專利名稱：作為雙重組胺h的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的取代咪唑化合物，其具有有價值的藥學特性，特別是對抗發(fā)炎疾病和過敏癥狀。本發(fā)明的化合物是組胺受體的拮抗劑。一些是組胺-H1受體的拮抗劑。一些是組胺-H3受體的拮抗劑。有些則是H1和H3受體二者的拮抗劑，換言之，為雙重H1和H3受體拮抗劑。在本申請中所公開的發(fā)明要求2000年9月20日提交的序號60/230,0530的優(yōu)先權(quán)，并且與未決臨時申請序號60/234,039、序號60/234,040和序號60/234,038(其都是在2000年9月20日提出)中的發(fā)明相關(guān)。
背景技術(shù)：
組胺受體H1、H2和H3是良好確定的形式。H1受體是介導由傳統(tǒng)抗組胺拮抗的響應的H1受體。例如，H1受體存在于人類及其它哺乳動物的回腸、皮膚和支氣管平滑肌中。一種熟知的H1受體拮抗劑是loratadine，其可以按商品名CLARITIN從Schering-Plough Corporation，Madison，New Jersey購得。通過H2受體介導的響應，組胺可刺激哺乳動物的胃酸分泌和分離的哺乳動物心房中的變時性效應。
在交感神經(jīng)上發(fā)現(xiàn)了H3受體位點，其中，它們調(diào)控交感神經(jīng)傳導，并在交感神經(jīng)系統(tǒng)的控制下減弱多種終器響應。具體地，由組胺產(chǎn)生的H3受體活化減少去甲腎上腺素至阻力及容量血管中的流出量，產(chǎn)生血管舒張作用。
美國專利4,767,778(Arrang等)公開了一些在大鼠腦中作為H3受體的促效劑的咪唑。歐洲專利申請0 420 396 A2(Smith Kline & FrenchLaboratories Limited)和Howson等(Bioorg.& Med.Chem.Letters，(1992)，Vol.2 No.1，77-78頁)描述了作為H3促效劑的含有脒基的咪唑衍生物。Van der Groot等(Eur.J.Med.Chem.(1992)Vol.27，511-517頁)描述了組胺的異硫脲類似物，其作為組胺-H3受體的強效促效劑或拮抗劑，且這些組胺的異硫脲類似物與上述兩參考文獻中的那些部分重合。Clapham等[＂Ability of Histamine-H3ReceptorAntagonists to Improve Cognition and to IncreaseAcetylcholine Release in vivo in the Rat″，British Assn.forPsychopharmacology，July 25-28(1993)，報導于J.Psychopharmacol.(Abstr.Book)，A17中]描述了組胺-H3受體拮抗劑在大鼠活體內(nèi)改善認知并增加乙酰膽堿釋放的能力。Clapham等[″Ability of the selective Histamine-H3Receptor AntagonistThioperamide to improve Short-term Memory and ReversalLearning in the Rat″，Brit.J.Pharm.Suppl.，1993，110，Abstract 65P]給出了顯示硫代過酰胺(thioperamide)可在大鼠體內(nèi)改善短期記憶及倒序?qū)W習的結(jié)果，并暗示H3受體涉及認知功能的調(diào)控。Yokoyama等[＂Effect of Thioperamide，a Histamine-H3ReceptorAntagonist，on Electrically Induced Convulsion in Mice″，Eur.J.Pharmacol.，(1993)，Vol.234，129-133頁]報導硫代過酰胺如何減少痙攣各階段的持續(xù)時間并提高電痙攣閾值，且其繼續(xù)提出這些以及其它發(fā)現(xiàn)支持中樞組胺能系統(tǒng)涉及發(fā)作抑制的假設。國際專利申請WO 9301812-A1(SmithKline Beecham PLC)描述了使用S-[3-4(5)-咪唑基]丙基]異硫脲作為組胺-H3拮抗劑的用途，特別用于治療認知異常，如阿茲海默癥及年齡相關(guān)性的記憶力減退。Schlicker等[＂NovelHistamine-H3AntagonistsAffinities in an H3Receptor BindingAssay and Potencies in Two Functional H3Receptor Models″，British J.Pharmacol.，(1994)，Vol.112，1043-1048頁]描述了多種咪唑基烷基化合物，其中咪唑基烷基結(jié)合到胍基、酯基、酰胺基、硫代酰胺基和脲基，并將這些化合物與硫代過酰胺比較。Leurs等[″TheHistamine-H3-receptorA Target for Developing New Drugs″，Progr.Drug Res.(1992)，Vol.39，127-165頁]和Lipp等[＂Pharmacochemistry of H3-receptors″，The Histamine Receptor，eds.Schwartz and Haas，Wiley-Liss，New York(1992)，57-72頁]評述了多種合成H3受體拮抗劑，且Lipp等(同上)已經(jīng)提出H3受體拮抗劑必需的結(jié)構(gòu)要求。
WO 95/14007要求權(quán)利的是下式的H3受體拮抗劑 其中A、m、n、R1和R2是本文所定義的。這些化合物公開為可用于治療各種異常，特別是由過敏誘發(fā)性響應引起的。
WO 93/12093公開了作為H3拮抗劑的咪唑基甲基哌嗪和二氮雜草。美國專利申請序號08/965,754(1997年11月7日申請)公開了作為H3受體拮抗劑的咪唑基烷基取代的雜環(huán)化合物。美國專利申請序號08/966,344(1997年11月7日申請)公開了作為H3受體拮抗劑的苯基烷基咪唑。
WO 96/29315(PCT/FR96/00432)公開了一些含有連結(jié)的苯基部分的N-咪唑基烷基化合物。
還公開了H3受體拮抗劑的是H.Stark等，Eur.J.ofPharmaceutical Sciences(1995)3，95-104；H.Stark等，J.Med.Chem.，(1996)39，1157-1163；H.Stark等，Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem.，(1998)331，211-218；及A.Sasse等，Bioorganic&Medicinal Chem.，(2000)8，1139-1149。
還參考J.R.Bagley等，Journal of Medicinal Chemistry，(1991)，Vol.34，827-841，其公開了可作為止痛劑的N-(咪唑基烷基)取代的環(huán)胺化合物，如具有下式的胺化合物 未決美國專利申請序號09/173,642(1998年10月16日申請)(R.Wolin等)公開了具有H3拮抗劑活性的N-(咪唑基烷基)取代的環(huán)胺化合物。
A.Huls等，Bioorg.& Med.Chem.Letters，6(1996)，2013-2018公開了含有二苯基醚部分的咪唑化合物，作為H3受體拮抗劑。另外公開了這些化合物具有H1受體拮抗劑活性。取自該出版物的一種實例化合物為 其中R1和R2是其中所定義的。
A.Buschauer，J.Med.Chem.，32(1989)，1963-1970公開了下列類型的H2受體拮抗劑 其中Ar1和Ar2可為苯基和/或吡啶基。EPO 448,765 A1(1990年3月30日公開)公開了下列類型的神經(jīng)肽-Y拮抗劑咪唑 其中Ar1和Ar2可為苯基和/或吡啶基。
WO 98-58646(讓與Novo Nordisk A/S)公開了下列類型的促生長素抑制素SSTR4受體拮抗劑化合物 和 其中m為2-6；n是1-3；p為1-6；R1和R2獨立地為H或C1-C6烷基，其任選用鹵素、氨基、羥基、烷氧基或芳基取代；X是S、O、NH、NCOPh或N(CN)；A是芳基，其任選用鹵素、氨基、羥基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、或芳基取代；且B和D獨立地為芳基，其任選用鹵素、氨基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、或芳基取代。
文獻中已經(jīng)報導具有對抗H1和H2受體兩者的活性的化合物，即對抗H1和H2受體的雙重拮抗劑。因此，例如，F(xiàn).Schulze等，European J.of Pharmaceutical Sciences，6(1998)，177-186頁報導了組合的H1/H2受體拮抗劑。在此范疇中的其它參考文獻包括F.Schulze等，Arch.Pharm.(Weinheim)，327(1994)，455-462；C.Wolf等，Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem.，329(1996)，87-94；及C.Wolf等，European J.of Pharmaceutical Sciences，6(1998)，177-186。非咪唑的組胺H3配體，特別是作為H3拮抗劑和H1阻斷活性的取代的苯并噻唑衍生物，已由K.Walczynski等，II Farmaco，54(1999)，684-694報導。
具有作為H1和H3組胺受體兩者的拮抗劑的治療有效性化合物是有用的。僅有的如此報導的活性是通過組合兩種不同的化學整體取得的，其中一種顯示對抗H1受體的活性，而另一種則顯示對抗H3受體的活性。因此，例如，美國專利5,869,479(1999年2月9日授予ScheringCorporation)公開了組胺-H1受體拮抗劑與組胺-H3受體拮抗劑的組合，用于治療過敏誘發(fā)性氣道反應。
未決臨時專利申請序號60/234,039(2000年9月20日申請)公開了新的咪唑化合物，其具有H3以及雙重H1和H3拮抗劑活性。其中所公開的化合物具有其中咪唑通過中間部分或多個部分連接到兩個環(huán)狀部分的通式，其中，所述中間部分或多個部分中至少之一是環(huán)狀部分。
未決臨時專利申請序號60/234,038(2000年9月20日申請)公開了新的咪唑化合物，其具有H3以及雙重H1和H3拮抗劑活性。其中所公開的化合物具有其中咪唑通過中間部分或多個部分連接到一個三環(huán)部分的通式，其中，所述中間部分或多個部分都是無環(huán)部分。
未決臨時專利申請序號60/234,040(2000年9月20日申請)公開了新的咪唑化合物，其具有H3以及雙重H1和H3拮抗劑活性。其中所公開的化合物具有其中咪唑通過中間部分或多個部分連接到兩個環(huán)狀部分的通式，其中，所述中間部分或多個部分是無環(huán)的。
有新的取代咪唑化合物將是本領(lǐng)域中受歡迎的貢獻。
有顯示對抗H1和H3受體兩者的雙重活性的同一化學整體將是有用的。
有顯示對抗H1和H3受體兩者的活性的新的取代咪唑?qū)⑹怯杏玫摹?br> 美國專利5,801,175(1998年9月1日授權(quán)；受讓人ScheringCorporation)公開了具有下列通式結(jié)構(gòu)式的化合物，其作為G-蛋白功能的抑制劑，并可用于治療增生疾病 其中A、B、W、X、Z、R1和R2是其中所定義的。該文中公開了咪唑以及其它類型的化合物。
美國專利5,719,148(1998年2月17日授權(quán)；受讓人ScheringCorporation)、美國專利4,826,853(1989年5月2日授權(quán)；受讓人Schering Corporation)、及WO 96/30363(1996年10月3日公開；受讓人Schering Corporation)公開了具有下列通式結(jié)構(gòu)式的化合物，其作為G-蛋白功能的抑制劑，并可用于治療增生疾病 其中各個要素是該文中所定義的。該文中公開了咪唑以及其它類型的化合物。上述美國專利5,801,175和4,826,853、以及WO 96/30363在此并入本文作為參考。
現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，上述美國專利5,801,175和4,826,853、以及WO96/30363中所公開或提及的一些咪唑化合物意外具有H3以及雙重H1和H3拮抗劑活性。本申請公開了這些咪唑的意外效能和用途，這些咪唑具有其中咪唑通過中間部分或多個部分連接到三環(huán)部分的通式，其中，所述中間部分或多個部分中至少之一是環(huán)狀部分。這樣的化合物的H3活性以及雙重H1/H3活性以前并未公開過。
發(fā)明概述在一個實施方案中，本發(fā)明提供新的取代咪唑化合物，其具有H3拮抗劑活性以及雙重H1和H3拮抗劑活性。本發(fā)明的化合物是取代的咪唑，其中，該咪唑通過中間部分或多個部分連接到一個三環(huán)部分，其中，所述中間部分或多個部分至少之一是環(huán)狀部分。這些化合物具有式I所示的通式結(jié)構(gòu) 式I其中f＝0、1或2；X和Y獨立地選自N、CH或N-氧化物；G是選自部分II、III和IV的部分，并且所述II、III和III的頂端連接到所述三環(huán)部分，II、III和IV的下端連接到M 和 其中，s＝t＝1或2；且p＝q＝0、1或2；M是一個部分，其選自C1-C8烷基、-C(O)-(CH2)y-、-(CH2)x-A-(CH2)y-、-C(O)-O-(CH2)d-、及-C(O)-NR3-(CH2)d-；其中，A＝O、S(O)r-和-NR4-；n＝0、1、2或3；x是2-5范圍內(nèi)的整數(shù)；y是0-5范圍內(nèi)的整數(shù)；d是0-5范圍內(nèi)的數(shù)；r＝0、1或2；R1和R2可各有1-3個，且其獨立地選自氫、低級烷基、低級烷氧基、鹵素、OCF3、OCHF2、-OH和-N(R4)2；R2選自氫、低級烷基和多鹵代低級烷基；R4選自氫、低級烷基和多鹵代低級烷基；且R5是H、C1-C6烷基或OH。
在本文中使用時，下列術(shù)語具有所給定的意義低級烷基(包括低級烷氧基中的烷基部分)-代表直鏈或支鏈的飽和烴鏈，其具有1-6個碳原子，優(yōu)選為1-4個碳原子。
芳基-代表碳環(huán)基，其具有6-14個碳原子，且具有至少一個苯型環(huán)，其中該碳環(huán)基的所有可用的可取代性芳族碳原子都是可能的連接點。優(yōu)選的芳基包括1-萘基、2-萘基、和2，3-二氫化茚基，且尤其是苯基和取代的苯基；環(huán)烷基-代表飽和的碳環(huán)，其具有3-8個碳原子，優(yōu)選5或6個碳原子，任選被取代；雜環(huán)-除下文所定義的雜芳基的外，代表飽和和不飽和的環(huán)狀有機基團，其具有至少一個O、S、和/或N原子，中斷由一個環(huán)或兩個稠環(huán)組成的碳環(huán)結(jié)構(gòu)，其中，每個環(huán)是5-、6-、或7-元環(huán)，并且可以有或沒有雙鍵，該雙鍵缺少不受位置限制的pi電子，該環(huán)結(jié)構(gòu)具有2-8個、優(yōu)選3-6個碳原子，例如，2-、3-或4-哌啶基、2-或3-哌嗪基、2-或3-嗎啉基、或者2-或3-硫代嗎啉基。
鹵素-代表氟、氯、溴和碘；雜芳基-代表環(huán)狀有機基團，其具有至少一個中斷碳環(huán)結(jié)構(gòu)的O、S、和/或N原子，且其具有足夠數(shù)目的不受位置限制的pi電子，以提供芳族特性，其中該芳族雜環(huán)基具有2-14個、優(yōu)選4或5個碳原子，如，2-、3-或4-吡啶基、2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、2-、4-或5-噻唑基、2-或4-咪唑基、2-、4-或5-嘧啶基、2-吡嗪基、或者3-或4-噠嗪基等。優(yōu)選的雜芳基是2-、3-和4-吡啶基；這些雜芳基也可任選被取代。
術(shù)語“取代的”，除非另外定義，是指用部分如烷基、烷氧基、-CF3、鹵素、或芳基進行的化學上適當?shù)娜〈?。此外，術(shù)語“烷基”在化學上合適時也包括亞烷基及相關(guān)的部分。
本發(fā)明還包括式I化合物的互變異構(gòu)體、對映異構(gòu)體和其它光學異構(gòu)體，及其可藥用鹽和溶劑化物。
本發(fā)明的另一特征是含有與可藥用載體或輔藥結(jié)合的活性成分式I化合物(或其鹽、溶劑化物或異構(gòu)體)的藥物組合物。
本發(fā)明還提供制備式I化合物的方法，以及治療疾病如發(fā)炎、過敏、胃腸道疾病、心血管疾病、或中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙、以及過敏誘發(fā)性氣道(如，上氣道)響應、鼻充血和肥胖的方法。這些治療方法包括對患有所述疾病或多種疾病的哺乳動物患者(包括人類及動物)，施用治療有效量的式I化合物，或包含式I化合物的藥物組合物。
發(fā)明詳述在一個實施方案中，本發(fā)明提供式I的新的咪唑化合物作為具有H1拮抗劑活性、或H3拮抗劑活性或雙重H1和H3拮抗劑活性的化合物 式I其中各個符號是如上所定義的。具有優(yōu)異的H3拮抗劑活性的本發(fā)明代表性化合物如下所列 同時具有H1和H3活性的一些化合物實例包括 具有H1活性的典型化合物包括 本發(fā)明的化合物是堿性的，并且與有機和無機酸形成可藥用鹽。用于這種鹽形成作用的適當酸的實例為鹽酸、硫酸、磷酸、醋酸、檸檬酸、草酸、丙二酸、水楊酸、蘋果酸、富馬酸、琥珀酸、抗壞血酸、馬來酸、甲磺酸和本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的其它無機酸和羧酸。這些鹽是通過使該自由堿形式接觸足夠量的目標酸而用傳統(tǒng)方法制備的。這些自由堿形式可通過用適當?shù)南A水溶液處理該鹽而再生，所述稀堿如稀氫氧化鈉、碳酸鉀、氨和碳酸氫鈉水溶液。這些自由堿形式與其對應的鹽形式在一些物理特性上略有不同，如極性溶劑中的溶解度，但就本發(fā)明的目的而言，這些鹽在其它方面與其對應的自由堿形式等效。
根據(jù)本發(fā)明化合物上的取代基不同，也可能與堿形成鹽。因此，例如，如果該分子中具有羧酸取代基，則可以與無機以及有機堿如NaOH、KOH、NH4OH、四烷基氫氧化銨等形成鹽。
如前所述，本發(fā)明還包括這些化合物的互變異構(gòu)體、對映異構(gòu)體以及其它立體異構(gòu)體。因此，如本領(lǐng)域技術(shù)人員所知，一些咪唑化合物可以互變異構(gòu)體形式存在。這些變化可預期在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明的另一實施方案公開了制備上文所公開的取代咪唑的方法。這些化合物可以用數(shù)種本領(lǐng)域所熟知的方法制備。在一種方法中，可分別制備咪唑部分(在本文中為了簡便而稱為”左側(cè)組分”)和二芳基部分(在本文中為了簡便而稱為”右側(cè)組分”)。該左側(cè)組分和該右側(cè)組分可含有與其連結(jié)的反應性部分，這些活性部分適合于在適當?shù)姆磻獥l件下彼此反應。因此，例如，該左側(cè)組分可以含有乙酯基末端，該右側(cè)組分可具有胺末端。在適當?shù)姆磻獥l件下，該兩組分可以反應在一起，從而獲得含有通過延伸的酰胺鏈連結(jié)的二芳烷基部分的咪唑。其它的取代咪唑可以類似地制備。
可以用標準技術(shù)，在各個不同反應階段分離化合物，例如過濾、蒸發(fā)溶劑等。也可通過標準技術(shù)，進行產(chǎn)物、中間體等的提純，例如再結(jié)晶、蒸餾、升華、層析、轉(zhuǎn)化成為可進行再結(jié)晶并轉(zhuǎn)化回起始化合物的適當衍生物等。這些技術(shù)是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。
可以用標準的分析技術(shù)，表征如此制備的化合物并分析其組成和純度，例如，元素分析、NMR、質(zhì)譜分析和IR光譜。
本發(fā)明的化合物可以容易地用已知方法進行評估，以測定其對H1及H3受體兩者的活性，例如，E.A.Brown等，British J.Pharm.，(1986)Vol.80，569。H3活性可以例如通過豚鼠腦膜分析和豚鼠神經(jīng)元性回腸收縮分析進行測定，這兩者都描述在美國專利5,352,707中。另一種有用的H3活性分析使用大鼠的腦膜，并由West等(″Identification of Two H3-Histamine Receptor Subtypes″，Molecular Pharmacology，(1990)，Vol.33，610-613)描述。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)數(shù)種本發(fā)明的化合物具有高H1和H3拮抗劑活性，其在下文的實施例部分進一步進行討論。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供包含上述的本發(fā)明咪唑作為活性成份的藥物組合物。這些藥物組合物一般還包含可藥用的載體稀釋劑、輔藥、或載體(其在本文中統(tǒng)稱為載體材料)。由于其H1和H3拮抗劑活性，這些藥物組合物可用于治療過敏、發(fā)炎、鼻充血、高血壓、青光眼、睡眠異常、胃腸道的運動過度或運動不足狀態(tài)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的過度活動或活動不足、阿茲海默癥、精神分裂癥、偏頭痛、肥胖等疾病。
在另一個實施方案中，本發(fā)明公開了制備包含本發(fā)明咪唑作為活性成份的藥物組合物的方法。在本發(fā)明的藥物組合物及方法中，這些活性成分一般可以混合適當載體材料的形式進行給藥，該載體材料是針對所希望的給藥形式即口服片劑、膠囊(固體充填、半固體充填、或是液體充填的)、建構(gòu)粉末、口服凝膠、酏劑、可分散性顆粒、糖漿、懸浮液等而進行適當選擇的，并符合常規(guī)的藥物實踐。例如，對于以片劑或膠囊形式進行的口服而言，該活性藥物組分可與任何口服的非毒性可藥用惰性載體組合，如乳糖、淀粉、蔗糖、纖維素、硬脂酸鎂、磷酸二鈣、硫酸鈣、滑石、甘露糖醇、乙醇(液體形式)等。同時，在希望或需要時，可在該混合物中引入適當?shù)恼澈蟿?、潤滑劑、崩解劑和著色劑。粉末及片劑可以包含約5-95％的本發(fā)明組合物。
適當?shù)恼澈蟿┌ǖ矸?、明膠、天然糖類、玉米甜味劑、天然及合成樹膠如阿拉伯樹膠、藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二醇和蠟?？捎糜谶@些劑型中的潤滑劑包括硼酸、苯甲酸鈉、醋酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括淀粉、甲基纖維素、瓜耳膠等。在適當時，也可包括甜味劑和香味劑以及防腐劑。部分上述術(shù)語即崩解劑、稀釋劑、潤滑劑、粘合劑等將在下文中進行更詳細的討論。
此外，本發(fā)明組合物可以用持續(xù)釋放形式進行調(diào)配，以提供這些組分或活性成分中任一種或多種的控速釋放，而使治療效應即抗組胺活性等優(yōu)化?？捎糜诔掷m(xù)釋放的適當劑型包括含有不同崩解速率外層的層狀片劑，或是浸漬活性組分并成型為片劑形式的控釋性聚合物基質(zhì)，或是含有這些浸漬或包封的多孔聚合物基質(zhì)的膠囊。
液體形式的制劑包括溶液、懸浮液及乳液。其實例可提及用于進行腸外注射的水或水-丙二醇溶液、或添加甜味劑和鎮(zhèn)靜劑以作為口服溶液、懸浮液及乳液。液體形式的制劑也可以包括用于進行鼻內(nèi)給藥的溶液。
適用于吸入的氣霧劑制劑可包括溶液及粉末形式的固體，其可以與可藥用載體如惰性壓縮氣體(例如，氮氣)組合。
為制備栓劑，首先熔化一種低熔點蠟如脂肪酸甘油酯的混合物如可可脂，再通過攪拌或類似的混合使活性成分均勻分散在其中。然后，將熔化的均勻混合物倒入方便尺寸的模型中，使其冷卻并因此固化。
本發(fā)明也包括在使用前不久轉(zhuǎn)化成為液體形式的固體形式的制劑，以用于進行口服或腸外給藥。這些液體形式包括溶液、懸浮液及乳液。
本發(fā)明的化合物也可以通過皮膚給藥。這些經(jīng)皮膚的組合物可以乳霜、乳液、氣霧劑和/或乳液的形式存在，且其可以包括在基質(zhì)或貯存物類型的經(jīng)皮膚的貼片中，正如本領(lǐng)域用于此目的常見的那樣。
優(yōu)選該化合物是口服給藥。
優(yōu)選該藥物制劑以單元劑型存在。在這樣的形式中，該制劑被細分為適當大小的單元劑量，其含有適當?shù)幕钚越M分量，如達到希望目的的有效量。
制劑單元劑量中的本發(fā)明活性組合物量一般可在約1.0毫克至約1,000毫克之間變化或調(diào)整，優(yōu)選約1.0毫克至約950毫克，更優(yōu)選約1.0毫克至約500毫克，且一般約1毫克至約250毫克，根據(jù)特定用途而定。所用的實際劑量可根據(jù)患者的年齡、性別、重量、及要治療的癥狀嚴重性而變化。這樣的技術(shù)是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的。
一般來說，每日可給藥1或2次含有活性成分的人類口服劑型。給藥量及頻率可根據(jù)臨床醫(yī)生的判斷來調(diào)節(jié)。一般推薦的口服給藥每日投劑療程可為每日約1.0毫克至約1,000毫克，以單一或分次劑量進行。
膠囊-是指特別的容器或封裝，其由甲基纖維素、聚乙烯醇、或變性明膠或淀粉制成，用于保持或包容含有活性成分的組合物。硬殼膠囊一般由具有較高凝膠強度的骨骼和豬皮明膠的混合物制成。膠囊本身可含有小量的染料、乳濁劑、增塑劑和防腐劑。
片劑-是指壓制或模制的固體劑型，其含有活性成分及適當?shù)南♂寗Ｆ瑒┛赏ㄟ^壓制用濕法造粒、干法造粒、或壓縮獲得的混合物或顆粒來制備。
口服凝膠-是指分散或溶于親水性半固體基質(zhì)中的活性成分。
建構(gòu)粉末是指粉末混合物，其含有活性成分及適當?shù)南♂寗?，其可懸浮于水或果汁中?br> 稀釋劑-是指通常構(gòu)成組合物或劑型的主要部分的物質(zhì)。適當?shù)南♂寗┌ㄌ侨缛樘?、蔗糖、甘露糖醇及山梨糖醇；淀粉，其得自小麥、玉米、稻米及馬鈴薯；以及纖維素如微晶纖維素。組合物中的稀釋劑量可為以總組合物重量計的約10-約90％，優(yōu)選約25-約75％，更優(yōu)選約30-約60重量％，甚至更優(yōu)選約12-約60％。
崩解劑-是指加入組合物中以協(xié)助其破散(崩解)并釋放藥物的物質(zhì)。適當?shù)谋澜鈩┌ǖ矸?；”冷水可溶性”改性淀粉如羧甲基淀粉鈉；天然及合成樹膠如刺槐豆膠、刺梧桐膠、瓜耳膠、黃蓍膠和瓊脂膠；纖維素衍生物如甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉；微晶纖維素和交聯(lián)微晶纖維素如sodium croscarmellose；藻酸鹽如藻酸及藻酸鈉；粘土如膨潤土；以及泡騰混合物。組合物中的崩解劑量可為以組合物重量計約2-約15％，優(yōu)選約4-約10重量％。
粘合劑-是指可使粉末結(jié)合或“粘合”在一起，并使其通過形成顆粒而具有粘性，因而可作為配方中“膠粘劑”的物質(zhì)。粘合劑可增加稀釋劑或填充劑中已有的粘結(jié)力。合適的粘合劑包括糖如蔗糖；淀粉，其得自小麥、玉米、稻米及馬鈴薯；天然樹膠如阿拉伯樹膠、明膠及黃蓍膠；海藻衍生物如藻酸、藻酸鈉及藻酸鈣銨；纖維素物質(zhì)如甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉及羥丙基甲基纖維素；聚乙烯基吡咯烷酮；以及無機物如硅酸鋁鎂。組合物中的粘合劑量可為按組合物重量計約2-約20％，優(yōu)選約3-約10重量％，更優(yōu)選約3-約6重量％。
潤滑劑-是指加入該劑型中通過減小摩擦力或磨損，使片劑、顆粒等在壓制后，可以從模型或沖模中脫模的物質(zhì)。合適的潤滑劑包括金屬硬脂酸鹽如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或硬脂酸鉀；硬脂酸；高熔點蠟；以及水溶性潤滑劑如氯化鈉、苯甲酸鈉、醋酸鈉、油酸鈉、聚乙二醇及d，1-白氨酸。潤滑劑通常在進行壓制前的最后一個步驟中加入，因為其必須存在于顆粒的表面上及其與片劑壓制機的部件之間。組合物中的潤滑劑量按組合物重量計可以為約0.2-約5％，優(yōu)選約0.5-約2％，更優(yōu)選約0.3-約1.5重量％。
助流劑-防止結(jié)塊并改善顆粒流動特性，以便使流動平滑且均勻的物質(zhì)。適當?shù)闹鲃┌ǘ趸韬突＝M合物中的助流劑量按總組合物重量計可以為約0.1-約5％，優(yōu)選約0.5-約2重量％。
著色劑-可以為組合物或劑型提供著色的輔藥。這些輔藥可以包括食物級染料和吸收到適當吸收劑(如粘土或氧化鋁)上的食物級染料。著色劑的量按組合物重量計可以為約0.1-5％，優(yōu)選約0.1-約1％。
生物利用率-是指與標準值或?qū)φ罩迪啾龋钚运幬锍煞只蛑委熜圆糠謴慕o藥的劑型中吸收到系統(tǒng)循環(huán)中的比例和程度。
制備片劑的常規(guī)方法是已知的。這些方法包括干法如直接壓制，以及壓制通過壓縮產(chǎn)生的顆粒，或者濕法或其它特定方法。制備其它給藥形式(如膠囊、栓劑等)的常規(guī)方法也是熟知的。
本發(fā)明的另一個實施方案公開了使用上文所公開的藥物組合物治療疾病的用途，如過敏、發(fā)炎、鼻充血、高血壓、青光眼、睡眠異常、胃腸道的運動過度或不足的狀態(tài)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的活動過度或不足、阿茲海默癥、精神分裂癥、偏頭痛、肥胖等。該方法包括對患有這些疾病并需要這種治療的哺乳動物患者施用治療有效量的本發(fā)明藥物組合物。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以認識到，術(shù)語“上氣道”是指上呼吸系統(tǒng)，即鼻、喉及相關(guān)結(jié)構(gòu)。
本領(lǐng)域技術(shù)人員明顯可知，可對本發(fā)明的公開內(nèi)容進行許多修飾、變化及改變，包括材料及方法兩者。這些修飾、變化及改變意欲包括在本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)。
提供下列的實施例來進一步說明本發(fā)明。這些實施例僅用于說明目的；因此無論如何不能因此認為本發(fā)明的范圍受其限制。
實施例除非另外指明，在下文的實施例中，下列的縮寫具有所述意義DBU＝1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯DBN＝1，8-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯EDCI＝1-(3-二甲基氨丙基)-3-乙基碳二亞胺HOBT＝1-羥基苯并三唑DCC＝二環(huán)己基碳二亞胺Dibal-H＝氫化二異丁基鋁LAH＝氫化鋁鋰NaBH(OAc)3＝三乙酰氧基硼氫化鈉NaBH4＝硼氫化鈉
NaBH3CN＝氰基硼氫化鈉LDA＝二異丙基酰胺鋰p-TsOH＝對-甲苯磺酸m-CPBA＝間-氯過苯甲酸TMAD＝N，N，N′，N′-四甲基偶氮二甲酰胺CSA＝樟腦磺酸NaHMDS＝六甲基二甲硅烷基疊氮化鈉HRMS＝高分辨率質(zhì)譜分析HPLC＝高效液相層析LRMS＝低分辨率質(zhì)譜分析nM＝納摩爾濃度Ki＝基質(zhì)/受體復合物的阻聚常數(shù)pA2＝-logEC50，如J.Hey，Eur.J.Pharmacol.，(1995)，Vol.294，329-335中所定義的Ci/mmol＝居里/毫摩爾(比活性的測量單位)Tr＝三苯基甲基Tris＝三(羥甲基)氨基甲烷I.一般合成方法‘A’還原性胺化I.一般性方法‘A’還原性胺化 實施例11-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-甲醛(2)的制備 向醛1(Aldrich Chemicals，Milwaukee，Wisconsin)(35.0克；0.364摩爾)和三乙胺(55.8毫升；0.400摩爾)在二氯甲烷(2升)中的攪拌懸浮液中，加入三苯基甲基氯在二氯甲烷(600毫升)中的溶液，同時在冷卻浴中使反應溫度維持在約15℃。使所得溶液升溫至室溫，并攪拌19小時。用飽和鹽水溶液和水(1∶3.5；3×600毫升)洗滌該溶液，再用鹽水(1×800毫升)洗滌。用硫酸鈉干燥；過濾以除去干燥劑；再在真空下除去溶劑，以獲得偏白色固體形式的目標三苯甲基化產(chǎn)物，熔點為186.5-194℃。[用醚對該產(chǎn)物進行研磨，產(chǎn)生乳白色粉末，熔點為195-197℃。]實施例24-[(Z)-4-(苯基甲氧基)-1-丁烯基]-1-(三苯基甲基)-1H-咪唑(3)的制備 向醛2在無水四氫呋喃(1升)中的機械攪拌溶液中，加入溴化(3-芐氧基丙基)三苯基鏻(30.02克；0.0611摩爾)。將所得懸浮液冷卻至15℃，再在5分鐘期間，加入叔丁氧基鉀在四氫呋喃中的1.0M溶液(61.4毫升；0.0614摩爾)。使反應混合物升溫至室溫，并攪拌2小時。使該混合物通過硅藻土過濾；用四氫呋喃(2×150毫升)洗滌該過濾器；濾液和洗液混合并用醚(800毫升)稀釋；通過新硅藻土再次過濾。在真空下濃縮濾液，并在硅膠上對殘余物進行層析，用己烷-乙酸乙酯的梯度(3∶1→2∶1)進行洗提，以獲得淺黃色粉末形式的標題化合物，熔點為101-104℃。FABMS471(MH+；6％)；243(Ph3C+；100％)。
實施例31-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-丁醇(4)的制備 在Parr震蕩器上，使無水甲醇(350毫升)中的烯屬醚3(18.27克；0.0388摩爾)、1.0M的醚化鹽酸(38.8毫升；0.0388摩爾)和10％鈀被碳催化劑的混合物，在48psi下氫化30分鐘。接著使反應混合物通過硅藻土過濾，并用甲醇洗滌濾餅。濃縮混合的濾液和洗液，并在真空下進行干燥，以獲得偏白色固體形式的標題醇鹽酸化物，熔點為144-146℃。
實施例4ω-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]-丁醛(5)的制備 在裝備可提供惰性氣體氣氛的干燥燒瓶中，制備草酰氯(2.18毫升；0.0250摩爾)在無水二氯甲烷(50毫升)中的溶液，并在CO2-丙酮浴中冷卻至-60℃。在5-10分鐘期間，逐滴加入二甲亞砜(3.60毫升；0.0507摩爾)在無水二氯甲烷(10毫升)中的溶液，同時使反應溫度維持在-55至-60℃。在-60℃下再攪拌5分鐘；再在15-20分鐘期間，加入醇鹽酸化物(4)(8.67克；0.0207摩爾)在無水二氯甲烷(140毫升)中的溶液，同時使反應溫度維持在-55至-60℃。在-60℃下繼續(xù)攪拌1小時；再加入純凈三乙胺(17.6毫升；0.126摩爾)，加入速率使得反應溫度可維持在-55至-60℃下。在此溫度下攪拌反應物5分鐘。除去冷卻浴，并繼續(xù)在室溫下攪拌1.5小時。用水(4×50毫升)洗滌該反應混合物，再用鹽水(75毫升)洗滌；用無水硫酸鎂干燥；再在真空下除去溶劑，以產(chǎn)生一種粘稠的油。為除去任何殘余的三乙胺鹽酸化物，將殘余的油溶于乙醚中(100毫升)；用水(1×30毫升；2×10毫升)洗滌，再用鹽水(30毫升)洗滌；并用無水硫酸鎂干燥。在真空下除去溶劑，以產(chǎn)生粘性的黃色油形式的標題醛，其具有足夠純度可進行進一步的化學處理。FABMS381(MH+；10％)；243(Ph3C+；100％)。
實施例55-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]-4-Z-戊酸乙酯的制備 (i)溴化(乙氧羰基丙-1-基)三苯基鏻(a)的制備在15-20分鐘期間，將三苯基膦(24.6克；0.0936摩爾)及4-溴丁酸乙酯(14.4毫升；0.101摩爾)從室溫加熱至105℃，并在105℃下，繼續(xù)加熱所得溶液10分鐘。冷卻該溶液，但在其仍舊溫熱時，通過冷凝器小心加入乙醚(50毫升)。研磨所得膠體，以獲得白色粉末。傾析上層清液，加入新鮮的乙醚(50毫升)，并繼續(xù)研磨10分鐘。過濾產(chǎn)物，用乙醚洗滌濾餅；再在真空下從混合的濾液和洗液中除去溶劑，以獲得一種油和固體的混合物。將該混合物加熱至100℃，用乙醚(2×55毫升)小心處理，并重復上述的研磨、過濾、和濃縮次序?；旌嫌纱肆鞒太@得的兩批白色固體，用甲苯(150毫升)研磨并過濾。用甲苯洗滌所收集的固體并在高真空下進行干燥，以獲得標題的鹽，熔點為177-179℃。FABMS377(陽離子的M+；84％)。
(ii)5-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]-4-Z-戊酸乙酯的制備在氮氣氣氛下，將三苯基鏻鹽(a)(14.0克；0.0305摩爾)加入到醛2(9.81克；0.029摩爾)在四氫呋喃(500毫升)中的攪拌溶液中。將所得懸浮液冷卻至0-5℃，在3-5分鐘期間，加入1M在四氫呋喃中的叔丁氧基鉀(31毫升；0.031摩爾)，并在0-5℃下攪拌該混合物20分鐘。在反應混合物中加入硅藻土，再短暫攪拌并過濾。用乙醚洗滌濾餅，再用二氯甲烷洗滌。在真空下濃縮混合的濾液和洗液。在硅膠上對殘余物油進行層析，用己烷-乙酸乙酯的梯度(3∶1→2∶1)進行洗提，獲得白色固體形式的標題化合物，熔點為90-92.5℃。FABMS437(MH+；3％)；243(Ph3C+；100％)。
實施例65-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]-4-Z-戊醛的制備 在約4分鐘期間，向在冷浴中包含的酯(671毫克；1.54毫摩爾)在無水二氯甲烷(12毫升)中的攪拌溶液中，加入DIBAL-H在甲苯中的1.0M溶液(3.08毫升；3.08毫摩爾)，同時使反應溫度維持在-55至-60℃。在-58℃下攪拌8-10分鐘后，加入甲醇(0.4毫升)和水(6毫升)以中止反應。使反應混合物升溫至室溫。通過硅藻土過濾以除去凝膠狀的沉淀物。用二氯甲烷洗滌濾餅，并用無水硫酸鎂干燥混合的濾液和洗液。過濾以去除干燥劑，再在減壓條件下蒸發(fā)溶劑，獲得白色粉末狀的標題醛，熔點為117.5-120℃。FABMS393(MH+；12％)；243(Ph3C+；100％)。
實施例7-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]-戊醛(6)的制備 在Parr震蕩器上，使無水甲醇(130毫升)中的不飽和醛(5.42克；13.8毫摩爾)和5％鈀被碳催化劑(0.50克)的混合物，在30-35psi下氫化30分鐘。通過硅藻土濾去催化劑，并在減壓條件下蒸發(fā)濾液。在高真空下干燥殘余物，獲得黃色粘性油或玻璃狀的標題化合物，其具有足夠純度可進行進一步的化學處理。FABMS395(MH+；5％)；243(Ph3C+；100％)。
實施例86-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]-5-Z-己酸乙酯的制備 在氮氣氣氛下，將醛2(12.4克；0.0367摩爾)加入到溴化4-羰基乙氧基丁基三苯基鏻(得自Lancaster Chemicals，Windham，NewHampshire)(20.2克；0.0408摩爾)在四氫呋喃(630毫升)中的劇烈攪拌部分懸浮液中。攪拌該懸浮液直到醛溶解。將所得的混合物冷卻至0-5℃，并在10分鐘期間，加入1M在四氫呋喃中的叔丁氧基鉀(40.8毫升；0.0408摩爾)，并在0-5℃下劇烈攪拌該混合物40分鐘，再在5-10℃下攪拌30分鐘。加入無水二氯甲烷以溶解任何涂在燒瓶壁上的鹽，再使反應混合物升溫至20℃。在反應混合物中加入硅藻土，再短暫攪拌、過濾、并用二氯甲烷洗滌濾餅。在真空下濃縮混合的濾液和洗液。在硅膠上對殘余油進行層析，以己烷-乙酸乙酯的梯度(5∶1→2∶1)進行洗提，獲得白色粉末狀的標題化合物，熔點為78.5-85℃。FABMS451(MH+；2％)；243(Ph3C+；100％)。
實施例96-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]-5-Z-己醛的制備 在約15分鐘期間，向冷浴中包含的實施例8的標題酯(3.98克；8.83毫摩爾)在無水二氯甲烷(50毫升)中的攪拌溶液中，加入DIBAL-H在甲苯中的1.0M溶液(17.7毫升；17.7毫摩爾)，同時使反應溫度維持在-55至-60℃。在-58至-60℃下攪拌45分鐘后，加入甲醇(2.3毫升)和水(34毫升)以中止反應。使反應混合物升溫至室溫，再通過硅藻土進行過濾。用二氯甲烷洗滌濾餅，并用無水硫酸鎂對混合的濾液和洗液進行干燥。濾除干燥劑，并在減壓條件下蒸發(fā)溶劑，獲得粘性油狀的標題醛，其具有足夠純度可用于如實施例10所述的使用。FABMS515(雜質(zhì)；4％)；407(MH+；2％)；243(Ph3C+；100％)。
實施例10ω-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]-己醛(7)的制備 在Parr震蕩器上，使無水甲醇(50毫升)中的實施例9的不飽和醛(3.41克；8.39毫摩爾)和5％鈀被碳催化劑(0.3克)的混合物，在30-35psi下氫化45分鐘。通過硅藻土濾除催化劑，在減壓條件下蒸發(fā)濾液，再在硅膠上對殘余油進行層析。以己烷-乙酸乙酯的梯度(2∶1→1∶1→1∶2)進行洗提，獲得標題化合物，其在高真空下干燥后，分離為白色、稍具蠟質(zhì)的吸濕性固體，熔點為78-80.5℃。FABMS451(MH+)。
實施例111-(8-氯-6，11-二氫-5H-苯并[5，6]環(huán)庚[1，2-b]吡啶-11-基)-4-[(1H-咪唑-4-基)-甲基]-哌嗪的制備 (i)向8-氯-6，11-二氫-11-(1-哌嗪基)-5H-苯并[5，6]環(huán)庚[1，2-b]吡啶(8)(6.40克；0.020摩爾)(公開在公布的專利申請WO95/10516，1995年4月20日中)和1H-咪唑-4-甲醛(2)(1.96克；0.020摩爾)在無水甲醇(100毫升)中的攪拌溶液中，加入無水硫酸鎂(4.91克)。在室溫下攪拌所得的懸浮液45分鐘。在使用水浴使反應溫度維持在25-30℃的同時，加入固體氰基硼氫化鈉(4.05克的95％；0.0612摩爾)，并使所得的混合物在室溫下攪拌4小時。加入另外0.64克(0.0067摩爾)的醛(2)，并在室溫下再繼續(xù)攪拌16小時。用甲醇(22毫升)稀釋反應混合物并進行過濾。用甲醇洗滌濾餅；混合濾液和洗液，并在減壓條件下除去溶劑。在高真空下干燥殘余物，獲得偏白色的玻璃狀固體。將此玻璃重新溶解在二氯甲烷(175毫升)-甲醇(30毫升)中，并用水(1×25毫升)洗滌。用無水硫酸鎂對該有機溶液進行干燥，過濾，并在減壓條件下除去溶劑。在硅膠上對殘余物進行層析，并用二氯甲烷-甲醇-濃氫氧化銨的梯度(95∶5∶0.1→90∶10∶0.1→85∶15∶0.1→80∶20∶0.1)進行洗提，在高真空下干燥后，產(chǎn)生白色玻璃狀的標題化合物。FABMS394，396(MH+；100，39％)；228(67％)。
(ii)向自由堿形式標題化合物(5.48克；0.0139摩爾)在甲醇(200毫升)中的攪拌溶液中，加入醚化氯化氫的～3.4M溶液(12.3毫升；0.0417摩爾)。在減壓條件下除去溶劑，并將殘余固體與乙醚(150毫升)共同攪拌。濾出固體，在橡膠檔板下干燥，并重新溶解在甲醇(100毫升)中。用醚化鹽酸的～3.4M溶液(10毫升；0.034摩爾)處理該溶液。在減壓條件下除去溶劑，并將殘余固體與乙醚(150毫升)共同攪拌。濾出固體，在橡膠檔板下部分干燥，并在高真空下進一步干燥，獲得白色固體狀的標題化合物的鹽酸鹽，其經(jīng)分析為一種2.8鹽酸化物半水合物，熔點為190.5-192℃(分解；～180℃時變黑)。C22H24ClN5·2.8HCl·0.5H2O。FABMS394，396(MH+；64/25％)。
實施例128-氯-6，11-二氫-11-[4-[4-(1H-咪唑-4-基)丁基]-1-哌嗪基]-5H-苯并[5，6]環(huán)庚[1，2-b]吡啶的制備 (i)向8-氯-6，11-二氫-11-(1-哌嗪基)-5H-苯并[5，6]環(huán)庚[1，2-b]吡啶(8)(348毫克；1.11毫摩爾)、ω-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]-丁醛(5)(459毫克；1.21毫摩爾)和甲磺酸(0.07毫升；1.11毫摩爾)在無水甲醇(15毫升)中的攪拌溶液中，加入無水硫酸鎂(267毫克)。在室溫下攪拌所得的懸浮液30分鐘。加入氰基硼氫化鈉在四氫呋喃中的1.0M溶液(0.78毫升；0.78毫摩爾)，并使所得的混合物在室溫下攪拌4.5小時。通過硅藻土過濾該混合物，并在減壓條件下蒸發(fā)濾液。將殘余物溶于二氯甲烷(20毫升)中，并用1.1M碳酸氫鈉(10毫升)、水(3×10毫升)和鹽水(15毫升)順序洗滌。用無水硫酸鎂對該有機層進行干燥，過濾，并在減壓條件下除去溶劑。在硅膠上對膠狀的殘余物進行層析，用二氯甲烷-甲醇-濃氫氧化銨的梯度(95∶5∶0.1→90∶10∶0.1)進行洗提，獲得玻璃狀固體形式的標題化合物的咪唑-N-三苯甲基化前驅(qū)體化合物。在高真空下干燥后，如下對產(chǎn)物進行去三苯甲基化作用而不進行進一步的處理或表征(ii)在氮氣氣氛下，使前一步驟的N-三苯甲基化產(chǎn)物(512毫克；0.755毫摩爾)的甲醇(75毫升)溶液和在乙醚中的1.0M鹽酸(8.7毫升；8.7毫摩爾)回流5小時。在減壓條件下除去溶劑，并用乙醚研磨殘余物。過濾該混合物，用乙醚洗滌所收集的固體，并在高真空下進行干燥，獲得白色固體狀的標題化合物的HCl鹽，熔點為165-170℃(分解)。C25H30ClN5·2.8HCl·1.9H2O。FABMS436，438(MH+；49/18％)。
通過在前述反應流程中分別取代同系醛6(得自實施例7)和7(得自實施例10)，制備下列的標題化合物類似物8-氯-6，11-二氫-11-[4-[5-(1H-咪唑-4-基)戊基]-1-哌嗪基]-5H-苯并[5，6]環(huán)庚[1，2-b]吡啶，三鹽酸化物，1.15水合物，0.5乙醚化物，C26H32ClN5·3HCl·1.15H2O·0.5C4H10O。FABMS450，452(MH+；100/35％)。
8-氯-6，11-二氫-11-[4-[6-(1H-咪唑-4-基)己基]-1-哌嗪基]-5H-苯并[5，6]環(huán)庚[1，2-b]吡啶，三鹽酸化物，0.5水合物，0.5甲醇化物，C27H34ClN5·3HCl·0.5H2O·0.5CH4O。FABMS464，466(MH+；8/3％)。
實施例138-氯-6，11-二氫-11-[1-[5-(1H-咪唑-4-基)戊基]-4-哌啶基]-5H-苯并[5，6]環(huán)庚[1，2-b]吡啶的制備 (i)在8-氯-6，11-二氫-11-(4-哌啶基)-5H-苯并[5，6]環(huán)庚[1，2-b]吡啶(9)(499毫克；1.59毫摩爾)(公開在公開的專利申請WO95/10516，1995年4月20日中)、ω-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]-戊醛(6)(699毫克；～90％純度；1.59毫摩爾)和甲磺酸(0.10毫升；1.59毫摩爾)在無水甲醇(100毫升)中的攪拌溶液中，加入無水硫酸鎂(380毫克)。在室溫下攪拌所得的懸浮液45分鐘。加入氰基硼氫化鈉在四氫呋喃中的1.0M溶液(1.12毫升；1.12毫摩爾)，并在室溫下攪拌所得的混合物22小時。通過硅藻土過濾該反應混合物，并在減壓條件下蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶于二氯甲烷(25毫升)中，并用1.1M碳酸氫鈉(15毫升)和水(2×10毫升)順序洗滌。用無水硫酸鎂對有機層進行干燥；過濾；在減壓條件下蒸發(fā)溶劑，并在高真空下進行干燥，獲得粉紅色玻璃狀固體。在硅膠上對殘余固體進行層析，用在甲醇中的3.9M氨-二氯甲烷的梯度(3∶97→5∶95)進行洗提，獲得標題化合物的咪唑-N-三苯甲基化前驅(qū)體化合物，其在高真空下干燥后為偏白色泡沫體，熔點為75-78℃(熔化成粘性膠體)。FABMS451(MH+；20％)；243(Ph3C+；100％)。
(ii)在氮氣氣氛下，使前一步驟的N-三苯甲基化產(chǎn)物(426毫克；0.675毫摩爾)的甲醇(35毫升)溶液和在乙醚中的1.0M鹽酸(7.8毫升；7.8毫摩爾)回流12.5小時。在減壓條件下除去溶劑，并使殘余物在二氯甲烷(25毫升)和1.1M碳酸氫鈉溶液(2 5毫升)之間進行分配。以二氯甲烷(2×20毫升)萃取水層。從混合的萃取液中除去溶劑，獲得殘余玻璃體，其在硅膠上進行層析，用在甲醇中的3.9M氨-二氯甲烷的梯度(5∶95→10∶90)進行洗提，獲得標題化合物，其在高真空下干燥后為白色粉末，熔點為65-68℃(熔化成粘性膠體)。C27H33ClN4·1.5H2O。CIMS449(MH+；100％)；477([M+C2H5]+；24％)。
(iii)向標題化合物(128毫克；0.285毫摩爾)在甲醇(5毫升)中的攪拌溶液中，加入醚化氯化氫的1.0M溶液(1.0毫升；1.0毫摩爾)。在減壓條件下除去溶劑，并在高真空下，用五氧化二磷干燥殘余物，獲得白色粉末狀的標題化合物的三鹽酸鹽，熔點為164-170℃(分解成為粘性膠體)。C27H33ClN4·3HCl·H2O·0.5CH4O(MeOH)。FABMS449(MH+；55％)。
通過在前述反應流程中取代同系醛5(實施例4)和7(實施例10)，制備下列的標題化合物類似物8-氯-6，11-二氫-11-[1-[4-(1H-咪唑-4-基)丁基]-4-哌啶基]-5H-苯并[5，6]環(huán)庚[1，2-b]吡啶，三鹽酸化物，1.1水合物，熔點為175-178℃(分解)。C26H31ClN4·3HCl·1.1H2O。FABMS435，437(MH+；7/2％)。
8-氯-6，11-二氫-11-[1-[6-(1H-咪唑-4-基)己基]-4-哌啶基]-5H-苯并[5，6]環(huán)庚[1，2-b]吡啶，三鹽酸化物，1.5水合物。C28H35ClN4·3HCl1.5H2O。FABMS463，465(MH+；100/44％)。
實施例148-氯-6，11-二氫-11-[1-[6-(1H-咪唑-4-基)己基]-4-亞哌啶基]-5H-苯并[5，6]環(huán)庚[1，2-b]吡啶的制備 (i)向8-氯-6，11-二氫-11-(4-亞哌啶基)-5H-苯并[5，6]環(huán)庚[1，2-b]吡啶(10)(284毫克；0.914毫摩爾)(公開在公開的專利申請WO95/10516，1995年4月20日中)、-[1-(三苯基甲基)-1H-咪唑-4-基]-己醛(7)(39 3毫克；0.962毫摩爾)和甲磺酸(0.06毫升；0.914毫摩爾)在無水甲醇(10毫升)中的攪拌溶液中，加入無水硫酸鎂(220毫克)。在室溫下攪拌所得的懸浮液30分鐘。加入氰基硼氫化鈉在四氫呋喃中的1.0M溶液(0.64毫升；0.64毫摩爾)，并在室溫下攪拌所得的混合物23小時。通過硅藻土過濾該反應混合物，并在減壓條件下蒸發(fā)濾液，獲得粉紅色玻璃狀的標題化合物的咪唑-N-三苯甲基化前驅(qū)體化合物的甲磺酸鹽，其不經(jīng)進一步提純而進行去三苯甲基化作用。FABMS703(MH+；35％)；243(Ph3C+；100％)。
(ii)在氮氣氣氛下，使前一步驟的N-三苯甲基化甲磺酸鹽產(chǎn)物(828毫克；0.675毫摩爾)的甲醇(10毫升)溶液和在乙醚中的1.0M鹽酸(10毫升；10毫摩爾)回流10小時。在減壓條件下除去溶劑，并使殘余物在二氯甲烷(25毫升)和1.1M碳酸氫鈉溶液(25毫升)之間進行分配。用二氯甲烷(2×20毫升)萃取水層。用水(3×20毫升)洗滌混合的萃取液，用無水硫酸鎂進行干燥，過濾，并從濾液中除去溶劑，獲得一種黃色玻璃。在硅膠上對此固體進行層析，用在甲醇中的3.9M氨-二氯甲烷的梯度(5∶95→10∶90)進行洗提，獲得自由堿形式的標題化合物。FABMS461(MH+；11％)。
(iii)向標題化合物(142毫克；0.297毫摩爾)在甲醇(3毫升)中的攪拌溶液中，加入醚化氯化氫的1.0M溶液(1.0毫升；1.0毫摩爾)。在減壓條件下除去溶劑，并在高真空下，用五氧化二磷干燥殘余物，獲得淺粉紅色粉末狀的標題化合物的三鹽酸鹽。C28H33ClN4·3HCl·0.6H2O·0.5CH4O(MeOH)。FABMS461(MH+；100％)。
通過在前述反應流程中取代同系醛5(實施例4)和6(實施例7)，制備下列的標題化合物類似物8-氯-6，11-二氫-11-[1-[4-(1H-咪唑-4-基)丁基]-4-亞哌啶基]-5H-苯并[5，6]環(huán)庚[1，2-b]吡啶，2.8鹽酸化物，二水合物，熔點為162-165℃(分解)。C26H29ClN4·2.8HCl·2H2O。CIMS433，435(MH+；100/36％)；461，463([M+C2H5]+；16/6％)。
8-氯-6，11-二氫-11-[1-[5-(1H-咪唑-4-基)戊基]-4-亞哌啶基]-5H-苯并[5，6]環(huán)庚[1，2-b]吡啶，2.9鹽酸化物，0.5甲醇化物，C27H31ClN4·2.9HCl·0.5CH4O(MeOH)。FABMS447(MH+；100％)。
實施例15 (i)化合物(11)和(12)根據(jù)已知的流程，通過使市售4-咪唑甲醛與CH3I反應而制備。
通過取代類似醛(11)和(12)，并根據(jù)實施例12中的流程反應，制備下列的化合物1-(8-氯-6，11-二氫-5H-苯并[5，6]環(huán)庚[1，2-b]吡啶-11-基)-4-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-甲基]-哌嗪，4鹽酸化物。C23H26ClN5·4HCl。
和1-(8-氯-6，11-二氫-5H-苯并[5，6]環(huán)庚[1，2-b]吡啶-11-基)-4-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)-甲基]-哌嗪，4鹽酸化物。C23H26ClN5·4HCl。
實施例161-(8-氯-6，11-二氫-5H-苯并[5，6]環(huán)庚[1，2-b]吡啶-11-基)-4-[3-(1H-咪唑-4-基)-1-氧-丙基]-哌嗪(14)的制備 (i)1-(8-氯-6，11-二氫-5H-苯并[5，6]環(huán)庚[1，2-b]吡啶-11-基)-4-[(E)-3-(1H-咪唑-4-基)-1-氧-2-丙烯基]-哌嗪(13)的制備在惰性氣氛下，向尿刊酸(1.38克；10.0毫摩爾)(得自AldrichChemicals)在N，N-二甲基甲酰胺(175毫升)中的懸浮液中，加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸化物(1.92克；10.0毫摩爾)及羥基苯并三唑(1.08克；8毫摩爾)。將所得的混合物升溫至40℃，并持續(xù)攪拌直到所有的固體溶解(～10分鐘)。向所得的溶液中，加入8-氯-6，11-二氫-11-(1-哌嗪基)-5H-苯并[5，6]環(huán)庚[1，2-b]吡啶(8)(2.51克；8.0毫摩爾)，并在室溫下攪拌所得的溶液18.5小時。然后，加入水(250微升；13.9毫摩爾)，在減壓條件下進行濃縮前短暫攪拌該溶液。使殘余油在二氯甲烷(100毫升)和水(100毫升)之間進行分配。過濾通過無水硫酸鎂以對有機萃取物進行干燥，再在減壓條件下除去溶劑。在硅膠上對殘余物進行層析，用二氯甲烷-甲醇-濃氫氧化銨(90∶9∶0.5)進行洗提，獲得淺黃色粉末狀的標題化合物，其在160℃分解成為泡沫狀膠體。SIMS434(MH+；50％)。 (ii)在Parr震蕩器上，使無水甲醇(40毫升)中的不飽和酰胺13(200毫克；0.463毫摩爾)和10％鈀被碳催化劑(40毫克)的混合物在50psi下氫化2.5小時。加入第二份(20毫克)催化劑，再在50psi下繼續(xù)氫化7小時。加入第三份(20毫克)催化劑，再繼續(xù)氫化2小時。通過硅藻土濾除催化劑，在減壓條件下蒸發(fā)溶劑，再在高真空下干燥殘余物，獲得黃色粉末狀的自由堿形式的標題化合物。FABMS436(MH+；55％)；402(8％)；228(63％)。
(iii)將自由堿形式的標題化合物(155毫克；0.356毫摩爾)溶于二氯甲烷(0.75毫升)和乙醚(0.75毫升)的混合物中。使該渾濁溶液通過針筒過濾器(45微米)過濾，并用1.0M醚化鹽酸(1.8毫升；1.8毫摩爾)處理濾液。從甲醇-乙酸乙酯中結(jié)晶出所形成的吸濕性沉淀物，獲得白色粉末狀的標題化合物鹽，其在165.5℃分解，且經(jīng)分析為C24H26ClN5O·2.35HCl·2.2H2O·0.33C4H8O2(EtOAc)。FABMS436(MH+；100％)；434(15％)；402(13％)；228(70％)。
實施例174-(8-氯-5，6-二氫-11H-苯并[5，6]環(huán)庚[1，2-b]吡啶-11-亞基)-1-[3-(1H-咪唑-4-基)-1-氧丙基]-哌啶(16)的制備(i)4-(8-氯-5，6-二氫-11H-苯并[5，6]環(huán)庚[1，2-b]吡啶-11-基)-4-[(E)-3-(1H-咪唑-4-基)-1-氧-2-丙烯基]-哌啶(15)的制備向尿刊酸(得自Aldrich Chemicals)(1.8克；12.9毫摩爾)在無水N，N-二甲基甲酰胺(65毫升)中的溶液中，加入8-氯-6，11-二氫-11-(4-亞哌啶基)-5H-苯并[5，6]環(huán)庚[1，2-b]吡啶(10)(4克；12.9毫摩爾)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸化物(2.15克；11.2毫摩爾)及羥基苯并三唑(1.74克；12.9毫摩爾)。在室溫下攪拌反應混合物48小時。加入水，然后用乙酸乙酯萃取數(shù)次?；旌嫌袡C層，并用鹽水洗滌。用硫酸鈉對有機物進行干燥，并濃縮。用閃蒸層析提純殘余物，以產(chǎn)生化合物(15)(24％)。 (ii)在室溫下，使甲醇(40毫升)中的不飽和酰胺(15)(1.3克；3.0毫摩爾)和5％鈀被碳催化劑(1.3克)的混合物在60psi的壓力下氫化。用薄層層析法監(jiān)測反應。在起始物質(zhì)消失時，使反應混合物通過硅藻土床過濾，在減壓條件下進行濃縮，再以初步薄層層析進行提純，以產(chǎn)生標題化合物(16)。(C25H25ClN4O·2HCl·0.3C4H10O·2H2O)(54％)。 實施例188-氯-5，6-二氫-11-[1-[3-(1H-咪唑-4-基)丙基]-4-亞哌啶基]-11H-苯并[5，6]環(huán)庚[1，2-b]吡啶(17)的制備向化合物(16)(0.65克；1.5毫摩爾)在無水四氫呋喃(7O毫升)中的溶液中，加入氫化鋁鋰在無水四氫呋喃中的1.0M溶液(4.6毫升；4.6毫摩爾)。在室溫下攪拌該混合物1.75小時，再用乙醚稀釋，并滴加飽和氯化銨溶液以中止反應。向飽和氯化銨溶液中。向碳酸鹽中，再用乙酸乙酯萃取。用硫酸鈉對混合的有機萃取液進行干燥，過濾并濃縮。用閃蒸層析提純，產(chǎn)生標題化合物(17)。(C25H27ClN4·3HCl·1.8H2O)(79％)。 實施例198-氯-6，11-二氫-11-[4-[2-(1H-咪唑-4-基)乙基]-1-哌嗪基]-5H-苯并[5，6]環(huán)庚[1，2-b]吡啶的制備(i)在冷卻至0℃的化合物(8)(0.1克；0.32毫摩爾)在無水二氯甲烷(15毫升)中的溶液中，加入經(jīng)三苯甲基保護的尿刊酸(0.14克；0.38毫摩爾)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸化物(0.092克；0.48毫摩爾)和羥基苯并三唑(0.065克；0.48毫摩爾)。在室溫下攪拌反應混合物3小時，再用碳酸鈉飽和溶液中止反應。用乙酸乙酯萃取水層。再用鹽水洗滌混合的有機層，用碳酸鉀干燥，過濾并濃縮。用閃蒸層析提純產(chǎn)物，用在甲醇中的4M氨-二氯甲烷的梯度(1∶9-5∶95)進行洗提，以產(chǎn)生化合物(18)(77％)。 (ii)向化合物(18)(1.09克；1.6毫摩爾)在四氫呋喃(5毫升)中的溶液中，加入氫化鋁鋰在四氫呋喃中的1.0M溶液(4.8毫升；4.8毫摩爾)。在室溫下攪拌該反應物3小時，然后用乙醚稀釋，并用飽和硫酸鈉水溶液中止反應。用乙酸乙酯萃取固體。用碳酸鉀對混合的有機層進行干燥，過濾并濃縮。用閃蒸層析提純殘余物，用在甲醇中的4M氨-二氯甲烷的梯度(1∶9-5∶95)進行洗提(85％)。 (iii)使用類似實施例12中的流程，對步驟2的產(chǎn)物進行去三苯甲基化反應，以產(chǎn)生白色固體狀的標題化合物的HCl鹽(C23H26ClN5·4HCl)。
實施例204-(8-氯-6，11-二氫-5H-苯并[5，6]環(huán)庚[1，2-b]吡啶-11-基)-1-[3-(1H-咪唑-4-基)-1-氧丙基]-哌啶(21)和4-(6，11-二氫-5H-苯并[5，6]環(huán)庚[1，2-b]吡啶-11-基)-1-[3-(1H-咪唑-4-基)-1-氧丙基]-哌啶(22)的混合物的制備 (i)4-(8-氯-6，11-二氫-5H-苯并[5，6]環(huán)庚[1，2-b]吡啶-11-基)-1-[(E)-3-(1H-咪唑-4-基)-1-氧-2-丙烯基]-哌啶(20)的制備在惰性氣氛下，向尿刊酸(258毫克；1.87毫摩爾)在N，N-二甲基甲酰胺(32.5毫升)中的懸浮液中，加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸化物(358毫克；1.87毫摩爾)和羥基苯并三唑(201毫克；1.49毫摩爾)。將所得的混合物升溫至40℃，并持續(xù)攪拌直到所有固體溶解(～10分鐘)。向所得的溶液中加入8-氯-6，11-二氫-11-(4-哌啶基)-5H-苯并[5，6]環(huán)庚[1，2-b]吡啶(9)(467毫克；1.49毫摩爾)，并在室溫下攪拌所得的溶液17小時。加入水(67微升；3.7毫摩爾)，短暫攪拌該溶液，再在減壓條件下進行濃縮。使殘余油在二氯甲烷(100毫升)和水(50毫升)之間進行分配。用小體積的甲醇處理，并使所得的混合物靜置2小時或獲得乳化層分離所需的時間。通過燒結(jié)玻璃漏斗中的硅膠墊過濾來干燥有機萃取物，用二氯甲烷-甲醇-濃氫氧化銨(90∶9∶0.5)進行洗提。在減壓條件下，從濾液中除去溶劑，獲得蓬松褐色固體狀的標題化合物。CIMS433，435(MH+；100/47％)；461([M+C2H5]+；18％)。
(ii)4-(8-氯-6，11-二氫-5H-苯并[5，6]環(huán)庚[1，2-b]吡啶-11-基)-1-[3-(1H-咪唑-4-基)-1-氧丙基]-哌啶和4-(6，11-二氫-5H-苯并[5，6]環(huán)庚[1，2-b]吡啶-11-基)-1-[3-(1H-咪唑-4-基)-1-氧丙基]-哌啶(21，22)的混合物的制備 在Parr震蕩器上，使無水甲醇(40毫升)中的不飽和酰胺20(480毫克；1.11毫摩爾)、1.0M醚化鹽酸(1.1毫升；1.1毫摩爾)和10％鈀被碳催化劑(216毫克)的混合物在50psi下氫化20小時。通過硅藻土濾除催化劑，在減壓條件下蒸發(fā)溶劑，再使殘余油在二氯甲烷(30毫升)和飽和碳酸氫鈉水溶液(20毫升)之間進行分配。用二氯甲烷(10毫升)萃取水層。混合有機萃取液，用水(20毫升)洗滌，再用鹽水(20毫升)洗滌，并通過無水硫酸鈉過濾而進行干燥。在減壓條件下，從濾液中除去溶劑，再在高真空下干燥殘余物，獲得一種蓬松白色固體，其在多種TLC系統(tǒng)中(不同的二氯甲烷-甲醇-氫氧化銨比例)，都具有均勻的單一點及痕量雜質(zhì)。光譜和元素分析數(shù)據(jù)顯示，該產(chǎn)物為預期的雙鍵還原產(chǎn)物(M1)及其脫氯衍生物(M2)的約2∶1混合物。FABMS435，437(M1H+；70/25％)；401(M2H+；100％)。光譜和元素分析符合下列化學式C25H27ClN4O·0.5和C25H28N4O·H2O·0.125CH2Cl2。
實施例211-(-氯-6，11-二氫-5H-苯并[5，6]環(huán)庚[1，2-b]吡啶-11-基)-4-[3-(1H-咪唑-4-基)-丙基]-哌嗪(23)的制備 (i)向惰性氣氛下攪拌的1-(8-氯-6，11-氫-5H-苯并[5，6]環(huán)庚[1，2-b]吡啶-11-基)-4-[3-(1H-咪唑-4-基)-1-氧-丙基]-哌嗪(14)(310毫克；0.711毫摩爾)在四氫呋喃(10毫升)中的溶液中，在約3分鐘期間，以小份形式通過注射器加入氫化鋁鋰在四氫呋喃中的1.0M溶液(1.60毫升；1.60毫摩爾)。在室溫下攪拌該反應溶液3小時。小心滴加水(61微升)，然后按順序加入15％氫氧化鈉水溶液(61微升)和水(183微升)，劇烈攪拌以中止反應。濾除所得的沉淀物，并在減壓條件下，從濾液中除去溶劑。使殘余物在二氯甲烷(25毫升)和水(20毫升)之間進行分配。用鹽水(20毫升)洗滌有機層；通過無水硫酸鈉過濾；再從濾液中除去溶劑，獲得黃色粉末狀的標題化合物的自由堿形式。在硅膠上對其進行層析，用二氯甲烷-甲醇-濃氫氧化銨(90∶9∶0.5)進行洗提，獲得偏白色粉末狀的標題化合物，其在～91-98℃分解。CIMS422，424(MH+；100/32％)；450，452([M+C2H5]+；14/6％)。
(ii)向上述自由堿(66毫克；0.152毫摩爾)在二氯甲烷(2.75毫升)中的劇烈攪拌溶液中，加入乙醚(8毫升)，再加入0.115M醚化馬來酸(2.75毫升；0.316毫摩爾)。在反應介質(zhì)中研磨所得的沉淀物約5分鐘。傾析上層清液，再加入新鮮的乙醚(15毫升)。再重復此流程2次。然后，快速過濾該吸濕性固體，并在高真空下，用五氧化二磷干燥，獲得標題化合物的馬來酸鹽形式。FABMS422，424(MH+；86/31％)；228，230(53/19％)。光譜和元素分析符合下列化學式C24H28ClN5·2C4H4O4·0.8H2O·0.6C4H10O(Et2O)。
實施例228-氯-6，11-二氫-11-[1-[3-(1H-咪唑-4-基)丙基]-4-哌啶基]-5H-苯并[5，6]環(huán)庚[1，2-b]吡啶(2 4)和6，11-二氫-11-[1-[3-(1H-咪唑-4-基)丙基]-4-哌啶基]-5H-苯并[5，6]環(huán)庚[1，2-b]吡啶(25)的混合物的制備 (i)向在惰性氣氛下攪拌的不飽和酰胺(21，22)(275毫克；0.414毫摩爾)在四氫呋喃(8毫升)中的溶液中，在3-4分鐘期間，以小份的形式，經(jīng)由注射器加入氫化鋁鋰在四氫呋喃中的1.0M溶液(1.28毫升；1.28毫摩爾)。在室溫下攪拌該反應物4小時。小心滴加水(49微升)，再按順序加入15％氫氧化鈉水溶液(49微升)和水(147微升)，中止該劇烈攪拌反應物的反應。濾除所得的沉淀物，并在減壓條件下，從濾液中除去溶劑。使殘余物在二氯甲烷(20毫升)和水(20毫升)之間進行分配。用鹽水(20毫升)洗滌有機層；通過無水硫酸鈉過濾；再在減壓下從濾液中除去溶劑。在硅膠上對殘余物進行層析，用二氯甲烷-甲醇-濃氫氧化銨(90∶9∶0.5)進行洗提，獲得白色粉末狀的標題混合物的自由堿形式。光譜和元素分析符合下列化學式C25H29ClN4·0.75C25H30N4·1.25H2O。
(ii)向上述自由堿混合物(85毫克；～0.203毫摩爾)在二氯甲烷(1毫升)中的劇烈攪拌溶液中，加入乙醚(3毫升)，再加入0.115M醚化馬來酸(5.29毫升；0.608毫摩爾)。在反應介質(zhì)中研磨所得的沉淀物約5分鐘。傾析上層清液，加入新鮮的乙醚(3毫升)。再重復此流程2次；然后，快速過濾該吸濕性固體，并在高真空下進行干燥，獲得標題混合物的馬來酸鹽形式。光譜和元素分析數(shù)據(jù)顯示，該產(chǎn)物為氯化還原產(chǎn)物(M1)及其脫氯衍生物(M2)的約1.5∶1混合物。FABMS421，423(M1H+；65/29％)；387(M2H+；100％)。光譜和元素分析符合下列化學式C25H29ClN4·0.68C25H30N4·3.6C4H4O4·4H2O·0.5C4H10O(Et2O)。
實施例231-三苯甲基-4-氯甲基咪唑的制備 (i)根據(jù)文獻流程(Kelley，J.Med.Chem 20(5)，721，(1977))使市售的4-羥甲基咪唑鹽酸化物(得自Aldrich)和三苯甲基氯反應。
(ii)將實施例23(i)的產(chǎn)物懸浮在苯(464毫升)中，并通過蒸餾除去50毫升的苯而共沸至干燥。然后加入三乙胺(27.76毫升)。將所得的混合物冷卻至攝氏零度，再在10分鐘期間，滴加亞硫酰二氯。35分鐘后，加入乙酸乙酯和水。分離水層，并用乙酸乙酯洗滌。用飽和碳酸氫鈉洗滌混合的有機萃取液，再用鹽水洗滌，用碳酸鉀進行干燥，過濾并濃縮。在高真空下遮光干燥，以產(chǎn)生標題化合物(b)。
實施例248-氯-6，11-二氫-11-[1-(1H-咪唑-4-基甲基)-4-哌啶基]-5H-苯并[5，6]環(huán)庚[1，2-b]吡啶(26)的制備 (i)向化合物(9)(0.5克；1.9毫摩爾)在無水二氯甲烷(10毫升)中的溶液中加入實施例23的經(jīng)三苯甲基保護的氯化咪唑(b)(0.68克；1.9毫摩爾)和三乙胺(0.264毫升；1.9毫摩爾)。在室溫下整夜攪拌反應物。將水(10毫升)和乙酸乙酯(20毫升)順序加入該混合物中。分離水層，再用乙酸乙酯(2×10毫升)進行萃取。用無水碳酸鎂對混合的有機層進行干燥，過濾并濃縮。用閃蒸層析提純殘余物(36％)。
(ii)使用類似于實施例12中的流程，對該三苯甲基化前驅(qū)體化合物進行去保護，以產(chǎn)生白色固體狀的標題化合物的HCl鹽(26)，C23H25ClN4·3HCl·1.5H2O。
通過在前述反應流程中取代化合物(10)(實施例14)，制備下列化合物8-氯-6，11-二氫-11-(1-(4-咪唑基甲基)-4-亞哌啶基)-5H-苯并[5，6]環(huán)庚[1，2-b]吡啶，C23H23ClN4·3HCl。
實施例25化合物(27)的制備此公開在公開的專利申請WO 95/10516中。
實施例26化合物(28)的制備
此公開在美國專利5,463,074中。
實施例2711-[4-[(1H-咪唑-4-基)甲基]-1-哌啶基]-8-氯-6，11-二氫-5H-苯并[5，6]環(huán)庚[1，2-b]吡啶(29)的制備 通過實施例24中所報告的方法把化合物(27)和(28)混合并反應。以標題化合物(29)的HCl鹽形式獲得產(chǎn)物，C23H25ClN4·3HCl·2H2O。CIMS393(MH+)。
實施例284-(8-氯-6，11-二氫-5H-苯并[5，6]環(huán)庚[1，2-b]吡啶-11-基)-1-哌嗪甲酸4-(1H-咪唑-4-基)丁酯(31) (i)向氫化鈉(200毫克的60％分散液；5.0毫摩爾)在無水四氫呋喃(25毫升)中的攪拌懸浮液中，在10分鐘期間，逐份加入醇鹽酸化物(4)(1.05克；2.5毫摩爾)。在室溫下攪拌所得的懸浮液3.5小時。加入哌嗪衍生物(8)(706毫克；2.25毫摩爾)，用無水四氫呋喃(25毫升)稀釋該混合物，再在室溫下整夜攪拌所得的懸浮液。加入三乙胺(0.35毫升；2.5毫摩爾)，再在約4分鐘期間，加入三光氣(252毫克；0.849毫摩爾)在無水二氯甲烷(2.5毫升)中的溶液(溫和放熱)。在室溫下攪拌所得的懸浮液6小時；然后濾除固體，并用乙酸乙酯洗滌?；旌蠟V液和洗液，并在減壓條件下除去溶劑。在硅膠上對殘余物進行層析，用乙酸乙酯-甲醇的梯度(98∶2→95∶5)進行洗提，產(chǎn)生白色玻璃狀泡沫體的標題三苯甲基化產(chǎn)物(31)。ESIMS722(MH+；85％)；243(Ph3C+；100％)。[還分離出相當于對稱脲(30)的更極性的餾分。] (ii)使上述三苯甲基化的氨基甲酸酯(31)(310毫克；0.430毫摩爾)和15％鹽酸水溶液(10毫升)在甲醇(10毫升)中的混合物回流1.5小時。加入6M HCl(4毫升)和甲醇(1毫升)，并再回流1小時。在減壓條件下除去溶劑。使殘余物在二氯甲烷(25毫升)和1.1M碳酸氫鈉水溶液(13毫升)之間進行分配。用二氯甲烷(3×25毫升)萃取水層，再用水(2×)和鹽水洗滌混合的有機萃取液。用無水硫酸鎂對有機層進行干燥；濾除干燥劑，在減壓條件下除去溶劑，并在高真空下干燥殘余物，獲得自由堿形式的標題化合物(32)。FABMS460(MH+；100％)。
(iii)向標題化合物的自由堿(98.4毫克；0.205毫摩爾)在甲醇(4.5毫升)中的溶液中，加入1.0M醚化鹽酸(0.72毫升；0.72毫摩爾)。在減壓條件下除去溶劑，并在高真空下，用五氧化二磷干燥殘余物，獲得淺黃色泡沫體的標題化合物的鹽酸鹽。CIMS480(MH+；97％)；251(54％)；228(100％)。光譜和元素分析符合下列化學式C26H30ClN5O2·2.6HCl·4H2O·0.7CH4O(MeOH)。
實施例29(+)-(8-氯-6，11-二氫-5H-苯并[5，6]環(huán)庚[1，2-b]吡啶-11-基)-4-[(1H-咪唑-4-基)甲基]哌嗪(33)和(-)-(8-氯-6，11-二氫-5H-苯并[5，6]環(huán)庚[1，2-b]吡啶-11-基)-4-[(1H-咪唑-4-基)甲基]哌嗪(34)的制備(i)過濾外消旋性哌嗪化合物(8)(1克)在8％乙腈水溶液(10毫升)中的熱(蒸氣浴)混合物，留下約0.33克的殘余物。在濾液中加入N-乙?；?L-白氨酸(0.55克)在8％乙腈水溶液(10毫升)中的熱溶液，然后加入8％的乙腈水溶液(8毫升)。靜置并冷卻該溶液。在24.5小時后，濾出晶體，并使其干燥。然后將該晶體與碳酸鉀(0.11克；0.8毫摩爾)、水(10毫升)和二氯甲烷(10毫升)共同攪拌。分離水層，并用二氯甲烷(5毫升)進行萃取。用鹽水洗滌混合的萃取液，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮成為一種白色泡沫體。再用原始的外消旋混合物重復此流程兩次，以產(chǎn)生共0.59克的82-90％ee。用相同方式再循環(huán)該物質(zhì)，以產(chǎn)生0.13克的100％ee。濃縮混合的母液，并如上所述進行堿化，再用相同方式使用N-乙?；?D-白氨酸處理兩次，以產(chǎn)生0.39克的100％ee的相反對映異構(gòu)體。 (ii)根據(jù)實施例13中的流程，分別使化合物(8)的(+)和(-)對映異構(gòu)體與經(jīng)三苯甲基保護的氯代咪唑反應，制備下列化合物(+)-(8-氯-6，11-二氫-5H-苯并[5，6]環(huán)庚[1，2-b]吡啶-11-基)-4-[(1H-咪唑-4-基)甲基]哌嗪，C22H24ClN5·4HCl·3H2O。CIMS394(MH+)。
(-)-(8-氯-6，11-二氫-5H-苯并[5，6]環(huán)庚[1，2-b]吡啶-11-基)-4-[(1H-咪唑-4-基)甲基]哌嗪，C22H24ClN5·4HCl·4H2O。CIMS394(MH+)。
實施例304-(8-氯-6，11-二氫-5H-苯并[5，6]環(huán)庚[1，2-b]吡啶-11-基)-N-[4-[(1H-咪唑-4-基)丁基]-1-哌嗪甲酰胺(36)的制備 (i)在20℃下，向三光氣(16.4毫克；0.0555毫摩爾)在CH2Cl2(0.4毫升)中的攪拌溶液中，在10分鐘期間，滴加化合物8(47.7毫克；0.152毫摩爾)和三乙胺(0.025毫升；0.177毫摩爾)在CH2Cl2(0.5毫升)中的溶液。在室溫下再攪拌反應混合物20分鐘后，在20℃下，在7分鐘期間，滴加胺(文獻化合物Wolin，R.et al.，Bioorg.Med.Chem.Lett.8(1998)2157-162。)(57.2毫克；0.15毫摩爾)和三乙胺(0.015毫升；0.177毫摩爾)在二氯甲烷(0.5毫升)中的溶液。在室溫下攪拌該黃-綠反應物20.5小時。將粗反應混合物加到硅膠上并進行層析，用乙酸乙酯-甲醇的梯度(95∶5→90∶10)進行洗提，獲得固體三苯甲基化產(chǎn)物(35)。FABMS721(MH+)。 (ii)使用類似實施例12中的流程，對該三苯甲基化前驅(qū)體化合物進行去保護，以產(chǎn)生淺褐色固體標題化合物的HCl鹽(36)。FABMS479(MH+)。HRMS(C26H32ClN6O)計算值479.2326，測量值479.2320。H1-受體結(jié)合分析的一般流程所用的流程基于公開在V.T.Tran等，″Histamine H1receptors identified in mammalian brainmembranes with[H-3]mepyramine″，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.，75(1978)6290-6294中的流程。
I.組胺H1-受體結(jié)合分析的組織制備流程
1.組織來源是雄性Sprague-Dawley大鼠的腦。這些是購買、切片、并冷凍的(得自Rockland Corporation，Gibertsville，Pennsylvania)。所用的緩沖溶液是冰冷的50mM Tris-HCl，pH7.5(pH值在25℃下測量)。
2.在實驗臺面上的保鮮膜上鋪開這些腦，并使其解凍10-15分鐘。此后，使所有物品保持冰冷。
3.在各個50毫升的圓底離心管中放入兩個腦，并加入25毫升的緩沖溶液。使用裝備PT-10吸頭的Polytron(取自BrinkmannInstruments，Westbury，New York)，以設定6處理30秒而使其破裂。
4.將管內(nèi)的內(nèi)容物體積加至45毫升并混合，以1000xg(3000rpm，SS-34轉(zhuǎn)頭)離心該顆粒物質(zhì)10分鐘，以除去細胞核及未破裂的細胞。
5.丟棄沉淀物，再以50,000xg(20,000rpm，SS-34轉(zhuǎn)頭)離心該上層清液10分鐘。
6.將這些高速沉淀物重新懸浮在與原始相同體積的Tris緩沖溶液(4毫升)中，收集所有管中的內(nèi)容物，并取樣進行BCA蛋白分析。將此物質(zhì)分為小份，每一圓底管中45毫升，并再次離心該重懸浮液。蛋白的產(chǎn)率約為20毫克/腦，因此每個管中約有40毫克的蛋白。
7.將沉淀物冷凍于-80℃下。
II.H1組胺受體結(jié)合分析材料96孔深孔聚丙烯盤，[3H]嘧啶胺(pyrilamine)，20-30Ci/mmol，得自Dupont NEN Life Science Products，Boston，Massachusetts，順丁烯二酸氯屈米(chlorpheniramine maleate)(得自Shering-Plough Corporation，Kenilworth，New Jersey)作為標準物，以冷凍的10-5、10-6、10-7、10-8M溶液的形式貯存。
1.通過渦流，或在需要時通過超音處理，將用于分析的FDCL和對比化合物分別溶解為1毫克/毫升DMSO。在室溫下，用50mMTris-HCl(pH7.5)制備第一稀釋液(100倍稀釋)。用1％DMSO/50mMTris-HCl(pH7.5)制備三或四種后續(xù)的十倍系列稀釋液。在分析設定的過程中，將藥物溶液及分析盤保持在室溫下。
2.用四或五種濃度分析試驗化合物1、0.1、0.01、0.001、及0.0001微克/毫升。將20微升的藥物溶液移液至各三個孔中。以10-9至10-6M的濃度分析順丁烯二酸氯屈米標準物，將20微升的各適當溶液移液至各三個孔中。以至少四次重復試驗測定總體及非特異性(10-6M順丁烯二酸氯屈米)結(jié)合。對于總體結(jié)合，移液20微升的緩沖溶液，而對于非特異性結(jié)合，將20微升的10-5M順丁烯二酸氯屈米移液至每個孔中。
3.用冰冷的mM Tris-HCl(pH7.5)將[3H]嘧啶胺稀釋約2000倍(至20-25nM的作用濃度)，再放在冰上。
4.在25℃的水浴中，解凍冷凍的組織沉淀物，通過在Polytron上的簡單破壞而重懸浮于50mM Tris-HCl(pH7.5)中，濃度1.7-2毫克/毫升，再放在冰上。
5.將20微升的稀釋[3H]嘧啶胺加入每個孔中。
6.將150微升的組織懸浮液加入每個孔中。
7.蓋上該盤的上部，并將其置于25℃的震蕩水浴中(約60次震蕩/分鐘)30分鐘。
8.在Tomtec Mach 2收集器(得自Tomtec Corporat ion，Orange，Connecticut)上，通過預浸泡在0.3％聚氮丙啶中的GF/B濾墊(得自Wallac，Inc.，Gaithersburg，Maryland)，對樣本進行過濾。用冰凍的50mM Tris-HCl(pH7.5)洗滌各樣本三次，在Tomtec上干燥20秒，再在微波爐中，在紙巾上干燥3-4分鐘。用MELTILEX牌的蠟閃爍體(得自Wallac Corporation)浸漬該過濾器，并在Betaplate閃爍計數(shù)器(得自Wallac Corporation)上進行計數(shù)。
9.用總體結(jié)合和非特異性結(jié)合間的差異測定特異性結(jié)合。在抑制劑或標準物存在下的抑制百分比使用下式確定[1-(樣本結(jié)合-非特異性結(jié)合)/特異性結(jié)合]×100。
對于在1微克/毫升的濃度下可抑制大于50％的化合物，從接近的濃度用內(nèi)插法獲得IC50值。使用化合物的分子量，將該值轉(zhuǎn)換成為nM值，并使用Cheng和Prusoff的方程式(Ki＝IC50/(1+[L]/KD)計算Ki值[Y-C.Cheng and W.H.Prusoff，″Relationship between theinhibitory constant(Ki)and the concentration of inhibitorwhich causes 50per cent inhibition(IC50)of an enzymaticreaction″，Biochmem.Pharmacol.22(1973)3099-3108]。較低的Ki值表示較高的結(jié)合親和力。H3-受體結(jié)合分析的一般流程此實驗中H3受體的來源是豚鼠的腦。這些動物的體重為400-600克。用50mM Tris-HCl(pH7.5)對腦組織進行均化。均化的緩沖溶液中組織的最終濃度為10％w/v。以1,000xg離心該勻漿物10分鐘，以除去組織和殘渣的團塊。再以50,000xg離心所得的上層清液20分鐘以沉淀膜，然后再在勻漿緩沖溶液中洗滌三次(各以50,000xg處理20分鐘)。冷凍這些膜，并貯存在-70℃下直到需要使用時。
將所有待測化合物溶于DMSO中，然后用0.1％DMSO稀釋成結(jié)合緩沖溶液(50mM Tris，pH7.5)，使最終濃度為2微克/毫升。然后將膜(400微克蛋白)加入反應管中。加入3nM的[3H]R-α-甲基組胺(8.8Ci/mmol)或3nM的[3H]Nα-甲基組胺(80Ci/mmol)以開始反應，并在30℃培養(yǎng)下繼續(xù)30分鐘。通過過濾使結(jié)合的配體與未結(jié)合的配體分離，并用液體閃爍光譜定量分析結(jié)合在膜上的放射性配體量。所有的培養(yǎng)都重復兩次，且標準誤差總是小于10％。對可抑制超過70％的放射性配位體與受體特異性結(jié)合的化合物進行系列稀釋以測定Ki值(nM)。在表1中給出所述化合物的HCl鹽的結(jié)果。
表1 從這些試驗結(jié)果，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以清楚的是，本發(fā)明的化合物具有治療發(fā)炎、過敏、胃腸道疾病、心血管疾病、鼻充血、中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙以及前述類似疾病的用途。
權(quán)利要求
1.一種化合物，包括其對映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體和互變異構(gòu)體，或所述化合物的可藥用鹽或溶劑化物，所述化合物具有式I所示的通式結(jié)構(gòu) 式I其中f＝0、1或2；X和Y獨立選自N、CH或N-氧化物；G是選自部分II、III和IV的部分，該II、III和IV的上端連接到三環(huán)部分，而該II、III、及IV的下端連接到M 和 其中s＝t＝1或2；且p＝q＝0、1或2；M是選自C1-C8烷基、-C(O)-(CH2)y-、-(CH2)x-A-(CH2)y-、-C(O)-O-(CH2)d-和-C(O)-NR3-(CH2)d-的部分；其中，A＝O、S(O)r-和-NR4-；n＝0、1、2或3；x是2-5范圍內(nèi)的整數(shù)；y使0-5范圍內(nèi)的整數(shù)；d是0-5范圍內(nèi)的數(shù)目；r＝0、1或2；R1及R2可各有1-3個，且其獨立選自氫、低級烷基、低級烷氧基、鹵素、OCF3、OCHF2、-OH和-N(R4)2；R3選自氫、低級烷基和多鹵代低級烷基；R4選自氫、低級烷基和多鹵代低級烷基；且R5是H、C1-C6烷基或OH。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2獨立選自H、鹵素、羥基、或低級烷氧基，且f是1。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中X是N且Y是CH。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中G是 其中s和t是所定義的。
5.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中G是 其中p和q是所定義的。
6.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中G是 其中p和q是所定義的。
7.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中G是 且M是含有1-6個碳原子的烷基。
8.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中G是 且M是含有1-6個碳原子的烷基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中，當X是N時，Y是CH，R1是H，R2是Cl，且R5是H。
10.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中p＝q＝1，且M是含有1-6個碳原子的烷基。
11.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中M是-C(O)-(CH2)g-，其中g(shù)是數(shù)字0-3。
12.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中M是-C(O)-NR3-(CH2)d-，其中d是數(shù)字0-5。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中G是 M是含有1-6個碳原子的烷基，X是N，Y是CH，R1和R5是H，且R2是Cl。
14.一種包含根據(jù)權(quán)利要求1的化合物作為活性成分的藥物組合物。
15.一種用于治療發(fā)炎、過敏、過敏性鼻炎、鼻充血、胃腸道疾病、心血管疾病、或中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙以及過敏誘發(fā)性氣道反應和肥胖的藥物組合物，該藥物組合物包含根據(jù)權(quán)利要求1的化合物作為活性成分。
16.根據(jù)權(quán)利要求18的藥物組合物，其還包含可藥用載體。
17.一種治療發(fā)炎、過敏、胃腸道疾病、心血管疾病、鼻充血、或中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙以及過敏誘發(fā)性氣道反應和肥胖的方法，該方法包括對需要這種治療的哺乳動物患者投藥治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物。
18.一種使用根據(jù)權(quán)利要求1的化合物制造用來治療發(fā)炎、過敏、鼻充血、胃腸道疾病、心血管疾病、或中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙以及過敏誘發(fā)性氣道反應和肥胖的藥物的用途。
19.一種制備用來治療發(fā)炎、過敏、鼻充血、胃腸道疾病、心血管疾病、或中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙以及過敏誘發(fā)性氣道反應和肥胖的藥物組合物的方法，該方法包括使根據(jù)權(quán)利要求1的化合物與可藥用載體緊密接觸。
20.一種具有H3拮抗劑活性的化合物，包括該化合物的對映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體和互變異構(gòu)體，或該化合物的可藥用鹽或溶劑化物，該化合物選自具有下列結(jié)構(gòu)的化合物
21.一種同時具有H1和H3拮抗劑活性的化合物，包括該化合物的對映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體和互變異構(gòu)體，或該化合物的可藥用鹽或溶劑化物，該化合物選自具有下列結(jié)構(gòu)的化合物
22.一種具有H1拮抗劑活性的化合物，包括該化合物的對映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體和互變異構(gòu)體，或該化合物的可藥用鹽或溶劑化物，該化合物選自具有下列結(jié)構(gòu)的化合物
23.一種用于治療發(fā)炎、過敏、胃腸道疾病、心血管疾病、鼻充血、或中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙以及過敏誘發(fā)性氣道反應和肥胖的藥物組合物，該組合物包含治療有效量的權(quán)利要求20、權(quán)利要求21或權(quán)利要求22的化合物和可藥用載體。
全文摘要
本發(fā)明公開了新的取代咪唑化合物，其具有雙重組胺H
文檔編號A61P25/00GK1461303SQ01815978
公開日2003年12月10日 申請日期2001年9月18日 優(yōu)先權(quán)日2000年9月20日
發(fā)明者辛南陽, D·M·所羅門, J·J·皮溫斯基, A·T·小陸波, M·J·葛林 申請人:先靈公司