專利名稱：給予促紅細胞生成素改善抗病毒及抗腫瘤化療的制作方法
相關(guān)申請的交叉引用本申請要求2000年8月2日申請的美國臨時申請序號60/222,538的權(quán)益。
促紅細胞生成素目前用于治療由于促紅細胞生成素水平不足而貧血或表現(xiàn)對促紅細胞生成素反應遲鈍的貧血患者。除鐮狀細胞貧血和thalycemia外，促紅細胞生成素目前不用于治療溶血性貧血或由于紅細胞清除速率增加而導致的大多數(shù)貧血。干擾素干擾素分為三個基本的蛋白家族，即INF-α、INF-β和INF-γ。INF-α和INF-β是由在抗原刺激下的不同細胞類型分泌，它們都結(jié)合同一受體，即I型INF受體。因此，這些干擾素常常被稱為I型INF。INF-γ結(jié)合稱為II型INF受體的第二種受體，因此有時被稱為II型INF。由于I型INF在受試驗者體內(nèi)引起有效的免疫反應，因此I型INF的幾種形式在臨床上用于治療病毒感染以及用作抗腫瘤劑。然而，由于出現(xiàn)與這些藥物有關(guān)的不良反應事件或副作用，這些藥物的廣泛應用受到限制。簡單地說，給予這些藥物的風險有時超過了好處。已經(jīng)認識到有最小化這些藥物不良反應事件的需求(Weiss(1998))。REBETRONTMREBETRONTM是REBETOL(三氮唑核苷或1-β-D-核糖呋喃糖基1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺)和INTRON ALPHA干擾素α-2b的聯(lián)合療法。REBETRON用于治療慢性丙型肝炎感染，尤其用于治療以前未接受干擾素α-2b單一療法的患者或接受干擾素α-2b單一療法后出現(xiàn)復發(fā)的患者。
有幾種歸因于給予REBETRON的副作用。用REBETRON治療患者的主要禁忌證是溶血性貧血。給予第一劑后1到2周內(nèi)出現(xiàn)貧血，在第4周穩(wěn)定。在大多數(shù)患者中，停止治療4-8周后血紅蛋白值回到治療前水平。其它副作用是那些與干擾素α-2b的有效免疫效應有關(guān)的副作用，包括但不限于中性粒細胞減少、自身免疫病加重、銀屑病加重、流感樣癥狀、疲乏、惡心、厭食、精神病、閉經(jīng)、性功能障礙和肺病。Physician’s Desk Reference中提供禁忌證的全面概述?？偣布s26％的患者需要調(diào)整REBETOL的劑量，或者調(diào)整三氮唑核苷的劑量，或者調(diào)整干擾素的劑量，或者同時調(diào)整二者的劑量。根據(jù)治療不良反應事件(包括溶血性貧血)調(diào)整所述劑量。減量給藥治療方案有可能導致慢性丙型肝炎治療的有效性降低。因此，有需要發(fā)展一種方法來降低REBETRON或干擾素α-2b治療所引起的不良反應發(fā)作或減輕其強度。PROCRIT(Epoetinα)治療HCV患者與RBV/IFN有關(guān)的貧血Weisz等(1998)在感染HCV、HIV陰性的患者中評價r-HuEPO用于治療與干擾素α/三氮唑核苷療法有關(guān)的貧血的功效。該作者得出結(jié)論r-HuEPO可以在感染HCV、HIV陰性的患者中有效治療與干擾素α/三氮唑核苷療法有關(guān)的貧血。該研究的問題是它是病例研究，而不是對照臨床試驗。PROCRIT僅被給予患有最嚴重貧血的患者，患者有可能調(diào)整劑量以降低三氮唑核苷水平。因此，該研究的結(jié)果有偏差。三氮唑核苷的劑量調(diào)整未有報道。缺乏這個信息，醫(yī)師不能理解已經(jīng)報道的結(jié)果，該結(jié)論也是不能被相信或理解的。
Dieterich等(1999)評估將三氮唑核苷與齊多夫定(AZT)和司他夫定(d4T)同時給予對HIV和HCV共感染患者的影響。在研究的21名患者中，11人接受干擾素α(3×106U每周三次[TIW])和三氮唑核苷(1,000-1,200mg/天)的聯(lián)合療法，而十人開始用干擾素α治療三個月，然后應用聯(lián)合療法。21人中的十九人接受包括AZT或d4T的高活性抗反轉(zhuǎn)錄病毒療法(HAART)。在六個月的評價期內(nèi)，兩個組的HCVRNA、CD4+數(shù)和HIV RNA值都降低。在23.8％(n＝5)的患者中出現(xiàn)貧血。用r-HuEPO治療(40,000U每周一次[QW])在四周(中值)后血紅蛋白(Hb)增加(從起始的10g/dL增加到12.7g/dL)。在用r-HuEPO治療的患者中，血紅蛋白(Hb)值增加，其病例研究偏差同上。除上面摘要外，在第39屆Interscience Conference on Antimicrobial Agents andChemotherapy(ICAAC)發(fā)表該信息的通告(Weisz等，1999)。
發(fā)明簡述本發(fā)明提供降低與給予I型干擾素有關(guān)的副作用的方法，包括給予所述患者干擾素給藥治療方案，并給予治療有效量的促紅細胞生成素(EPO)，其中所述促紅細胞生成素改善患者維持或增加所述干擾素給藥治療方案的能力。在本發(fā)明的另一實施方案中，提供抗病毒治療方案，所述方案包括給予抗病毒干擾素給藥治療方案、EPO和抑制患者體內(nèi)腫瘤壞死因子量的化合物。
本發(fā)明還提供通過測量患者體內(nèi)貧血水平，對活性三氮唑核苷的量進行劑量調(diào)整的方法。調(diào)整三氮唑核苷劑量直到患者體內(nèi)出現(xiàn)可接受水平的溶血。然后用對所述患者治療有效量的促紅細胞生成素(EPO)治療所述患者的溶血性貧血，其中所述EPO改善所述患者維持或增加三氮唑核苷劑量的能力。
圖2同時給予EPO和三氮唑核苷/INF-α允許維持三氮唑核苷/INFα的劑量。
發(fā)明詳述定義促紅細胞生成素在所述組合物中以治療有效量存在?！按偌t細胞生成素”包括具有人促紅細胞生成素生物活性的那些多肽和蛋白、促紅細胞生成素類似物、促紅細胞生成素同種型、促紅細胞生成素模擬物(mimetics)、促紅細胞生成素片段、雜種促紅細胞生成素蛋白、上述物質(zhì)的融合蛋白寡聚物和多聚物、上述物質(zhì)的同系物、上述物質(zhì)的糖基化型變體、上述物質(zhì)的突變蛋白，而不論它們的生物活性是否相同，而且不考慮它們的合成或生產(chǎn)方法，它們的合成或生產(chǎn)方法包括但不限于從cDNA或基因組DNA重組生產(chǎn)方法、合成方法、轉(zhuǎn)基因方法和基因激活方法。促紅細胞生成素的具體例子包括Epoetinα(EPREX、ERYPO、PROCRIT)、新型紅細胞生成刺激蛋白(NESP)(歐洲專利申請EP640619中描述的重組人促紅細胞生成素的超糖基化類似物(Epoetin))、人促紅細胞生成素類似物-在國際專利申請WO9966054中描述的人血清白蛋白融合蛋白、在國際專利申請WO9938890中描述的促紅細胞生成素突變體、可以從美國專利5,688,679所述人促紅細胞生成素基因的ApaI限制片段產(chǎn)生的促紅細胞生成素Ω、在國際專利申請WO9911781中描述的糖基化改變的人促紅細胞生成素、在WO9805363或美國專利5,643,575中描述的PEG綴合促紅細胞生成素類似物。在國際專利申請WO9905268和WO9412650中描述修飾用于表達內(nèi)源人促紅細胞生成素的細胞系的具體例子。在1995年6月7日由Zivin等申請的待審美國專利申請序號08/484135中描述的促紅細胞生成素的肽模擬物(在本文中縮寫為“EMP”)，該文獻的內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。EPO的一般優(yōu)選形式是純化、重組的人EPO(rhEPO)，以商標EPREX、ERYPO或PROCRIT銷售。Epoetinα是用于注射的無菌、澄清、無色水溶液，以預裝填、一次性或多劑量提供。
“貧血”是特征在于血紅蛋白(Hb)水平降低的病理狀況，該水平降低在本文中定義為男患者≤15.0g/dL(9.30mmol/l)，女患者≤13.0g/dL(8.06mmol/l)。輕度貧血狀況在本文中定義為男患者Hb水平≤13.0g/dL(8.06mmol/l)，女患者≤12.0g/dL(7.44mmol/l)。重度貧血狀況在本文中定義為兩個性別都是Hb≤10.5g/dL，通常在Hb＜9g/dL時進行其它醫(yī)學干涉，一般是輸血，但是在高于9.0g/dL的血紅蛋白水平通常不進行輸血。人們推定貧血加重可能是進一步抗病毒治療和/或基礎(chǔ)疾病的結(jié)果。在下面情況下實施EPO與另一種藥物的同時給藥治療方案優(yōu)選當患者表現(xiàn)重度貧血時，更優(yōu)選當患者輕度貧血時，更優(yōu)選當患者在正常的低水平(即男患者約15g/dL，女患者約13g/dL)時。將EPO給予＞10.5g/dL的患者獲得較滿意的緩解反應，或者在接受一種藥物與EPO的同時給藥的患者體內(nèi)逆轉(zhuǎn)貧血。用EPO進行早期治療能夠預防需要輸血的更嚴重貧血。貧血由多種方式引起，包括促紅細胞生成素水平不足的結(jié)果、對促紅細胞生成素反應遲鈍、溶血性貧血、自身免疫溶血性貧血、紅細胞清除率提高、由于骨髓抑制導致祖細胞生產(chǎn)紅細胞不足。骨髓抑制可能在下面情況下發(fā)生傳染媒介物作用、給予抑制藥物、或炎癥細胞因子(包括IL-2、TNF、I型干擾素和II型干擾素)水平改變。本發(fā)明的方法尤其用于治療由于下面原因而貧血的病人溶血性貧血、自身免疫溶血性貧血、紅細胞清除增加、病毒感染引起的骨髓抑制、或細胞因子水平改變所引起的骨髓抑制。細胞因子水平改變可能是由于細胞因子的內(nèi)源生產(chǎn)改變而引起，例如在HIV感染個體體內(nèi)TNF水平增加，或者由于外源給予細胞因子治療劑，例如IL-2或干擾素。
術(shù)語“同時”在本文中指在同一時間段內(nèi)給予兩種或多種治療有效藥物，以便患者接受兩種藥物各自的好處并獲得兩種藥物組合的協(xié)同效應。協(xié)同指超出每種單藥給予量的預期結(jié)果的綜合藥理學效應。EPO給藥治療方案通過本領(lǐng)域內(nèi)技術(shù)人員眾所周知的任何合適方法給予EPO。給予EPO所用的短語“治療有效量”是從約1到1000I.U./kg體重，優(yōu)選從約50到1000I.U./kg，更優(yōu)選從約50到600I.U./kg，最優(yōu)選從50到300I.U./kg，尤其是當皮下給予促紅細胞生成素時。優(yōu)選給藥方法是靜脈內(nèi)(iv)和皮下(sc)給藥，一般優(yōu)選皮下給藥。EPO給藥范圍是每劑約100-300U/kg，每周一到五次，或任何其它提供所需治療效應的給藥治療方案。優(yōu)選起始給藥治療方案是約150U/kg，皮下給藥，每周三次，然而對于本領(lǐng)域內(nèi)技術(shù)人員明顯的是提供本文所述治療效應的任何EPO劑量或EPO給藥頻率都適用于本發(fā)明。對150I.U./kg給藥治療方案反應遲鈍的患者，優(yōu)選給藥治療方案是約300I.U./kg，皮下給藥，每周三次。如果男患者或女患者表現(xiàn)血紅蛋白水平超過約15g/dL，則延遲或停止EPO給藥。
為易于操作，建議在下一個治療循環(huán)開始時開始epoetin治療。重度貧血的傳統(tǒng)治療是輸血。這些方案按照臨床需要給予，但是在高于9.0g/dL的血紅蛋白水平不常用或不優(yōu)選輸血。雖然同種異體輸血接受充分篩選，但不是沒有獲得感染的風險，主要是肝炎(Dodd，RY.，N.Engl.J.Med.192；327419-421；Waymack，J.P.，Infections in Surgery(1990).July41-47；Busch，M.P.，Lee，T.，Heitman，J.，Blood(1992)80(8)2128-2135)。增加干擾素給藥治療方案耐受性的方法給予患者治療有效量的促紅細胞生成素，只要血紅細胞水平維持在可接受的水平內(nèi)，就維持該給藥量。將促紅細胞生成素給予同時接受干擾素給藥治療方案的患者導致生活質(zhì)量提高、改善健康并降低干擾素治療副作用。生活質(zhì)量一般受到基礎(chǔ)疾病和/或抗病毒治療效應的影響。表現(xiàn)對EPO治療至少有部分反應(監(jiān)測表明血液內(nèi)血紅蛋白水平或血細胞比容增加)的患者獲得改善的身體性能和改善的健康。這導致干擾素給藥治療方案的耐受性更好，并允許在所述患者體內(nèi)維持該治療方案。
術(shù)語“干擾素”本文中用于指結(jié)合I型INF受體并刺激信號轉(zhuǎn)導的多肽或蛋白。例如“干擾素”包括但不限于干擾素α-2a(ROFERON-A)、干擾素α-2b(INTRON A)和ALFERON NINJECTION)、重組的非天然I型干擾素INFERGEN、干擾素β-1a(AVONEX)和干擾素β-1b(BETASERON)。I型干擾素用于治療病毒感染，包括慢性丙型肝炎、慢性乙型肝炎、卡波西肉瘤、毛細胞白血病、惡性黑素瘤、濾泡性淋巴瘤和尖銳濕疣。
短語“干擾素給藥治療方案”指給予治療有效劑量的干擾素以及任選至少第二種藥物。在本發(fā)明的一個實施方案中，所述干擾素給藥治療方案是其中干擾素用作單一治療劑的治療方案。在第二個實施方案中，所述干擾素給藥治療方案包括同時給予干擾素和一種核苷類似物，所述核苷類似物最好是選自以下的核苷類似物三氮唑核苷、AZT(3′-疊氮-3′-脫氧胸苷)、3TC(2R，順式)-4-氨基-1-(2-羥甲基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷(oxathiolan)-5-基-(1H)-嘧啶-2-酮、硫酸阿巴卡韋(硫酸(1S，順式)-4-[2-氨基-6-(環(huán)丙氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-環(huán)戊烯-1-甲醇(鹽)(2∶1))、司他夫定(d4T或2′，3′-二脫氫-3′-脫氧胸苷)、去羥肌苷(二脫氧肌苷或ddI)、扎西他濱(2′，3′-二脫氧胞苷或ddC)、吉西他濱(2′-脫氧-2′，2′-二氟胞苷單鹽酸鹽((β)-異構(gòu)體)和更昔洛韋(9-[[2-羥基-1-(羥甲基)乙氧基]甲基]鳥嘌呤)。治療特定類型病毒感染的特定核苷類似物的選擇是本領(lǐng)域技術(shù)人員內(nèi)眾所周知的。尤其優(yōu)選的實施方案是三氮唑核苷與干擾素(REBETRONTM)的組合，該組合用于治療慢性丙型肝炎感染。在本發(fā)明的又一實施方案中，所述干擾素給藥治療方案包括同時給予干擾素和一種抗腫瘤劑，以方便根除惡性腫瘤。優(yōu)選抗腫瘤劑選自以下克拉屈濱(2-氯-2′-脫氧-(β)-D-腺苷)、苯丁酸氮芥(4-[二(2-氯乙基)氨基]苯丁酸)、DTIC-Dome(5-(3，3-二甲基-1-三氮烯基)-咪唑-4-甲酰胺)、鉑化療藥物和非鉑化療藥物。含鉑的抗腫瘤劑包括但不限于順鉑(順-二氯二氨基鉑)。不含鉑的抗腫瘤劑包括但不限于環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶、表柔比星、甲氨蝶呤、長春新堿、阿霉素、博來霉素和依托泊甙。每種抗腫瘤劑都在本領(lǐng)域內(nèi)技術(shù)人員眾所周知的治療有效量內(nèi)給予，并根據(jù)所使用的藥物、惡性腫瘤類型和其它情況而變化。優(yōu)化三氮唑核苷在患者體內(nèi)有效劑量的方法三氮唑核苷通常按照1200mg/天的最大劑量給予體重＞75Kg的患者，或按照1000mg/天的最大劑量給予體重＜75Kg的患者。對每一個患者，活性三氮唑核苷的量將根據(jù)許多因素而變化。活性三氮唑核苷是轉(zhuǎn)運進細胞并且受到磷酸化的三氮唑核苷。三氮唑核苷在紅細胞內(nèi)積累的一個副作用是溶血性貧血，可能是通過從血流中過早清除紅細胞而引起。因此，通過檢測溶血水平，醫(yī)師能夠確定活性三氮唑核苷在患者體內(nèi)的相對量。這允許醫(yī)師改變?nèi)蚝塑盏膭┝砍蔀榛颊咛赜袆┝?。對于容易吸收三氮唑核苷的患者，可以降低劑量。在最大常用劑量也不表現(xiàn)溶血的患者可以接受更高劑量，直到出現(xiàn)目標量溶血。溶血的優(yōu)選范圍是血紅蛋白水平降低約10到25％，優(yōu)選約15到25％，尤其是約18到22％。然后醫(yī)師可以開始給予EPO，增加血紅蛋白水平，同時維持所述三氮唑核苷給藥治療。治療慢性HCV感染患者的改良方法本發(fā)明還提供用于治療慢性HCV的給藥治療方案，包括給予抗病毒量的干擾素以及三氮唑核苷、治療有效量的EPO以及抑制腫瘤壞死因子(TNF)生物活性的化合物(本文稱為“抗腫瘤壞死因子化合物”)。調(diào)節(jié)TNF同時給予EPO增加EPO增加血紅蛋白水平的有效性、緩解貧血、并對抗由慢性HCV感染、干擾素和其它藥物(包括但不限于三氮唑核苷)引起的骨髓抑制效應。因此，給予抗TNF化合物進一步抵消所述抗病毒治療的副作用，同時增加EPO的功效。
術(shù)語“抗腫瘤壞死因子化合物”指降低循環(huán)活性TNFα量的藥物制品。所述化合物可以通過降低細胞TNFαmRNA轉(zhuǎn)錄量、降低mRNA翻譯成為TNFα蛋白、或通過降低細胞分泌TNFα來達到此目的。Immunex Corporation的Roy A.Black等已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一種抑制從細胞表面釋放TNF的酶的化合物(Nature，370，218(1994))。該化合物稱為TNF-α蛋白酶抑制劑，抑制可溶性TNF的產(chǎn)生。其它合適的抗TNFα化合物可以通過增加清除率或降低循環(huán)中有功能TNFα的量而起作用。優(yōu)選的抗TNFα化合物是沙利度胺、己酮可可堿、Infliximab、糖皮質(zhì)激素和Etanercept。所述抗TNFα化合物可以組合給予以最大化調(diào)節(jié)TNF，因為這些藥物在TNF合成和藥物代謝動力作用不同點作為TNFα抑制劑起作用。己酮可可堿抑制TNF-α基因轉(zhuǎn)錄(Doherty等，Surgery，St.Louis(1991)110192)，而沙利度胺增強TNF-αmRNA降解(Moreira等，1993)，糖皮質(zhì)激素例如地塞米松抑制TNF-αmRNA翻譯(Han等，J.Exp.Med.(1990)172391)。Infliximab和Etanercept通過降低循環(huán)活性TNFα的量起作用。
己酮可可堿(PENTOXILTM，Trental)在每日3次、每次400mg的標準劑量降低循環(huán)TNFα。己酮可可堿抑制TNF-α基因轉(zhuǎn)錄(Doherty等，Surgery(St.Louis)，110192，1991)。
糖皮質(zhì)激素例如地塞米松抑制TNF-αmRNA翻譯。地塞米松按照8-40mg的劑量范圍(兒科劑量0.25-0.5mg/kg)口服、肌內(nèi)或靜脈內(nèi)給予。如果靜脈內(nèi)給予，地塞米松應當在10-15分鐘內(nèi)給予，因為快速給予可能引起全身性發(fā)熱感、咽麻刺感或燒灼感、或急性短暫肛周和/或直腸疼痛。甲潑尼龍也是口服給予、肌內(nèi)給予或靜脈內(nèi)給予，其劑量和方案從每6-12小時40-500mg直到高達20劑。
沙利度胺(N-phthalido戊二酰亞胺)可以通過增強TNF-αmRNA降解而起作用(Shannon等(1990)Amer.Society for Microbiology Ann.Mtg.，Abs.U53)。沙利度胺通過口服給予，對于體重70kg的成人，每24小時約30mg到1500mg，最好每24小時200到500mg。
REMICADETM(Infliximab)是阻斷循環(huán)TNFα生物活性的單克隆抗體。Infliximab并不中和TNFβ(淋巴毒素α)，TNFβ是一種利用與TNFα同樣受體的相關(guān)細胞因子。Remicade為用于靜脈輸注的無菌白色凍干粉末。用10mL無菌注射用水(USP)重建后，所得pH約7.2。每個一次性使用的小管裝有100mg Infliximab，500mg蔗糖，0.5mg聚山梨酸酯80，2.2mg磷酸二氫鈉和6.1mg磷酸氫二鈉。不含防腐劑。以1、5、10或20mg/kg單次靜脈輸注研究的數(shù)據(jù)顯示所給予的劑量與最大血清濃度(Cmax)以及濃度-時間曲線下的面積呈直接線性關(guān)系。在穩(wěn)定狀態(tài)下的分配體積(Vd)、清除時間和平均停留時間不依賴于所給予的劑量。Infliximab的末期半衰期延長，主要分配在血管區(qū)室內(nèi)。單次輸注5mg/kg的推薦劑量導致Cmax中值為118μg/mL，Vd中值等于3.0升，末期半衰期是9.5天。
ENBRELTM(Etanercept)是二聚體融合蛋白，包括連接在一起的人75千道爾頓(p75)腫瘤壞死因子受體(TNFR)的細胞外配體結(jié)合部分和人IgG1 Fc部分。Etanercept的Fc部分包含CH2結(jié)構(gòu)域、CH3結(jié)構(gòu)域和鉸鏈區(qū)，但不包含IgG1的CH1結(jié)構(gòu)域。Etanercept在中國倉鼠卵巢(CHO)哺乳動物細胞表達系統(tǒng)內(nèi)通過重組DNA技術(shù)生產(chǎn)。它由934個氨基酸組成，表觀分子量約150千道爾頓。ENBRELTM為無菌白色無防腐劑凍干粉末，用1mL提供的無菌制菌注射用水(USP)(含0.9％苯甲醇)重建后用于胃腸外給藥。重建后，ENBRELTM溶液澄清無色，pH為7.4±0.3。每個ENBRELTM一次性使用小管裝有25mgEtanercept，40mg甘露糖醇，10mg蔗糖和1.2mg氨丁三醇。ENBRELTM作為一次性皮下(SC)注射給予。
下面實施例舉例說明本發(fā)明，但不是限制本發(fā)明。
實施例1一個開放標記隨機平行組研究，比較對干用聯(lián)合三氮唑核苷/干擾素α-2b治療的丙型肝炎患者，每周給予PROCRITTM(Epoetinα)一次與標準護理相比的有效性目的確定對于接受聯(lián)合三氮唑核苷/干擾素α-2b(RBV/IFNα-2b)治療的丙型肝炎病毒(HCV)感染患者，PROCRIT的每周給藥治療方案在緩解貧血、改善生活質(zhì)量以及最小化三氮唑核苷劑量減量上的有效性。研究設計概述在接受聯(lián)合RBV/IFN α-2b治療的貧血HCV感染患者中，開放標記隨機化平行組研究使用每周一次PROCRIT 40,000單位或標準護理(即不給予PROCRIT)。研究人群包括Hb≤12g/dL的HCV感染患者，在用聯(lián)合RBV/IFNα-2b治療前二十四周期間進行評價。隨機化進入PROCRIT治療組的患者將每周一次(qw)皮下(s.c)接受PROCRIT40,000單位，共進行36周。隨機化進入標準護理組的患者將根據(jù)各個機構(gòu)的SOC方針進行治療，但其中不包括PROCRIT治療。研究描述設計這是一個使用PROCRIT每周一次進行的36周開放標記研究?；颊邽榻邮苈?lián)合RBV/IFNα-2b治療的前二十四周內(nèi)Hb≤12g/dL的HCV感染患者。從多達八個中心篩選約六十名患者。在所示研究期間獲取實驗室結(jié)果(血細胞比容和血紅蛋白)、生活質(zhì)量評價、三氮唑核苷劑量減量以及輸血信息。
在用PROCRIT治療的36周治療期結(jié)束后，希望繼續(xù)使用PROCRIT并且該藥對其有益的患者可以選擇通過處方接受PROCRIT。符合條件的任何人可以參加Ortho Biotech的經(jīng)濟資助項目之一。給藥1.三氮唑核苷三氮唑核苷的劑量減量將由各個臨床醫(yī)師根據(jù)RBV/IFNα-2b藥品說明書確定，或者對于正在按照治療方法接受RBV/IFNα-2b的患者，根據(jù)RBV/IFNα研究方法推薦的方針確定。2.PROCRIT患者將通過每周皮下注射一次接受PROCRIT 40,000單位的劑量直到36周。如果治療8周后，血紅蛋白沒有從最低點Hb值增加≥1.0g/dL，則停止PROCRIT治療。如果女性的血紅蛋白超過14g/dl，男性的血紅蛋白超過16g/dl，則停止PROCRIT給藥。當女性的血紅蛋白降到13g/dl以下，男性的血紅蛋白降到15g/dl以下，則恢復使用PROCRIT。當恢復使用PROCRIT時，劑量降低10,000單位，以5,000-10,000U的增量或減量增加或降低劑量，(但每周總劑量不超過40,000單位)維持血紅蛋白在上述范圍內(nèi)。對PROCRIT劑量進行任何增加后，在進行任何進一步的增加前每周進行Hb和BP測量監(jiān)測，連續(xù)4周。3.鐵正常紅細胞生成的潛在主要功效限制因子是功能性和/或?qū)嶋H鐵缺乏?；颊呖赡苄枰a充鐵，以避免耗盡可利用的鐵貯備并充分支持PROCRIT所刺激的紅細胞生成。補充鐵的典型范圍是每天約150-200mg鐵。鐵的合適制劑將取決于患者和醫(yī)師的優(yōu)先選擇。在所述研究的期間應當根據(jù)臨床表現(xiàn)評估患者的鐵狀態(tài)，包括轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度(血清鐵除鐵結(jié)合量)和血清鐵蛋白?；颊哌x擇研究人群本研究接受約60名符合下面標準的HCV感染患者。
納入標準1.簽署知情同意書
2.同意并能夠完成生活質(zhì)量評價手段(Modified SF-12 HealthSurvey[Acute]and Linear Analog Scale Assessment)3.通過下面確認的HCV感染患者1)通過PCR或分支DNA可檢測的HCV病毒血癥，和2)ALT升高；或通過組織學確認。
4.目前用聯(lián)合RBV/IFNα-2b治療5.在RBV/IFNα-2b治療的前24周內(nèi)Hb≤12g/dL6.男性或女性7.年齡18歲到75歲8.預期生存時間≥12個月排除標準1.HIV感染患者2.任何原發(fā)性血液疾病病史3.未控制的高血壓的現(xiàn)病史或既往病史(即舒張壓＞100mmHg)4.未控制的癲癇5.由于例如鐵或葉酸缺乏、溶血或胃腸流血等因素引起的貧血6.預期生存時間＜12個月7.目前是積極的藥物濫用者8.妊娠或哺乳9.未采取足夠節(jié)育措施、有懷孕可能的婦女10.在參加本研究前6個月內(nèi)曾經(jīng)接受Epoetinα的患者11.已知對哺乳動物細胞衍生產(chǎn)物敏感的患者12.已知對人白蛋白過敏的患者13.血清鐵蛋白水平＜50ng/mL概述使用隨機化來避免分配治療患者時的偏差、增加已知和未知患者特征(如人口統(tǒng)計學特征和治療前特征)在各治療組間均勻平衡的可能性以及增強在治療組間和地點間進行統(tǒng)計學比較的有效性。這是一個PROCRIT治療與標準護理的隨機開放標記比較研究。程序根據(jù)計算機產(chǎn)生的隨機化計劃將患者分配到兩個治療組中的一組。所述隨機化使用置換方陣(permuted block)進行平衡并由中心分級。為使偏差最小化，患者按照根據(jù)隨機化計劃確定的數(shù)字順序進行登記。一旦患者達到納入/排除標準，就分配治療組(PROCRIT或SOC)和患者號碼。研究程序篩選/訪問1進入研究前四周內(nèi)進行下面程序1.簽署知情同意書2.人口統(tǒng)計學信息3.進入研究前四個月的輸血史4.病史5.身體檢查，包括生命體征、GI/肝檢查6.藥物治療史，包括RBV/IFNα-2b(必須在開始RBV/IFNα-2b時前12周)7.血細胞比容8.有差別的CBC9.轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度、鐵蛋白和葉酸10.內(nèi)源血清EPO水平(必須在進行任何輸血前或任何輸血后至少一個月后)11.HCV負荷量12.尿妊娠測試(如果適用)
13.ALT研究開始/第1天在研究開始/第一天之前兩周內(nèi)需要獲得血紅蛋白結(jié)果。必須在隨機化之前獲得該結(jié)果。
在收到和檢查關(guān)于納入/排除標準的所有重要臨床實驗室測試值后1.在健康護理專業(yè)研究人士(護士、醫(yī)師等)完成研究相關(guān)評價前，患者必須完成生活質(zhì)量評價工具(附件1和2)2.確認分配的患者號碼3.按照方案給予第一劑PROCRIT4.與患者檢查研究時間安排(timeline)所有隨后的研究訪問應當按照該起始日期進行安排。第1周到第36周在每周一次給予PROCRIT 40,000單位的至少頭四周以及在進行任何劑量改變后四周，每周采集下面參數(shù)。
●Hb或HCT●血壓●按照方案給予研究藥物●整個研究期間，在每次訪問監(jiān)測和收集不良反應和同時用藥情況第2、4、8、12、16、20、24、28、32、36周或提早退出時的訪問●按照方案給予研究藥物●Hb、Hct和血壓●記錄所有輸血●在第8、16、24和36周或提早退出后進行QoL評價。在咨詢健康護理專業(yè)人士前，患者必須完成QoL評價。QoL評價工具完成后必須立即檢查其完全性。在患者訪問的3日內(nèi)應當盡所有努力尋找任何可能遺漏的QoL信息●根據(jù)需要調(diào)整三氮唑核苷劑量●在第4、8、12、16、20、24、28、32和36周測定ALT●在第12、24和36周和/或提早退出時進行HCV測定從研究提早退出患者由于下面任何原因應當從本研究中提早退出(所述原因必須在病例記錄表上清楚陳述)1.發(fā)生嚴重和令人擔憂的不良反應2.發(fā)生在臨床上重大的間發(fā)性疾病3.HCV疾病發(fā)展，判斷根據(jù)是與基線水平測量值相比，ALT持續(xù)(在兩次獨立的測量中上升)上升2倍或更高。
4.任何高于或等于兩倍基線的ALT上升應當進行重復測定。
5.血紅蛋白反應缺乏(用PROCRIT治療8周后，Hb從最低值上升＜1.0g/dl)6.患者要求7.醫(yī)師/研究人員要求研究計劃表1研究程序流程表
a＝在第1天和第8、16、24、36周和/或提早退出時進行QOL評價b＝包括用三氮唑核苷和干擾素α-2b聯(lián)合治療HCVc＝在篩選/訪問1收集參加研究前過去4個月的輸血史d＝應當在給藥后前4周以及任何劑量調(diào)整后隨后4周每周監(jiān)測Hb或HCT和血壓e＝PROCRIT每周給予f＝在篩選時和在第12、24、36周和/或提早退出時進行HCVPROCRIT制劑PROCRIT 20,000U/mL配制成為含2.5mg/ml人血清白蛋白的無菌緩沖溶液。每個一次性使用的小管含約1.1ml PROCRIT。每周給藥使用兩小管PROCRIT 20,000U/mL，以達到每周一次40,000單位。
療效參數(shù)通過血液學參數(shù)隨時間的改變、輸血利用、三氮唑核苷劑量改變和病毒負荷量評估有效性。
同時給予的藥物所有同時給予的藥物將記錄在病例報道表和源文件上。
退出者從本研究中除去患者的原因可能是完成治療；出現(xiàn)可能使患者處于高風險中或使本研究結(jié)果無效的嚴重的不良反應事件、重大的違反方案的事件、發(fā)生間歇性疾病。假如中止患者的治療，需要將中止原因記錄在病例表和源文件上，并進行所有的終止程序。不用替換退出者。統(tǒng)計學方法本開放標記隨機化臨床試驗設計用于比較每周一次PROCRIT40,000單位與標準護理(SoC)相比，對于治療接受三氮唑核苷+干擾素α-2b治療的貧血(Hb＜＝12)丙型肝炎感染患者的有效性。選擇36周的期限是因為該時間與丙型肝炎標準治療(即三氮唑核苷+干擾素α-2b)時間相似。在研究的第16周將評價功效。然而，患者將根據(jù)該方法治療36周。在研究結(jié)束后(第36周)將進行對功效進行第二次分析。隨機化應用隨機置換方陣按1∶1的比例進行平衡，將每一患者隨機分配接受PROCRIT或SoC。樣本含量根據(jù)下面對主要功效參數(shù)變量的假設(a)α＝0.05(2側(cè))，(b)β＝0.20，(c)ΔHb＝2g/dL和(d)SD＝2.5g/dL，每組30名患者(共60名患者)的樣本含量被認為是足夠的。在根據(jù)20％的預期損耗率(5名患者)進行調(diào)整后，將每組25名患者的初始樣本含量增加到30名。在計劃進行的分析部分將討論與每個功效參數(shù)有關(guān)的作用。研究人群目標治療人群包括所有隨機分配到治療組的患者。功效人群包括所有在本研究中超過8周的患者。安全性人群包括所有隨機分配到治療組、接受至少一劑PROCRIT并且可以獲得安全性信息的患者。患者安排在試驗期間所有患者的安排將顯示在各個地點的一張表上。該報告包括完成研究的患者數(shù)目、中止患者的數(shù)目、中止患者的累積數(shù)目和中止研究的原因。概括統(tǒng)計學連續(xù)變量將通過描述統(tǒng)計學概括(樣本大小[N]平均值、標準差、中值、最小值、最大值、范圍和四分位數(shù))。分類變量將通過頻率統(tǒng)計學概括(頻率、百分率和累積百分率)。所有數(shù)據(jù)將使用SAS軟件、Cary NC或同等軟件包進行分析?；€評價使用概括統(tǒng)計學報道研究群體的基線特征。計劃進行的分析回歸分析(根據(jù)基線協(xié)方差和共同發(fā)病率(comorbidity)調(diào)整)是預計用于檢查血紅蛋白、血細胞比容和其它造血參數(shù)的改變以及QoL改變(改變將根據(jù)最終評價和基線評價之間的差值計算)的方法。目前只要有可能，符合中止治療標準的患者將接受隨訪直到研究結(jié)束的所有終點。如果無法進行隨訪，則使用最后值提前法(last-value-carried-forward method)，輸入中止患者最后的值進行計劃治療分析(intent-to-treat anaylsis)。1.主要功效變量將針對計劃治療群體和針對功效群體分析主要功效變量，即基線和16周間Hb變化(或HCT變化)，其中計劃治療群體將是分析的主要焦點。預期在PROCRIT組中的患者將校正或維持他們的Hb。由于HCT與Hb的變化趨勢類似，因此可以用HCT來確認Hb分析得到的結(jié)果。根據(jù)下面假設本研究可檢測在該終點的變化(a)α＝0.05(2側(cè))，(b)β＝0.20，(c)ΔHb＝2g/dL和(d)SD＝2.5g/dL。最初計算得到每組25名患者的樣本含量，但根據(jù)20％的預期損耗率(5名患者)進行調(diào)整后，得到每組30名患者的樣本含量，即本研究的總樣本為60名患者。通過多元線性回歸分析來評價Hb的變化，H0為“在本研究兩組間的ΔHb沒有差異”。使用下面方程檢驗該零假設ΔHb＝β0+β1Hb0+β2cov1+β3cov2+β4Tx+ε。對于由于在第8周中止(由于缺乏反應)而未隨訪的患者，則使用最后值提前法，輸入他們最后的值進行計劃治療分析。2.第二功效變量第二功效變量是兩組間輸血率的差異。使用對數(shù)回歸方程Txf(Y/N)＝β0+β1cov1+β2cov2+β3Tx+ε進行分析，檢驗H0“兩組輸血率之間沒有差異”。起始樣本含量是25，該樣本含量將為本分析提供0.80的檢驗效能(power)，本分析假設(a)α＝0.05(1側(cè))，(b)p1＝0.70，(c)P2＝0.35。由于這是一個第二終點，因此針對多重比較的調(diào)整是不必要的。3.第三功效變量第三功效變量是兩組在輸血單位數(shù)量上的差異。本分析將通過student t-檢驗來檢驗零假設H0“兩組在輸血單位數(shù)量上沒有差異”。4.其它分析A)三氮唑核苷+干擾素α-2b劑量上的變化本分析是與上文所述“第二功效變量”分析平行的分析，因為校正貧血的患者不需要輸血，并且能夠承受三氮唑核苷+干擾素α-2b聯(lián)合用藥的起始劑量。使用對數(shù)回歸方程[RBV+IFNα-2b劑量減量](Y/N)＝β0+β1cov1+β2cov2+β3Tx+ε檢驗H0兩組間在三氮唑核苷+干擾素α-2b(RBV+IFNα2-b)劑量減量的速率上沒有差異。
B)生活質(zhì)量(SF-12+SF-36的3個問題)樣本含量(每組25名患者)僅提供21％的檢驗效能來檢測0.33的效應大小(α＝0.05(2側(cè)))。然而，趨勢分析能提供有用信息。
C)第16周對PROCRIT的造血指數(shù)反應分析該終點的意義是評價患有丙型肝炎的患者在用三氮唑核苷+干擾素α-2b治療的整個時期內(nèi)對PROCRIT的反應。
結(jié)果治療16周后對患者的分析
如下表和

圖1所示，用EPO(PROCRIT)治療的患者顯示血紅蛋白水平上升
用于確定圖1數(shù)據(jù)的患者數(shù)目如下
這些結(jié)果顯示那些由于以前給予三氮唑核苷/INFα和/或基礎(chǔ)疾病而貧血的患者用EPO(PROCRIT)治療后，增加他們的血紅蛋白水平到接近正常水平。而接受標準護理的患者仍然貧血，但他們的貧血在觀察期內(nèi)沒有惡化。
如圖2所示，用EPO(PROCRIT)治療的患者顯示在整個研究期間維持三氮唑核苷給藥的能力增加。用于確定這些數(shù)據(jù)的患者數(shù)目如下
這些結(jié)果顯示在抗病毒治療方案期間，同時給予EPO使得醫(yī)師能夠給予患者更高劑量的抗病毒劑。如比較圖1和圖2的“標準護理”曲線可見，維持更高劑量抗病毒劑的能力并不與患者群體中的貧血惡化相關(guān)?；颊叩慕】禒顟B(tài)接受EPO的患者報告“感覺好多了”，并且在這些患者血紅蛋白水平改善之前他們的健康狀態(tài)就改善。有可能這代表給予干擾素引起的CNS相關(guān)治療不良反應降低。不論如何，健康狀態(tài)增加幫助患者維持抗病毒給藥治療方案，并且應當增加患者對自我按劑量給藥的順應性。
實施例2一個開放標記、隨機、平行組研究，比較對干用聯(lián)合三氮唑核苷/干擾素治療的丙型肝炎/HIV共感染患者，每周給予PROCRITTM(Epoetinα)一次與標準護理相比的有效性目的確定對于接受聯(lián)合三氮唑核苷/干擾素(RBV/IFN)治療的丙型肝炎病毒/HIV共感染患者，PROCRIT的每周給藥治療方案在緩解貧血、改善生活質(zhì)量以及最小化三氮唑核苷劑量減量上的有效性。研究設計概述在接受聯(lián)合RBV/IFN治療的貧血HCV/HIV共感染患者中，開放標記、隨機、平行組研究，使用每周一次PROCRIT 40,000-60,000單位或標準護理(即不給予PROCRIT)。研究群體80名接受三氮唑核苷和干擾素治療的HCV/HIV共感染患者，他們1)血紅蛋白(Hb)≤12g/dL，或2)與開始RBV/IFN治療前的患者基線血紅蛋白相比，血紅蛋白降低≥2g/dL。劑量和用法隨機化進入PROCRIT治療組的患者將每周一次(qw)皮下接受PROCRIT 40,000單位，直到48周。治療4周后假如血紅蛋白水平?jīng)]有回到患者在開始RBV/IFN前的基線血紅蛋白，則將PROCRIT劑量增加到60,000單位，每周一次，皮下給藥。隨機化進入標準護理(SOC)組的患者將按照各個研究機構(gòu)的SOC方針進行治療，但其中不包括PROCRIT治療。功效評價將獲取實驗室結(jié)果(血細胞比容和血紅蛋白)、生活質(zhì)量評價、三氮唑核苷劑量變化和輸血應用。研究描述設計這是一個在接受RBV/IFN的貧血HCV/HIV共感染患者中，比較每周給予一次PROCRIT和SOC的開放標記隨機研究。合適的患者必須用RBV/IFN治療預期至少16周，Hb≤12g/dL，或者患者的血紅蛋白與開始RBV/IFN治療前的基線血紅蛋白相比下降≥2g/dL。招收八十名患者。如所說明，在研究期間獲取實驗室結(jié)果(血細胞比容和血紅蛋白)、生活質(zhì)量評價、三氮唑核苷劑量減量以及輸血信息。本研究中的患者將接受PROCRIT長達48周，或者在RBV/IFN治療期間接受PROCRIT，無論哪一種更早。
在16周隨機化結(jié)束后，隨機化在PROCRIT組中希望繼續(xù)接受PROCRIT并且該藥對其有益的患者可以選擇在他們的RBV/IFN治療期間繼續(xù)使用PROCRIT。同樣，在16周隨機化結(jié)束并完成所有16周研究程序后，在SOC組中并且研究人員認為PROCRIT對其有益的患者可以開始PROCRIT治療，并在剩下的研究期間使用(總共48周)。為進行安全評價，所有接受PROCRIT的患者在PROCRIT治療期間都將接受隨訪。給藥1.三氮唑核苷對于通過處方接受RBV/IFN的患者，三氮唑核苷的劑量減量將由各個臨床醫(yī)師根據(jù)RBV/IFNα-2b藥品說明書確定。對于接受RBV/IFN作為臨床研究的一部分的患者，根據(jù)特定臨床研究方法推薦的方針確定劑量減量。
2.PROCRIT(Epoetinα)患者將接受PROCRIT直到48周，開始通過皮下注射每周一次接受PROCRIT 40,000單位的劑量。如果治療4周后，患者的血紅蛋白沒有回到開始RBV/IFN前的基線，則將PROCRIT劑量增加到60,000單位，每周一次，皮下給藥。如果在每周一次60,000單位繼續(xù)治療4周后血紅蛋白沒有從最低Hb值增加≥1.0g/dL，則中止PROCRIT治療。該患者應當退出本研究。終止原因應當記錄在病例記錄表和源文件上。應當完成所有終止程序。如果女性的血紅蛋白超過14g/dL，男性的血紅蛋白超過16g/dL，則停止PROCRIT給藥。當女性的血紅蛋白降到13g/dL以下，男性的血紅蛋白降到15g/dL以下，則恢復使用PROCRIT。當恢復使用PROCRIT時，劑量降低10,000單位，然后以5,000-10,000U的增量或減量增加或降低劑量(但每周總劑量不超過60,000單位)，維持血紅蛋白在上述范圍內(nèi)。對PROCRIT劑量進行任何增加后，在進行任何進一步的增加前每周對患者進行Hb和BP測量監(jiān)測。
在開始16周后，隨機化進入SOC組的患者在研究人員認為PROCRIT對其有益的情況下，在研究的剩余時間內(nèi)接受PROCRIT治療。這些患者繼續(xù)按照每種方法進行評價。
3.鐵正常紅細胞生成的潛在主要功效限制因子是功能性和/或?qū)嶋H鐵缺乏?；颊呖赡苄枰a充鐵，以避免耗盡可利用的鐵貯備并充分支持PROCRIT所刺激的紅細胞生成。補充鐵的典型范圍是每天約150-200mg鐵。鐵的合適制劑將取決于患者和醫(yī)師的優(yōu)先選擇。在所述研究的期間應當按臨床表現(xiàn)評估患者的鐵狀態(tài)，包括轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度(血清鐵除鐵結(jié)合能力)和血清鐵蛋白?；颊哌x擇研究群體本研究將接受80名符合下面標準的HCV、HIV共感染患者。納入標準1.簽署知情同意書2.同意并能夠完成生活質(zhì)量評價工具(修正的SF-12健康調(diào)查[Acute])，見附件23.通過分支DNA或PCR確認的HIV感染患者4.通過下面確認的HCV感染患者a)通過PCR或分支DNA可檢測的HCV病毒血癥，或2)組織學確認。
5.目前用聯(lián)合RBV/IFN治療，預期至少16周。
6.Hb≤12g/dL，或與RBV/IFN治療開始前的基線血紅蛋白相比，Hb降低≥2g/dL7.男性或女性8.年齡18歲到75歲9.預期生存時間≥12個月排除標準1.任何原發(fā)性血液學疾病病史2.未控制的高血壓的現(xiàn)病史或既往病史(即舒張壓＞100mmHg)3.未控制的癲癇4.由于例如鐵或葉酸缺乏、溶血或胃腸流血等因素引起的貧血5.預期生存時間＜12個月6.目前是積極的藥物濫用者7.妊娠或哺乳8.未采取足夠節(jié)育措施、有懷孕可能的婦女9.在參加本研究前3個月內(nèi)曾經(jīng)暴露于Epoetinα或任何Epoetin制劑的患者10.已知對哺乳動物細胞性制品敏感的患者11.已知對人白蛋白過敏的患者
12.血清鐵蛋白水平＜50ng/mL13.對三氮唑核苷有禁忌的患者，例如有重大動脈粥狀硬化心臟病病史的患者，將被本研究排除在外。隨機化概述使用隨機化來避免分配治療患者時的偏差、增加已知和未知患者特征(如人口統(tǒng)計學特征和治療前特征)在各治療組間均勻平衡的可能性，以及增強在治療組間和位點間進行統(tǒng)計學比較的有效性。這是一個PROCRIT治療對標準護理(不包括PROCRIT治療)的隨機化、開放標記、比較研究。程序根據(jù)計算機產(chǎn)生的隨機化計劃將患者分配到兩個治療組中的一組。所述隨機化使用置換方陣進行平衡并由中心分配。為使偏差最小化，患者按照根據(jù)隨機化計劃確定的數(shù)字順序進行登記。一旦患者達到納入/排除標準，就分配治療組(PROCRIT或SOC)和患者號碼。研究程序篩選/訪問1進入研究前四周內(nèi)進行下面程序1.簽署知情同意書2.人口統(tǒng)計學信息3.進入研究前四個月的輸血史4.病史5.身體檢查，包括生命體征、GI/肝檢查6.藥物使用史，包括過去三個月內(nèi)的RBV/IFN治療和抗反轉(zhuǎn)錄治療7.有差別的CBC(包括血紅蛋白*和血細胞比容)
8.轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度、鐵蛋白和葉酸9.內(nèi)源血清EPO水平(必須在進行任何輸血前，或任何輸血后至少一個月后)10.HCV負荷量11.尿妊娠測試(如果適用)12.ALT13.HIV病毒負荷量14.CD4計數(shù)(*血紅蛋白必須在進入研究前兩周內(nèi)進行)研究開始/第1天在研究開始之前兩周內(nèi)/第一天需要獲得血紅蛋白結(jié)果。必須在隨機化之前獲得該結(jié)果。
在收到和檢查關(guān)于納入/排除標準的所有重要臨床實驗室測試值后1.在進行研究的健康護理專業(yè)人士(護士、醫(yī)師等)完成研究相關(guān)評價前，所有患者必須完成生活質(zhì)量評價工具2.確認分配的患者號碼3.在給予研究藥物前獲取20ml全血。貯存血清用于將來分析。提供關(guān)于處理、標記和貯存的特定實驗室指導。
4.按照方案給予第一劑PROCRIT5.與患者檢查研究時間安排6.收集所有不良反應經(jīng)歷和同時給予的藥物所有隨后的研究訪問應當按照該起始日期進行安排。第1周到第48周在每周一次給予PROCRIT 40,000單位的至少頭四周，以及在進行任何劑量改變后的四周，每周采集下面參數(shù)。
●Hb或HCT●血壓●按照方案給予研究藥物●整個研究期間，每次訪問時監(jiān)測和收集不良反應經(jīng)歷和同時給予的藥物第2、4、8、12、16、20、24、28、32、36、48、52周或提早退出時的訪問對所有患者完成下面程序●按照方案給予研究藥物(除52周外)●在給藥的頭四周，以及在進行任何劑量調(diào)整后的四周，每周監(jiān)測Hb、Hct和血壓●記錄所有輸血●在第8、16、24、36和48周或提早退出后進行QoL評價。在咨詢健康護理專業(yè)人士前，患者必須完成QoL評價。完成QoL評價后，必須立即檢查QoL工具的完全性。在患者訪問的3日內(nèi)應當盡所有努力尋找任何可能遺漏的QoL信息●根據(jù)需要調(diào)整三氮唑核苷劑量●對于第8、16和48周的所有患者或提早退出后的患者，取20ml全血，貯存血清用于將來分析。
對于隨機化到標準護理組、在16周或16周后接受PROCRIT的患者，在開始給予PROCRIT前必須取20ml全血，貯存血清用于將來分析。
在開始給予PROCRIT后第8周和第16周，以及在研究結(jié)束時或提早退出時，如果患者仍在研究期內(nèi)(從第1天開始48周)，則再次取20ml全血。
●在第4、8、12、16、20、24、28、32、36、48和52周測定ALT●在第12、24、36、48、52周和/或提早退出時進行HCV測定●在第16、48和52周測定HIV病毒負荷量和CD4計數(shù)●在第52周進行生命體征的身體檢查以及檢查有差異的CBC6個月隨訪最后一次訪問后的6個月，對所有患者完成下面程序●ALT測定●HCV測定●HIV病毒負荷量●CD4計數(shù)●從所有患者取20ml全血，貯存血清用于將來分析從研究提早退出患者由于下面任何原因應當從本研究中提早退出(所述原因必須在病例記錄表上清楚陳述)1.發(fā)生嚴重令人擔憂的不良反應2.發(fā)生臨床嚴重的間發(fā)性疾病3.HCV疾病發(fā)展，判斷根據(jù)是與基線水平測量相比，ALT持續(xù)(兩次獨立的測量上升)上升至2倍或更高。任何高于或等于兩倍基線的ALT上升應當在一周內(nèi)進行重復測定。
4.血紅蛋白反應不足(用PROCRIT治療8周后，Hb從最低值上升＜1.0g/dl)5.患者要求6.醫(yī)師/研究人員要求研究計劃表6研究程序流程表
a＝在第1天和第8、16、24、36、48周和/或提早退出時進行QOL評價b＝包括用三氮唑核苷和干擾素α-2b聯(lián)合治療HCVc＝在篩選/訪問1尋找參加研究前過去4個月的輸血史d＝應當在給藥后前4周以及任何劑量調(diào)整后4周監(jiān)測Hb、HCT和血壓e＝每周給予PROCRITf＝在篩選時和在第12、24、36、48周和/或提早退出時進行HCV測定g＝在第16周和第48周檢測HIV并進行CD4計數(shù)h＝對SOC組或PROCRIT組的所有患者進行。
i＝在第16周和第48周或提早退出時對所有患者進行。對于隨機化進sOC組、在第16周或之后接受PROCRIT的患者，開始給予PROCRIT前取20ml血。在開始給予PROCRIT后第8周和第16周，如果研究時間允許，同樣取血，在研究結(jié)束時或提早退出時同樣取血。材料和供應PROCRIT制劑PROCRIT 40,000U/mL配制成為含2.5mg/ml人血清白蛋白的無菌緩沖溶液。每個一次性使用的小管含約1.1ml PROCRIT。假如治療4周后血紅蛋白水平?jīng)]有回到開始RBV/IFN前的患者基線血紅蛋白，則將PROCRIT劑量增加到60,000單位，每周一次(qw)，皮下給予(s.c.)。有效性參數(shù)根據(jù)血液學參數(shù)隨時間的變化、輸血應用和三氮唑核苷劑量變化評價有效性。研究管理從研究方案退出如果可應用，則任何從本方案離開都應記錄在源文件和病例記錄表上。如果批準了一項免除，則將該方法免除記錄在CRF和源文件上。同時給予的藥物所有同時給予的藥物記錄在病例報告表和源文件上。退出者患者終止本研究的原因可能是永久中止三氮唑核苷治療；出現(xiàn)可能使患者處于高風險中或使本研究結(jié)果無效的嚴重的不良反應事件、重大的違反方案的事件、發(fā)生間歇性疾病。假如中止患者的治療，需要將中止原因記錄在病例記錄表和源文件上，并進行所有的終止程序。不用替換退出者。統(tǒng)計方法研究目的該開放標記、隨機、平行組研究設計用于比較每周一次(qw)給予PROCRIT與標準護理(SOC)相比，對丙型肝炎/HIV共感染患者的有效性。所有患者用RBV/IFN治療。目標變量是血紅蛋白從基線到隨機化后16周讀數(shù)的變化(Δ＝Y(jié)16周-Y基線)。主要終點是比較PROCRIT組和SOC組間的平均血紅蛋白變化。第二終點是比較三氮唑核苷劑量、生活質(zhì)量以及輸血。樣本含量計算以前對于HIV的研究提示Hb變化2g/dL被認為是有意義的(文件時間Ortho Biotech，NJ 1999)。血紅蛋白變化的標準差在PROCRIT組是1.9到2.1g/dL之間。假設平均差異為2g/dL，標準差為2.0g/dL，I型誤差(α)＝.05，檢驗效能＝.90，則計算得到每組23的樣本含量。假設20％的預期損耗率，則估計每組約29名患者的樣本含量。該計算還假設HgbΔ正態(tài)分布。由于非正態(tài)的可能性以及為了保證足夠的檢驗效能，假如要使用非參數(shù)檢驗，則樣本含量增加到每組40。概括統(tǒng)計學連續(xù)變量將通過描述統(tǒng)計學概括(即樣本含量[N]平均值、中值、標準差)。分類變量將通過頻率統(tǒng)計學概括(即頻率、百分率和累積百分率)。所有數(shù)據(jù)將使用SAS軟件、Cary NC或同等的統(tǒng)計學軟件包進行分析?；€評價使用概括統(tǒng)計學(即平均值、中值、標準差)描述和比較兩個研究組的基線特征。主要分析1.兩組在平均血紅蛋白變化上的差異使用“t”檢驗來比較平均血紅蛋白變化(δ)之間的差異。假如有偏離正態(tài)分布的證據(jù)，則使用非參數(shù)Wilcoxon-Mann-Whitney檢驗來比較兩個研究組。
2.劑量減量如下評價RBV劑量調(diào)整對于每組中每個需要降低RBV劑量的患者，記錄從隨機化到降低劑量的時間，然后使用存活率分析方法比較兩組中劑量減量隨時間變化的模式。具體地說，繪制Kaplan-Meier存活率曲線(即時間對劑量減量)，用時序檢驗比較兩個組。此外，使用Cox比例回歸模型評價基線變量對于劑量減量時間關(guān)系的效應。對于在研究期間降低劑量的亞組進行其它分析，評價和比較減量的大小。該亞組分析將使用基于“斯氏t檢驗”和/或非參數(shù)Wilcoxon-Mann-Whitney檢驗進行。
3.生活質(zhì)量(使用修正的SF-12健康調(diào)查-Acute進行評價)使用t檢驗或Wilcoxon-Mann-Whitney檢驗(如果偏離正態(tài)分布數(shù)據(jù))比較兩組間生活質(zhì)量分數(shù)的平均變化。
4.輸血使用McNemar’s x2檢驗分析需要輸血患者的百分率從基線的變化以及在第1、2、3和4月的變化。
5.退出者本部分中描述的所有分析目前都盡可能地在“計劃治療”的基礎(chǔ)上進行，即根據(jù)患者所隨機分配到的組進行分析，而不論患者是否接受指定的治療。假如由于停藥和退出有大量數(shù)據(jù)丟失，則使用標準方法解釋這樣的情況，所述標準方法例如推算、最后觀察提前(last-observation-carried-forward)以及可能應用趨勢分數(shù)(propensityscore)。期中評價(Interim Assessment)當半數(shù)患者(即40名患者)已經(jīng)隨機化并完成他們隨機化16周后的隨訪后，進行一次期中分析，評價在所述樣本含量計算下假設的有效性。具體地說，計算兩個研究組中每組內(nèi)基線和16周Hb之間差異的標準差。假如這些標準差大大偏離在樣本含量計算中假設的2.0(見部分X.A.樣本含量計算)，則用合適的統(tǒng)計學調(diào)整重新計算樣本含量，以保持有90％的檢驗效能以檢測出兩個研究組間2.0g/dL變化差異。
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權(quán)利要求
1.一種方法，其包括任何順序的下列步驟(a)將一種干擾素給藥治療方案給予其需要患者；(b)給予所述患者治療有效量的促紅細胞生成素(EPO)；其中所述促紅細胞生成素改善所述患者維持或增加所述干擾素給藥治療方案的能力。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述干擾素給藥治療方案作為單一治療劑給予。
3.權(quán)利要求1的方法，其中所述干擾素給藥方案包括同時給予干擾素和核苷類似物。
4.權(quán)利要求3的方法，其中所述核苷類似物選自a)三氮唑核苷(1-β-D-呋喃核糖基1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺)；b)AZT(3′-疊氮-3′-脫氧胸苷)；c)3TC(2R，順式)-4-氨基-1-(2-羥甲基-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-5-基-(1H)-嘧啶-2-酮；d)硫酸阿巴卡韋(硫酸(1S，順式)-4-[2-氨基-6-(環(huán)丙氨基)-9H-嘌呤-9-基]-2-環(huán)戊烯-1-甲醇(鹽)(2∶1))；e)司他夫定(d4T或2′，3′-二脫氫-3′-脫氧胸苷)；f)去羥肌苷(二脫氧肌苷或ddI)；g)扎西他濱(2′，3′-二脫氧胞苷或ddC)；h)吉西他濱(2′-脫氧-2′，2′-二氟胞苷單鹽酸鹽((β)-異構(gòu)體)；i)更昔洛韋(9-[[2-羥基-1-(羥甲基)乙氧基]甲基]鳥嘌呤)。
5.權(quán)利要求4的方法，其中所述核苷類似物是三氮唑核苷，其中所述干擾素給藥治療方案給予慢性丙型肝炎患者。
6.權(quán)利要求4的方法，其中所述核苷類似物是三氮唑核苷，所述干擾素給藥治療方案給予患者以治療慢性丙型肝炎(HCV)，并且所述患者還感染了人類免疫缺陷病毒(HIV)。
7.權(quán)利要求1的方法，其中所述干擾素給藥治療方案包括同時給予干擾素和蛋白酶抑制劑。
8.權(quán)利要求7的方法，其中所述蛋白酶抑制劑選自a)aquinavir(甲磺酸N-叔丁基-十氫-2-[2(R)-羥基-4-苯基-3(S)-[[N-(2-喹啉基羰基)-L-天冬酰胺?；鵠氨基]丁基]-(4aS，8aS)-異喹啉-3(S)-甲酰胺)；b)itonavir(10-羥基-2-甲基-5-(1-甲乙基)-1-[2-(1-甲乙基)-4-噻唑基]-3，6-二氧代-8，11-二(苯基甲基)-，5-噻唑基甲基酯，(5S，8S，10S，11S)-2，4，7，12-四氮雜十三-13-烷酸)；c)ndinavir(2，3，5-三脫氧-N-[(1S，2R)-2，3-二氫-2-羥基-1H-茚-1-基]-5-[(2S)-2-[[(1，1-二甲乙基)氨基]羰基]-4-(3-吡啶基甲基)-1-哌嗪基]-2-(苯基甲基)-D-赤型-Pentonamide)；d)其中所述干擾素給藥治療方案用于患者治療HIV。
9.權(quán)利要求1的方法，其中所述干擾素給藥治療方案包括同時給予干擾素和抗腫瘤劑。
10.權(quán)利要求9的方法，其中所述抗腫瘤劑選自a)克拉屈濱(2-氯-2′-脫氧-(β)-D-腺苷)；b)苯丁酸氮芥(4-[二(2-氯乙基)氨基]苯丁酸)；c)DTIC-Dome(5-(3，3-二甲基-1-三氮烯基)-咪唑-4-甲酰胺)；d)順鉑(順-二氯二氨鉑)；e)環(huán)磷酰胺(2-氧化物N，N-二(2-氯乙基)四氫-2H-1，3，2-氧氮磷雜環(huán)己烷-2-胺)；f)氟尿嘧啶(5-氟-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮)；g)表柔比星(5，12-萘并萘二酮)；h)甲氨蝶呤(N-[4-[[(2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基]甲氨基]苯甲?；鵠-L-谷氨酸)；i)長春新堿(22-氧代-長春花堿)；j)阿霉素(10-[(3-氨基-2，3，6-三脫氧-a-L-來蘇-吡喃己糖基)氧基]-7，8，9，10-四氫-6，8，11-三羥基-8-(羥乙?；?-1-甲氧基5，12-萘并萘二酮)；k)博萊霉素；l)依托泊甙((5R，5aR，8aR，9S)-9-[[4，6-O-(1R)-亞乙基-b-D-吡喃葡萄糖基]氧基]-5，8，8a，9-四氫-5-(4-羥基-3，5-二甲氧基苯基)-呋喃并[3′，4′6，7]萘并[2，3-d]-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯-6(5aH)-酮)。
11.權(quán)利要求9的方法，其中所述抗腫瘤劑是氟尿嘧啶，其中所述干擾素給藥治療方案給予患者治療結(jié)腸癌。
12.權(quán)利要求9的方法，其中所述抗腫瘤劑是克拉屈濱，其中所述干擾素給藥治療方案給予患者治療毛細胞白血病。
13.權(quán)利要求9的方法，其中所述抗腫瘤劑是克拉屈濱，其中所述干擾素給藥治療方案給予患者治療多發(fā)性硬化。
14.權(quán)利要求9的方法，其中所述抗腫瘤劑是苯丁酸氮芥，其中所述干擾素給藥治療方案給予患者治療淋巴瘤。
15.權(quán)利要求9的方法，其中所述抗腫瘤劑是順鉑，其中所述干擾素給藥治療方案給予患者治療實體瘤。
16.權(quán)利要求9的方法，其中所述抗腫瘤劑是環(huán)磷酰胺，其中所述干擾素給藥治療方案給予患者治療惡性血液腫瘤。
17.權(quán)利要求9的方法，其中所述抗腫瘤劑是表柔比星，其中所述干擾素給藥治療方案給予患者治療膀胱癌。
18.權(quán)利要求9的方法，其中所述抗腫瘤劑是表柔比星，其中所述干擾素給藥治療方案給予患者治療腎癌。
19.權(quán)利要求9的方法，其中所述抗腫瘤劑是表柔比星，其中所述干擾素給藥治療方案給予患者治療卵巢癌。
20.一種方法，其包括任何順序的下列步驟a)將一種包含干擾素和三氮唑核苷的抗病毒治療方案給予其需要患者；b)測量所述患者的紅細胞溶血；c)調(diào)整提供給所述患者的三氮唑核苷劑量，以便產(chǎn)生所希望程度的溶血；d)給予所述患者治療有效量的促紅細胞生成素(EPO)，其中所述促紅細胞生成素改善所述患者維持或增加三氮唑核苷劑量的能力。
21.權(quán)利要求20的方法，其中所述希望程度的溶血是給予三氮唑核苷約一周內(nèi)血紅蛋白水平降低約20％。
22.權(quán)利要求20的方法，其中所給予的三氮唑核苷劑量對于體重超過75Kg的患者大于1200mg/天，對于體重少于75Kg的患者大于1000mg/天。
23.一種方法，其包括任何順序的下列步驟a)將一種干擾素給藥治療方案給予慢性病毒感染患者；b)給予所述患者治療有效量的促紅細胞生成素(EPO)；c)給予所述患者治療有效量的抗腫瘤壞死因子化合物；d)其中所述給予促紅細胞生成素和抗腫瘤壞死因子化合物改善所述患者維持或增加所述干擾素給藥治療方案的能力。
24.權(quán)利要求23的方法，其中所述抗腫瘤壞死因子化合物選自THALIDOMIDE、PENTOXIFYLLIN、INFLIXIMAB、糖皮質(zhì)激素和ETANERCEPT。
25.一種方法，其包括任何順序的下列步驟a)將一種干擾素給藥治療方案給予慢性HCV患者；b)給予所述患者治療有效量的促紅細胞生成素(EPO)；c)給予治療有效量的抗腫瘤壞死因子化合物；d)其中所述給予促紅細胞生成素和抗腫瘤壞死因子化合物改善所述患者維持或增加所述干擾素給藥治療方案的能力。
26.權(quán)利要求25的方法，其中所述干擾素給藥治療方案包括同時給予干擾素和三氮唑核苷。
27.權(quán)利要求26的方法，其中所述抗腫瘤壞死因子化合物選自THALIDOMIDE、PENTOXIFYLLIN、INFLIXIMAB、糖皮質(zhì)激素和ETANERCEPT。
28.權(quán)利要求25的方法，其中所述抗腫瘤壞死因子化合物選自THALIDOMIDE、PENTOXIFYLLIN、INFLIXIM、糖皮質(zhì)激素和ETANERCEPT。
全文摘要
本發(fā)明提供使用促紅細胞生成素改善包含干擾素的抗病毒和抗腫瘤化療治療方案的耐受性的方法。本發(fā)明還描述了如下治療慢性HCV的改良方法調(diào)整三氮唑核苷的劑量以定制藥物的有效劑量，同時用EPO支持患者的血紅蛋白水平。本發(fā)明還提供抗病毒給藥治療方案，尤其是用于治療慢性HCV的給藥治療方案，所述給藥治療方案包括給予包含干擾素的抗病毒藥物、EPO以及降低患者體內(nèi)活性腫瘤壞死因子量的化合物。
文檔編號A61K38/18GK1466680SQ01816375
公開日2004年1月7日 申請日期2001年8月1日 優(yōu)先權(quán)日2000年8月2日
發(fā)明者L·伊特里, P·博維斯, L 伊特里 申請人:奧索-麥克尼爾藥品公司