmol)，室溫?cái)嚢杌旌衔镞^夜。在硅膠(EtOAc/MeOH/NH4OH，100∶4∶1)上徑向?qū)游黾兓S色糖漿(140mg)，得到黃色泡沫狀的所需的酰胺。
用通用方法D將上述泡沫轉(zhuǎn)化成氫溴酸鹽，得到淡黃色固態(tài)AMD11036。1HNMR(D2O)δ1.80-1.98(m，1H)，2.13-2.28(m，5H)，2.34(s，3H)，2.36-2.48(m，1H)，2.97-3.07(m，2H)，3.72(d，1H，J＝12.3Hz)，3.81(d，1H，J＝12.3Hz)，4.01(s，2H)，4.43(d，1H，J＝16.5Hz)，4.61(d，1H，J＝16.8Hz)，4.72-4.79(m，1H，與HOD重疊)，6.91(d，2H，J＝8.1Hz)，7.14(d，2H，J＝8.1Hz)，7.39-7.46(m，3H)，7.54-7.58(m，2H)，7.91(dd，1H，J＝7.8，6.0Hz)，8.29(d，1H，J＝6.9Hz)，8.38(d，1H，J＝8.1Hz)，8.75(d，1H，J＝5.7Hz)；13C NMR(D2O)δ14.97，18.51，20.49，20.92，27.86，42.94，50.21，56.65，63.16，113.84，126.08，126.63，126.90，127.64，130.50，135.53，135.82，137.28，139.63，139.74，140.92，143.06，146.82，148.23，150.90，151.87，167.37.ES-MS m/z547.4(M+H)。C33H34N6O2·3.0HBr·2.1H2O·0.3C4H10O的分析計(jì)算值C，48.36；H，5.24；N，9.89；Br，28.22。實(shí)測值C，48.17；H，5.41；N，9.98；Br，28.48。
實(shí)施例22AMD11037N-(3-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-2，4-二甲基-1-氧-酰胺(氫溴酸鹽)的制備用通用方法F用N2沖洗2，4-二甲基-1-氧-煙酸(46mg，0.28mmol)、(3-氨基乙基-芐基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-胺(100mg，0.25mmol)、HOBT(37mg，0.28mmol)和4-甲基嗎啉(40微升，0.38mmol)的DMF(0.8ml)。加入EDCI(53mg，0.28mmol)，室溫?cái)嚢杌旌衔?天。在硅膠(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，100∶5∶1)上柱層析純化黃色糖漿(130mg)，然后在硅膠(1mm板，CH2Cl2/MeOH/NH4OH，100∶5∶1)上徑向?qū)游龅玫桨咨菽瓲畹乃桴０?81mg，59％)。
用通用方法D將上述泡沫轉(zhuǎn)化成氫溴酸鹽，得到AMD11037。1H NMR(D2O)δ1.80-1.98(m，1H)，2.13-2.35(m，8H)，2.36-2.51(m，1H)，2.99-3.07(m，2H)，3.77(d，1H，J＝12.6Hz)，3.84(d，1H，J＝12.9Hz)，4.12(s，2H)，4.45(d，1H，J＝16.5Hz)，4.63(d，1H，J＝16.5Hz)，4.79(m，1H，與HOD重疊)，6.77(d，1H，J＝7.5Hz)，7.05-7.10(m，2H)，7.16(d，1H，J＝7.8Hz)，7.36(d，1H，J＝6.9Hz)，7.47-7.51(m，2H)，7.56-7.60(m，2H)，7.91(dd，1H，J＝8.1，6.0Hz)，8.26(d，1H，J＝6.9Hz)，8.39(d，1H，J＝7.8Hz)，8.74(d，1H，J＝4.5Hz)；13C NMR(D2O)δ14.87，18.35，20.48，20.87，27.85，43.25，50.13，56.80，62.95，113.87，126.10，126.72，126.80，127.21，129.29，129.48，129.57，130.54，135.38，136.97，137.53，139.61，139.67，140.94，142.35，146.65，148.24，150.88，151.78，167.58.ES-MS m/z547.4(M+H)。C33H34N6O2·2.9HBr·2.2H2O·0.2C4H10O的分析計(jì)算值C，48.57；H，5.22；N，10.06；Br，27.73。實(shí)測值C，48.65；H，5.46；N，10.26；Br，27.60。
實(shí)施例23AMD110844，6-二甲基嘧啶-5-羧酸3-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺的制備4，6-二甲基嘧啶-5-羧酸乙酯的制備將二乙酰乙酸乙酯(8.04g，46.7mmol)和Cs2CO3(15.93g，48.9mmol)的CH3CN(82ml)的溶液冷卻到0℃。滴加三氟甲磺酸甲酯(5.3ml，46.8mmol)，一旦加完，除去冰浴，室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí)。過濾混合物，并用Et2O(2×20ml)洗滌鹽。在濾液中加入Et2O(30ml)，過濾混合物，用Et2O(2×40ml)洗滌鹽。合并的濾液濃縮到一半體積，在冰浴中冷卻到0℃，用冷的2N NaOH(pH11)洗滌。干燥(MgSO4)有機(jī)層，過濾并減壓濃縮成黃色漿液。加入CH2Cl2(100ml)，將混合物置于冰箱中過夜。過濾得到的混合物，用冷CH2Cl2洗滌固體。減壓濃縮濾液，得到黃色液體(9.6g)，在下一步中不經(jīng)進(jìn)一步純化使用。
將上述乙酸乙酯(3.19g，17.13mmol)、乙醇鈉(21wt％的EtOH溶液，6.4ml，17.14mmol)和乙酸甲脒(1.78g，17.09mmol)的EtOH(30ml)溶液加熱回流4小時(shí)?；旌衔锢鋮s到室溫，過濾并減壓濃縮濾液。加入CH2Cl2(200ml)和H2O(15ml)，分離相并用CH2Cl2(2×50ml)抽提。干燥(MgSO4)合并的有機(jī)提取物，過濾并減壓濃縮。在硅膠(己烷/EtOAc，6∶1)上柱層析純化粗橙色糖漿，得到黃色糖漿狀的所需嘧啶(2.23g，30％經(jīng)2步)。1H NMR(CDCl3)δ1.41(t，3H，J＝7.2Hz)，2.55(s，6H)，4.44(q，2H，J＝7.2Hz)，8.96(s，1H)。
在4，6-二甲基-嘧啶-5-羧酸乙酯(2.65g，14.7mmol)的EtOH(20ml)溶液中加入NaOH(991mg，24.8mmol)的H2O(10ml)溶液，40℃攪拌混合物2小時(shí)。減壓濃縮混合物，加入H2O(5ml)，在冰浴中將混合物冷卻到0℃。一邊連續(xù)攪拌，一邊滴加濃HCl(1.3ml)。過濾得到的沉淀，用冰水洗滌(2×3ml)，抽吸風(fēng)干20分鐘，得到白色固體(600mg)，在下一步中不經(jīng)進(jìn)一步純化使用。
用通用方法F用N2沖洗上述4，6-二甲基嘧啶-5-羧酸(如專利申請PCT/US00/11632所述制備)(42mg，0.28mmol)、(3-氨基甲基-芐基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-胺(100mg，0.25mmol)、HOBT(38mg，0.28mmol)和4-甲基嗎啉(40微升，0.38mmol)的DMF(0.8ml)溶液。加入EDCI(54mg，0.28mmol)，在室溫下攪拌混合物過夜。在硅膠(CH2Cl2/MeOH/NH4OH，100∶2∶1)上柱層析純化無色糖漿(150mg)，然后在硅膠(1mm板，CH2Cl2/MeOH/NH4OH，100∶2∶1)上徑向?qū)游?，得到白色泡沫狀A(yù)MD11084(80mg，60％)。1HNMR(CDCl3)δ1.64-1.77(m，1H)，1.91-2.08(m，2H)，2.18-2.34(m，1H)，2.37(s，6H)，2.69-2.91(m，2H)，3.73(s，2H)，3.80(d，1H，J＝16.5Hz)，4.00(d，1H，J＝16.5Hz)，4.07-4.13(m，1H)，4.69(d，2H，J＝5.7Hz)，6.53(t，1H，J＝5.7Hz)，6.96-7.10(m，3H)，7.16-7.22(m，2H)，7.29-7.31(m，2H)，7.40-7.45(m，3H)，8.64(d，1H，J＝3.6Hz)，8.81(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ21.71，22.28，24.38，29.55，44.29，49.22，55.11，61.90，111.12，118.82，121.68，122.78，127.32，128.67，129.09，129.24，130.48，135.22，137.66，137.83，140.30，147.22，156.42，157.60，157.91，163.43，166.96.ES-MS m/z532.4(M+H)。C32H33N7O·0.4CH2Cl2的分析計(jì)算值C，68.80；H，6.02；N，17.33。實(shí)測值C，68.56；H，6.09；N，17.34。
實(shí)施例24 AMD9794N-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-2，6-二甲基苯甲酰胺的制備用EDCI偶聯(lián)通用方法F使(4-氨基甲基-芐基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-胺(120mg，0.30mmol)、2，6-二甲基苯甲酸(50mg，0.33mmol)、1-羥基苯并三唑(45mg，0.33mmol)、4-甲基嗎啉(49微升，0.45mmol)和EDCI(63mg，0.33mmol)在室溫下反應(yīng)4小時(shí)，然后在硅膠(EtOAc/MeOH/NH4OH199∶1∶1)上柱層析，得到白色泡沫狀所需產(chǎn)物(120mg，77％)。
用HBr鹽形成通用方法D將泡沫轉(zhuǎn)化成氫溴酸鹽，得到白色泡沫狀的AMD9794。1H NMR(300MHz，D2O)δ1.90-1.94(m，1H)，2.15(s，6H)，2.18-2.26(m，2H)，2.41(br s，2H)，3.00-3.05(m，2H)，3.66(d，1H，J＝12.3Hz)，3.77(d，1H，J＝12.6Hz)，4.01-4.07(m，2H)，4.41(d，1H，J＝16.5Hz)，4.50(d，1H，J＝16.8Hz)，4.72-4.75(m，1H)，6.92(d，2H，J＝7.5Hz)，7.09-7.14(m，4H)，7.23-7.28(m，3H)，7.52(dd，1H，J＝5.7，3.3Hz)，7.91-7.96(m，1H)，8.40(d，1H，J＝7.8Hz)，8.76(d，1H，J＝5.4Hz)；13CNMR(75.5MHz，D2O)δ18.68(2C)，20.47，20.94，27.85，42.75，50.20，56.63，63.17，113.79，126.11，126.48，127.87，129.83，130.45，134.60，135.61，136.34，137.74，139.63，140.90，148.25，150.83，151.89，173.13.ES-MS m/z530(M+H)。C34H35N5O·0.1C4H10O·1.5H2O·2.1HBr的分析計(jì)算值C，56.29；H，5.64；N，9.54；Br，22.86；實(shí)測值C，56.47；H，5.62；N，9.52；Br，22.68。
實(shí)施例25 AMD9842N-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-3，5-二氯-異煙酰胺的制備用EDCI偶聯(lián)通用方法F使(4-氨基甲基-芐基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-胺(105mg，0.26mmol)、3，5-二氯異煙酸(50mg，0.26mmol)、1-羥基苯并三唑(36mg，0.26mmol)、4-甲基嗎啉(100微升，0.89mmol)和EDCI(51mg，0.26mmol)在室溫下反應(yīng)2天，然后在硅膠(1∶1∶98MeOH-NH4OH-CH2Cl2)上柱層析，得到白色泡沫狀A(yù)MD9842。1H NMR(CDCl3)δ1.68-1.74(m，1H)，1.94-2.05(m，2H)，2.16-2.25(m，1H)，2.69-2.75(m，1H)，2.81-2.88(m，1H)，3.70(s，2H)，3.78-3.83(m，1H)，4.03-4.09(m，2H)，5.54(dd，2H，J＝4.5，4.5Hz)，7.02-7.12(m，3H)，7.17-7.21(m，3H)，7.34(d，2H，J＝8.1Hz)，7.44(d，2H，J＝7.5Hz)，7.50(d，1H，J＝7.8Hz)，8.3 1-8.35(m，2H)，8.68(d，1H，J＝3.9Hz)；13C NMR(CDCl3)δ21.76，23.87，29.59，44.13，48.78，54.26，61.05，111.30，118.84，121.62，122.06，122.74，128.61，129.43，133.96，135.16，136.24，137.72，139.41，142.90，144.35，147.31，147.72，156.49，157.64，162.39；ES-MS m/z571.6(M+H)；(C31H28N6Cl2O)·0.5(CH2Cl2)·0.5(H2O)C，60.73；H，4.85；N，13.49；Cl，17.07。實(shí)測值C，60.60；H，4.96；N，13.13；Cl，17.46。
實(shí)施例26AMD11034N-(3，5-二氯異煙酰胺)-N’-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(S)-5，6，7，8-四氫喹啉-8-基-1，4-苯二甲胺(氫溴酸鹽)的制備3，5-二氯-N-(4-甲?；?芐基)-異煙酰胺的制備在攪拌的冷卻的(0℃)4-氰基苯甲醛(3.47g，26.5mmol)的無水THF(150ml)的溶液中分部加入LAH(6.0g，160mmol)。在N2下60℃攪拌漿液24小時(shí)。冷卻到室溫后，用蒸餾水(6ml)，然后用15％(w/v)NaOH(6ml)，然后再用蒸餾水(18ml)緩慢淬滅反應(yīng)。反應(yīng)物攪拌20分鐘，用乙醚(200ml)稀釋，過濾除去得到的白色絨狀沉淀。干燥(MgSO4)濾液并真空濃縮。得到的氨基醇(2.78g)在下一步中不經(jīng)進(jìn)一步純化使用。
在上述胺(1.75g，12.8mmol)的DMF(13ml)溶液中加入3，5-二氯異煙酸(2.04g，10.6mmol)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基-丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(4.03g，21.0mmol)、1-羥基-苯并三唑(2.84g，21.0mmol)、4-甲基嗎啉(7.9ml，71.8mmol)。50℃在N2下攪拌反應(yīng)混合物65小時(shí)，然后真空濃縮。剩余物在氯仿(100ml)和飽和NH4Cl溶液(100ml)之間分配。用氯仿(2×100ml)抽提水層，并干燥(MgSO4)合并的有機(jī)抽提物，真空濃縮。用快速層析在硅膠柱(5cm內(nèi)徑，140g硅膠，用5％MeOH/CH2Cl2洗脫)，得到所需的醇(1.33g，30％分兩步)。
將上述醇(1.33g，4.3mmol)吸收入10％MeOH/CH2Cl2(50ml)，用MnO2(5.9g，68mmol)處理，在N2下回流32小時(shí)。冷卻漿液，過濾并真空濃縮，得到純標(biāo)題化合物(1.20g，91％)。1H NMR(CDCl3)δ4.79(d，2H，J＝6.1Hz)，6.13(s br，1H)，7.59(d，2H，J＝8.3Hz)，7.90(d，2H，J＝8.3Hz)，8.56(s，2H)，10.03(s，1H)。
用通用方法B使上述3，5-二氯-N-(4-甲酰基芐基)-異煙酰胺(1.28g，4.1mmol)與S-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-胺(0.80g，5.4mmol)和NaBH(OAc)3(2.65g，12.5mmol)的二氯甲烷(80ml)反應(yīng)。快速層析(5cm內(nèi)徑，80g硅膠，用5％MeOH/CH2Cl2洗脫)，得到作為淡黃色多泡沫固態(tài)的純2°胺(1.74g，95％)。
在上述胺(1.74g，3.9mmol)的乙腈(40ml)和氯仿(10ml)溶液中加入二異丙基乙基胺(1ml，5.8mmol)、1-叔丁氧基羰基-2-氯甲基苯并咪唑(1.35g，5.0mmol)和碘化鉀(66mg，0.40mmol)。在N2氣氛下，60℃攪拌混合物16小時(shí)，在室溫下冷卻，并真空濃縮。在二氯甲烷(100ml)和鹽水(100ml)之間分配剩余物。干燥(MgSO4)分離的有機(jī)層，濃縮成棕色油(3.5g)，并快速層析(5cm內(nèi)徑，100g硅膠，用CH2Cl2洗脫，除去未反應(yīng)的氯，然后用5％MeOH/CH2Cl2得到所需產(chǎn)物)，得到純化是淡黃色泡沫狀固態(tài)的純叔丁氧基羰基保護(hù)的胺(2.36g，89％)。
將上述胺(2.32g，3.45mmol)溶于冰醋酸(10ml)中，HCl氣體冒泡通過攪拌的溶液10分鐘。在室溫下再攪拌溶液30分鐘，然后用冰醋酸稀釋(10ml)，緩慢加到乙醚(500ml)中，一邊劇烈攪拌。得到的漿液抽吸濾過燒結(jié)玻璃漏斗，用乙醚(100ml)洗滌濾餅，40℃真空干燥65小時(shí)，得到白色固態(tài)的AMD11034(2.05g，88％)。1H NMR(D2O)δ1.81-1.95(m，1H)，2.19-2.36(m，2H)，2.41-2.49(m，1H)，2.97-3.11(m，2H)，3.77-3.84(m，2H)，4.10(s，2H)，4.43(d，1H，J＝16.3Hz)，4.60(d，1H，J＝16.3Hz)，4.68-4.78(m，1H)，6.95(d，2H，J＝7.8Hz)，7.14(d，2H，J＝7.8Hz)，7.42-7.46(m，2H)，7.56-7.59(m，2H)，7.90(t，1H，J＝5.7Hz)，8.37(d，1H，J＝7.8Hz)，8.58(s，2H)，8.72(d，1H，J＝5.7Hz)；13C NMR(D2O)δ20.48，20.87，27.83，42.74，50.26，56.61，63.18，113.85(2碳)，126.02，126.60(2碳)，127.46(2碳)，129.12，130.35(2碳)，130.64，135.74，137.15，139.60，140.86，147.79(2碳)，148.12，150.98，151.91.ES-MS m/z571(M+H)。C31H28N6Cl2O·2.0HCl·1.8H2O的分析計(jì)算值C，55.01；H，5.00；N，12.42；Cl，20.95。實(shí)測值C，55.11；H，4.90；N，12.36；Cl，20.86。
用手性HPLC，使用下列條件測定AMD10034的對映體純度為100％儀器Hewlett Packard1100HPLC(VWD2)；柱Chiralpak AD，0.46cm×25cm；流動相A90∶10己烷/異丙醇，含有0.1％DEA，B異丙醇；等組成溶液(Isocratic)97％A，3％B；總運(yùn)行時(shí)間25分鐘；流速2.0mL/min；溫度5℃；檢測器UV@254nm；注射體積10μL。
S-對映異構(gòu)體的滯留時(shí)間＝13.0分鐘。
R-對映異構(gòu)體的滯留時(shí)間＝15.5分鐘。
實(shí)施例27 AMD9853N-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-3，5-二溴-異煙酰胺(氫溴酸鹽)3，5-二溴異煙酸(73mg，0.26mmol)、亞硫酰氯(2ml)回流反應(yīng)1小時(shí)，然后使相應(yīng)的酰氯、(4-氨基甲基-芐基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-胺(103mg，0.26mmol)、Et3N(0.50mL，3.46mmol)和催化量的DMAP在室溫下反應(yīng)3小時(shí)，得到黃色油狀的粗產(chǎn)物。在硅膠(CH2Cl2-MeOH-NH4OH 98∶1∶1)上柱層析純化粗材料，得到白色泡沫狀的標(biāo)題化合物。
用通用方法D用乙酸/HBr溶液將上述泡沫(67mg，0.10mmol)轉(zhuǎn)化成氫溴酸鹽，然后從乙醚中重新沉淀鹽，得到白色固態(tài)AMD9853。1H NMR(CD3OD)δ1.96(br s，1H)，2.25-2.37(m，2H)，2.45(br s，1H)，3.06(br s，2H)，3.80-3.85(m，2H)，4.18(br s，2H)，4.47(d，1H，J＝16.2Hz)，4.68(d，1H，J＝16.2Hz)，4.77-4.82(m，1H)，7.13(d，2H，J＝7.5Hz)，7.45(d，2H，J＝7.8Hz)，7.55-7.58(m，2H)，7.76-7.79(m，2H)，7.93-7.97(m，1H)，8.40(d，1H，J＝7.8Hz)，8.70(s，2H)，8.94(d，1H，J＝5.4Hz)；13C NMR(CD3OD)δ21.97，29.24，43.94，50.85，57.71，62.75，115.28，119.66，127.21，128.02，129.16，131.94，132.28，136.55，139.46，141.64，141.89，148.53，149.24，151.84，152.19，152.93，166.75；ES-MS m/z661.3(M+H)；(C31H28Br2N6O)·2.1(HBr)·1.3(H2O)的分析計(jì)算值C，43.61；H，3.86；N，9.84；Br，38.37。實(shí)測值C，43.69；H，3.80；N，9.70；Br，38.22。
實(shí)施例28 AMD98622-氨基-N-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-6-氯苯甲酰胺的制備用EDCI偶聯(lián)通用方法F使(4-氨基甲基-芐基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-胺(100mg，0.25mmol)、2-氯-6-氨基苯甲酸(43mg，0.25mmol)、1-羥基苯并三唑(34mg，0.25mmol)、4-甲基嗎啉(38微升，0.35mmol)和EDCI(48mg，0.25mmol)在室溫下反應(yīng)4小時(shí)，然后在硅膠(EtOAc/MeOH/NH4OH199∶1∶1)上柱層析，得到白色泡沫狀A(yù)MD9862(90mg，65％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.66-1.69(m，1H)，2.01-2.09(m，2H)，2.25(br s，1H)，2.78-2.89(m，2H)，3.55-3.65(m，2H)，3.97(d，1H，J＝15.3Hz)，4.08-4.13(m，2H)，4.37(s，2H)，6.85(d，2H，J＝7.8Hz)，7.22-7.29(m，3H)，7.36(d，2H，J＝8.1Hz)，7.43-7.47(m，1H)，7.50(d，2H，J＝8.1Hz)，7.62-7.65(m，2H)，7.75(d，1H，J＝7.8Hz)，8.79-8.81(m，1H)；13CNMR(75.5MHz，CD3OD)δ22.83，24.34，30.62，44.55，51.36，56.17，63.17，115.72，119.07，123.04，123.51，124.05，128.92，130.79，132.13，132.70，137.39，138.62，139.54，139.63，148.36，148.76，156.41，158.27，169.43.ES-MS m/z551(M+H)。C32H31ClN6O·0.8H2O的分析計(jì)算值C，67.97；H，5.81；N，14.86；Cl，6.27；實(shí)測值C，68.07；H，5.87；N，14.87；Cl，6.42。
實(shí)施例29 AMD110284，6-二甲基嘧啶-5-羧酸4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺的制備用EDCI偶聯(lián)通用方法F使(4-氨基甲基-芐基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-胺(100mg，0.25mmol)、4，6-二甲基嘧啶-5-羧酸(42mg，0.28mmol)、1-羥基苯并三唑(38mg，0.28mmol)、4-甲基嗎啉(39微升，0.35mmol)和EDCI(54mg，0.28mmol)在室溫下反應(yīng)4小時(shí)，然后在硅膠(EtOAc/MeOH/NH4OH98∶1∶1)上柱層析，得到白色泡沫狀A(yù)MD11028(101mg，76％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.71-1.98(m，1H)，2.02-2.05(m，2H)，2.24-2.35(m，1H)，2.41(s，6H)，2.70-2.86(m，2H)，3.70(s，2H)，3.84(d，1H，J＝16.5Hz)，4.03-4.11(m，2H)，4.47-4.50(m，2H)，6.54-6.57(m，1H)，7.07(br s 2H)，7.14(d，2H，J＝7.8Hz)，7.17-7.27(m，1H)，7.35(d，2H，J＝7.8Hz)，7.43-7.46(m，3H)，8.68(d，1H，J＝3.0Hz)，8.83(s，1H)；13C NMR(75.5MHz，CDCl3)δ21.74，22.36，23.99，29.59，44.18，48.97，54.36，61.36，111.30，118.85，121.85，122.77，128.48，129.67，130.48，135.22，136.42，137.79，139.51，147.28，156.48，157.60，157.93，163.47，167.01.ES-MS m/z532(M+H)。C32H33N7O·1.6H2O的分析計(jì)算值C，68.58；H，6.51；N，17.49；實(shí)測值C，68.64；H，6.44；N，17.64。
實(shí)施例30 AMD95931-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-3-苯基脲(氫溴酸鹽)的制備在(4-氨基甲基-芐基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-胺(0.136g，0.34mmol)的CH2Cl2(3.5ml)的冰冷(0℃)溶液中加入異氰酸苯酯(41微升，0.38mmol)，攪拌得到的溶液50分鐘。除去冷卻浴，減壓濃縮混合物。在硅膠(25∶1∶1CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)上柱層析純化粗材料，得到白色固態(tài)的標(biāo)題化合物的游離堿(0.127g，72％)。
用通用方法D將游離堿(127mg)轉(zhuǎn)化成氫溴酸鹽，然后從甲醇/乙醚中重新沉淀中間固體，得到白色固態(tài)的AMD9593(139mg)。1H NMR(D2O)δ1.79-1.93(m，1H)，2.16-2.28(m，2H)，2.35-2.42(m，1H)，3.00(br s，2H)，3.65(d，1H，J＝12.3Hz)，3.73(d，1H，J＝12.3Hz)，3.79(s，2H)4.38(d，1H，J＝16.5Hz)，4.62(d，1H，J＝16.5Hz)，4.66-4.71(m，1H)，6.84(d，2H，J＝7.8Hz)，7.05(d，2H，J＝7.8Hz)，7.09-7.14(m，1H)，7.25(d，2H，J＝7.8Hz)，7.32-7.40(m，4H)，7.50(br s，2H)，7.87(dd，2H，J＝6.6，6.9Hz)，8.34(d，1H，J＝7.8Hz)，8.69(d，1H，J＝5.4Hz)；13C NMR(D2O)δ20.44，20.80，27.79，42.77，50.25，56.49，63.07，113.68，121.31，124.32，126.00，126.56，127.33，129.70，130.22，130.45，135.09，138.56，139.51，140.81，148.14，150.91，151.74，158.00；ES-MS m/z517(M+H)。C32H32N6O·2.3HBr·1.4H2O的分析計(jì)算值C，52.80；H，5.14；N，11.54；Br，25.25。實(shí)測值C，52.76；H，5.19；N，11.30；Br，25.30。
實(shí)施例31 AMD95941-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-3-芐基脲(氫溴酸鹽)的制備在(4-氨基甲基-芐基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-胺(0.130g，0.33mmol)的CH2Cl2(3.5ml)的冰冷(0℃)溶液中加入異氰酸苯酯(45微升，0.36mmol)，攪拌得到的溶液100分鐘。除去冷卻浴，減壓濃縮混合物。在硅膠(25∶1∶1CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)上柱層析純化粗材料，得到白色固態(tài)的標(biāo)題化合物的游離堿(0.047g，28％)。
用通用方法D將游離堿(47mg)轉(zhuǎn)化成氫溴酸鹽，然后從甲醇/乙醚中重新沉淀中間固體，得到白色固態(tài)的AMD9594(49mg)。1H NMR(D2O)δ1.79-1.96(m，1H)，2.18-2.30(m，2H)，2.38(br s，1H)，3.00(br s，2H)，3.66-3.75(m，4H)，4.25(s，2H)，4.40(d，1H，J＝16.5Hz)，4.57(d，1H，J＝16.5Hz)，4.68-4.73(m，1H)，6.76(d，2H，J＝7.5Hz)，7.03(d，2H，J＝7.5Hz)，7.24-7.51(m，9H)，7.87(dd，1H，J＝7.2，6.3Hz)，8.34(d，1H，J＝7.8Hz)，8.67(d，1H，J＝5.4Hz)；13C NMR(D2O)δ20.45，20.78，27.98，42.92，43.78，50.24，56.48，63.01，113.75，125.98，126.58，127.00，127.26，127.62，129.13，130.15，130.48，135.02，139.50，139.70，139.90，140.80，148.11，150.93，151.76，160.44；ES-MS m/z531(M+H)。C33H34N6O·2.5HBr·3.0H2O的分析計(jì)算值C，50.36；H，5.44；N，10.68；Br，25.38。實(shí)測值C，50.19；H，5.26；N，10.41；Br，25.56。
實(shí)施例32 AMD95476-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-6，7-二氫-吡咯并[3，4-b]吡啶-5-酮(氫溴酸鹽)的制備3-乙氧基羰基-2-吡啶甲醛的制備在2-甲基煙酸乙酯(1.657g，10.0mmol)的1，4-二噁烷(10ml)和水(1ml)的攪拌溶液中加入二氧化硒(1.568g，14.1mmol)，加熱得到的混合物回流過夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，減壓濃縮。在硅膠(3∶1己烷/乙酸乙酯)中柱層析純化剩余物，得到黃色油狀標(biāo)題化合物(0.90g，50％)。1H NMR(CDCl3)δ1.41(t，3H，J＝7.5Hz)，4.45(q，2H；J＝7.5Hz)，7.56(dd，1H，J＝6.0，6.0Hz)，8.11(dd，1H，J＝6.0，1.0Hz)，8.87(dd，1H，J＝6.0，1.0Hz)，10.34(s，1H)。
用通用方法B使3-乙氧基羰基-2-吡啶甲醛(0.210g，1.17mmol)和(4-氨基甲基-芐基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-胺(0.472g，1.18mmol)和NaBH(OAc)3(0.507g，2.39mmol)在CH2Cl2(12ml)中反應(yīng)75分鐘，然后在硅膠(40∶1∶1CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)上柱層析純化粗材料，然后在硅膠(2mm板，100∶1∶1CH2Cl2-CH3OH-NH4OH)上徑向?qū)游?，得到白色固態(tài)的標(biāo)題化合物的游離堿(0.396g，65％)。
用通用方法D將游離堿(56mg)轉(zhuǎn)化成氫溴酸鹽，然后將中間物固體從甲醇/乙醚中重新沉淀出來，得到白色固態(tài)的AMD9547(61mg)。1H NMR(D2O)δ1.81-1.95(m，1H)，2.19-2.32(m，2H)，2.40-2.46(m，1H)，3.03(br s，2H)，3.70(d，1H，J＝12.6Hz)，3.80(d，1H，J＝12.6Hz)4.14(d，2H，J＝3.3Hz)4.31(s，2H)，4.44(d，1H，J＝16.8Hz)，4.62(d，1H，J＝16.8Hz)，4.73-4.80(m，1H，與HOD重疊)，6.92-6.98(m，4H)，7.16(d，2H，J＝8.1Hz)，7.39(dd，2H，J＝3.0，6.0Hz)，7.77(dd，1H，J＝5.4，7.8Hz)，7.92(dd，1H，J＝5.4，7.8Hz)，8.32(d，1H，J＝7.8Hz)，8.39(d，1H，J＝7.8Hz)，8.76(d，1H，J＝5.7Hz)，8.82(d，1H，J＝5.1Hz)；13C NMR(D2O)δ20.44，20.97，27.85，45.99，50.42，51.23，56.73，63.50，113.41，125.30，126.10，127.59，128.66，130.23，130.68，135.30，135.83，136.11，139.65，141.02，148.28，150.66，150.84，152.02，160.43，167.55；ES-MS m/z515(M+H)。C32H30N6O·3.1HBr·2.8H2O的分析計(jì)算值C，47.11；H，4.78；N，10.30；Br，30.36。實(shí)測值C，46.98；H，4.60；N，10.07；Br，30.65。
實(shí)施例33 AMD9933N-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-7-基)-氨基]-甲基}-芐基)-3，5-二氯-異煙酰胺
{4-[(5，6，7，8-四氫喹啉-7-基氨基)-甲基]-芐基}-氨基甲酸叔丁酯的制備 用通用方法B使(4-甲酰基芐基)-氨基甲酸叔丁酯(356mg，1.51mmol)、5，6，7，8-四氫喹啉-7-基胺(224mg，1.51mmol)在無水MeOH(5ml)中在室溫下N2下反應(yīng)過夜，并在加入硼氫化鈉(115mg，3.00mmol)后攪拌2分鐘，然后在硅膠(2∶2∶96CH3OH-NH3H2O-CH2Cl2)上層析純化粗材料，得到白色泡沫狀的標(biāo)題化合物(556mg，100％)。
2-{[[4-(叔丁氧基羰基氨基甲基)-芐基]-(5，6，7，8-四氫喹啉-7-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯的制備 {4-[(5，6，7，8-四氫喹啉-7-基氨基)-甲基]-芐基}-氨基甲酸叔丁酯(88mg，0.24mmol)、2-氯甲基-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(80mg，0.30mmol)、DIPEA(0.10mL，0.54mmol)和KI(19mg，0.11mmol)在CH3CN(1.5mL)80℃，N2下加熱2小時(shí)，然后室溫?cái)嚢柽^夜。真空濃縮反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯稀釋，用NH4Cl(水溶液)、NaCl(水溶液)洗滌，并干燥(MgSO4)。蒸發(fā)溶劑，用快速層析在硅膠(1∶1∶98 CH3OH-NH3H2O-CH2Cl2)上純化剩余物，得到白色泡沫狀標(biāo)題化合物(80mg，56％)。
(4-氨基甲基-芐基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-7-基)-胺的制備 在2-{[[4-(叔丁氧基羰基氨基-甲基)-芐基]-(5，6，7，8-四氫喹啉-7-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(120mg，0.20mmol)的無水CH2Cl2(1ml)的攪拌的溶液中加入TFA(1ml)。室溫?cái)嚢璧玫降娜芤哼^夜。真空濃縮混合物，溶于MeOH，加入NaHCO3。攪拌混合物20分鐘，用CH2Cl2稀釋，濾過硅藻土。粗產(chǎn)物在硅膠(2∶2∶96CH3OH-NH3H2O-CH2Cl2)上柱層析純化，得到白色泡沫狀標(biāo)題化合物(71mg，89％)。
用EDCI偶聯(lián)通用方法F使(4-氨基甲基-芐基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-胺(71mg，0.18mmol)、3，5-二氯異煙酸(75％，48mg，0.18mmol)、1-羥基苯并三唑(25mg，0.18mmol)、4-甲基嗎啉(60微升，0.53mmol)和EDCI(34mg，0.18mmol)在50℃反應(yīng)2天，然后在硅膠(1∶1∶98 MeOH-NH4OH-CH2Cl2)上柱層析，得到白色粉末狀A(yù)MD9933(29mg，28％)。1H NMR(CDCl3)δ1.72(brs，1H)，2.18-2.24(m，1H)，2.74-2.92(m，2H)，3.02-3.19(m，3H)，3.70(d，1H，J＝13.5Hz)，3.83(d，1H，J＝13.5Hz)，3.94-4.05(m，2H)，4.57(d，2H，J＝5.4Hz)，6.47(br s，1H)，7.00-7.08(m，3H)，7.21-7.36(m，6H)，7.56-7.59(m，1H)，8.31(d，1H，J＝3.3Hz)，8.48(s，2H)，9.59(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ24.73，28.40，35.98，43.92，49.16，55.11，57.07，110.99，119.39，121.76，122.20，122.85，128.55，129.41，131.78，133.85，136.51，136.95，139.03，142.88，143.55，147.26，147.91，154.08，156.03，162.48；ES-MS m/z571.2(M+H)；(C31H28N6Cl2O)·0.1(CH2Cl2)·0.3(H2O)的分析計(jì)算值C，63.81；H，4.96；N，14.36；Cl，13.32。實(shí)測值C，63.85；H，5.02；N，14.24；Cl，13.47。
實(shí)施例34 AMD99583，5-二氯-N-{4-[(5，6，7，8-四氫喹啉-7-基氨基)-甲基]-芐基}-異煙酰胺(4-{[(2-硝基苯磺?；?-(5，6，7，8-四氫喹啉-7-基)-氨基]-甲基}-芐基)-氨基甲酸叔丁酯的制備 使{4-[(5，6，7，8-四氫喹啉-7-基氨基)-甲基]-芐基}-氨基甲酸叔丁酯(98mg，0.27mmol)、NsCl(67mg，0.29mmol)、DIPFA(0.10ml，0.54mmol)的無水CH2Cl2在室溫下反應(yīng)3小時(shí)，然后在硅膠(1∶1∶98 MeOH-NH4OH-CH2Cl2)上柱層析，得到黃色泡沫狀的標(biāo)題化合物(70mg，47％)。
3，5-二氯-N-(4-{[(2-硝基-苯磺酰基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-7-基)-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺的制備 在(4-{[(2-硝基-苯磺?；?-(5，6，7，8-四氫喹啉-7-基)-氨基]-甲基}-芐基)-氨基甲酸叔丁酯(160mg，0.29mmol)的無水CH2Cl2(2ml)的攪拌的溶液中加入TFA(2ml)。得到的溶液在室溫?cái)嚢柽^夜。真空濃縮混合物，溶于MeOH，加入NaHCO3?；旌衔飻嚢?0分鐘，用CH2Cl2稀釋，濾過硅藻土。在硅膠(1∶1∶98 MeOH-NH4OH-CH2Cl2)上快速層析純化粗產(chǎn)物，得到白色泡沫狀標(biāo)題化合物(75mg，57％)。
3，5-二氯-N-(4-{[(2-硝基-苯磺?；?-(5，6，7，8-四氫喹啉-7-基)-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺的制備 用EDCI偶聯(lián)通用方法F使N-(4-氨基甲基-芐基)-2-硝基-N-(5，6，7，8-四氫喹啉-7-基)-苯磺酰胺(75mg，0.17mmol)、3，5-二氯異煙酸(75％，55mg，0.22mmol)、1-羥基苯并三唑(23mg，0.17mmol)、4-甲基嗎啉(100微升，0.89mmol)和EDCI(32mg，0.17mmol)在50℃反應(yīng)2天，然后在硅膠(1∶1∶98 CH3OH-NH3H2O-CH2Cl2)上柱層析，得到黃色泡沫狀標(biāo)題化合物(42mg，40％)。
用硝基苯磺?；ケＷo(hù)的通用方法C使3，5-二氯N-(4-{[(2-硝基-苯磺?；?-(5，6，7，8-四氫喹啉-7-基)-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺(42mg，0.07mmol)、硫代苯酚(0.10mL，0.97mmol)和K2CO3(269mg，1.95mmol)在DMF(2ml)中在室溫下N2下反應(yīng)4小時(shí)，然后在硅膠上(2∶2∶96 CH3OH-NH3H2O-CH2Cl2)柱層析純化粗材料，得到白色泡沫狀A(yù)MD9958(15mg，51％)。1H NMR(CDCl3)δ1.57-1.70(m，2H)，2.01-2.06(m，1H)，2.60-2.89(m，3H)，3.00-3.13(m，2H)，3.83(s，2H)，4.66(d，2H，J＝5.7Hz)，7.00(dd，2H，J＝4.8，7.5Hz)，7.30-7.37(m，5H)，8.23(d，1H，J＝3.9Hz)，8.46(s，2H)；13C NMR(CDCl3)δ26.48，28.80，39.42，43.70，50.69，52.39，121.16，127.68，128.27，128.55，129.02，131.47，135.75，136.46，140.19，142.35，146.79，147.65，155.51，162.04；ES-MS m/z441.5(M+H)；(C23H22N4Cl2O)·0.5(CH4O)的分析計(jì)算值C，61.71；H，5.29；N，12.25。實(shí)測值C，61.71；H，5.24；N，12.24。
實(shí)施例35 AMD11072N-(4-{2-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-乙基}-芐基)-3，5-二氯-異煙酰胺2-(4-氨基甲基-苯基)-乙醇的制備 在NH3/EtOH(170ml)的攪拌溶液中加入(4-溴甲基-苯基)-乙酸(1.61g，7.01mmol)。在室溫下攪拌得到的溶液2小時(shí)。真空濃縮混合物，重新溶于無水THF(10ml)。在溶液中加入BH3.Me2S，70℃攪拌混合物1小時(shí)，在室溫下攪拌2天。真空濃縮反應(yīng)物，加入6N HCl(10ml)，70℃攪拌混合物1小時(shí)。加入水(20ml)，用1N NaOH中和到pH約7。在高真空下濃縮溶液至干，用MeOH/CH2Cl2洗滌，并過濾。在硅膠(5∶3∶92 CH3OH-NH3H2O-CH2Cl2)上快速層析純化粗產(chǎn)物，得到白色泡沫狀的標(biāo)題化合物(820mg，77％)。
3，5-二氯-N-[4-(2-羥基乙基)-芐基]-異煙酰胺的制備 用EDCI偶聯(lián)通用方法F使2-(4-氨基甲基-芐基)-乙醇(306mg，2.03mmol)、3，5-二氯異煙酸(385mg，2.03mmol)、1-羥基苯并三唑(301mg，2.22mmol)、4-甲基嗎啉(0.50ml，4.45mmol)和EDCI(426mg，2.22mmol)在室溫下，無水DMF(5ml)中反應(yīng)過夜，再在40℃過夜，然后在硅膠(2∶2∶96 MeOH-NH4OH-CH2Cl2)上柱層析，得到白色泡沫狀標(biāo)題化合物(291mg，44％)。
3，5-二氯-N-[4-(2-氧代-乙基)-芐基]-異煙酰胺的制備 在3，5-二氯-N-[4-(2-羥乙基)-芐基]-異煙酰胺的無水CH2Cl2(2.4ml)的攪拌好的溶液中加入Dess-Martin試劑(206mg，0.48mmol)。在室溫下攪拌得到的溶液1小時(shí)。用100mL CH2Cl2稀釋混合物，濾過硅藻土，并真空濃縮。在下一步中不經(jīng)進(jìn)一步純化使用粗產(chǎn)物(74mg，71％)。
2-{[[2-(4-{[(3，5-二氯-吡啶-4-羰基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙基]-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯的制備 用還原性胺化通用方法B在室溫下，使2-[(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基氨基)-甲基]-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(74mg，0.20mmol)、3，5-二氯-N-[4-(2-氧代-乙基)-芐基]-異煙酰胺(53mg，0.16mmol)和NaBH(OAc)3(44mg，0.20mmol)在室溫下反應(yīng)過夜，然后在硅膠(CH2Cl2-MeOH-NH4OH 98∶1∶1)上柱層析，得到白色泡沫狀標(biāo)題化合物(99mg，88％)。
在2-{[[2-(4-{[(3，5-二氯-吡啶-4-羰基)-氨基]-甲基}-苯基)-乙基]-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯并咪唑-1-羧酸叔丁酯(99mg，0.14mmol)的無水CH2Cl2(1ml)攪拌的溶液中加入TFA(1ml)。得到的溶液在室溫下攪拌過夜。真空濃縮混合物，溶于MeOH，加入NaHCO3。攪拌混合物20分鐘，用CH2Cl2稀釋，濾過硅藻土。在硅膠(2∶2∶96 CH3OH-NH3H2O-CH2Cl2)上快速層析純化粗產(chǎn)物，得到淡黃色泡沫狀的AMD11072(50mg，59％)。1H NMR(CDCl3)δ1.67-1.73(m，1H)，1.84-1.95(m，1H)，2.01-2.05(m，1H)，2.17-2.24(m，1H)，2.65-3.02(m，6H)，3.99-4.14(m，3H)，4.61(d，2H，J＝5.7Hz)，6.13(br s，1H)，6.99(d，2H，J＝7.8Hz)，7.06-7.17(m，5H)，7.38-7.44(m，2H)，7.61(d，1H，J＝8.1Hz)，8.52(br s，3H)；13C NMR(CDCl3)δ21.79，24.64，29.51，35.64，43.87，49.72，52.89，62.70，114.04，118.22，121. 99，122.67，127.78，128.29，129.43，134.98，135.34，137.87，139.86，142.94，146.89，147.84，156.88，157.54，162.54；ES-MS m/z585.5(M+H)；(C32H30N6Cl2N6O)·0.3(CH2Cl2)·0.3(H2O)的分析計(jì)算值C，62.94；H，5.10；N，13.63；Cl，14.95。實(shí)測值C，63.17；H，5.14；N，13.68；Cl，14.64。
實(shí)施例36 AMD9702吡啶-2-羧酸3-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺(氫溴酸鹽)用EDCI偶聯(lián)通用方法F使(3-氨基甲基-芐基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-胺(133mg，0.33mmol)、吡啶甲酸(40mg，0.33mmol)、1-羥基苯并三唑(45mg，0.33mmol)、DIPEA(100微升，0.57mmol)和EDCI(64mg，0.33mmol)在室溫下，無水DMF(3ml)中反應(yīng)3天，然后在硅膠(2∶2∶96CH3OH-NH3H2O-CH2Cl2)上層析，得到白色泡沫狀的標(biāo)題化合物(158mg，94％)。
用通用方法D用乙酸/HBr溶液將上述泡沫(158mg，0.31mmol)轉(zhuǎn)化成氫溴酸鹽，然后在乙醚中重新沉淀鹽，得到白色固態(tài)的AMD9702。1H NMR(D2O)δ1.75-1.89(m，1H)，2.14-2.25(m，2H)，2.36(b，1H)，2.97-3.04(m，2H)，3.67-3.75(m，2H)，4.18(s，2H)，4.37(d，1H，J＝16.2Hz)，4.55(d，1H，J＝16.2Hz)，4.67-4.72(m，1H)，6.73(d，1H，J＝7.2Hz)，6.94-7.08(m，3H)，7.36-7.39(m，2H)，7.47-7.50(m，2H)，7.82-7.90(m，2H)，8.16(d，1H，J＝7.8Hz)，8.29-8.34(m，2H)，8.65(d，1H，J＝5.7Hz)，8.73(d，1H)；13C NMR(D2O)δ18.36，18.74，25.75，41.20，48.00，54.57，60.66，111.72，122.17，123.99，124.53，125.21，126.79，127.13，127.31，128.32，134.67，135.79，137.49，138.72，141.85，143.48，144.06，146.11，148.69，149.54，161.17；ES-MS m/z503.3(M+H)；(C31H29N5O)·2.7(HBr)·1.7(H2O)·0.2(C4H10O)的分析計(jì)算值C，49.83；H，5.01；N，10.96；Br，28.15。實(shí)測值C，49.75；H，4.77；N，10.89；Br，28.30。
實(shí)施例37 AMD9788N-(3-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-2，6-二氯異煙酰胺的制備用EDCI偶聯(lián)通用方法F使(3-氨基甲基-芐基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-胺(94mg，0.24mmol)、2，6-二氯異煙酸(50mg，0.26mmol)、1-羥基苯并三唑(35mg，0.26mmol)、4-甲基嗎啉(40微升，0.36mmol)和EDCI(50mg，0.26mmol)在室溫下反應(yīng)24小時(shí)，然后在硅膠(EtOAc/MeOH/NH4OH199∶1∶1)上柱層析，得到白色泡沫狀A(yù)MD9788(87mg，59％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.74-1.83(m，1H)，1.98-2.06(m，2H)，2.27-2.28(m，1H)，2.72-2.84(m，2H)，3.74(s，2H)，3.88(d，1H，J＝18.0Hz)，4.08(d，1H，J＝18.0Hz)，4.13-4.16(m，1H)，4.43(dd，1H，J＝15.0，3.0Hz)，4.56(dd，1H，J＝15.0，6.0Hz)，7.03-7.37(m，10H)，7.44(s，1H)，7.65(s，2H)，8.60-8.62(m，1H)；13C NMR(75.5MHz，CDCl3)δ14.85，21.94，24.35，37.14，44.78，49.25，54.67，61.32，112.37，118.95，121.89，122.34，123.01，127.43，128.45，128.97，129.19，135.48，138.08，138.14，140.43，147.42，147.69，151.66，156.54，157.73，163.68.ES-MS m/z573(M+H)。C31H28N6Cl2O·1.0CH2Cl2·0.4H2O的分析計(jì)算值C，57.92；H，4.68；N，12.66；Cl，21.37；實(shí)測值C，58.08；H，4.60；N，12.63；Cl，21.20。
實(shí)施例38 AMD9795N-(3-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-2，6-二甲基苯甲酰胺的制備用EDCI偶聯(lián)通用方法F使(3-氨基甲基-芐基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-胺(120mg，0.30mmol)、2，6-二甲基苯甲酸(50mg，0.33mmol)、1-羥基苯并三唑(45mg，0.33mmol)、4-甲基嗎啉(49微升，0.45mmol)和EDCI(63mg，0.33mmol)在室溫下反應(yīng)4小時(shí)，然后在硅膠(EtOAc/MeOH/NH4OH199∶1∶1)上柱層析，得到白色泡沫狀的所需產(chǎn)物(89mg，56％)。
用HBr鹽形成通用方法D將上述泡沫轉(zhuǎn)化成氫溴酸鹽，得到白色粉末狀A(yù)MD9795。1H NMR(300MHz，D2O)δ1.92-2.09(m，1H)，2.13(s，6H)，2.20-2.33(m，2H)，2.46-2.49(m，1H)，3.02-3.08(m，2H)，3.77-3.88(m，2H)，4.14(s，2H)，4.47(d，1H，J＝16.5Hz)，4.66(d，1H，J＝16.2Hz)，4.76-4.81(m，1H)，6.92(d，1H，J＝7.5Hz)，7.09-7.12(m，4H)，7.16-7.19(m，1H)，7.24-7.29(m，1H)，7.42-7.50(m，2H)，7.58-7.63(m，2H)，7.94(dd，1H，J＝7.5，6.0Hz)，8.42(d，1H，J＝7.8Hz)，8.75(d，1H，J＝5.4Hz)；13C NMR(75.5MHz，D2O)δ18.55(2C)，20.47，20.85，27.84，43.00，50.16，56.80，62.94，113.83，126.11，126.76，127.37，127.84，129.17，129.38，129.79，130.55，134.59，136.85，138.12，139.58，140.96，148.24，150.92，151.81.ES-MS m/z530(M+H)。C34H35N5O·2.2HBr·1.2H2O的分析計(jì)算值C，55.99；H，5.47；N，9.60；Br，24.10；實(shí)測值C，55.80；H，5.50；N，9.53；Br，24.26。
實(shí)施例39 AMD9836N-(3-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-3，5-二溴-異煙酰胺(氫溴酸鹽)使3，5-二溴異煙酸(73mg，0.26mmol)、草酰氯(1ml)回流反應(yīng)1小時(shí)，然后使相應(yīng)的酰氯、(3-氨基甲基-芐基)-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-胺(103mg，0.26mmol)、DIPEA(0.30ml，1.70mmol)和催化量的DMAP在室溫下反應(yīng)3小時(shí)，得到黃色油狀的粗產(chǎn)物。在硅膠(EtOAc-MeOH-NH4OH 199∶1∶1)上柱層析純化粗材料，得到白色泡沫狀標(biāo)題化合物(60mg，35％)。
用通用方法D用乙酸/HBr溶液將上述泡沫(60mg，0.09mmol)轉(zhuǎn)化成氫溴酸鹽，然后從乙醚中重新沉淀鹽，得到白色泡沫狀A(yù)MD9836。1H NMR(CD3OD)δ1.88-1.93(m，1H)，2.22-2.35(m，2H)，2.44-2.48(m，1H)，3.05-3.09(m，2H)，3.80-3.89(m，2H)，4.40-4.46(m，3H)，4.64(d，1H，J＝16.5Hz)，4.72-4.77(m，1H)，6.99-7.07(m，2H)，7.28(d，1H，J＝6.9Hz)，7.55(dd，2H，J＝3.3，6.3Hz)，7.65(s，1H)，7.73-7.77(m，2H)，7.94(dd，1H，J＝6.0，7.8Hz)，8.40(d，1H，J＝7.8Hz)，8.67(s，2H)，8.93(d，1H，J＝5.7Hz)；13C NMR(CD3OD)δ25.22，25.31，32.59，47.62，54.07，61.33，66.00，118.63，122.98，130.57，131.39，132.35，133.36，133.90，134.59，135.71，141.05，143.19，145.09，145.38，151.80，152.66，155.26，155.55，156.18；ES-MS m/z661.3(M+H)；(C31H28Br2N6O)·0.4(C2H4O2)·0.7(H2O)·2.1(HBr)的分析計(jì)算值C，44.06；H，3.85；N，9.69；Br，37.79。實(shí)測值C，44.22；H，3.87；N，9.75；Br，37.77。
實(shí)施例40 AMD98742-氨基-N-(3-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-6-氯苯甲酰胺的制備用EDCI偶聯(lián)通用方法F使(3-氨基甲基-芐基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-胺(100mg，0.25mmol)、2-氯-6-氨基苯甲酸(43mg，0.25mmol)、1-羥基苯并三唑(34mg，0.25mmol)、4-甲基嗎啉(38微升，0.35mmol)和EDCI(48mg，0.25mmol)在室溫下反應(yīng)4小時(shí)，然后在硅膠(EtOAc/MeOH/NH4OH199∶1∶1)上柱層析，得到白色泡沫狀A(yù)MD9874(108mg，79％)。1HNMR(300MHz，CD3OD)δ1.58-1.75(m，1H)，2.01-2.12(m，2H)，2.18-2.67(m 1H)，2.73-2.94(m，2H)，3.56(d，1H，J＝12.9Hz)，3.64(d，1H，J＝13.2Hz)，3.97-4.15(m，3H)，4.20(s，2H)，6.64-6.69(m，2H)，7.03-7.08(m，3H)，7.13(dd，2H，J＝6.0，3.3Hz)，7.20-7.28(m，2H)，7.37(br s，1H)，7.42-7.45(m，2H)，7.57(d，1H，J＝7.8Hz)，8.58(d，1H，J＝5.4Hz)；13C NMR(75.5MHz，CD3OD)δ22.81，24.38，30.60，44.81，51.53，56.52，63.34，115.78，115.95，119.12，123.06，123.65，124.07，127.93，129.57，129.86，130.05，132.16，132.75，137.41，139.49，139.62，140.88，148.34，148.85，156.26，158.17，169.44.ES-MS m/z551(M+H)。C32H31ClN6O·0.8H2O·0.7(C4H8O2)的分析計(jì)算值C，66.65；H，6.14；N，13.40；Cl，5.65；實(shí)測值C，66.62；H，6.05；N，13.28；Cl，5.76。
實(shí)施例41 AMD9843N-(3-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-3，5-二氯異煙酰胺用EDCI偶聯(lián)通用方法F使(3-氨基甲基-芐基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-胺(105mg，0.26mmol)、3，5-二氯-異煙酸(50mg，0.26mmol)、1-羥基苯并三唑(36mg，0.26mmol)、4-甲基嗎啉(100微升，0.89mmol)和EDCI(51mg，0.26mmol)在室溫下反應(yīng)2天，然后在硅膠(1∶1∶98 MeOH-NH4OH-CH2Cl2)上柱層析，得到白色泡沫狀A(yù)MD9843(90mg，65％)。1H NMR(CDCl3)δ1.65-1.77(m，1H)，1.91-2.07(m，2H)，2.23-2.28(m，1H)，2.70-2.91(m，1H)，3.71(s，2H)，3.81(d，1H，J＝16.5Hz)，4.01(d，1H，J＝16.5Hz)，4.05-4.10(m，1H)，4.53(d，2H，J＝5.7Hz)，7.02-7.04(m，3H)，7.12-7.21(m，3H)，7.29-7.35(m，2H)，7.42-7.45(m，3H)，7.50(d，1H，J＝7.8Hz)，8.29(s，2H)，8.65-8.67(m，1H)；13C NMR(CDCl3)δ21.72，24.12，29.56，44.23，49.04，54.87，61.48，121.93，122.80，127.50，128.54，129.06，129.13，129.40，135.27，137.46，137.92，140.10，142.89，147.17，147.73，156.27，157.48，162.47；ES-MS m/z571.6(M+H)；(C31H28N6Cl2O)·0.2(CH2Cl2)·0.7(H2O)的分析計(jì)算值C，62.34；H，5.00；N，13.98；Cl，14.16。實(shí)測值C，62.28；H，4.98；N，13.58；Cl，14.20。
實(shí)施例42 AMD9849N-(2-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-2，6-二甲基-苯甲酰胺用EDCI偶聯(lián)通用方法F使(2-氨基甲基-芐基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-胺(70mg，0.18mmol)、2，6-二甲基苯甲酸(29mg，0.19mmol)、1-羥基苯并三唑(26mg，0.19mmol)、4-甲基嗎啉(27微升，0.25mmol)和EDCI(37mg，0.19mmol)在室溫下反應(yīng)18小時(shí)，然后在硅膠(EtOAc/MeOH/NH4OH199∶1∶1)上柱層析，得到白色泡沫狀的所需產(chǎn)物(34mg，37％)。
用HBr鹽形成通用方法D將上述泡沫轉(zhuǎn)化成氫溴酸鹽，得到白色粉末狀A(yù)MD9849。1H NMR(300MHz，D2O)δ1.94-1.98(m，1H)，2.08(s，6H)，2.23-2.28(m，1H)，2.40-2.48(m，2H)，3.06(br s，2H)，3.94(d，1H，J＝12.9Hz)，4.17(d，1H，J＝12.9Hz)，4.44-4.51(m，2H)，4.58-4.66(m，2H)，4.81-4.87(m，1H)，6.87-6.92(m，1H)，6.97-7.01(m，1H)，7.04-7.08(m，3H)，7.21-7.26(m，1H)，7.34(d，1H，J＝7.5Hz)，7.53-7.57(m，2H)，7.60-7.65(m，2H)，7.91(dd，1H，J＝7.8，6.0Hz)，8.41(d，1H，J＝7.8Hz)，8.73(d，1H，J＝5.7Hz)；13C NMR(75.5MHz，D2O)δ18.57(2C)，20.46，20.73，27.93，43.93，49.60，53.83，62.04，113.94，126.19，126.82，127.76，128.30，129.24，129.31，129.75，130.59，131.89，133.93，134.50，136.01，136.34，139.87，141.06，148.29，150.67，151.32，173.34.ES-MS m/z530(M+H)。C34H35N5O·2.1HBr·1.4H2O的分析計(jì)算值C，56.34；H，5.55；N，9.66；Br，23.15；實(shí)測值C，56.48；H，5.73；N，9.30；Br，23.18。
實(shí)施例43 AMD9981N-(2-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基]-芐基)-3，5-二氯異煙酰胺用EDCI偶聯(lián)通用方法F使2-氨基甲基-芐基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-胺(70mg，0.18mmol)、3，5-二氯異煙酸(75％，67mg，0.26mmol)、1-羥基苯并三唑(24mg，0.18mmol)、4-甲基嗎啉(100微升，0.89mmol)和EDCI(37mg，0.19mmol)在室溫下反應(yīng)2天，然后在硅膠(1∶1∶98 MeOH-NH4OH-CH2Cl2)上柱層析，得到白色泡沫狀A(yù)MD9981(40mg，40％)。1H NMR(CDCl3)δ1.53-1.77(m，2H)，2.02-2.08(m，1H)，2.35-2.39(m，1H)，2.68-2.88(m，2H)，3.56-3.85(m，5H)，4.20(d，1H，J＝12.6Hz)，5.01(dd，1H，J＝9.6，13.2Hz)，6.75-6.79(m，1H)，7.18-7.33(m，8H)，7.47(br s，1H)，7.66(d，2H，J＝7.5Hz)，8.32(s，2H)，9.81(m，1H)；13C NMR(CDCl3)δ20.86，21.16，28.87，40.32，49.16，55.17，58.51，110.68，119.37，122.04，122.38，123.07，127.85，128.82，129.15，130.47，132.07，134.95，135.39，138.01，138.23，143.38，145.30，147.33，153.38，157.32，162.39；ES-MS m/z571.2(M+H)；(C31H28N6Cl2O)·0.2(CH2Cl2)的分析計(jì)算值C，63.68；H，4.86；N，14.28；Cl，14.46。實(shí)測值C，64.00；H，4.87；N，14.10；Cl，14.36。
實(shí)施例44 AMD9409吡啶-2-羧酸{4-[(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基氨基)-甲基]-苯基}-酰胺的制備吡啶-2-羧酸(4-羥基甲基-苯基)-酰胺的制備用通用方法F使(4-氨基苯基)-甲醇(200mg，1.63mmol)、吡啶甲酸(217mg，1.79mmol)、1-羥基苯并三唑(242mg，1.79mmol)、4-甲基嗎啉(269微升，2.45mmol)和EDCI(343mg，1.79mmol)在室溫下反應(yīng)24小時(shí)，得到紅色固態(tài)的標(biāo)題化合物(342mg，92％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.70(d，2H，J＝3.9Hz)，7.41(d，2H，J＝8.4Hz)，7.50(ddd，1H，J＝7.5，4.8，1.3Hz)，7.79(d，2H，J＝8.4Hz)，7.92(ddd，1H，J＝7.5，7.5，4.5Hz)，8.31(d，1H，J＝6.0Hz)，10.06(br s，1H)。
吡啶-2-羧酸(4-氯甲基-苯基)-酰胺的制備使吡啶-2-羧酸(4-羥甲基-苯基)酰胺(342mg，1.50mmol)、Et3N(262微升，1.80mmol)和甲磺酰氯(128微升，1.65mmol)回流反應(yīng)2小時(shí)，得到紅色固態(tài)的標(biāo)題化合物(352mg，95％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.61(s，2H)，7.45(d，2H，J＝8.4Hz)，7.50(ddd，1H，J＝7.5，4.8，0.9Hz)，7.80(d，2H，J＝8.7Hz)，7.92(ddd，1H，J＝7.8，7.8，1.6Hz)，8.63(d，1H，J＝6.0Hz)，10.08(brs，1H)。
吡啶-2-羧酸{4-[(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基氨基)-甲基]-苯基}-酰胺的制備用氯化物(I)取代反應(yīng)的通用方法在胺(約1.5當(dāng)量)和Hunig堿(1.0當(dāng)量)和無水MeCN(約0.2M)的攪拌的溶液中，在氮?dú)庀?，室溫滴加氯化?1.0當(dāng)量)溶液。在指定溫度(約80℃)攪拌得到的溶液指定時(shí)間。用CH2Cl2(100ml/mmol)稀釋混合物，濾過硅藻土并濃縮。層析純化粗材料。
用上述通用方法I使8-氨基-5，6，7，8-四氫喹啉(181mg，1.22mmol)、N，N-二異丙基乙基胺(142微升，0.81mmol)和吡啶-2-羧酸(4-氯甲基-苯基)-酰胺(200mg，0.81mmol)在80℃反應(yīng)3小時(shí)，在硅膠(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 198∶1∶1)上柱層析，得到黃色油狀A(yù)MD9409(106mg，36％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.75-1.85(m，2H)，200-2.04(m，1H)，2.16-2.20(m，1H)，2.73-2.81(m，3H)，3.82-3.86(m，1H)，3.87(d，1H，J＝12.0Hz)，3.98(d，1H，J＝15.0Hz)，7.03(dd，1H，J＝7.4，4.7Hz)，7.34(d，1H，J＝7.5Hz)，7.41-7.46(m，3H)，7.43(d，2H，J＝8.4Hz)，7.87(ddd，1H，J＝7.8，7.8，1.7Hz)，8.27(d，1H，J＝7.8Hz)，8.37(d，1H，J＝7.8Hz)，8.58(d，1H，J＝3.3Hz)，10.00(br s，1H)；13C NMR(75.5MHz，CDCl3)δ20.09，29.08，29.28，51.86，57.98，120.06(2C)，122.20，122.75，126.79，129.37(2C)，132.85，136.85，137.25，138.05，147.23，148.34，150.25，157.90，162.28.ES-MS m/z359(M+H).C22H22N4O·0.2H2O的分析計(jì)算值C，72.99；H，6.24；N，15.48.實(shí)測值C，72.98；H，6.20；N，15.48。
實(shí)施例45 AMD9413吡啶-2-羧酸(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯基)-酰胺的制備用通用方法B使吡啶-2-羧酸{4-[(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基氨基)-甲基]-苯基}-酰胺(AMD9409)(67mg，0.19mmol)、1H-苯并咪唑-2-甲醛(30mg，0.21mmol)和NaBH(OAc)3(119mg，0.50mmol)在60℃反應(yīng)0.5小時(shí)，然后在硅膠(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 198∶1∶1)上柱層析純化粗產(chǎn)物，得到白色泡沫狀A(yù)MD9413(48mg，35％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.62-1.75(m，1H)，1.96-2.07(m，2H)，2.23-2.30(m，1H)，2.68-2.91(m，2H)，3.74(br s，2H)，3.98(d，1H，J＝16.8Hz)，4.09(m，1H)，4.19(d，1H，J＝16.5Hz)，7.16-7.20(m，3H)，7.41-7.46(m，4H)，7.53(d，1H，J＝6.0Hz)，7.64-7.67(m，3H)，7.87(ddd，1H，J＝7.5，7.5，1.5Hz)，8.26(d，1H，J＝7.8Hz)，8.58(d，1H，J＝3.9Hz)，8.70(d，1H，J＝3.3Hz)，9.94(br s，1H)；13C NMR(75.5MHz，CDCl3)δ21.39，23.41，29.22，48.54，53.54，60.11，119.57，121.50，122.25，122.36，126.37，129.28，134.71，135.33，136.73，137.21，137.62，146.93，147.93，149.80，157.47，161.84.ES-MS m/z489(M+H).C30H28N6O·0.5H2O·0.3CHCl3的分析計(jì)算值C，68.23；H，5.54；N，15.76.實(shí)測值C，68.06；H，5.54；N，15.46。
實(shí)施例46 AMD9982N-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯基)-3，5-二氯異煙酰胺的制備3，5-二氯-N-(4-羥甲基-苯基)-異煙酰胺的制備 將3，5-二氯異煙酸(128mg，0.667mmol)的亞硫酰氯(2ml)懸液回流加熱2小時(shí)，然后濃縮。在剩余物中加入4-氨基苯甲醇(123mg，0.999mmol)和THF(2.2ml)，室溫?cái)嚢杌旌衔?9小時(shí)。過濾混合物，濃縮濾液，得到黃色泡沫(125mg，63％)。1H NMR(CD3OD)δ4.60(s，2H)，7.38(d，2H，J＝8.7Hz)，7.63(d，2H，J＝8.4Hz)，8.66(s，2H)。
3，5-二氯-N-(4-甲酰基-苯基)-異煙酰胺的制備 回流加熱3，5-二氯-N-(4-羥甲基-苯基)-異煙酰胺(125mg，0.421mmol)的CH2Cl2(4.2ml)溶液和85％MnO2(430mg，4.20mmol)的懸液3小時(shí)。過濾混合物，濃縮濾液得到棕色固體(84mg，68％)。1H NMR(CDCl3)δ7.78(s，1H)，7.83(d，2H，J＝8.7Hz)，7.94(d，2H，J＝8.4Hz)，8.61(s，2H)，9.98(s，1H)。
用通用方法B在(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-胺(76mg，0.27mmol)、3，5-二氯-N-(4-甲酰基-苯基)-異煙酰胺(81mg，0.27mmol)和AcOH(0.016mmol，0.28mmol)的THF(3ml)中加入NaBH(OAc)3(175mg，0.826mmol)，在室溫?cái)嚢杌旌衔?7.5小時(shí)。將粗產(chǎn)物溶于飽和HBr/AcOH(2ml)，室溫?cái)嚢?5分鐘。用10N NaOH(水溶液)將混合物變?yōu)閴A性，用CH2Cl2(3×15ml)萃取。干燥(MgSO4)合并的有機(jī)抽提物并真空濃縮。在硅膠(400∶5∶1-200∶5∶1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)上柱層析純化粗材料，得到黃色泡沫狀A(yù)MD9982(69mg，42％)。1H NMR(CDCl3)δ1.68(m，1H)，1.98(m，2H)，2.17(m，1H)，2.69-2.91(m，2H)，3.63(d，1H，J＝17Hz)，3.67(d，1H，J＝17Hz)，3.87(d，1H，J＝17Hz)，4.03(m，1H)，4.09(d，1H，J＝17Hz)，7.19(m，3H)，7.29(d，2H，J＝8.4Hz)，7.49(m，5H)，8.30(s，2H)，8.69(d，1H，J＝3Hz)，10.29(s，1H)；13C NMR(CDCl3)δ21.31，24.10，29.15，48.10，53.17，60.55，111.13，118.26，120.20，121.50，121.81，122.40，128.94，129.13，134.84，136.13，136.61，137.42，142.42，146.79，147.39，156.23，157.24，160.31.ES-MS m/z557(M+H)(35Cl)，559(M+H)(37Cl)。C30H26N6Cl2O·0.2H2O·0.4CH2Cl2的分析計(jì)算值C，61.36；H，4.61；N，14.12；Cl，16.68。實(shí)測值C，61.22；H，4.62；N，13.86；Cl，16.80。
實(shí)施例47 AMD9426吡啶-2-磺酸4-[(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基氨基)-甲基]-苯甲酰胺的制備吡啶-2-磺酸4-羥甲基-苯甲酰胺的制備用磺酰氯J與胺反應(yīng)的通用方法在胺(1.1當(dāng)量)和Hunig堿(1.0當(dāng)量)在無水CH2Cl2(約0.2M)的攪拌溶液中，在室溫下，氮?dú)庵械渭踊酋Ｂ?1.0當(dāng)量)溶液。得到的溶液在室溫下攪拌指定時(shí)間。混合物用CH2Cl2(100ml/mmol)稀釋，用NaHCO3水溶液洗滌，干燥(Na2SO4)并濃縮。層析純化粗材料。
用上述方法J在室溫下使(4-氨基甲基-苯基)-甲醇(255mg，1.86mmol)、N，N-二異丙基乙基胺(294微升，1.69mmol)和吡啶-2-磺酰氯(300mg，1.69mmol)反應(yīng)10分鐘，得到白色固態(tài)標(biāo)題化合物(400mg，85％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.26(br s，2H)，4.66(br s，2H)，5.28(br s，1H)，7.23-7.30(m，4H)，7.49-7.51(m，1H)，7.90-7.92(m，1H)，7.99(d，1H，J＝4.8Hz)，8.68(d，1H，J＝4.5Hz)。
吡啶-2-磺酸4-氯甲基-苯甲酰胺的制備使吡啶-2-磺酸4-羥甲基-苯甲酰胺(140mg，0.50mmol)、Et3N(88微升，0.60mmol)和MsCl(47微升，0.60mmol)回流反應(yīng)2小時(shí)，然后在硅膠(CH2Cl2/MeOH99∶1)上柱層析，得到白色固態(tài)的標(biāo)題化合物(67mg，45％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)-δ4.28(d，2H，J＝6.0Hz)，4.54(s，2H)，5.17(br s，1H)，7.23-7.49(m，4H)，7.47-7.52(m，1H)，7.88(ddd，1H，J＝7.5，7.5，1.7Hz)，7.97(d，2H，J＝7.5Hz)，8.69(d，1H，J＝4.8Hz).ES-MS m/z319(M+Na)。
吡啶-2-磺酸4-[(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基氨基)-甲基]-苯甲酰胺的制備使8-氨基-5，6，7，8-四氫喹啉(200mg，1.35mmol)、N，N二異丙基乙基胺(157微升，0.90mmol)和吡啶-2-磺酸4-氯甲基-苯甲酰胺(266mg，0.90mmol)在50℃反應(yīng)3小時(shí)，然后在硅膠(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 98∶1∶1)上柱層析，得到黃色油狀的AMD9426(150mg，41％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.68-1.79(m，2H)，1.97-2.03(m，1H)，2.12-2.20(m，1H)，2.69-2.84(m，3H)，3.77-3.81(m，2H)，3.92(d，1H，J＝12.0Hz)，4.20(br s，2H)，7.05(dd，1H，J＝7.5，4.8Hz)，7.15(d，2H，J＝7.8Hz)，7.25(d，2H，J＝7.8Hz)，7.36(d，1H，J＝7.5Hz)，7.39-7.44(m，1H)，7.82(ddd，1H，J＝7.8，7.8，1.5Hz)，7.92(d，1H，J＝7.8Hz)，8.36(d，1H，J＝3.9Hz)，8.59(d，1H，J＝4.2Hz)；13C NMR(75.5MHz，CDCl3)δ20.09，28.94，29.23，47.80，51.75，57.87，122.25，122.63，126.94，128.45(2C)，128.88(2C)，132.88，135.25，137.30，138.35，147.68，147.15，1.50.34，157.75，157.95.ES-MS m/z409(M+H).C22H24N4O2S·0.2H2O·0.3CH2Cl2的分析計(jì)算值C，61.21；H，5.76；N，12.80；S，7.33；O，8.04.實(shí)測值C，60.82；H，5.73；N，12.42；S，7.30；O，8.14。
實(shí)施例48 AMD9429吡啶-2-磺酸4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺(氫溴酸鹽)的制備吡啶-2-磺酸4-({(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-[1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-氨基}-甲基)-苯甲酰胺的制備用通用方法B在吡啶-2-磺酸4-[(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基氨基)-甲基]-苯甲酰胺(AMD9426)(150mg，0.37mmol)、1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-甲醛(102mg，0.37mmol)和NaBH(OAc)3(233mg，1.10mmol)在室溫下反應(yīng)1小時(shí)，然后在硅膠(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 198∶1∶1)上柱層析，得到黃色泡沫狀標(biāo)題化合物(101mg，41％)。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ0.00(s，9H)，0.75(dd，2H，J＝8.1，8.1Hz)，1.58-1.75(m，2H)，2.22(br s，2H)，2.66-2.85(m，2H)，3.25(dd，2H，J＝8.1，8.1Hz)，3.66(d，1H，J＝14.1Hz)，3.78(d，1H，J＝14.1Hz)，4.02(d，1H，J＝6.0Hz)，4.06-4.16(m，1H)4.20(brs，2H)，4.81(br s，1H)，5.68(d，1H，J＝12.0Hz)，5.91(d，1H，J＝12.0Hz)，6.92(d，2H，J＝7.8Hz)，7.06(dd，1H，J＝7.5，4.8Hz)，7.17-7.23(m，4H)，7.30-7.35(m，2H)，7.45(ddd，1H，J＝7.5，4.5，1.1Hz)，7.61-7.64(m，1H)，7.87(ddd，1H，J＝7.8，7.8，1.7Hz)，7.98(d，1H，J＝7.8Hz)，8.55(d，1H，J＝3.6Hz)，8.68(d，1H，J＝3.9Hz).ES-MS m/z669(M+H)。
吡啶-2-磺酸4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺的制備用通用方法E使吡啶-2-磺酸4-({(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-[1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-氨基]-甲基)-苯甲酰胺(100mg，0.15mmol)和6N HCl(3.9ml)在50℃反應(yīng)3小時(shí)，然后在硅膠(CH2Cl2/MeOH/NH4OH94∶3∶3)上柱層析得到白色泡沫狀標(biāo)題化合物(68mg，85％)。
用通用方法D將上述油轉(zhuǎn)化成對映的氫溴酸鹽，得到白色固態(tài)的AMD9429。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.92-2.02(m，1H)，222-2.41(m，3H)，3.04-3.05(m，2H)，3.68(br s，4H)，4.42(d，1H，J＝16.2Hz)，4.64(d，1H，J＝16.5Hz)，4.77(dd，1H，J＝10.2，6.3Hz)，6.93(d，2H，J＝8.4Hz)，7.33(d，2H，J＝8.1Hz)，7.53(dd，2H，J＝6.3，3.3Hz)，7.60(ddd，1H，J＝7.5，4.8，1.2Hz)，7.73(dd，2H，J＝6.3，3.2Hz)，7.91-7.97(m，2H)，8.01-8.07(m，1H)，8.39(d，1H，J＝7.8Hz)，8.65-8.67(m，1H)，8.92(d，1H，J＝5.7Hz)；13C NMR(75.5MHz，CD3OD)δ15.86，21.94，29.21，47.78，57.69，62.82，67.31，115.22(2C)，123.70，127.23，128.03(2C)，128.65，129.10(2C)，131.80(2C)，132.24，136.53，139.56，140.73，141.58，141.92，149.29，151.08(2C)，152.21，152.92，159.36.ES-MS m/z539(M+H).C30H30N6O2S·2.2HBr·1.9H2O的分析計(jì)算值C，47.99；H，4.83；N，11.19；O，8.31；Br，23.41；S，4.27.實(shí)測值C，43.35；H，4.92；N，11.13；O，8.35；Br，23.27；S，4.22。
實(shí)施例49 AMD9830N-(4-{[(1-苯磺酰基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-苯磺酰胺的制備將N’-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N’-(5，6，7，8-四氫-8-喹啉基)-1，4-苯二甲胺(302mg，0.760mmol)、苯磺酰氯(0.12ml，0.94mmol)和Et3N(0.15ml，1.1mmol)的CH2Cl2(7.5ml)溶液回流加熱17小時(shí)，然后真空濃縮。在飽和NaHCO3(水溶液)(15ml)和EtOAc(20ml)之間分配剩余物。用EtOAc抽提水相，干燥(MgSO4)合并的有機(jī)相，過濾并真空濃縮。在硅膠(400∶5∶1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)上柱層析純化粗材料，得到黃色泡沫狀的AMD9830(229mg，71％)。1H NMR(CDCl3)δ1.64-2.03(m，3H)，2.37(m，1H)，2.66-2.84(m，2H)，3.76-3.89(m，4H)，4.06(m，1H)，4.41(dd，1H，J＝9.6，6.0Hz)，4.66(d，1H，J＝15Hz)，4.79(d，1H，J＝15Hz)，6.76(d，2H，J＝8.1Hz)，7.07(m，1H)，7.18(d，2H，J＝8.1Hz)，7.27(m，2H)，7.41(m，3H)，7.55(m，5H)，7.84(m，3H)，7.96(m，2H)，8.48(m，1H)；13C NMR(CDCl3)δ20.15，27.15，27.55，45.30，51.78，53.32，61.49，111.81，118.60，119.84，122.59，123.06，125.43，125.60，127.06，127.47，127.76，131.01，131.24，131.92，132.55，132.69，134.81，136.75，138.13，139.21，140.14，145.11，151.74，156.99.ES-MS m/z678(M+H).C37H35N5S2O4·0.5H2O的分析計(jì)算值C，64.70；H，5.28；N，10.20。實(shí)測值C，64.65；H，5.11；N，10.08。
實(shí)施例50 AMD9831N-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-N-甲基-苯磺酰胺的制備4-甲基氨基甲基-苯甲酸甲酯的制備 將(4-溴甲基)苯甲酸甲酯(600mg，2.62mmol)、甲基胺(2.0M/MeOH，6.5ml，13mmol)、碘化鉀(催化劑)和N，N-二異丙基乙基胺(0.46ml，2.64mmol)的混合物在CH3CN(13ml)中在密封容器中在40℃保溫16小時(shí)，然后真空濃縮。在飽和NaHCO3(水溶液)(20ml)和CH2Cl2(20ml)之間分配剩余物，用CH2Cl2(20ml)萃取水相。干燥(MgSO4)合并的有機(jī)相，過濾并真空濃縮。在硅膠(20％EtOAc/己烷，然后100∶5∶1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)上柱層析純化粗材料，得到無色油(262mg，56％)。1H NMR(CDCl3)δ2.46(s，3H)，3.81(s，2H)，3.91(s，3H)，7.39(d，2H，J＝8.1Hz)，8.00(d，2H，J＝8.1Hz)。
N-(4-羥甲基-芐基)-N-甲基-苯磺酰胺 將4-甲基氨基甲基-苯甲酸甲酯(262mg，1.46mmol)、苯磺酰氯(0.22ml，1.7mmol)和Et3N(0.29ml，2.1mmol)的CH2Cl2(15ml)溶液回流加熱15小時(shí)，然后真空濃縮。剩余物在飽和NaHCO3(水溶液)(20ml)和EtOAc(20ml)之間分配剩余物，用EtOAc(20ml)萃取水相。用飽和NaHCO3(水溶液)(15ml)和鹽水(10ml)洗滌合并的有機(jī)相，然后干燥(MgSO4)，過濾并真空濃縮，得到褐色結(jié)晶(672mg)。
在上述粗酯(672mg)的THF(2.9ml)溶液中，在0℃加入二異丁基氫化鋁(1.0M/THF，8.8ml，8.8mmol)，室溫?cái)嚢枞芤?0分鐘。在溶液中加入MeOH(4ml)，用10％HCl(水溶液)酸化(pH2)溶液。用1N NaOH(水溶液)將混合物變?yōu)閴A性，用EtOAc(2×20ml)萃取。在硅膠(40％EtOAc/己烷)上柱層析純化粗材料，得到無色結(jié)晶(258mg，61％)。1H NMR(CDCl3)δ1.66(t，1H，J＝6.0Hz)，2.60(s，3H)，4.15(s，2H)，4.70(d，2H，J＝6.0Hz)，7.33(m，4H)，7.54-7.66(m，3H)，7.85(m，2H)。
N-(4-甲?；?芐基)-N-甲基-苯磺酰胺 在室溫下攪拌N-(4-羥甲基-芐基)-N-甲基-苯磺酰胺(258mg，0.885mmol)的CH2Cl2(9ml)溶液和85％MnO2(900mg，8.8mmol)的懸液63小時(shí)。將混合物濾過硅藻土，減壓從濾液中除去溶劑，得到無色固體(193mg，75％)。1H NMR(CDCl3)δ2.65(s，3H)，4.24(s，2H)，7.50(d，2H，J＝8.1Hz)，7.56-7.68(m，3H)，7.87(m，4H)，10.02(s，1H)。
用通用方法B在(1-叔丁氧基羰基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-胺(130mg，0.343mmol)、N-(4-甲?；?芐基)-N-甲基-苯磺酰胺(109mg，0.377mmol)和AcOH(0.020ml，0.35mmol)的THF(3.5ml)的攪拌溶液中加入NaBH(OAc)3(218mg，1.03mmol)，室溫?cái)嚢杌旌衔?0小時(shí)。在硅膠(40％EtOAc/己烷)上柱層析純化粗材料，得到無色油(41mg)。
室溫?cái)嚢枭鲜鲇?41mg，0.063mmol)的3∶1TFA/CH2Cl2(4ml)的溶液1小時(shí)，然后真空濃縮。剩余物在CH2Cl2(10ml)和1N NaOH(水溶液)(15ml)之間分配剩余物，用CH2Cl2(2×10ml)萃取水相。干燥(MgSO4)合并的有機(jī)抽提物，真空過濾并濃縮得到無色泡沫狀A(yù)MD9831(33mg，16％)。1H NMR(CDCl3)δ1.69(m，1H)，2.02(m，2H)，2.26(m，1H)，2.51(s，3H)，2.69-2.91(m，2H)，3.73(s，2H)，3.95(d，1H，J＝17Hz)，4.05(s，2H)，4.09(m，1H)，4.18(d，1H，J＝17Hz)，7.17(m，5H)，7.37(d，2H，J＝8.1Hz)，7.43(d，1H，J＝6.6Hz)，7.49-7.61(m，5H)，7.80(m，2H)，8.69(m，1H)；13C NMR(CDCl3)δ21.77，23.84，29.61，34.71，49.05，54.15，60.81，121.87，122.69，127.79，128.68，129.25，129.48，133.00，134.85，135.14，137.66，137.86，139.57，147.33，156.54，157.75.ES-MS m/z552(M+H).C32H33N5SO2·0.2H2O·0.4C4H8O2的分析計(jì)算值C，68.34；H，6.25；N，11.86。實(shí)測值C，68.31；H，6.33；N，11.86。
實(shí)施例51 AMD9845N-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-苯磺酰胺的制備將N-(4-{[(1-苯磺酰基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-苯磺酰胺(AMD9830)(161mg，0.234mmol)的飽和HBr/AcOH(3ml)溶液在室溫下攪拌3.5小時(shí)，然后加入乙醚(20ml)得到無色沉淀。潷出上清液，將剩余物在CH2Cl2(10ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(15ml)之間分配。用CH2Cl2(10ml)萃取堿性水相，干燥(MgSO4)合并的有機(jī)相，過濾并真空濃縮。在硅膠(500∶5∶1 CH2Cl2/MeOH/NH4OH)上柱層析純化粗材料，得到黃色泡沫狀A(yù)MD9845(59mg，44％)。1H NMR(CDCl3)δ1.68(m，1H)，1.99(m，2H)，2.24(m，1H)，2.67-2.91(m，2H)，3.68(s，2H)，3.86(d，1H，J＝17Hz)，4.05(m，3H)，4.14(d，1H，J＝17Hz)，4.87(m，1H)，7.01(d，2H，J＝7.8Hz)，7.18(m，3H)，7.28(m，2H)，7.37-7.60(m，6H)，7.80(m，2H)，8.68(m，1H)；13C NMR(CDCl3)δ22.08，24.18，29.90，47.66，49.21，54.47，61.26，122.30，123.03，127.75，128.54，129.65，129.73，133.29，135.47，135.74，138.01，139.87，140.65，147.63，156.87，158.03.ES-MS m/z538(M+H).C31H31N5SO2·0.46CH2Cl2的分析計(jì)算值C，65.52；H，5.58；N，12.14。實(shí)測值C，65.56；H，5.60；N，12.09。
實(shí)施例52 AMD9436吡啶-2-磺酸{4-[(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基氨基)-甲基]-苯基}-酰胺(氫溴酸鹽)的制備吡啶-2-磺酸(4-羥甲基-苯基)-酰胺的制備將(4-氨基苯基)-甲醇(249mg，2.03mmol)、N，N-二異丙基乙基胺(294微升，1.69mmol)和吡啶-2-磺酰氯(300mg，1.69mmol)在室溫下反應(yīng)1小時(shí)，然后在硅膠(CH2Cl2/MeOH194∶3)上柱層析，得到紅色固態(tài)的標(biāo)題化合物(210mg，47％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.60(d，2H，J＝6.0Hz)，7.07(br s，1H)，7.15(d，2H，J＝8.4Hz)，7.23(d，2H，J＝8.7Hz)，7.44-7.48(m，1H)，7.83(ddd，1H，J＝7.5，7.5，1.8Hz)，7.89(d，1H，J＝7.8Hz)，8.72(d，1H，J＝4.5Hz)。
吡啶-2-磺酸(4-甲?；?苯基)-酰胺的制備在吡啶-2-磺酸(4-羥甲基-苯基)-酰胺(200mg，0.76mmol)和吡啶(612微升)的無水CH2Cl2(3ml)攪拌溶液中加入Dess-Martin過碘烷(450mg，1.06mmol)。得到的溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)。用100mlCH2Cl2稀釋混合物，濾過硅藻土，并濃縮。從冷CH2Cl2中重結(jié)晶純化粗材料，得到黃色粉末狀標(biāo)題化合物(120mg，60％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.34(d，2H，J＝8.4Hz)，7.49-7.50(m，1H)，7.74(brs，1H)，7.75(d，2H，J＝8.4Hz)，7.89-7.70(m，1H)，8.03(d，1H，J＝8.1Hz)，8.70(d，1H，J＝4.2Hz)，9.87(s，1H)。
吡啶-2-磺酸{4-[(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基氨基)-甲基]-苯基}-酰胺的制備用通用方法B在室溫下使5，6，7，8-四氫喹啉-8-基胺(68mg，0.46mmol)、吡啶-2-磺酸(4-甲?；?苯基)-酰胺(120mg，0.46mmol)和NaBH(OAc)3(291mg，1.37mmol)在室溫下反應(yīng)1小時(shí)，然后在硅膠(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 98∶1∶1)上柱層析純化粗產(chǎn)物，得到白色泡沫狀標(biāo)題化合物(121mg，67％)。
用通用方法D將上述油轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的氫溴酸鹽，得到白色固態(tài)AMD9436。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.86-2.00(m，2H)，2.11-2.15(m，1H)，2.43-2.49(m，1H)，2.88-2.90(m，2H)，4.20(d，1H，J＝13.2Hz)，4.32(d，1H，J＝12.9Hz)，4.40(dd，1H，J＝9.6，4.8Hz)，7.29(d，2H，J＝8.4Hz)，7.35(dd，1H，J＝7.8，4.8Hz)，7.42(d，2H，J＝8.7Hz)，7.53-7.59(m，1H)，7.67(d，1H，J＝7.5Hz)，7.95-7.99(m，2H)，8.50(d，1H，J＝4.5Hz)，8.62(d，1H，J＝3.9Hz)；13C NMR(75.5MHz，CD3OD)δ20.34，26.35，28.67，57.32，122.43(2C)，124.35，126.69，128.64，128.89，132.57(2C)，137.67，140.17，140.73，143.04，146.85，149.31，151.52，158.47.ES-MS m/z395(M+H).C21H22N4O2S·2.0HBr·1.5H2O的分析計(jì)算值C，43.24；H，4.67；N，9.60；O，9.60；S，5.50；Br，27.40.實(shí)測值C，42.89；H，4.77；N，9.63；O，9.33；S，5.42；Br，27.50。
實(shí)施例53 AMD9444吡啶-2-磺酸(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯基)-酰胺的制備用通用方法B在室溫下，使吡啶-2-磺酸[4-({(5，6，7，8-四氫-喹啉-8-基氨基)-[1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-苯基]-酰胺(AMD9436)(82mg，0.21mmol)、1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-甲醛(57mg，0.21mmol)和NaBH(OAc)3(132mg，0.62mmol)反應(yīng)1小時(shí)，然后在硅膠(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 198∶1∶1)上柱層析純化粗產(chǎn)物，得到黃色泡沫狀吡啶-2-磺酸[4-({(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-[1-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-苯并咪唑-2-基甲基]-氨基}-甲基)-苯基]-酰胺(72mg，41％)。
用通用方法E；將上述化合物(72mg，0.11mmol)與6N HCl(2.0ml)在50℃反應(yīng)3小時(shí)，然后在硅膠(CH2Cl2/MeOH/NH4OH 194∶3∶3)上柱層析，得到白色泡沫狀標(biāo)題化合物(41mg，71％)。
用通用方法D將上述油轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的氫溴酸鹽，得到白色粉末狀A(yù)MD9444。1H NMR(300MHz，CD3OD)δ1.88-1.90(m，1H)，2.18-2.24(m，2H)，2.35-2.36(m，1H)，3.00-3.01(m，2H)，3.70(d，1H，J＝12.9Hz)，3.76(d，1H，J＝12.9Hz)，4.38(d，1H，J＝16.2Hz)，4.59(d，1H，J＝16.2Hz)，4.64-4.73(m，1H)，6.87(d，2H，J＝8.4Hz)，7.30(d，2H，J＝8.4Hz)，7.51-7.56(m，3H)，7.72(dd，2H，J＝6.0，3.0Hz)，7.84-7.91(m，2H)，7.92-7.98(m，1H)，8.33(d，1H，J＝7.8Hz)，8.59(d，1H，J＝4.5Hz)，8.86(d，1H，J＝4.5Hz)；13C NMR(75.5MHz，CD3OD)δ15.84，21.90，29.17，50.61，57.21，62.46，115.19(2C)，121.77(2C)，124.09，127.11，128.09(2C)，128.77，132.28(2C)，133.15，139.16，140.07，141.57，141.81，149.10，151.46，152.87.ES-MS m/z525(M+H).C29H28N6O2S·2.2HBr·1.5H2O·0.3C4H10O的分析計(jì)算值C，48.24；H，4.85；N，11.18；O，8.09；Br，23.38；S，4.26.實(shí)測值C，48.44；H，4.85；N，11.18；O，8.22；Br，23.08；S，4.34。
實(shí)施例54 AMD9541吡啶-2-羧酸-4-{[順-2-[(N-吡啶-2-基甲基)氨基]環(huán)己基]氨基甲基}-苯甲酰胺(氫溴酸鹽)的制備吡啶-2-羧酸-4-羥甲基-苯甲酰胺的制備用通用方法F在4-氨基甲基芐基醇(203mg，1.48mmol)的DMF(3ml)的攪拌的溶液中加入吡啶甲酸(198mg，1.61mmol)、1-羥基苯并三唑(213mg，1.58mmol)、N，N-二異丙基乙基胺(0.39ml，2.24mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺HCl(EDC)(315mg，1.64mmol)，室溫?cái)嚢杌旌衔镞^夜。標(biāo)準(zhǔn)后處理得到黃色油狀的標(biāo)題化合物(340mg，95％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.67(d，2H，J＝6.0Hz)，4.69(s，2H)，7.36(br s，4H)，7.43-7.44(m，1H)，7.85-7.86(m，1H)，8.24(d，1H，J＝9.0Hz)，8.52(br s，1H)，8.52(d，1H，J＝3.0Hz).ES-MS m/z243(M+H)。
吡啶-2-羧酸-4-甲?；?苯甲酰胺的制備在吡啶-2-羧酸-4-羥甲基-苯甲酰胺(360mg，1.48mmol)的無水CH2Cl2(10ml)的攪拌好的溶液中加入Dess-Martin試劑(690mg，1.63mmol)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)物1小時(shí)。用乙醚(25ml)、乙酸乙酯(25ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(15ml)和飽和硫代硫酸鈉水溶液(15ml)稀釋混合物，攪拌30分鐘。分離相，用乙酸乙酯(1×15ml)洗滌水相。用鹽水(1×20ml)洗滌合并的有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，過濾并減壓濃縮。在硅膠(CH2Cl2)上柱層析純化粗油，得到淡黃色油狀的所需醛(300mg，85％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.76(d，2H，J＝6.0Hz)，7.42-7.44(m，1H)，7.53(d，2H，J＝6.0Hz)，7.87(d，2H，J＝6.0Hz)，7.85-7.88(m，1H)，8.24(d，1H，J＝6.0Hz)，8.55(br s，1H)，8.57(d，1H，J＝3.0Hz)，10.00(s，1H)。
用通用方法B在順-1-[N-(叔丁氧基羰基)]-環(huán)己烷-1，2-二胺(0.79g，3.69mmol)和2-吡啶甲醛(0.35ml，3.68mmol)的CH2Cl2(20ml)溶液中加入NaBH(OAc)3(0.036g，0.57mmol)，在室溫下攪拌混合物過夜。在下一步中不經(jīng)進(jìn)一步純化使用得到的粗油。1H NMR(CDCl3)δ1.35-1.51(m，4H)，1.44(s，9H)，1.54-1.64(m，3H)，2.01-2.04(m，2H)，2.75-2.79(m，1H)，3.66-3.70(m，1H)，3.87(d，1H，J＝15Hz)，3.96(d，1H，J＝15Hz)，5.42(br s，1H，NH)，7.16(dd，1H，J＝9，6Hz)，7.30(d，1H，J＝9Hz)，7.61(td，1H，J＝9，3Hz)，8.56(d，1H，J＝3Hz)。
在上述油和N，N-二異丙基乙基胺(0.96ml，5.52mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液中加入氯甲酸芐酯(0.64ml，4.48mmol)，在室溫下攪拌混合物3小時(shí)。用CH2Cl2(15ml)和鹽水(25ml)稀釋反應(yīng)物，分離相。用CH2Cl2(2×20ml)洗滌水相，干燥(Na2SO4)合并的有機(jī)抽提物，過濾并減壓濃縮。在硅膠(CH2Cl2/MeOH，97∶3)上快速層析純化，得到橙色油狀的雙保護(hù)的二胺(1.44g，兩步后89％)。
除去叔丁氧基羰基保護(hù)基團(tuán)將上述油(1.44g，3.28mmol)溶于CH2Cl2(2ml)，用三氟乙酸(2ml)處理，攪拌混合物過夜。常規(guī)后處理得到橙色油(1.17g)，它在下一步中不經(jīng)進(jìn)一步純化使用。
用通用方法B將上述油(187mg)和吡啶-2-羧酸-4-甲?；?苯甲酰胺(127mg，0.53mmol)的CH2Cl2(6ml)溶液中加入NaBH(OAc)3(170mg，0.80mmol)。室溫?cái)嚢杌旌衔镞^夜。在硅膠(CH2Cl2/MeOH，96∶4followed by90∶10)上快速層析純化粗材料，得到淡黃色泡沫狀的所需的保護(hù)的胺(150mg，50％)。
Cbz基團(tuán)的脫除在上述泡沫(150mg，0.27mmol)的MeOH(5ml)溶液中加入活性炭載的鈀(10％，34mg)，在室溫下氫化(1大氣壓)混合物過夜。將反應(yīng)混合物濾過硅藻土，用甲醇洗滌濾餅。減壓蒸發(fā)合并的濾液，在硅膠(1mm上，100∶2∶1CH2Cl2/MeOH/NH4OH)徑向?qū)游黾兓?，得到作為澄清油的游離胺(45mg，39％)。
用通用方法D將上述游離堿(33mg，0.077mmol)轉(zhuǎn)化成氫溴酸鹽，得到作為白色固體的AMD9541(70mg)。1H NMR(D2O)δ1.39-1.56(m，4H)，1.62-1.75(m，2H)，1.92-1.97(m，2H)，3.27-3.31(m，1H)，3.42-3.46(m，1H)，3.90(d，1H，J＝17.4Hz)，4.20(d，1H，J＝13.5Hz)，4.33(d，1H，J＝13.5Hz)，4.41(d，1H，J＝17.4Hz)，4.59(s，2H)，7.35(d，2H，J＝8.1Hz)，7.42(d，2H，J＝8.1Hz)，7.85-7.90(m，2H)，8.11-8.13(br m，1H)，8.40-8.47(m，2H)，8.56-8.63(m，2H)，8.82-8.87(br m，1H)；13C NMR(D2O)δ19.63，23.45，24.83，27.17，44.41，48.33，49.12，54.52，58.88，125.63，126.66，126.85，129.15(2碳)，130.42，131.33(2碳)，139.69，141.47，144.55，145.00，147.16，147.45(2碳)，155.72，162.53.ES-MS m/z430(M+H)。
實(shí)施例55在FLIPR(Molecular Devices)上測定趨化因子誘導(dǎo)的Ca流的抑制試劑加樣染料將Fluo-3，AM(分子探針F-1241)溶于無水DMSO中，以等份冰凍儲藏。為了提高染料在加樣介質(zhì)中的溶解度，在就使用前在Fluo-3儲藏溶液中加入10％(w/v)復(fù)合酸(pluronic acid)(Molecular Probes F-127)。
流動緩沖液HBSS+20mM Hepes緩沖液+0.2％BSA，pH7.4。HBSS 10x[(w/o酚紅和碳酸氫鈉(Gibco 14 065-049)]；Hepes緩沖液1M(Gibco15630-056)，BSA(Sigma A3675)。真空過濾該流動緩沖液，冷藏最多5日。在實(shí)驗(yàn)中使用前，在水浴中將緩沖液在37℃溫?zé)帷?br> 拮抗劑用流動緩沖液稀釋測試化合物，并加到黑色微量滴定板的4個(gè)孔中(每種化合物平行測量4次)。使用了下列對照孔100％響應(yīng)對照(無抑制)，加入流動緩沖液；100％抑制對照以誘導(dǎo)Ca流所需的濃度的5倍加入趨化因子。
激動劑(趨化因子)板的制備用流動緩沖液將趨化因子稀釋到比刺激細(xì)胞所需的濃度高4倍的濃度(即對于SDF-1α，2.5nM，和RANTES，0.6nM)。在未處理的96-孔Sero孔化合物平板(International Medical，Sterilin code 611F96)中加入趨化因子。在陰性對照孔(基線監(jiān)測)中，加入流動緩沖液而不是趨化因子。作為檢查染料負(fù)荷效率的陽性對照，還加入了20μM毛地黃皂苷(最終濃度)。在FLIPR(37℃)中培育激動劑平板15-30分鐘。
用于測量SUP-T1細(xì)胞中SDF-1α誘導(dǎo)的Ca流抑制的細(xì)胞負(fù)荷方案在室溫(RT)下離心SUP-T1細(xì)胞，重新懸浮在負(fù)荷培養(yǎng)液(RPMI-1640，含有2％FBS和4μM Fluo-3，AM)中。室溫培育細(xì)胞45分鐘，然后用流動緩沖液洗滌2次，然后在流動緩沖液中室溫下培育10分鐘。離心細(xì)胞，以3×106細(xì)胞/毫升的密度重新懸浮在流動緩沖液中。在黑色微量滴定板(Costar 3603)各孔中加入100微升等份的細(xì)胞懸液(3×105細(xì)胞)，各孔已含有50微升測試化合物的溶液(濃度是所需最終化合物濃度的3倍)。然后室溫下溫和離心微量滴定板。用顯微鏡確認(rèn)細(xì)胞均勻鋪展在微量滴定板孔的底部，測試前在FLIPR(37℃)中培育微量滴定板10分鐘。
時(shí)間對FLIPR函數(shù)的熒光測量值調(diào)節(jié)FLIPR設(shè)定值(照相機(jī)曝光時(shí)間和激光功率)，獲得在8,000-10,000單位之間的最初熒光值。監(jiān)測20秒基線后，通過具有黑色滴管頭的自動化移液管，加入激動劑(趨化因子)(50微升)。在微量滴定板的所有孔中每隔2秒(最初2分鐘)，然后每隔6秒(另2分鐘)同時(shí)測量熒光。用FLIPR軟件計(jì)算每組4個(gè)相同孔(1個(gè)測試樣品)中的平均Ca流。
用上述方法在SUP-T1細(xì)胞中測試了本發(fā)明的化合物對SDF-1α誘導(dǎo)的Ca-流的抑制。下列化合物在每20微克/毫升時(shí)抑制SDF-1α誘導(dǎo)的Ca流大于20％實(shí)施例號2，4，11，17，45，48。
實(shí)施例56在MT-4細(xì)胞中抑制HIV-1(NL4.3)復(fù)制的試驗(yàn)如前所述(Bridger等，J.Med.Chem.1999，42，3971-3981；De Clercq等，Proc.Natl.Acad.Sci.1992，89，5286-5290；De Clercq等，Antimicrob.AgentsChemother.1994，38，668-674；Bridger等，J.Med.Chem.1995，38，366-378；Schols等，J.Exp.Med.1997，186，1383-1388)進(jìn)行HIV-1 NL4.3(或IIIB，用CXCR4)的抑制。平行進(jìn)行抗HIV活性和細(xì)胞毒性測量。它們基于在不同濃度的測試化合物存在下，已感染HIV的MT-4細(xì)胞的存活率。MT-4細(xì)胞增殖5日后，用基于四唑(鎓)的顯色溴化3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑鎓(MTT)法在96-孔微量滴定板中定量測定存活細(xì)胞的數(shù)量。在所有這些試驗(yàn)中，病毒輸入(病毒感染復(fù)數(shù)，MOI)是0.01，或者是50％細(xì)胞培養(yǎng)感染劑量(CCID50)的100倍。EC50定義為所需保護(hù)50％病毒感染的細(xì)胞不受病毒使細(xì)胞致病的濃度。
當(dāng)測試了本發(fā)明化合物抑制HIV-1 NL4.3或IIIB在MT-4細(xì)胞中的復(fù)制時(shí)，所有化合物都顯示出抑制。下列化合物顯示了小于20微克/毫升的EC50實(shí)施例號2，4，11，17，45，48，53。
實(shí)施例57HIV-1(Bal)復(fù)制在PBMC中的抑制的試驗(yàn)當(dāng)用病毒p24抗原表達(dá)(De Clercq等，Antimicrob.Agents Chemother.1994，38，688-674；Schols等，J.Exp.Med.1997，186，1383-1388)在PHA-刺激的PBMC(外周血單核細(xì)胞)中測試本發(fā)明化合物抑制HIV-1 Bal(用CCR5)的復(fù)制時(shí)，都顯示抑制。下列化合物顯示了小于20微克/毫升的EC50實(shí)施例號2，4，11，16，17，48，53。
還根據(jù)上述方法制備了下列化合物 3，5-二氯-N-(4-{[(1H-咪唑-4-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺 3，5-二氯-N-(3-{[(1H-咪唑-4-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺
3，5-二氯-N-(4-{[(2-甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺 3，5-二氯-N-(3-{[(2-甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺 3，5-二氯-N-(4-{[(5-甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺 3，5-二氯-N-(3-{[(5-甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺 3，5-二氯-N-(4-{[(2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺 3，5-二氯-N-(3-{[(2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺 3，5-二氯-N-(4-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺 3，5-二氯-N-(3-{[(1-甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺 3，5-二氯-N-(4-{[(1，2-二甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺
3，5-二氯-N-(3-{[(1，2-二甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺 3，5-二氯-N-(4-{[(1，5-二甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺 3，5-二氯-N-(3-{[(1，5-二甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺 3，5-二氯-N-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺 3，5-二氯-N-(3-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺 3，5-二氯-N-(4-{[(4-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺 3，5-二氯-N-(3-{[(4-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺 3，5-二氯-N-(4-{[[4-(2-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基甲基]-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺3，5-二氯-N-(4-{[[4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基甲基]-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺3，5-二氯-N-(4-{[[4-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基甲基]-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺
3，5-二氯-N-(3-{[[4-(2-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基甲基]-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺3，5-二氯-N-(3-{[[4-(3-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基甲基]-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺3，5-二氯-N-(3-{[[4-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-2-基甲基]-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺 3，5-二氯-N-(4-{[(4-苯基-1H-咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺 3，5-二氯-N-(3-{[(4-苯基-1H-咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺 3，5-二氯-N-(4-{[(2-苯基-3H-咪唑-4-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺 3，5-二氯-N-(4-{[[2-(2-甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基甲基]-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺3，5-二氯-N-{4-{[[2-(3-甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基甲基]-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺3，5-二氯-N-(4-{[[2-(4-甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基甲基]-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺 3，5-二氯-N-(3-{[[2-(2-甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基甲基]-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺3，5-二氯-N-(3-{[[2-(3-甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基甲基]-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺3，5-二氯-N-(3-{[[2-(4-甲氧基-苯基)-3H-咪唑-4-基甲基]-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺 3，5-二氯-N-(4-{[[4-(2-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基甲基]-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺3，5-二氯-N-(4-{[[4-(3-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基甲基]-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺3，5-二氯-N-(4-{[[4-(4-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基甲基]-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺 3，5-二氯-N-(3-{[[4-(2-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基甲基]-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺3，5-二氯-N-(3-{[[4-(3-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基甲基]-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺3，5-二氯-N-(3-{[[4-(4-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-2-基甲基]-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺 3，5-二氯-N-(4-{[(3H-吡咯-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺 3，5-二氯-N-(3-{[(3H-吡咯-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺 3，5-二氯-N-(4-{[(5-甲基-3H-吡咯-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺3，5-二氯-N-(4-{[(4-甲基-3H-吡咯-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺 3，5-二氯-N-(3-{[(5-甲基-3H-吡咯-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺3，5-二氯-N-(3-{[(4-甲基-3H-吡咯-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺 3，5-二氯-N-(4-{[噁唑-2-基甲基-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺 3，5-二氯-N-(4-{[(4-甲基-噁唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺3，5-二氯-N-(4-{[(5-甲基-噁唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺 3，5-二氯-N-(4-{[噁唑-4-基甲基-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺 3，5-二氯-N-(4-{[(2-甲基-噁唑-4-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺 3，5-二氯-N-(3-{[噁唑-2-基甲基-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺 3，5-二氯-N-(3-{[(4-甲基-噁唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺3，5-二氯-N-(3-{[(5-甲基-噁唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺 3，5-二氯-N-(3-{[噁唑-4-基甲基-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺 3，5-二氯-N-(3-{[(2-甲基-噁唑-4-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺 3，5-二氯-N-(4-{[(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-噻唑-2-基甲基-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺 3，5-二氯-N-(4-{[(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺3，5-二氯-N-(4-{[(5-甲基-噻唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺 3，5-二氯-N-(4-{[(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-噻唑-4-基甲基-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺 3，5-二氯-N-(4-{[(2-甲基-噻唑-4-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺 3，5-二氯-N-(3-{[(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-噻唑-2-基甲基-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺 3，5-二氯-N-(3-{[(4-甲基-噻唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺3，5-二氯-N-(3-{[(5-甲基-噻唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺 3，5-二氯-N-(3-{[(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-噻唑-4-基甲基-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺 3，5-二氯-N-(3-{[(2-甲基-噻唑-4-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺 3，5-二氯-N-(4-{[(1H-吲哚-3-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺 3，5-二氯-N-(4-{[(1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺 3，5-二氯-N-(4-{[(1H-吲哚-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺 3，5-二氯-N-(4-{[(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺 3，5-二氯-N-(3-{[(1H-吲哚-3-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺 3，5-二氯-N-(3-{[(1-甲基-1H-吲哚-3-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺 3，5-二氯-N-(3-{[(1H-吲哚-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺 3，5-二氯-N-(3-{[(1-甲基-1H-吲哚-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺 N-(4-{[[2-(1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-3，5-二氯-異煙酰胺 N-(3-{[[2-(1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-3，5-二氯-異煙酰胺 3，5-二氯-N-(4-{[[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺 3，5-二氯-N-(3-{[[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺 3，5-二氯-N-(4-{[[2-(1H-咪唑-2-基)-乙基]-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺 3，5-二氯-N-(3-{[[2-(1H-咪唑-2-基)-乙基]-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺 3，5-二氯-N-(4-{[[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺 3，5-二氯-N-(3-{[[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺 3，5-二氯-N-(4-{[[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺 3，5-二氯-N-(3-{[[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺 3，5-二氯-N-(4-{[[2-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-乙基]-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺 3，5-二氯-N-(3-{[[2-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-乙基]-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺 3，5-二氯-N-(4-{[(2-噁唑-5-基-乙基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺 3，5-二氯-N-(4-{[[2-(2-甲基-噁唑-5-基)-乙基]-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺 3，5-二氯-N-(3-{[(2-噁唑-5-基-乙基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺 3，5-二氯-N-(3-{[[2-(2-甲基-噁唑-5-基)-乙基]-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺 3，5-二氯-N-(4-{[(2-噁唑-2-基-乙基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺 3，5-二氯-N-(3-{[(2-噁唑-2-基-乙基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺
3，5-二氯-N-(4-{[[2-(4-甲基-噁唑-2-基)-乙基]-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺3，5-二氯-N-(4-{[[2-(5-甲基-噁唑-2-基)-乙基]-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺 3，5-二氯-N-(3-{[[2-(4-甲基-噁唑-2-基)-乙基]-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺3，5-二氯-N-(3-{[[2-(5-甲基-噁唑-2-基)-乙基]-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺 N-(4-{[{2-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨基]-乙基}-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-3，5-二氯-異煙酰胺 N-(3-{[{2-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨基]-乙基}-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-3，5-二氯-異煙酰胺 3，5-二氯-N-(4-{[{2-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨基]-乙基}-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺 3，5-二氯-N-(3-{[{2-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨基]-乙基}-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺 3，5-二氯-N-(4-{[{2-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-乙基}-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺 3，5-二氯-N-(3-{[{2-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-乙基}-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺 3，5-二氯-N-(4-{[{2-[(1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-乙基}-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺 3，5-二氯-N-(3-{[{2-[(1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-乙基}-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺 3，5-二氯-N-(4-{[{2-[(3H-咪唑-4-基甲基)-氨基]-乙基}-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺 3，5-二氯-N-(3-{[{2-[(3H-咪唑-4-基甲基)-氨基]-乙基}-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺 3，5-二氯-N-(4-{[{2-[(2-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-氨基]-乙基}-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺 3，5-二氯-N-(3-{[{2-[(2-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-氨基]-乙基}-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺 3，5-二氯-N-(4-{[{2-[(3-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-氨基]-乙基}-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺 3，5-二氯-N-(3-{[{2-[(3-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-氨基]-乙基}-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺 3，5-二氯-N-(4-{[哌啶-4-基-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺 3，5-二氯-N-(3-{[哌啶-4-基-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺 3，5-二氯-N-(4-{[吡咯烷-3-基-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺 3，5-二氯-N-(3-{[吡咯烷-3-基-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺 N-(4-{[(3H-咪唑-4-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-2，4-二甲基-煙酰胺 N-(3-{[(3H-咪唑-4-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-2，4-二甲基-煙酰胺 2，4-二甲基-N-(4-{[(3-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-煙酰胺 2，4-二甲基-N-(3-{[(3-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-煙酰胺 2，4，N-三甲基-N-(4-{[(3-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-煙酰胺 2，4，N-三甲基-N-(3-{[(3-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-煙酰胺 N-(4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-2，4-二甲基-煙酰胺 N-(3-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-2，4-二甲基-煙酰胺 2，4-二甲基-N-(4-{[(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-煙酰胺 2，4-二甲基-N-(3-{[(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-煙酰胺 2，4-二甲基-N-(4-{[噁唑-2-基甲基-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-煙酰胺 2，4-二甲基-N-(3-{[噁唑-2-基甲基-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-煙酰胺 2，4-二甲基-N-(4-{[噁唑-5-基甲基-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-煙酰胺 2，4-二甲基-N-(3-{[噁唑-5-基甲基-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-煙酰胺 2，4-二甲基-N-(4-{[(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-噻唑-5-基甲基-氨基]-甲基}-芐基)-煙酰胺 2，4-二甲基-N-(3-{[(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-噻唑-5-基甲基-氨基]-甲基}-芐基)-煙酰胺 2，4-二甲基-N-(4-{[(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-噻唑-2-基甲基-氨基]-甲基}-芐基)-煙酰胺 2，4-二甲基-N-(3-{[(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-噻唑-2-基甲基-氨基]-甲基}-芐基)-煙酰胺 2，4-二甲基-N-(4-{[哌啶-4-基-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-煙酰胺 2，4-二甲基-N-(3-{[哌啶-4-基-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-煙酰胺 2，4-二甲基-N-(4-{[哌啶-3-基-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-煙酰胺 2，4-二甲基-N-(3-{[哌啶-3-基-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-煙酰胺 2，4-二甲基-N-(4-{[吡咯烷-3-基-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-煙酰胺 2，4-二甲基-N-(3-{[吡咯烷-3-基-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-煙酰胺 N-(4-{[[2-(1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-2，4-二甲基-煙酰胺 N-(3-{[[2-(1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-2，4-二甲基-煙酰胺 2，4-二甲基-N-(4-{[[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-煙酰胺 2，4-二甲基-N-(3-{[[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-煙酰胺 N-(4-{[[2-(1H-咪唑-2-基)-乙基]-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-2，4-二甲基-煙酰胺 N-(3-{[[2-(1H-咪唑-2-基)-乙基]-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-2，4-二甲基-煙酰胺 N-(4-{[[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-2，4-二甲基-煙酰胺
N-(3-{[[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-2，4-二甲基-煙酰胺 2，4-二甲基-N-(4-{[[2-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-乙基]-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-煙酰胺 2，4-二甲基-N-(3-{[[2-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-乙基]-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-煙酰胺 2，4-二甲基-N-(4-{[(2-噁唑-5-基-乙基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-煙酰胺 2，4-二甲基-N-(3-{[(2-噁唑-5-基-乙基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-芐基)-煙酰胺 2，4-二甲基-N-(4-{[(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-(2-噻唑-5-基-乙基)-氨基]-甲基}-芐基)-煙酰胺 2，4-二甲基-N-(3-{[(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-(2-噻唑-5-基-乙基)-氨基]-甲基}-芐基)-煙酰胺 2，4-二甲基-N-(4-{[(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-(2-噻唑-2-基-乙基)-氨基]-甲基}-芐基)-煙酰胺 2，4-二甲基-N-(3-{[(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-(2-噻唑-2-基-乙基)-氨基]-甲基}-芐基)-煙酰胺 4，6-二甲基-嘧啶-5-羧酸4-{[(3H-咪唑-4-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺 4，6-二甲基-嘧啶-5-羧酸3-{[(3H-咪唑-4-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺 4，6-二甲基-嘧啶-5-羧酸4-{[(2-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺 4，6-二甲基-嘧啶-5-羧酸3-{[(2-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺 4，6-二甲基-嘧啶-5-羧酸4-{[(3-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺 4，6-二甲基-嘧啶-5-羧酸3-{[(3-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺 4，6-二甲基-嘧啶-5-羧酸4-{[噁唑-5-基甲基-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺 4，6-二甲基-嘧啶-5-羧酸3-{[噁唑-5-基甲基-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺 4，6-二甲基-嘧啶-5-羧酸4-{[(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-噻唑-5-基甲基-氨基]-甲基}-苯甲酰胺 4，6-二甲基-嘧啶-5-羧酸3-{[(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-噻唑-5-基甲基-氨基]-甲基}-苯甲酰胺 4，6-二甲基-嘧啶-5-羧酸4-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺 4，6-二甲基-嘧啶-5-羧酸3-{[(1H-咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺 4，6-二甲基-嘧啶-5-羧酸4-{[(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺 4，6-二甲基-嘧啶-5-羧酸3-{[(1-甲基-1H-咪唑-2-基甲基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺 4，6-二甲基-嘧啶-5-羧酸4-{[噁唑-2-基甲基-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺 4，6-二甲基-嘧啶-5-羧酸3-{[噁唑-2-基甲基-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺 4，6-二甲基-嘧啶-5-羧酸4-{[(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-噻唑-2-基甲基-氨基]-甲基}-苯甲酰胺 4，6-二甲基-嘧啶-5-羧酸3-{[(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-噻唑-2-基甲基-氨基]-甲基}-苯甲酰胺 4，6-二甲基-嘧啶-5-羧酸4-{[哌啶-4-基-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺 4，6-二甲基-嘧啶-5-羧酸3-“哌啶-4-基-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺 4，6-二甲基-嘧啶-5-羧酸4-{[哌啶-3-基-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺 4，6-二甲基-嘧啶-5-羧酸3-{[哌啶-3-基-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺 4，6-二甲基-嘧啶-5-羧酸4-{[[2-(1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺 4，6-二甲基-嘧啶-5-羧酸3-{[[2-(1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺 4，6-二甲基-嘧啶-5-羧酸4-{[[2-(1H-咪唑-2-基)-乙基]-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺 4，6-二甲基-嘧啶-5-羧酸3-{[[2-(1H-咪唑-2-基)-乙基]-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺 4，6-二甲基-嘧啶-5-羧酸4-{[[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺 4，6-二甲基-嘧啶-5-羧酸3-{[[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺 4，6-二甲基-嘧啶-5-羧酸4-{[(2-噁唑-2-基-乙基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺 4，6-二甲基-嘧啶-5-羧酸3-{[(2-噁唑-2-基-乙基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺 4，6-二甲基-嘧啶-5-羧酸4-{[(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-(2-噻唑-2-基-乙基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺 4，6-二甲基-嘧啶-5-羧酸3-{[(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-(2-噻唑-2-基-乙基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺 4，6-二甲基-嘧啶-5-羧酸4-{[[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺 4，6-二甲基-嘧啶-5-羧酸3-{[[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺 4，6-二甲基-嘧啶-5-羧酸4-{[[2-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-乙基]-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺 4，6-二甲基-嘧啶-5-羧酸3-{[[2-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-乙基]-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺 4，6-二甲基-嘧啶-5-羧酸4-{[(2-噁唑-5-基-乙基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺 4，6-二甲基-嘧啶-5-羧酸3-{[(2-噁唑-5-基-乙基)-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺
4，6-二甲基-嘧啶-5-羧酸4-{[(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-(2-噻唑-5-基-乙基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺 4，6-二甲基-嘧啶-5-羧酸3-{[(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-(2-噻唑-5-基-乙基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺 4，6-二甲基-嘧啶-5-羧酸4-{[{2-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨基]-乙基}-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺 4，6-二甲基-嘧啶-5-羧酸3-{[{2-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨基]-乙基}-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺 4，6-二甲基-嘧啶-5-羧酸4-{[{2-[(1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-乙基}-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺 4，6-二甲基-嘧啶-5-羧酸3-{[{2-[(1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-乙基}-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺 4，6-二甲基-嘧啶-5-羧酸4-[((5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-{2-[(噻唑-2-基甲基)-氨基]-乙基}-氨基)-甲基]-苯甲酰胺 4，6-二甲基-嘧啶-5-羧酸3-[((5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-{2-[(噻唑-2-基甲基)-氨基]-乙基}-氨基)-甲基]-苯甲酰胺 4，6-二甲基-嘧啶-5-羧酸4-{[{2-[(噁唑-2-基甲基)-氨基]-乙基}-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺 4，6-二甲基-嘧啶-5-羧酸3-{[{2-[(噁唑-2-基甲基)-氨基]-乙基}-(5，6，7，8-四氫喹啉-8-基)-氨基]-甲基}-苯甲酰胺 3，5-二氯-N-{4-[(3，4-二氫-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-基氨基)-甲基]-芐基}-異煙酰胺
3，5-二氯-N-{3-[(3，4-二氫-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-基氨基)-甲基]-芐基}-異煙酰胺 N-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(3，4-二氫-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-基)-氨基]-甲基}-芐基)-3，5-二氯-異煙酰胺 N-(3-{[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-(3，4-二氫-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-基)-氨基]-甲基}-芐基)-3，5-二氯-異煙酰胺 3，5-二氯-N-(4-{[(3，4-二氫-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺 3，5-二氯-N-(3-{[(3，4-二氫-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-基)-(1H-咪唑-2-基甲基)-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺 3，5-二氯-N-(4-{[(3，4-二氫-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-基)-(3H-咪唑-4-基甲基)-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺 3，5-二氯-N-(3-{[(3，4-二氫-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-基)-(3H-咪唑-4-基甲基)-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺 3，5-二氯-N-(4-{[(3，4-二氫-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-基)-(3-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺 3，5-二氯-N-(3-{[(3，4-二氫-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-基)-(3-甲基-3H-咪唑-4-基甲基)-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺 3，5-二氯-N-(4-{[(3，4-二氫-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-基)-哌啶-4-基-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺 3，5-二氯-N-(3-{[(3，4-二氫-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-基)-哌啶-4-基-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺 3，5-二氯-N-(4-{[(3，4-二氫-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-基)-哌啶-3-基-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺 3，5-二氯-N-(3-{[(3，4-二氫-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-基)-哌啶-3-基-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺 3，5-二氯-N-(4-{[(3，4-二氫-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-基)-吡咯烷-3-基-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺 3，5-二氯-N-(3-{[(3，4-二氫-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-基)-吡咯烷-3-基-氨基]-甲基}-芐基)-異煙酰胺 N-(4-{[[2-(1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-(3，4-二氫-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-基)-氨基]-甲基}-芐基)-3，5-二氯-異煙酰胺 N-(3-{[[2-(1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-(3，4-二氫-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-基)-氨基]-甲基}-芐基)-3，5-二氯-異煙酰胺 3，5-二氯-N-[4-({(3，4-二氫-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-基)-[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-芐基]-異煙酰胺 3，5-二氯-N-[3-({(3，4-二氫-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-基)-[2-(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-芐基]-異煙酰胺 3，5-二氯-N-[4-({(3，4-二氫-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-基)-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-芐基]-異煙酰胺 3，5-二氯-N-[3-({(3，4-二氫-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-基)-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-乙基]-氨基}-甲基)-芐基]-異煙酰胺 3，5-二氯-N-[4-({(3，4-二氫-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-基)-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基}-甲基)-芐基]-異煙酰胺 3，5-二氯-N-[3-({(3，4-二氫-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-基)-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基}-甲基)-芐基]-異煙酰胺 N-(4-{[{2-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨基]-乙基}-(3，4-二氫-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-基)-氨基]-甲基}-芐基)-3，5-二氯-異煙酰胺 N-(3-{[{2-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-氨基]-乙基}-(3，4-二氫-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-基)-氨基]-甲基}-芐基)-3，5-二氯-異煙酰胺 3，5-二氯-N-{4-[((3，4-二氫-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-基)-{2-[(3H-咪唑-4-基甲基)-氨基]-乙基}-氨基)-甲基]-芐基}-異煙酰胺 3，5-二氯-N-{3-[((3，4-二氫-2H-吡喃并[3，2-b]吡啶-4-基)-{2-[(3H-咪唑-4-基甲基)-氨基]-乙基}-氨基)-甲基]-芐基}-異煙酰胺
權(quán)利要求
1.一種化合物，其特征在于，該化合物具有式 及其鹽和前藥形式，其中X是單環(huán)(5-6元)或稠合的雙環(huán)(9-12元)未取代或取代的環(huán)狀系統(tǒng)，它含有至少一個(gè)選自N，O和S的雜原子；Z是H，或是單環(huán)(5-6元)或稠合的雙環(huán)(9-12元)非取代或取代的環(huán)狀系統(tǒng)，含有至少一個(gè)選自N，O或S的雜原子；Ar是可任選取代的芳環(huán)或雜芳環(huán)；L1、L2和L3分別是鍵、CO、SO2或CH2，其中L2和L3的至少之一必須是CO或SO2；其中L1還可以是亞烷基(2-5C)，其中一個(gè)或兩個(gè)C可任選的被N替代，而該亞烷基本身可任選的被橋聯(lián)亞烷基(3-4C)取代；L2和L3還可以分別是SO2NH、CONH、SO2NHCH2或CONHCH2；n是0，1或2；R1和R2分別是H或直鏈或支鏈或環(huán)狀烷基(1-6C)，其可任選的被取代，其中R2可以是與Y偶聯(lián)的亞鏈烷基；和Y含有至少一個(gè)直接與L3偶聯(lián)的芳族或雜芳族或其它雜環(huán)取代或未取代的環(huán)。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，L1是鍵，和其中X是取代或未取代的二氫喹啉、四氫喹啉、吡喃并吡啶、二氫吡喃并吡啶、噻喃并吡啶、二氫噻喃并吡啶、二氫-1，5-二氮雜萘或四氫-1，5-二氮雜萘。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，L1是如權(quán)利要求1所述的亞烷基、CO或SO2，X是單環(huán)(5-6元)或稠合雙環(huán)(9-12元)的取代或未取代的環(huán)狀系統(tǒng)，它含有至少一個(gè)選自N、O和S的雜原子。
4.如權(quán)利要求3所述的化合物，其特征在于，X是可任選取代的咪唑、噁唑、噻唑、苯并咪唑、苯并噻唑或苯并噁唑。
5.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，Z是氫。
6.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，Y是可任選取代的咪唑、苯并咪唑、吡啶、吡啶、嘧啶或苯基，其中環(huán)上氮可任選的被氧化。
7.如權(quán)利要求6所述的化合物，其特征在于，所述可任選的取代基選自鹵素、腈、烷基、-OR、-SR、-NR2、-NRCOR、-OOCR、-COR、-CONR2、-COOR、-NO2、-NOH、-CF3，其中R是H或烷基(1-6C)。
8.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，該化合物具有式 或式 其中1是0-3，R′是OH、MeO、SHSMe、CN、CO2Me、F、Cl、Br、NO2、CH3CO、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CH3CONH、CH3SO2NH、CONH2、SO2NH2、CF3或Me；Z1、Z2和Z3分別是CH、CR′或N，其中所述Z1，Z2和Z3中只有兩個(gè)可以是N；和L2和L3如權(quán)利要求1所述。
9.如權(quán)利要求8所述的化合物，其特征在于，Z1、Z2和Z3全部是CH或CR’。
10.如權(quán)利要求8所述的化合物，其特征在于，Z3是N，L3是CO。
11.如權(quán)利要求9或10所述的化合物，其特征在于，L2和L3之一是SO2，另一個(gè)是鍵或CH2。
12.如權(quán)利要求9或10所述的化合物，其特征在于，L2和L3之一是CO，另一個(gè)是鍵或CH2。
13.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，L1是亞烷基(2-5C)，其中一個(gè)C可以被N替代，它可任選的被橋聯(lián)亞烷基(3-4C)取代。
14.如權(quán)利要求13所述的化合物，其特征在于，該化合物具有式 其中1是0-3，R′是OH、MeO、SH SMe、CN、CO2Me、F、Cl、Br、NO2、CH3CO、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CH3CONH、CH3SO2NH、CONH2、SO2NH2、CF3或Me；k是0-2；Z1，Z2和Z3分別是CH、CR′或N，其中所述Z1，Z2和Z3中只有兩個(gè)可以是N；和X，L2和L3如權(quán)利要求1所述。
15.如權(quán)利要求14所述的化合物，其特征在于，Z1、Z2和Z3全部是CH或CR’。
16.如權(quán)利要求14所述的化合物，其特征在于，Z3是N，L3是CO。
17.如權(quán)利要求15或16所述的化合物，其特征在于，L2和L3之一是SO2，另一個(gè)是鍵或CH2。
18.如權(quán)利要求15或16所述的化合物，其特征在于，L2和L3之一是CO，另一個(gè)是鍵或CH2。
19.一種用于治療由趨化因子受體CXCR4或CCR5調(diào)節(jié)的病況的藥物組合物，其特征在于，該組合物含有有效量的權(quán)利要求1-18所述的至少一種化合物。
20.權(quán)利要求1-18任一所述的化合物的用途，其特征在于，該用途是用于制造治療由趨化因子受體CXCR4或CCR5調(diào)節(jié)的病況的藥物。
21.權(quán)利要求1-18任一所述的化合物的用途，其特征在于，該用途是制造治療HIV或FIV感染的病人的藥物。
22.如權(quán)利要求1-18任一所述的化合物的用途，其特征在于，該用途是制造用于在哺乳動物個(gè)體內(nèi)治療由趨化因子受體調(diào)節(jié)的病況的藥物。
全文摘要
用含有多種雜芳環(huán)取代基的叔胺作為趨化因子受體調(diào)節(jié)劑。
文檔編號A61P35/00GK1458929SQ01815801
公開日2003年11月26日 申請日期2001年9月17日 優(yōu)先權(quán)日2000年9月15日
發(fā)明者G·布里杰, R·斯基勒, A·卡勒, C·哈維希, D·博古茨基, T·R·威爾遜, J·克勞福德, E·J·麥克阿切, B·阿特斯曼, 南思喬, 周苑西, D·斯科斯, C·D·史密斯, R·M·迪弗呂 申請人:阿諾麥德股份有限公司