專利名稱：用于治療鼓膜破裂的動物的耳用微生物組合物的制作方法
背景技術(shù)：
發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及耳用制劑和抗微生物劑，更具體地講，涉及含有諸如喹諾酮和磺胺嘧啶銀的抗微生物劑的組合的耳用制劑。更具體地講，本發(fā)明涉及治療鼓膜破裂的動物。
現(xiàn)有技術(shù)的簡要說明US4404197披露了某些喹諾酮和磺胺嘧啶銀在治療燒傷方面的應(yīng)用。更具體地講，該專利披露了包括磺胺嘧啶銀和1-乙基-6-氟-1，4二氫-4-氧-7-(1-哌嗪基)-3-喹諾酮羧酸或其金屬鹽，例如，銀、鋅、鈷或鈰鹽的組合物。值得注意的是，該專利披露了將所述組合物用于治療燒傷，并且用于治療局部、表面或皮膚感染，包括微生物和真菌感染等。不過，該專利沒有披露或暗示將所述組合物用于耳部治療。
US3761590披露了將磺胺嘧啶銀單獨用于燒傷治療。將磺胺嘧啶銀，優(yōu)選存在于水可分散的親水性載體中的磺胺嘧啶銀用于燒傷。
Bozaard等(醫(yī)學(xué)微生物系，Limburg大學(xué)，荷蘭)披露了將磺胺嘧啶銀膏用于治療犬類的外耳道的慢性假單胞菌感染。
US5753269披露了可用于治療耳部感染的耳用組合物，該組合物包括諸如喹諾酮或它的鹽的抗微生物劑和磺胺嘧啶銀的治療有效組合，用于治療動物的耳部感染。業(yè)已驚奇地發(fā)現(xiàn)，該組合物是安全的，并且能有效治療耳部感染，甚至是鼓膜破裂的耳部的感染。到目前為止，對鼓膜破裂的動物的現(xiàn)有治療都會產(chǎn)生諸如喪失聽力的副作用。人們相信大多數(shù)抗微生物化合物(例如氨基糖苷)對耳蝸中的毛細(xì)胞具有毒性作用。所述毒性表現(xiàn)在聽力的最終喪失上。值得注意的是，在鼓膜完整的情況下，當(dāng)把這些化合物局部涂在皮膚上或外耳道中時可能沒有毒性，因為所述鼓膜起著阻擋抗微生物劑直接進入內(nèi)耳的屏障作用。不過，在鼓膜破裂的情況下，保護性屏障作用喪失，并且破裂的部分會提供化合物進入耳蝸的便利通道，從而增加了中毒的可能性。
發(fā)明概述相反，本發(fā)明提供了一種用于治療耳部感染的改進的組合物，該組合物包含抗微生物劑和磺胺嘧啶銀的治療有效組合，用于治療動物的耳部感染，所述改進包括可用于安全治療鼓膜破裂的動物的組合物。本發(fā)明還包括治療動物耳部感染的改進方法，包括施用抗微生物劑和磺胺嘧啶銀以治療有效形式組合的組合物，以便治療耳部感染，所述改進包括給鼓膜破裂的動物施用所述組合物。
含有諸如抗細(xì)菌劑，優(yōu)選喹諾酮的抗微生物劑和磺胺嘧啶銀的組合的組合物可以直接使用，或者與諸如水包油乳液的生理學(xué)上可以接受的載體一起使用。該組合物可用于安全并且有效地治療由假單胞菌、真菌、Malessezia pachydermitis引起的耳部感染。下面將對本發(fā)明作更詳細(xì)地說明。
發(fā)明詳述如上文所述，本發(fā)明涉及一種用于治療鼓膜破裂的動物的耳部感染的組合物。該組合物包含諸如抗細(xì)菌劑的抗微生物劑，優(yōu)選喹諾酮或它的鹽和磺胺嘧啶銀的治療有效組合。通常，喹諾酮是氟化喹諾酮。下面所披露的有效組合專指喹諾酮。不過，本發(fā)明包括磺胺嘧啶銀與能夠與磺胺嘧啶銀組合的其他抗微生物劑的組合，以便以磺胺嘧啶銀和喹諾酮的組合形式有效治療耳部感染。
氟化喹諾酮的非限定性例子可以選自下列一組恩氟沙星；6-氟-1，4-二氫-1-(甲基氨基)-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧-3-喹諾酮羧酸(氨氟沙星)；苯氟沙星；6-氟-1-(4-氟苯基)-1，4-二氫-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧-3-喹諾酮羧酸(二氟沙星)；氟羅氟沙星(Flerofloxacin)；6，8-二氟-1-(2-氟乙基)-1，4-二氫-7-(4-甲基-1-哌嗪基)-4-氧-3-喹諾酮羧酸(氟羅沙星)；1-乙基-6，8-二氟-1，4-二氫-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-4-氧-3-喹諾酮羧酸(洛美沙星)；馬波沙星；1-乙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧-7-(哌嗪基)-3-喹諾酮羧酸(諾氟沙星)；9-氟-2，3-二氫-3-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-7-氧-7-H-吡啶[1，2，3-de]-1，4-苯并噁嗪-6-羧酸(氧氟沙星)；甲氟哌酸；蘆氟沙星；沙氟沙星；和替馬氟沙星。本發(fā)明優(yōu)選的氟化喹諾酮是恩氟沙星。被收作本文參考的US4556658，具體針對恩氟沙星對喹諾酮及其制備方法進行了說明性而不是限定性的說明。
喹諾酮或其鹽和磺胺嘧啶銀是以有效量使用的，以便提供治療有效性組合物。喹諾酮或其鹽的使用量占組合物重量的0.005-1.5％，優(yōu)選占組合物重量的0.1-1％?；前粪奏ゃy的使用量占組合物的0.05-2％，優(yōu)選占組合物的0.5-1.5％。
在制備所述組合物時，喹諾酮和磺胺嘧啶銀能夠以任何方便的方式組合。例如，可以將粉碎的磺胺嘧啶銀和喹諾酮彼此混合。該組合物可以直接使用，或者優(yōu)選在與可以藥用的生理載體一起配制的制劑中使用。
可以藥用的生理載體的非限定性例子可以是水包油乳液。通常，所述油是無刺激性的潤膚油。所述油的說明性，而不是限定性的例子可以選自礦物油、植物油和具有已知組成的再造的植物油。所述油的更具體的，但是非限定性的例子可以選自花生油、芝麻油、棉籽油等；由Huls America公司出售的中等鏈(C6-C12)甘油三酯(例如，MiglyolNeutral Oils 810，812，818，829，840等)。本發(fā)明所使用的典型的乳化劑可以選自Span60，它是山梨聚糖單硬脂酸酯；以及Tween60，它是Polysorbate60(這兩種化合物都可以從ICI Americas購買)。所述乳化劑優(yōu)選是非離子型的。乳化劑的用量可以占組合物重量的1.5-6.5％，優(yōu)選占組合物重量的3.0-5.0％。所述乳液的疏水相可以占組合物重量的15.0-25.0％，優(yōu)選占組合物重量的18.0-22.0％。
本發(fā)明的一個獨特特征是，本發(fā)明的組合物能夠制備為含有本文所披露的水包油乳液基形式。迄今為止，磺胺嘧啶銀一直是作為用于燒傷治療的膏基或固體合成敷料形式制備的。相關(guān)的硝酸銀溶液被認(rèn)為是不合適的。
除了上述成分之外，本發(fā)明的組合物制劑可以含有其他成分，如防腐劑(苯甲醇，parabens，或苯甲酸鹽)，穩(wěn)定劑(十六烷基硬脂醇，甘油酯)，矯味劑和著色劑。
下面是對提供本發(fā)明組合物的方法的說明性的而不是限定性的說明。在一個具有適當(dāng)裝備的容器中，在油中加熱乳化劑和脂肪酸醇，以便形成懸浮液，并且將活性成分添加到該懸浮液中。在另一個容器中，將乳化劑添加到熱水中，以便形成水溶液。將防腐劑和所述懸浮液添加到該溶液中，并且劇烈攪拌。所得到的包含本發(fā)明組合物的混合物能有效治療耳部感染。
在治療耳部感染時，優(yōu)選以藥學(xué)有效量將所述組合物施用在耳部來給予這種組合物。根據(jù)需要，所述組合物的用量為每只耳朵5-20滴，優(yōu)選每只耳朵8-12滴，以便覆蓋耳道。該組合物能夠在必要時經(jīng)常施用，優(yōu)選每天2次。
通過下面的非限定性實施例將對本發(fā)明的上述及其他方面作進一步的說明，其中，所有的份數(shù)和百分比是以重量為基礎(chǔ)的，除非另有說明。
實施例下面的實施例說明了本發(fā)明的耳用組合物，以及制備和使用這種組合物的方法。在本發(fā)明的該實施方案中，按以下方法組合磺胺嘧啶銀和喹諾酮。
將Polysorbate60(Tween60)添加到有不銹鋼套的罐里的50-60℃的水中。將所得到的水溶液加熱到61-75℃，在66℃的溫度下，將防腐劑(苯甲醇)添加到該水溶液中，同時攪拌3-10分鐘。
在75℃的溫度下，用3-5分鐘時間將恩氟沙星和磺胺嘧啶銀添加到裝在另一個容器中的Mygliol油中。將山梨聚糖單硬脂酸酯(Span60)和十六烷基硬脂醇添加到該油混合物中。將所得到的油混合物加熱到62-75℃。然后用3-5分鐘時間在劇烈攪拌下將該油混合物添加到所述溫度為66℃的水溶液中。將所得到的組合物冷卻到35-45℃，并且通過與高剪切力乳化劑混合或流過勻漿器進行勻漿。將該組合物進一步冷卻到25-30℃。將最終的組合物包裝在合適的容器中。
實施例1-3披露了使用上述方法和具有下面所列舉的重量份數(shù)的成分制備含有本發(fā)明組合物的制劑。
實施例1成分重量份數(shù)恩氟沙星 0.005-1.5磺胺嘧啶銀(SSD) 0.05-2.0Polysorbate60 0.5-3.5山梨聚糖單硬脂酸酯0.5-3.0十六烷基硬脂醇0.5-3.0苯甲醇1.0-3.0Miglyol油 8-18水89.4-18
實施例2成分重量份數(shù)恩氟沙星0.5-1.0磺胺嘧啶銀(SSD) 0.5-1.5Polysorbate60 1.0-3.0山梨聚糖單硬脂酸酯 1.0-2.0十六烷基硬脂醇 1.0-2.0苯甲醇 1.5-2.5Miglyol油 12-16水 85-74實施例3成分重量份數(shù)恩氟沙星0.5磺胺嘧啶銀(SSD) 1.0Polysorbate60 2.5山梨聚糖單硬脂酸酯 1.5十六烷基硬脂醇 1.5苯甲醇 2.0Miglyol油 14.5水 76.5實施例4用多種犬類耳部病原體對恩氟沙星(喹諾酮)和磺胺嘧啶銀的組合進行體外微生物學(xué)研究。該研究是按照臨床實驗標(biāo)準(zhǔn)國家委員會(NCCLS)的指南進行的，將ATCC對照生物用于測試的每一個瓊脂平板。首先，確定每一種活性成分的最低抑制濃度(MICs)。根據(jù)MICs，恩氟沙星和磺胺嘧啶銀(SSD)都對常見的皮膚(耳部)病原體起作用。每一種成分具有不同的作用方式，盡管這兩種成分都是殺細(xì)菌劑。不同的作用方式降低了產(chǎn)生抗性的可能性。另外，在實驗過的濃度下，恩氟沙星對鱗斑霉屬或念珠菌屬不起作用。磺胺嘧啶銀能對這兩種病原體起作用。以前沒有報導(dǎo)過磺胺嘧啶銀對鱗斑霉屬的活性的證據(jù)。
使用MIC數(shù)據(jù)，通過標(biāo)準(zhǔn)檢驗板系統(tǒng)制備了含有組合的每一種抗微生物劑的系列稀釋液的瓊脂平板。為了確定恩氟沙星和磺胺嘧啶銀之間的可能的相互作用，制備了稀釋液，對于每一種抗微生物劑來說，所述稀釋液是從高于MIC的三種稀釋液到低于MIC的三種稀釋液。在接觸所述抗微生物劑之后，比較了每一種分離物的生長(抑制)模式。將具有相同反應(yīng)的同一個屬的分離物分成一組，然后對所有分離物進行數(shù)學(xué)計算，這種計算被設(shè)計成用于表示所述抗微生物劑是拮抗劑、協(xié)同劑或者是介于二者之間的制劑。被稱為分段抑制濃度(FIC)指數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)計算可以通過以下公式表示 其中，X＝藥物X的濃度，它是在其檢驗板行中的最低抑制濃度，而Y＝在其檢驗板行中的濃度。
FIC指數(shù)等于或小于0.5，表示是協(xié)同性的。FIC指數(shù)等于或大于2.0，表示是拮抗性的。FIC指數(shù)等于或大于0.5，但是小于2.0，表示不起作用。
為了進行比較，還將恩氟沙星與克霉唑進行組合?？嗣惯蚓哂锌拐婢钚?，但是對細(xì)菌基本上沒有活性。將相同系列的病原體用于評估兩種抗微生物劑的組合。在下面提供了表明所觀察到的兩種組合的反應(yīng)的來自本研究的FIC數(shù)據(jù)(表1)。
表1 相互作用的抗微生物范圍分段抑制濃度指數(shù)生物 Enro*+SSD Enro+Clotr銅綠假單胞菌(15)**0.507-0.751.167-2.67中間葡萄球菌(12) 1.51.5大腸桿菌(7)0.36-1.5 0.8-1.8肺炎克雷伯氏菌(5) 0.62-1.5 1.8-2.3β溶血鏈球菌(9)0.625-1.5 0.75-2.25鱗斑霉屬物種(12) 1.50.56-1.5念珠菌屬物種(4)1.5-1.75 1.5*藥物縮寫為Enro＝恩氟沙星，SSD＝磺胺嘧啶銀Clotr＝克霉唑**括號中的數(shù)字表示測試過的分離物的數(shù)量。
對于上面所披露的分離物來說，恩氟沙星和磺胺嘧啶銀的組合在拮抗作用方面沒有價值。很多細(xì)菌分離物的FIC指數(shù)低于1.0，表現(xiàn)出加和作用的明顯傾向。少數(shù)計算表現(xiàn)出協(xié)同作用。對于鱗斑霉屬和念珠菌屬具有較小的累加作用傾向。
已前一直沒有預(yù)見到恩氟沙星和磺胺嘧啶銀的加和作用，因為具有不同活性模式的抗微生物劑組合可以被方便地證實為拮抗性的。例如，明確證實了恩氟沙星和克霉唑組合的拮抗性。在上面所提到的五種細(xì)菌屬的三種中，計算出了高于2的得分?？嗣惯驔]有抗細(xì)菌活性，然而有關(guān)數(shù)據(jù)表明，這種藥物明顯能干擾恩氟沙星的抗細(xì)菌作用。
盡管上面出于說明的目的對本發(fā)明進行了詳細(xì)說明，可以理解的是，所述細(xì)節(jié)只是用于說明目的的，本領(lǐng)域技術(shù)人員在不超出由權(quán)利要求書所限定的本發(fā)明的構(gòu)思和范圍的前提下，可以對這些細(xì)節(jié)加以改變。
權(quán)利要求
1.一種用于治療耳部感染的改進的組合物，該組合物含有以治療有效形式組合的抗微生物劑和磺胺嘧啶銀，以便治療動物的耳部感染，所述改進包括能夠安全用于治療鼓膜破裂的動物的組合物。
2.如權(quán)利要求1的組合物，其中，所述抗微生物劑是喹諾酮或其鹽。
3.如權(quán)利要求2的組合物，其中，所述喹諾酮是氟化喹諾酮，氟化喹諾酮的酯或氟化喹諾酮的鹽。
4.如權(quán)利要求3的組合物，其中，所述氟化喹諾酮選自氨氟沙星，苯氟沙星，二氟沙星，恩氟沙星，氟羅氟沙星，氟羅沙星，洛美沙星，馬波沙星，諾氟沙星，氧氟沙星，甲氟哌酸，蘆氟沙星，沙氟沙星，和替馬氟沙星。
5.如權(quán)利要求4的組合物，其中，所述氟化喹諾酮是恩氟沙星。
6.如權(quán)利要求1的組合物，其中，所述抗微生物劑的用量占該組合物重量的0.005-1.5％。
7.如權(quán)利要求6的組合物，其中，所述抗微生物劑的用量占該組合物重量的0.1-1％。
8.如權(quán)利要求1的組合物，其中，所述磺胺嘧啶的用量占該組合物的0.05-2％。
9.如權(quán)利要求8的組合物，其中，所述磺胺嘧啶的用量占該組合物的0.5-1.5％。
10.如權(quán)利要求1的組合物，它還包含一種生理學(xué)上可以接受的載體。
11.如權(quán)利要求10的組合物，其中，所述載體包括乳液。
12.如權(quán)利要求11的組合物，其中，所述乳液是水包油乳液。
13.如權(quán)利要求11的組合物，其中，所述乳液含有以占該組合物重量1.5-6.5％的用量存在的乳化劑。
14.如權(quán)利要求1的組合物，其中，所述乳液含有用量為該組合物重量的15-25％的非水相。
15.一種治療動物耳部感染的改進方法，包括施用抗微生物劑和磺胺嘧啶銀以治療有效形式組合的組合物，以便治療耳部感染，所述改進包括給鼓膜破裂的動物施用組合物。
16.如權(quán)利要求15的方法，其中，所述組合物是以藥學(xué)有效量施用的。
17.如權(quán)利要求15的方法，其中，所述組合物是基于每日2次施用的。
全文摘要
本文披露了一種用于治療耳部感染的改進的組合物，該組合物包括以治療有效形式組合的抗微生物劑和磺胺嘧啶銀，以便治療動物的耳部感染。所述改進包括可以安全用于治療鼓膜破裂動物的組合物。
文檔編號A61P27/16GK1529620SQ01816244
公開日2004年9月15日 申請日期2001年9月19日 優(yōu)先權(quán)日2000年9月25日
發(fā)明者D·茨斯祖斯基, D 茨斯祖斯基 申請人:拜爾健康護理有限責(zé)任公司