專利名稱：包含全氟烷基和極性基團(tuán)的絡(luò)合物、其制備方法以及在診斷中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在權(quán)利要求書中表征的主題，即、通式I之包含全氟烷基和極性基團(tuán)的金屬絡(luò)合物、其制備方法以及在NMR診斷和X射線診斷、放射診斷和放射治療、MRT淋巴造影中以及作為血池劑(blood-poolagent)的應(yīng)用。根據(jù)本發(fā)明的化合物特別適合于靜脈淋巴造影、腫瘤診斷以及梗塞和壞死的成像。
1、氟具有高靈敏度，為氫的83％。
2、氟僅有一個(gè)NMR活性同位素。
3、氟的共振頻率類似于氫——氟和氫可用相同的系統(tǒng)測量。
4、氟在生理上是惰性的。
5、氟在生理物質(zhì)中不存在(除牙以外)，并因此可相對于沒有干擾信號的背景用作探測或者造影劑。
這些性質(zhì)的作用是氟在以核磁共振為基礎(chǔ)的診斷專利文獻(xiàn)中占據(jù)很寬的范圍氟-19-成像、功能診斷、光譜學(xué)。
第4,639,364號美國專利(Mallinckrodt)因此建議使用三氟甲烷磺酰胺作為氟-19-成像用的造影劑CF3SO2NH2CF3SO2NH-CH2-(CHOH)4-CH2OH德國專利DE 4203254(Max-Planck-Gesellschaft)也涉及氟-19-成像，其中提議使用苯胺衍生物 氟-19-成像是WO 93/07907(Mallinckrodt)的主題，其中苯基衍生物也作為造影劑 結(jié)構(gòu)更為簡單的化合物也可用于氟-19-成像。因此，第4,586,511號美國專利(Children′s Hospital Medical Center)提到全氟辛基溴CF3(CF2)7-Br。歐洲專利EP 307863(Air Products)提到全氟-15-冠-5-醚 而第4,558,279號美國專利(University of Cincinnati，Children′s HospitalResearch Foundation)提到全氟化碳化合物，如全氟環(huán)壬烷或者全氟環(huán)辛烷，全氟化醚如全氟化四氫呋喃 或者二醚如全氟丙二醇二醚 在WO 94/22368(Molecular Biosystems)中提到的化合物也可用于氟-19-成像，這些化合物例如是 其中R是以下基團(tuán) 其作為含氟基團(tuán)具有全氟-1H，1H-新戊基。
第5,362,478號美國專利(VIVORX)指出其他結(jié)構(gòu)類型具有更寬的診斷應(yīng)用，其中氟化碳/聚合物殼組合可用于成像目的。提到了全氟壬烷和人血清白蛋白。另外，證明該組合對于使用氟原子作為局部溫度測量以及測定部分氧壓的探針是合適的。
第4,586,511號美國專利中還提到全氟碳類化合物還可用于氧測定。
在德國專利DE 4008179(Schering)中指出含氟的苯磺酰胺可用作pH探針 對于NMR診斷，WO 94/05335和WO 94/22368(都是MolecularBiosystems)指出包含碘和氟原子的化合物也可用作對比增強(qiáng)劑 氟-順磁金屬離子組合也可用于氟-19-成像，特別是開鏈絡(luò)合物，在WO 94/22368(Molecular Biosystems)中例如是 在EP 292306(TERUMO Kabushiki Kaisha)中例如是 R＝——CH2CF3， 對于環(huán)狀化合物，在EP 628 316(TERUMO Kabushiki Kaisha)中例如是
DE 4317588(Schering)指出氟原子-稀土金屬組合也可用于NMR-光譜溫度測量 其中Ln是指稀土La、Pr、Dy、Eu。
雖然在包含氟和碘元素的化合物中在兩個(gè)核之間沒有發(fā)生相互作用，但在包含氟和順磁性中心(基團(tuán)、金屬離子)的化合物中的確發(fā)生強(qiáng)的相互作用，其表現(xiàn)為氟核的弛豫時(shí)間縮短。該作用的大小取決于金屬離子之未成對電子的數(shù)量(Gd3+＞Mn2+＞Fe3+＞Cu2+)，而且還取決于順磁離子和19F原子之間的消除。
金屬離子存在越多的未成對電子，而且它們與氟越接近，則氟核弛豫時(shí)間的縮短就越大。
弛豫時(shí)間的縮短隨著距順磁離子的距離而變化，該弛豫時(shí)間的縮短在所有含不均勻自旋數(shù)的核中都是明顯的，因此在質(zhì)子中也是如此，而釓化合物由此在核自旋斷層X射線照相法(Magnevist、Prohance、Omniscan、Dotarem)中廣泛用作造影劑。
但是在1H-MR成像(1H-MRI)中，測量質(zhì)子的弛豫時(shí)間T1或T2并用于成像，即、主要是水的質(zhì)子，而不是氟核的弛豫時(shí)間。弛豫時(shí)間縮短的定量量度是弛豫性(relaxivity)(L/mmol·s)。順磁離子的絡(luò)合物成功地用于縮短弛豫時(shí)間。在下表中示出了一些市售制劑的弛豫性

在這些化合物中，僅在質(zhì)子和釓離子之間發(fā)生了相互作用。對于這些在水中的造影劑，由此觀察到約4L/mmol·s的弛豫性。
因此，對于MR成像已成功地使用了用于氟-19-成像的氟化合物以及不含氟的化合物，前者中使用了氟核的縮短弛豫時(shí)間，而后者中則測量了水的質(zhì)子的弛豫時(shí)間。
在順磁性造影劑中引入含全氟碳的基團(tuán)，即、組合已知僅對氟成像化合物合適的性質(zhì)，利用用于質(zhì)子成像的化合物也足以令人驚奇地快速增加了與水的質(zhì)子有關(guān)的弛豫性。其現(xiàn)在已達(dá)到了10-50L/mmol·s的值，而與之相比，在上表中一些市售產(chǎn)品的值在3.5-3.8L/mmol·s之間。
由DE 196 03 033.1中已知包含全氟烷基的金屬絡(luò)合物。但是，這些化合物不能令人滿意地用于所有應(yīng)用中。因此，仍需要使惡性腫瘤、淋巴結(jié)以及壞死組織顯影的造影劑。
惡性腫瘤成群地轉(zhuǎn)移至區(qū)域淋巴結(jié)中，由此有可能還牽涉多個(gè)淋巴結(jié)站。因此，在約50-69％的惡性腫瘤患者中發(fā)現(xiàn)了淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移瘤(Elke，Lymphographie，InFrommhold，Stender，Thurn(編輯)，臨床和實(shí)際中的放射學(xué)診斷(Radiologische Diagnostik in Klinik und Praxis)，第IV卷，ThiemeVerlag Stuttgart，第7版，434-496，1984)。淋巴結(jié)之轉(zhuǎn)移性侵害的診斷對于治療和診斷惡性疾病是非常重要的。利用現(xiàn)代成像法(CT、US和MRI)，還不足以檢測出惡性腫瘤的淋巴轉(zhuǎn)移部位，這是因?yàn)樵诖蠖鄶?shù)情況下，僅使用淋巴結(jié)的大小作為診斷標(biāo)準(zhǔn)。因此，在未增大的淋巴結(jié)中的小轉(zhuǎn)移瘤(＜2cm)不能與未被惡性腫瘤侵害的淋巴結(jié)增生區(qū)別(Steinkamp等人，聲波照相術(shù)及核自旋斷層X射線照相術(shù)頸部反應(yīng)性淋巴結(jié)增生和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移瘤的區(qū)別診斷(Sonographie undKemspintomographieDifferential Diagnostik von reaktiver Lymphknoten-vergroesserung und Lymphknotenmetastasen am Hals)，Radiol.Diagn.33158，1992)。
如果具有轉(zhuǎn)移瘤侵害的淋巴結(jié)和增生淋巴結(jié)能夠用特定的造影劑區(qū)分，將是非常令人希望的。
已知直接X射線淋巴照相術(shù)(在已準(zhǔn)備好的淋巴管中注射油性造影劑懸浮液)是一種侵入性方法，其并不經(jīng)常使用，而且僅可使小的淋巴引流站顯影。
熒光標(biāo)記的葡聚糖也可在動物試驗(yàn)中經(jīng)驗(yàn)性地使用，能夠在間隙給藥后觀察淋巴引流。所有通常在間隙/皮內(nèi)給藥后用于使淋巴軌跡和淋巴結(jié)顯影的標(biāo)記物具有以下共同點(diǎn)它們是具有顆粒性質(zhì)的物質(zhì)(“顆?！保缛橐汉秃廖⒕w懸浮液)或者是大的聚合物(參見上述WO90/14846)。但是，由于它們不具有局部以及全身性的相容性，而且它們的淋巴通路小，上述制劑證明對于非直接淋巴照相術(shù)仍然是不適合的。
因?yàn)槭沽馨徒Y(jié)顯影對于在癌癥患者中早期檢測轉(zhuǎn)移瘤侵害是重中之重，仍非常需要淋巴結(jié)特異性的造影劑制劑，用于診斷淋巴系統(tǒng)的相應(yīng)變化。
最高可能的造影劑濃度和高的穩(wěn)定性，與診斷相關(guān)性的、在幾個(gè)淋巴站中具有最均勻可能淋巴濃度一樣，也是令人希望的。由于快速而且完全排泄出造影劑，在整個(gè)機(jī)體中的負(fù)擔(dān)應(yīng)保持較低。如果在給藥造影劑后的幾小時(shí)內(nèi)，盡可能早地快速啟動，對于放射學(xué)實(shí)踐也是重要的。良好的相容性是必須的。
大部分是由于該原因，希望得到淋巴特異性的造影劑，該造影劑在診斷期間能夠使原發(fā)性腫瘤以及可能的淋巴轉(zhuǎn)移顯影。
醫(yī)學(xué)中另一個(gè)重要的領(lǐng)域是檢測、定位并監(jiān)測壞死或梗塞。因此，心肌梗塞不是一個(gè)靜止不變的過程，而是一個(gè)動態(tài)的過程，其持續(xù)較長的時(shí)間(數(shù)周至數(shù)月)。該疾病的發(fā)展大約分為三個(gè)階段，但這三個(gè)階段之間并沒有嚴(yán)格的區(qū)分。第一階段，心肌梗塞的發(fā)展，其包括梗塞后的24小時(shí)，在此期間，由心內(nèi)膜下至心肌的破壞象沖擊波(波前現(xiàn)象)一樣發(fā)展。第二階段，早已存在梗塞，包括如同治愈過程發(fā)生的纖維形成(纖維化)區(qū)域的穩(wěn)定。第三階段，愈合的梗塞，在所有被破壞的組織被纖維疤痕組織替換后開始。在此期間，發(fā)生廣泛的修復(fù)過程。
到目前為止，尚不知任何精確且可靠的方法能夠在活著的患者中診斷出心肌梗塞的當(dāng)前階段。為評估心肌梗塞，知道梗塞中丟失的組織有多大比例以及丟失發(fā)生點(diǎn)是特別重要的，這是因?yàn)橹委燁愋腿Q于該知識。
梗塞不僅發(fā)生在心肌，也可發(fā)生在其他組織中，特別是腦中。
雖然梗塞可在某些程度上治愈，但在壞死—局部組織死亡中，僅可防止或者至少降低對殘留組織和器官的有害后遺癥。壞死有多種方式發(fā)展創(chuàng)傷、化學(xué)品、氧缺乏或者由于輻射。與梗塞的情況相同，有關(guān)壞死的范圍以及類型的知識對于進(jìn)一步的醫(yī)學(xué)治療是非常重要的。
因此，以前已有人試圖在非侵入性過程中使用造影劑來提高梗塞及壞死的定位，例如用閃爍法或者核自旋斷層掃描法。文獻(xiàn)中有許多報(bào)道都報(bào)告了使用卟啉對壞死組織進(jìn)行顯影。但是，所達(dá)到的結(jié)果卻是相互矛盾的圖片。因此，Winkelman和Hoyes在Nature，200，903(1967)中描述了錳-5，10，15，20-四(4-磺酸苯基)-卟啉(TPPS)選擇性地累積在腫瘤的壞死部分中。
然而，Lyon等人(Magn.Res.Med.4，24(1987))觀察到錳-TPPS分散在身體中，特別是在腎、肝、腫瘤、以及小部分的肌肉中。在此情況下，有利的是在腫瘤中的濃度僅在第4天以及僅在作者將劑量由0.12mmol/kg增加至0.2mmol/kg后達(dá)到其峰值。因此，作者稱TPPS在腫瘤中是非特異性的吸收。Bockhurst等人在Acta Neurochir 60，347(1994，同上)也報(bào)道MnTPPS選擇性地結(jié)合腫瘤細(xì)胞。
Foster等人(J.Nucl.Med.26，756(1985))發(fā)現(xiàn)111In-5，10，15，20-四(4-N-甲基-吡啶鎓)-卟啉(TMPyP)沒有累積在壞死部分中，而是累積在活的邊緣層中。由以上可以推導(dǎo)，卟啉—組織相互作用是存在的，而且是明顯的，但并不是必要的。
在Circulation第90卷第4號部分2第1468頁，摘要2512(1994)中，Ni等人報(bào)道他們用錳-四苯基-卟啉(Mn-TPP)和釓-間卟啉(Gd-MP)使梗塞區(qū)域顯影。在國際專利申請WO95/31219中，在梗塞及壞死顯影中使用了上述兩種物質(zhì)。作者M(jìn)archal和Ni寫到(見實(shí)施例3)，對于化合物Gd-MP，梗塞-腎的金屬含量高，類似于非梗塞器官中的含量，但是在梗塞組織中比心肌高9倍(實(shí)施例1)。令人驚奇的是，對于梗塞患者M(jìn)RI中的信號強(qiáng)度比與2.10或2.19情況中的健康組織相比更高。其他的金屬卟啉描述在德國專利申請DE19835082(Schering AG)中。
卟啉趨于蓄積在皮膚中，這導(dǎo)致光致敏作用。致敏作用可持續(xù)數(shù)天，甚至數(shù)周。這在使用卟啉作為診斷試劑時(shí)是不期望的副作用。另外，卟啉的治療指數(shù)非常低，這是因?yàn)槔鐚τ贛n-TPPS，僅在劑量為0.2mmol/kg時(shí)才起作用，而LD50卻已接近0.5mmol/kg。
用于壞死及梗塞顯影且不衍生于卟啉骨架的造影劑描述在DE19744003(Schering AG)、DE19744004(Schering AG)以及WO99/17809(EIPX)中。但是到目前為止，在壞死及梗塞顯影中仍沒有令人滿意的化合物。
本發(fā)明的目的是由以下通式I包含全氟烷基和極性基團(tuán)的絡(luò)合物實(shí)現(xiàn)的 其中Rf是全氟直鏈或支鏈碳鏈，具有-CnF2nE的通式，其中E代表端氟、氯、溴、碘或氫原子，而n代表4-30的數(shù)；K代表通式II的金屬絡(luò)合物 其中R1代表氫原子或者原子序數(shù)為21-29、31-33、37-39、42-44、49或57-83的金屬離子等價(jià)物，其條件是至少兩個(gè)R1代表金屬離子等價(jià)物，R2和R3相互獨(dú)立地代表氫原子、C1-C7烷基、芐基、苯基、-CH2OH
或-CH2-OCH3，而且U代表-C6H4-O-CH2-ω-、-(CH2)1-5-ω-、亞苯基、-CH2-NHCO-CH2-CH(CH2COOH)-C6H4-ω-、-C6H4-(OCH2CH2)0-1-N(CH2COOH)-CH2-ω-或者任選插有一個(gè)或者多個(gè)氧原子、1-3個(gè)-NHCO基團(tuán)或1-3個(gè)-CONH基團(tuán)或者被1-3個(gè)-(CH2)0-5COOH基團(tuán)取代的C1-12亞烷基或者C7-12-C6H4O基團(tuán)，其中ω代表與-CO-結(jié)合的部位，或者通式III的金屬絡(luò)合物 其中R1與以上定義相同，R4代表氫原子或者R1中提到的金屬離子等價(jià)物，而U1代表-C6H4-O-CH2-ω-，其中ω代表與-CO-結(jié)合的部位，或者通式IV的金屬絡(luò)合物 其中
R1和R2與以上定義相同，或者VA或VB的金屬絡(luò)合物 其中R1與以上定義相同，或者通式VI的金屬絡(luò)合物 其中R1與以上定義相同，或者通式VII的金屬絡(luò)合物 其中R1與以上定義相同，U1代表-C6H4-O-CH2-ω-，其中ω代表與-CO-結(jié)合的部位，在基團(tuán)K中，任選存在的游離酸基團(tuán)可任選地以有機(jī)和/或無機(jī)堿或氨基酸或氨基酰胺的鹽的形式存在，G代表在至少三個(gè)位置處官能化并選自于以下基團(tuán)a)-g)的基團(tuán) (h)使得G代表基團(tuán)(c)或(d)，而R代表選自于通式II和V的絡(luò)合物，R必須不可與通式I的基團(tuán)K相同，如果Z代表δ-C(O)CH2O(CH2)2-ε，其中α代表G與絡(luò)合物K連接的部位，β是G與基團(tuán)R的連接部位，而γ代表G與Z連接的部位，Z代表以下基團(tuán) γ-C(O)CH2O(CH2)2-ε，其中γ代表Z與基團(tuán)G連接的部位，而ε代表Z與全氟代基團(tuán)Rf的連接部位，R代表選自于通式II-VII之絡(luò)合物K的極性基團(tuán)，其中R1代表氫原子或者原子序數(shù)為20-29、31-33、37-39、42-44、49或57-83的金屬離子等價(jià)物，基團(tuán)R2、R3、R4、U和U1與上述定義相同，其中如果G代表基團(tuán)(c)或(d)，而R代表選自于通式II和V的絡(luò)合物，R必須不可與通式I的基團(tuán)K相同，如果Z代表δ-C(O)CH2O(CH2)2-ε，或者R代表葉酸基團(tuán)，或者R代表通過-CO-或SO2-或者直接鍵與基團(tuán)G連接并有2-30個(gè)碳原子的碳鏈，其可為直鏈或支鏈、飽和或不飽和的，并任選插有1-10個(gè)氧原子、1-5個(gè)-NHCO-基團(tuán)、1-5個(gè)-CONH-基團(tuán)、1-2個(gè)硫原子、1-5個(gè)-NH-基團(tuán)、或者1-2個(gè)亞苯基，還可任選地被1-2個(gè)OH基團(tuán)、1-2個(gè)NH2基團(tuán)、1-2個(gè)-COOH基團(tuán)、或者1-2個(gè)-SO3H基團(tuán)取代，或者任選被1-8個(gè)OH基團(tuán)、1-5個(gè)-COOH基團(tuán)、1-2個(gè)SO3H基團(tuán)、1-5個(gè)NH2基團(tuán)、1-5個(gè)C1-C4烷氧基取代，以及l(fā)、m、p相互獨(dú)立地是1或2的整數(shù)。
如果根據(jù)本發(fā)明的化合物用于NMR診斷中，信號傳遞基團(tuán)的金屬離子必須是順磁性的。這些金屬特別是原子數(shù)為21-29、42、44和58-70的元素的二價(jià)或三價(jià)離子。合適的離子例如是鉻(III)離子、鐵(II)離子、鈷(II)離子、鎳(II)離子、銅(II)離子、鐠(III)離子、釹(III)離子、釤(III)離子和鐿(III)離子。因?yàn)樘貏e強(qiáng)的磁矩，釓(III)、忒(terbium)(III)、鏑(III)、鈥(III)、鉺(III)、鐵(III)、和錳(II)離子是特別優(yōu)選的。
當(dāng)本發(fā)明的化合物用于核醫(yī)學(xué)(放射診斷和放射治療)時(shí)，金屬離子必須是放射活性的。例如，原子數(shù)為27、29、31-33、37-39、43、49、62、64、70、75和77的元素的放射性同位素是合適的。優(yōu)選锝、鎵、銦、錸、和釔。
如果本發(fā)明的化合物用于X射線診斷，金屬離子優(yōu)選衍生于更高原子數(shù)的元素，以實(shí)現(xiàn)足夠的X射線吸收。發(fā)現(xiàn)包含原子數(shù)為25、26和39以及57-83的元素的生理相容性絡(luò)合物鹽的診斷劑適合于該目的。
優(yōu)選錳(II)、鐵(II)、鐵(III)、鐠(III)、釹(III)、釤(III)、釓(III)、鐿(III)和鉍(III)離子，特別優(yōu)選鏑(III)離子和釔(III)離子。
任選存在于R1上的酸性氫原子，例如未被中心離子取代的氫原子，可任選地完全或者部分被無機(jī)和/或有機(jī)堿或者氨基酸或者氨基酸酰胺的陽離子置換。
合適的無機(jī)陽離子例如是鋰離子、鉀離子、鈣離子，特別是鈉離子。合適的有機(jī)堿陽離子是伯胺、仲胺或者叔胺，例如乙醇胺、二乙醇胺、嗎啉、葡糖胺、N，N-二甲基葡糖胺，特別是N-甲基葡糖胺。合適的氨基酸陽離子例如是賴氨酸、精氨酸、和鳥氨酸，以及酸性或者中性氨基酸的酰胺。
特別優(yōu)選的通式I化合物是具有通式II、III、VB或VII之大環(huán)化合物K者。
金屬絡(luò)合物K中的基團(tuán)U優(yōu)選代表-CH2-或C6H4-O-CH2-ω，其中ω代表與-CO-的連接部位。
通式II之大環(huán)化合物中的烷基R2和R3可以是直鏈或支鏈的，例如可以是甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、和1，2-二甲基丙基。R2和R3相互獨(dú)立地優(yōu)選為氫或者C1-4烷基。
在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，R2代表甲基，而R3代表氫。
通式II之大環(huán)化合物K中的芐基或苯基R2或R3也可在環(huán)中被取代。
通式I中的極性基團(tuán)R在優(yōu)選實(shí)施方案中代表絡(luò)合物K，其中除Gd3+絡(luò)合物或者M(jìn)n2+絡(luò)合物外，也可以是Ca2+絡(luò)合物。通式II、III、VA或VII的絡(luò)合物K特別優(yōu)選作為極性基團(tuán)R。作為R1特別優(yōu)選地為原子數(shù)20、25或64的金屬離子等價(jià)物。
在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，極性基團(tuán)R具有以下定義-C(O)CH2CH2SO3H-C(O)CH2OCH2CH2OCH2CH2OH-C(O)CH2OCH2CH2OH-C(O)CH2OCH2CH(OH)CH2OH-C(O)CH2NH-C(O)CH2COOH-C(O)CH2CH(OH)CH2OH-C(O)CH2OCH2COOH-SO2CH2CH2COOH-C(O)-C6H3-(m-COOH)2-C(O)CH2O(CH2)2-C6H3-(m-COOH)2-C(O)CH2O-C6H4-m-SO3H-C(O)CH2NHC(O)CH2NHC(O)CH2OCH2COOH-C(O)CH2OCH2CH2OCH2COOH-C(O)CH2OCH2CH(OH)CH2O-CH2CH2OH-C(O)CH2OCH2CH(OH)CH2OCH2-CH(OH)-CH2OH-C(O)CH2SO3H-C(O)CH2CH2COOH-C(O)CH(OH)CH(OH)CH2OH-C(O)CH2O[(CH2)2O]1-9-CH3-C(O)CH2O[(CH2)2O]1-9-H-C(O)CH2OCH(CH2OH)2-C(O)CH2OCH(CH2OCH2COOH)2-C(O)-C6H3-(m-OCH2COOH)2-CO-CH2O-(CH2)2O(CH2)2O-(CH2)2O(CH2)2OCH3在上述基團(tuán)中，優(yōu)選-C(O)CH2O[(CH2)2O]4-CH3。
在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，極性基團(tuán)R代表葉酸基團(tuán)。
在根據(jù)本發(fā)明的通式I化合物中，還優(yōu)選其中Rf代表-CnF2n+1的化合物。優(yōu)選n為4-15的數(shù)。特別優(yōu)選的基團(tuán)是-C4F9、-C6F13、-C8F17和-C14F29以及在實(shí)施例中提到的化合物的基團(tuán)。
通式I中在至少三個(gè)位置被官能化的基團(tuán)G代表“骨架”，在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中代表賴氨酸基團(tuán)(a)或(b)。
Z代表通式I中表示的連接基團(tuán)，優(yōu)選是以下基團(tuán) 可根據(jù)本領(lǐng)域已知的方法由以下羧酸制備通式I之包含全氟烷基和極性基團(tuán)的絡(luò)合物 其中K、G、R、Z、Rf、l、m和p如上所定義，通式IIa的羧酸 其中R5代表氫原子或者原子序數(shù)為21-29、31-33、37-39、42-44、49或57-83的金屬離子等價(jià)物或羧基保護(hù)基，R2、R3和U與上述定義相同，或者通式IIIa的羧酸 其中R4、R5和U1與上述定義相同，或者通式IVa的羧酸 其中R5和R2與以上定義相同，或者Va或Vb的羧酸 其中R5與以上定義相同，或者通式VIa的羧酸 其中R5與以上定義相同，或者通式VIIa的羧酸 其中R5和U1與上述定義相同，在任選活化形式下與通式VIII的胺在偶聯(lián)反應(yīng)中進(jìn)行反應(yīng) 其中G、R、Z、Rf、m和p與上述定義相同，然后任選斷裂任選存在的保護(hù)基，形成通式I的金屬絡(luò)合物，或者如果R5代表保護(hù)基，則可在按照本領(lǐng)域已知的方法于隨后的步驟中斷裂這些保護(hù)基后與至少一種原子數(shù)為21-29、31-33、37-39、42-44、49或57-83的元素的金屬氧化物或者金屬鹽反應(yīng)，然后如果需要，任選存在的酸性氫原子可被無機(jī)和/或有機(jī)堿、氨基酸或氨基酸酰胺的陽離子取代。
所用的通式IIa-VIIa的羧酸既可以是已知的化合物，也可根據(jù)實(shí)施例中描述的方法制備。因此，通式IIa的羧酸可根據(jù)DE19652386來制備。通式IIIa的羧酸可按照與該申請之實(shí)施例4類似的方法來制備。通式IVa的羧酸也可根據(jù)DE19728954制備。
通式VA化合物的前體是N3-(2，3-二氧代嗎啉基乙基)-N6-(乙氧基羰基甲基)-3，6-二氮雜-辛烷二酸，該化合物描述在EP263059中。
通式VB的化合物衍生于異構(gòu)體二亞乙基三胺五乙酸，其通過中心N原子上的乙酸進(jìn)行結(jié)合。該DTPA描述在DE19507819和DE19508058中。
通式VI的化合物衍生于N-(羧甲基)-N-[2-(2，6-二氧代-4-嗎啉基)-乙基]-甘氨酸，該化合物的制備描述在J.Am.Oil.Chem.Soc.(1982)，59(2)，104-107中。
通式VII的化物衍生于1-(4-羧基甲氧基芐基)-亞乙基二胺四乙酸，后者的制備描述在美國專利4,622,420中。
通式VIII化合物的制備詳細(xì)地描述在本申請的實(shí)施例中，而且可按照類似于實(shí)施例中描述的方法來制備。
已經(jīng)表明，根據(jù)本發(fā)明的金屬絡(luò)合物特別適合于NMR診斷和X射線診斷，但也可用于放射診斷和放射治療中。因此，本發(fā)明的目的還在于根據(jù)本發(fā)明包含全氟烷基和極性基團(tuán)的金屬絡(luò)合物在制備用于NMR診斷和X射線診斷、特別是淋巴造影、腫瘤診斷、以及梗塞顯影和壞死顯影的造影劑中的應(yīng)用。根據(jù)本發(fā)明的化合物特別適合于間隙淋巴造影以及靜脈淋巴造影。另外，它們也可用于血管空間的顯影(血池劑)。
本發(fā)明的目的還在于提供包括至少一種根據(jù)本發(fā)明的生理相容性化合物以及任選在藥劑學(xué)中常規(guī)使用的添加劑的藥物組合物。
本發(fā)明化合物的特征在于具有非常好的全身相容性以及在三個(gè)連續(xù)的淋巴結(jié)站中更高的淋巴結(jié)濃度(這對于i.v.淋巴系造影術(shù)尤其有利)。因此它們尤其適合用于MRT淋巴造影術(shù)中根據(jù)本發(fā)明的化合物還非常適合于檢測和定位血管疾病，這是因?yàn)樗鼈冊诮o藥后僅分散在血管內(nèi)的空間中。借助于核自旋斷層照相法，根據(jù)本發(fā)明的化合物還可區(qū)分具有良好血液供應(yīng)的組織和血液供應(yīng)差的組織，并因此診斷局部缺血。當(dāng)使用根據(jù)本發(fā)明的造影劑時(shí)，由于貧血，也可使梗塞組織與周圍健康或者缺血組織區(qū)分開來。如果這一點(diǎn)例如能夠區(qū)別心肌梗塞和心肌缺血，將是特別重要的。
與以前用作血池劑的大分子化合物如Gd-DTPA-聚賴氨酸相比，根據(jù)本發(fā)明的化合物還顯示出更高的T1-馳豫性，由此其特征在于NMR顯影時(shí)信號強(qiáng)度增加。另外，因?yàn)樗鼈冊谘嚎臻g中具有更長的停留時(shí)間，本發(fā)明的化合物還可以相對較小的劑量給藥(例如≤50μmol的Gd/l體重)。但是，根據(jù)本發(fā)明的化合物更為快速且完全地從身體內(nèi)消除。
根據(jù)本發(fā)明的化合物還表現(xiàn)出在血管滲透性升高的區(qū)域如腫瘤中蓄積，這使得對組織灌注成為可能，提供了測量組織中血液體積的可能性，選擇性地縮短了馳豫時(shí)間或者血液密度，并能夠肉眼觀察血管的滲透性。此等生理學(xué)數(shù)據(jù)在使用細(xì)胞外造影劑如Gd-DTPA(Magnevist)時(shí)不能得到。這些因素提升了它們在核自旋斷層掃描和計(jì)算機(jī)X射線斷層掃描術(shù)的現(xiàn)代顯影法中的應(yīng)用特別是診斷惡性腫瘤，細(xì)胞生長繁殖抑制、抗炎或者血管舒張治療中的早期治療控制，低灌注區(qū)域(如在心肌中)的早期檢測，血管疾病的血管造影術(shù)，以及不育或感染炎癥的檢測和診斷。
制備根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物是按照本領(lǐng)域已知的方法進(jìn)行的，其中根據(jù)本發(fā)明的絡(luò)合物以及任選添加的藥劑學(xué)中常規(guī)使用的添加劑，懸浮或者溶解在含水介質(zhì)中，然后任選對懸浮液或溶液進(jìn)行滅菌。合適的添加劑例如是生理無害的緩沖劑(如三甲胺)、配位劑的添加劑(如二亞乙基三胺五乙酸)或者弱的絡(luò)合物或者相應(yīng)于根據(jù)本發(fā)明的金屬絡(luò)合物的Ca絡(luò)合物，或者如果需要添加電解質(zhì)如氯化鈉，或者如果需要添加抗氧劑如抗壞血酸。
如果根據(jù)本發(fā)明的藥物在水或者生理鹽水溶液中的懸浮液或溶液是用于腸道或者非胃腸道給藥或其他目的，它們可與一種或多種藥劑學(xué)上常規(guī)使用的輔劑(例如甲基纖維素、乳糖、甘露醇)和/或表面活性劑(如卵磷脂、Tween、Myrj)和/或用于口味校正的調(diào)味劑(如精油)混合。
基本上無需分離絡(luò)合物就可制得根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物。在任何情況下，在螯合時(shí)需要特別小心，以使根據(jù)本發(fā)明的絡(luò)合物基本上沒有未絡(luò)合的毒性金屬離子。
這可例如借助顏色指示劑例如二甲苯酚橙通過制備過程中的對照滴定來確保。因此，本發(fā)明還涉及制備絡(luò)合物及其鹽的方法。最后還需純制經(jīng)分離的絡(luò)合物。
在體內(nèi)給藥根據(jù)本發(fā)明的藥物時(shí)，其可與合適的載體如血清或生理鹽水溶液以及其他的蛋白如人血清白蛋白(HAS)一起給藥。
根據(jù)本發(fā)明的藥物通常是經(jīng)由非胃腸道途徑給藥，優(yōu)選i.v.途徑給藥。它們也可通過血管內(nèi)或間隙/皮內(nèi)途徑給藥，這取決于待研究的身體血管或組織。
根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物優(yōu)選包含0.1μmol-2mol/l的絡(luò)合物，劑量通常為0.0001-5mmol/kg。
根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物符合作為核自旋斷層掃描用造影劑的適用性的諸多要求。在口服或者非胃腸道給藥后，它們特別適合于通過增強(qiáng)相互強(qiáng)度來增強(qiáng)借助核自旋斷層掃描得到的影像的信息值。它們還具有高的有效性和良好的相容性，前者對于身體內(nèi)負(fù)荷盡可能最小量的外來物質(zhì)是必須的，而后者對于保持研究的非侵入性則是必須的。
根據(jù)本發(fā)明的藥物具有良好的水溶性和低滲透壓，這使得制備高濃度的溶液成為可能，也使循環(huán)系統(tǒng)的體積負(fù)擔(dān)保持在合理的范圍內(nèi)，并抵消體液的稀釋作用。另外，根據(jù)本發(fā)明的藥物不僅在體外表現(xiàn)出高的穩(wěn)定性，而且在體內(nèi)也表現(xiàn)出令人吃驚的高穩(wěn)定性，使得本身毒性但結(jié)合在絡(luò)合物上的離子在新的造影劑完全排出的時(shí)間內(nèi)僅極低量地釋放和交換。
通常情況下，根據(jù)本發(fā)明的藥物在用作NMR診斷劑時(shí)的給藥劑量為0.0001-5mmol/kg，優(yōu)選為0.005-0.5mmol/kg。
根據(jù)本發(fā)明的絡(luò)合物也可有利地用作體內(nèi)NMR分光鏡檢法的易感劑(suscetibility reagent)和位移劑(shift reagent)。
基于它們有利的放射活性性質(zhì)、以及包含其中的絡(luò)合物的良好穩(wěn)定性，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物還適合用作放射診斷劑。此等應(yīng)用及相應(yīng)的劑量具體描述于例如以下文獻(xiàn)中Radiotracers for Medical Application，CRC Press，Boca Raton，F(xiàn)lorida。
根據(jù)本發(fā)明的化合物及藥物組合物也可用于正電子發(fā)射斷層掃描術(shù)中，其中使用正電子發(fā)射同位素，例如43Sc、44Sc、52Fe、55Co、68Ga和86Y(Heiss，W. D.；Phelps，M.E.；Positron Emission Tomography of Brain，Springer Verlag Berlin，Heidelberg，New York 1983)。
根據(jù)本發(fā)明的化合物還足以令人驚奇地可用于在沒有血腦屏障的區(qū)域中區(qū)分惡性和良性腫瘤。
本發(fā)明化合物的特征還在于它們可由身體中完全消除，并因此具有良好的耐受性。
因?yàn)楦鶕?jù)本發(fā)明的物質(zhì)蓄積在惡性腫瘤(不在健康組織中擴(kuò)散，但腫瘤血管的滲透性高)中，因此它們還可支持惡性腫瘤的放射治療。放射治療與放射診斷的區(qū)別在于所用同位素的量及種類不同。放射治療的目的是用高能量但作用范圍盡可能小的短波輻射破壞腫瘤細(xì)胞。為此目的，所用絡(luò)合物中包含的金屬(如鐵或釓)的相互作用與電離輻射(如X射線)或者中子射線一起使用。通過該作用，金屬絡(luò)合物定位的部位(如惡性腫瘤)處的局部輻射劑量顯著增加。為在惡性組織中產(chǎn)生相同的輻射，在使用本發(fā)明的金屬絡(luò)合物時(shí)，可大大降低對健康組織的輻射，并由此避免對患者的副作用。根據(jù)本發(fā)明的金屬絡(luò)合物結(jié)合物因此還適合用作惡性腫瘤放射治療中的放射增感物質(zhì)(例如使用Mossbauer效應(yīng)或者在中子捕捉治療中)。合適的β發(fā)射離子例如是46Sc、47Sc、48Sc、72Ga、73Ga和90Y。合適的短半衰期的α發(fā)射離子例如是211Bi、212Bi、213Bi和214Bi，其中優(yōu)選212Bi。合適的發(fā)射光子和電子的離子是158Gd，其可由157Gd通過質(zhì)子捕捉來得到。
如果根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物用于R.L.Mills等人(Nature，第336卷(1988)，787頁)建議的各種放射療法，則中心離子必須是衍生于Mossbauer同位素，例如57Fe或151Eu。
體內(nèi)給藥本發(fā)明的藥物時(shí)，該藥物可與合適的載體一起給藥，例如血清、或者生理鹽水以及其他蛋白質(zhì)，如人血清白蛋白。在此情況下，劑量取決于細(xì)胞疾病的類型、所用的金屬離子以及造影方法的類型。
根據(jù)本發(fā)明的藥物通常是以非胃腸道途徑給藥，優(yōu)選靜脈(i.v.)給藥。如以上所討論的，它們也可肌肉內(nèi)或間隙/皮內(nèi)給藥，這取決于待研究的身體血管或者組織。
根據(jù)本發(fā)明的藥物尤為適合作為X射線造影劑，其中需要特別強(qiáng)調(diào)的是，用本發(fā)明的藥物進(jìn)行生化—藥理學(xué)研究時(shí)，沒有檢測到用含碘造影劑時(shí)已知的過敏樣反應(yīng)。因?yàn)樵诟吖軌簠^(qū)域中的有利吸收性質(zhì)，本發(fā)明的藥物對于數(shù)字減少技術(shù)(digital subtraction techniques)是特別有價(jià)值的。
通常情況下，根據(jù)本發(fā)明的藥物在用作X射線造影劑時(shí)，類似于葡甲胺-diatrizoate實(shí)施例，給藥劑量為0.1-5mmol/kg，優(yōu)選為0.25-1mmol/kg。
具體而言，與細(xì)胞外造影劑相比，用根據(jù)本發(fā)明的造影劑可達(dá)到更高的血液濃度。在靜脈給藥后，本發(fā)明的造影劑僅分散在靜脈空間內(nèi)，并因此與細(xì)胞外造影劑相比具有決定性的優(yōu)勢。
具體實(shí)施例方式
以下實(shí)施例用于更為詳細(xì)的說明本發(fā)明，而不是對本發(fā)明范圍的限制。
產(chǎn)量128.9g(96％理論值)無色晶體粉末。元素分析計(jì)算值C51.07 H5.09 F15.14 N7.44實(shí)測值C51.25 H5.18 F15.03 N7.58
產(chǎn)量286g(93％理論值)的無色固體。元素分析計(jì)算值C36.30 H2.83 F41.01 N6.05 S3.46實(shí)測值C36.18 H2.94 F40.87 N5.98 S3.40
產(chǎn)量243.5g(97％理論值)無定形固體。元素分析計(jì)算值C37.60 H3.28 F38.89 N6.75 S3.86實(shí)測值C37.15 H3.33 F38.78 N6.68 S3.81
產(chǎn)量53.7g(93％理論值)無色粘稠油。元素分析計(jì)算值C33.83 H4.94 F3.34 N5.84 S33.69實(shí)測值C33.75 H5.05 F3.29 N5.78 S33.75
產(chǎn)量43.0g(定量)無色固體。元素分析計(jì)算值C27.68 H5.01 F39.17 N6.79 S3.89實(shí)測值C27.60 H5.13 F39.09 N6.68 S3.81
產(chǎn)量28.21g(81％理論值)無色固體。
水含量11.0％元素分析(以無水物質(zhì)計(jì))計(jì)算值C31.78 H4.84 F22.49 N8.78 S2.23 Gd10.95實(shí)測值C31.74 H4.98 F22.39 N8.69 S2.15 Gd10.87
產(chǎn)量31.61g(91％理論值)粘稠油。元素分析計(jì)算值C40.80 H6.71 F22.39 N6.80 S2.22實(shí)測值C40.72 H6.82 F22.30 N6.75 S2.14
產(chǎn)量19.18g(67％理論值)無色無定形固體。
水含量9.8％元素分析(以無水物質(zhì)計(jì))計(jì)算值C28.80 H4.25 F23.47 N7.12 S2.33 Gd11.48 Na1.67實(shí)測值C28.67 H4.34 F23.38 N7.03 S2.27 Gd11.37 Na1.74
產(chǎn)量16.77g(定量)無色固體。元素分析計(jì)算值C31.04 H3.04 F46.38 N8.04 S4.60實(shí)測值C30.97 H3.15 F46.31 N7.98 S4.51
產(chǎn)量19.02g(69％理論值)無色固體。
水含量11.3％元素分析(以無水物質(zhì)計(jì))計(jì)算值C35.03 H4.04 F16.82 N10.21 S1.67 Gd16.38實(shí)測值C34.96 H4.13 F16.74 N10.16 S1.61 Gd16.33實(shí)施例4a2-[4-(3-氧雜丙酸乙酯)]-苯乙酸甲酯在200g(1.204mol)4-羥基苯乙酸甲酯、212g(2mol)碳酸鈉于2000ml丙酮中的混合物內(nèi)添加233.8g(1.4mol)2-溴乙酸乙酯，然后回流5小時(shí)。過濾出固體，然后真空蒸發(fā)至干。殘留物在硅膠上進(jìn)行色譜純制(洗脫劑正己烷/乙酸乙酯＝15∶1)。
產(chǎn)量288.5g(95％理論值)無色油。元素分析計(jì)算值C61.90 H6.39實(shí)測值C61.75 H6.51
產(chǎn)量359.2g(96％理論值)無色粘稠油。元素分析計(jì)算值C47.28 H4.57 Br24.16實(shí)測值C47.19 H4.71 Br24.05實(shí)施例4c2-[4-(3-氧雜丙酸乙基酯)]-苯基-2-[1-(1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-7-基]-乙酸甲酯將603g(3.5mol)1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷溶解在6000ml氯仿中，添加350g(1.057mol)實(shí)施例4b的標(biāo)題化合物，然后在室溫下攪拌過夜。用3000ml水萃取3次。在硫酸鎂上干燥有機(jī)相，然后真空蒸發(fā)至干。殘留物未作純制即用于下一步反應(yīng)中(3d)。
產(chǎn)量448g(定量)粘稠油。元素分析計(jì)算值C59.70 H8.11 N13.26實(shí)測值C59.58 H8.20 N13.18
產(chǎn)量403g(69％理論值)無色固體。
水含量10.2％元素分析(以無水物質(zhì)計(jì))計(jì)算值C51.98 H6.18 N10.10實(shí)測值C51.80 H6.31 N10.01
產(chǎn)量511g(定量)無定形固體。
水含量11.0％元素分析(以無水物質(zhì)計(jì))計(jì)算值C40.67 H4.41 Gd22.19 N7.98實(shí)測值C40.51 H4.52 Gd22.05 N8.03
產(chǎn)量21.02g(69％理論值)無色固體。
水含量11.2％元素分析(以無水物質(zhì)計(jì))計(jì)算值C37.36 H3.66 F15.22 Gd14.82 N7.92 Na2.17 S1.51實(shí)測值C37.28 H3.74 F15.14 Gd14.75 N8.03 Na2.23 S1.46
產(chǎn)量19.60g(72％理論值)粘稠油。元素分析計(jì)算值C49.41 H6.75 F17.03 N7.39 S1.69實(shí)測值C49.35 H6.82 F16.92 N7.32 S1.62
產(chǎn)量8.11g(57％理論值)無色物定形固體。
水含量9.6％元素分析(以無水物質(zhì)計(jì))計(jì)算值C30.70 H3.08 Gd17.48 N7.78 Na2.56 S1.78實(shí)測值C30.58 H3.19 Gd17.42 N7.71 Na2.68 S1.72
產(chǎn)量27.21g(79％理論值)粘稠油。元素分析計(jì)算值C47.03 H5.64 F22.58 N6.85 S2.24實(shí)測值C46.94 H5.58 F22.65 N6.84 S2.31
產(chǎn)量22.66g(定量)無色固體。元素分析計(jì)算值C44.48 H5.75 F24.92 N7.56 S2.47實(shí)測值C44.59 H5.81 F25.03 N7.46 S2.52
產(chǎn)量22.94g(78％理論值)無色固體。
水含量7.9％元素分析(以無水物質(zhì)計(jì))計(jì)算值C42.22 H5.29 F16.95 Gd8.25 N8.82 S1.68實(shí)測值C42.15 H5.41 F16.87 Gd8.13 N8.70 S1.60
產(chǎn)量11.89g(61％理論值)無色無定形固體。
水含量10.2％元素分析(以無水物質(zhì)計(jì))計(jì)算值C32.97 H3.47 F17.39 Gd16.93 N9.05 Na1.24.S1.73實(shí)測值C32.90 H3.53 F17.31 Gd16.87 N8.92 Na1.33 S1.67
產(chǎn)量133.4g(94％理論值)無色油。元素分析計(jì)算值C71.48 H7.82實(shí)測值C71.61 H7.92實(shí)施例7b5，6-二(芐氧基)-3-氧雜-己酸將130g(336.4mmol)實(shí)施例7a的標(biāo)題化合物溶解在200ml二氯甲烷中，然后在0℃下添加100ml三氟乙酸。在室溫下攪拌4小時(shí)，然后蒸發(fā)至干。殘留物由戊烷/乙醚中結(jié)晶。
產(chǎn)量102.2g(92％理論值)蠟狀固體。元素分析計(jì)算值C69.07 H6.71實(shí)測值C69.19 H6.82
產(chǎn)量75.53g(87％理論值)無色固體。
水含量10.1％元素分析(以無水物質(zhì)計(jì))計(jì)算值C37.48 H3.84 F22.39 Gd10.90 N8.74 S2.22實(shí)測值C37.39 H4.02 F22.29 Gd10.75 N8.70 S2.22
產(chǎn)量63.5g(定量)無色固體。
水含量9.8％元素分析(以無水物質(zhì)計(jì))計(jì)算值C37.48 H3.84 F22.39 Gd10.90 N8.74 S2.22實(shí)測值C37.39 H4.03 F22.31 Gd10.78 N8.65 S2.20
產(chǎn)量11.14g(90％理論值)無色無定形固體。
水含量4.3％元素分析(以無水物質(zhì)計(jì))計(jì)算值C41.51 H4.29 F19.93 N7.78 Gd9.70 S1.98實(shí)測值C41.45 H4.38 F19.84 N7.70 Gd9.58 S1.90
產(chǎn)量8.89g(定量)無色固體。
水含量3.1％元素分析(以無水物質(zhì)計(jì))計(jì)算值C35.03 H3.99 F22.42 Gd10.92 N8.75 S2.23實(shí)測值C34.95 H4.12 F22.30 Gd10.78 N8.71 S2.18實(shí)施例8a6-N-芐氧羰基-2-N-[5，6-二(芐氧基)-3-氧雜-己?；鵠-賴氨酸-[1-(4-全氟辛基磺?；?-哌嗪]-酰胺將20g(24.08mmol)實(shí)施例1c的標(biāo)題化合物、9.91g(30mmol)實(shí)施例7b的標(biāo)題化合物和3.45g(30mmol)N-羥基琥珀酰亞胺溶解在100ml二甲基甲酰胺中，然后在0℃下添加9.28g(45mmol)N，N-二環(huán)己基碳二亞胺。在0℃下攪拌3小時(shí)，然后攪拌過夜。過濾出沉淀的脲，真空蒸發(fā)濾液至干，然后在硅膠上進(jìn)行色譜純制(洗脫劑二氯甲烷/乙醇＝20∶1)產(chǎn)量24.50g(89％理論值)粘稠油。元素分析計(jì)算值C47.29 H4.14 F28.26 N4.90 S2.81實(shí)測值C47.14 H4.26 F28.17 N4.91 S2.69
產(chǎn)量17.65g(定量)無色固體。元素分析計(jì)算值C44.05 H4.10 F32.02 N5.55 S3.18實(shí)測值C43.96 H4.21 F31.94 N5.48 S3.24實(shí)施例8c6-N-[1，4，7-三(羧酸甲基)-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-10-(戊?；?3-氮雜-4-氧代-5-甲基-5-基)]-賴氨酸-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺，Gd-絡(luò)合物將15g(14.87mmol)實(shí)施例8b的標(biāo)題化合物、1.73g(15mmol)N-羥基琥珀酰亞胺、1.27g(30mmol)氯化鋰和9.48g(15mmol)1，4，7-三(羧酸甲基)-10-(3-氮雜-4-氧代-5-甲基-5-基)-戊酸-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷，Gd-絡(luò)合物在略微加熱下溶解于100ml二甲基亞砜中。在10℃下添加5.16g(25mol)N，N-二環(huán)己基碳二亞胺，然后攪拌過夜。將溶液傾倒在1500ml丙酮中并攪拌10分鐘。過濾出沉淀固體，然后通過色譜純制(硅膠RP-18，洗脫劑水/乙醇/乙腈梯度)。
產(chǎn)量19.28g(80％理論值)無色固體。
水含量10.3％元素分析(以無水物質(zhì)計(jì))計(jì)算值C41.51 H4.29 F19.93 Gd9.70 N7.78 S1.98實(shí)測值C41.37 H4.40 F19.88 Gd9.58 N7.67 S1.85
產(chǎn)量28.07g(95％理論值)無色固體。元素分析計(jì)算值C46.99 H4.19 F26.32 N6.85 S2.61實(shí)測值C47.08 H4.32 F26.21 N6.75 S2.54
產(chǎn)量16.7g(67％理論值)無色固體。
水含量7.9％元素分析(以無水物質(zhì)計(jì))計(jì)算值C36.58 H4.43 F12.14 Gd17.74 N11.06 S1.14實(shí)測值C36.7 H4.54 F12.03 Gd17.65 N10.95 S1.21
產(chǎn)量19.13g(42％理論值)無色固體。元素分析計(jì)算值C61.03 H7.61 N8.13實(shí)測值C60.92 H7.75 N8.04
產(chǎn)量21.51g(67％理論值)無色固體。元素分析計(jì)算值C47.32 H4.82 F27.07 N4.70實(shí)測值C47.26 H5.01 F26.94 N4.59
產(chǎn)量15.5g(定量)無色固體。元素分析計(jì)算值C40.27 H4.90 F34.93 N6.06實(shí)測值C40.15 H4.99 F34.87 N5.94
過濾出沉淀的固體，然后通過色譜純制(硅膠RP-18洗脫劑水/乙醇/乙腈梯度)。
產(chǎn)量19.86g(57％理論值)無色固體。
水含量11.3％元素分析(以無水物質(zhì)計(jì))計(jì)算值C38.58 H4.74 F15.04 Gd14.64 N9.13實(shí)測值C38.47 H4.91 F14.95 Gd14.57 N9.04
產(chǎn)量24.96g(93％理論值)無色固體。元素分析計(jì)算值C29.35 H1.45 F42.37 N7.35 S4.21實(shí)測值C29.28 H1.61 F42.15 N7.25 S4.15
產(chǎn)量18.43g(定量)乳白色固體。元素分析計(jì)算值C32.49 H2.15 F45.98 N7.98 S4.57實(shí)測值C32.29 H2.35 F45.69 N7.81 S4.40
產(chǎn)量19.74g(72％理論值)無色固體。
水含量11.8％元素分析(以無水物質(zhì)計(jì))計(jì)算值C35.55 H3.72 F16.77 Gd16.33 N10.18 S1.67實(shí)測值C35.48 H3.84 F16.58 Gd16.24 N10.07 S1.58
產(chǎn)量26.3g(84.6％理論值)上述標(biāo)題化合物，為無色且非常粘稠的油。元素分析計(jì)算值C33.23 H2.61 F55.85實(shí)測值C33.29 H2.61 F55.90b)3-氧雜-2H，2H，4H，4H，5H，5H-全氟十三烷酸在室溫下將20.0g(34，58mmol)實(shí)施例12a)的標(biāo)題化合物懸浮在200ml由甲醇和0.5M氫氧化鈉溶液(2∶1)組成的混合物中，然后溫?zé)嶂?0℃。在60℃下反應(yīng)12小時(shí)后，通過與AmberliteIR120(H+形式)陽離子交換樹脂混合，進(jìn)行后處理，由此中和澄清的反應(yīng)混合物，抽濾出交換樹脂，對如此得到的甲醇—水濾液進(jìn)行抽真空，直至達(dá)到干燥的狀態(tài)。所得的無定形油狀殘留物在硅膠上用乙酸乙酯/正己烷(1∶3)作為洗脫劑進(jìn)行純制。
產(chǎn)量16.0g(88.6％理論值)上述標(biāo)題化合物，為無色且非常粘稠的油。元素分析計(jì)算值C27.60 H1.35 F61.85實(shí)測值C27.58 H1.36 F61.90c)1，7-二{[1，4，7-三(羧酸甲基)-10-(3-氮雜-4-氧代-5-甲基-5-基-戊?；?]-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷}-二亞乙基三胺，二釓-絡(luò)合物在攪拌下，于40℃將2.48g[(3.94mmol)；相對于所用二亞乙基三胺為2.05當(dāng)量]10-(4-羧基-1-甲基-2-氧代-3-氮雜丁基)-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-1，4，7-三乙酸的Gd絡(luò)合物(根據(jù)DE專利申請19728954C1的實(shí)施例31h制備)、和167mg無水氯化鋰(3.94mmol)溶解在40ml無水二甲基亞砜中，然后在該溫度下與總共453mg(3.94mmol)的N-羥基琥珀酰亞胺混合。冷卻至室溫后，所得反應(yīng)溶液與814mg(3.946mmol)的N，N′-二環(huán)己基碳二亞胺混合，然后在室溫下攪拌2小時(shí)。所得活性酯的懸浮液與198.3mg(1.92mmol)溶解在5ml無水二甲基亞砜中的二亞乙基三胺混合，在室溫下攪拌12小時(shí)。為進(jìn)行后處理，反應(yīng)溶液與足夠的丙酮混合，直至上述標(biāo)題化合物完全沉淀出來，抽濾沉淀物，干燥，放入水中，過濾不溶的二環(huán)己基脲，濾液在AMICONYM-3超濾膜(截止3000Da)上脫鹽，并除去低分子量組分。保留物隨后凍干。
產(chǎn)量1.85g(72.7％理論值)無色凍干物。
水含量(Karl-Fischer)3.89％元素分析(以無水物質(zhì)計(jì))計(jì)算值C38.03 H5.24 N13.73 Gd23.71實(shí)測值C37.98 H5.20 N13.69 Gd23.78d)1，7-二{[1，4，7-三(羧酸甲基)-10-(3-氮雜-4-氧代-5-甲基-5-基-戊酰基)]-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷}-4-(3-氧雜-2H，2H，4H，4H，5H，5H-全氟十三烷?；?-二亞乙基三胺，二釓-絡(luò)合物將3.23g(2.44mmol)實(shí)施例12c)的標(biāo)題化合物溶解在由30ml二甲基亞砜和3ml四氫呋喃組成的混合物中，在50℃和氮?dú)夥障聦⑸鲜鋈芤褐械渭?.27g(2.44mmol)實(shí)施例12b)的標(biāo)題化合物在15ml四氫呋喃和15ml二甲基亞砜中的溶液。在0℃下分批添加總共1.80g(3.66mmol)的EEDQ[2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氫喹啉]，然后在室溫下攪拌過夜。所得的反應(yīng)溶液與足夠的丙酮混合，直至上述標(biāo)題化合物完全沉淀出來，抽濾沉淀物，干燥，放入水中，過濾出不溶的組分，濾液在AMICONYM-3超濾膜(截止3000Da)上進(jìn)行超濾，用于完全脫鹽以及由低分子量組分中純制標(biāo)題化合物。保留物進(jìn)行凍干。
產(chǎn)量3.54g(79.4％理論值)無色凍干物。
水含量(Karl-Fischer)5.87％元素分析(以無水物質(zhì)計(jì))計(jì)算值C35.43 H4.07 N9.95 F17.64 Gd17.18實(shí)測值C35.42 H4.01 N9.89 F17.67 Gd17.18實(shí)施例13a)2-N-三氟乙酰基-6-N-芐氧羰基-L-賴氨酸將100.0g(356.7mmol)6-N-芐氧羰基-L-賴氨酸溶解在由1000ml三氟乙酸乙酯和500ml乙醇組成的混合物中，然后在室溫下攪拌24小時(shí)。蒸發(fā)至干，殘留物由二異丙基醚中結(jié)晶。
產(chǎn)量128.9g(96％理論值)無色晶體粉末。
熔點(diǎn)98.5℃元素分析計(jì)算值C51.07 H5.09 N7.44 F15.14實(shí)測值C51.25 H5.18 N7.58 F15.03b)2-N-三氟乙?；?6-N-芐氧羰基-L-賴氨酸[1-(4-全氟辛基磺?；?哌嗪]-酰胺將125.0g(332.0mmol)實(shí)施例1a)的標(biāo)題化合物和188.7g(332.0mmol)1-全氟辛基磺?；哙?根據(jù)DE19603033制備)溶解在750ml四氫呋喃中，在0℃下向該溶液中添加164.2g(0.664mmol)的EEDQ(2-乙氧基-1，2-二氫喹啉-1-甲酸乙酯)并在室溫下攪拌過夜。真空蒸發(fā)至干，然后在硅膠上進(jìn)行色譜純制(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝20∶1)。
產(chǎn)量286.0g(93％理論值)無色固體。
熔點(diǎn)92℃元素分析計(jì)算值C36.30 H2.83 N6.05 F41.01 S3.46實(shí)測值C36.18 H2.94 N5.98 F40.87 S3.40c)6-N-芐氧羰基-L-賴氨酸-[1-(4-全氟辛基磺?；?-哌嗪]-酰胺于0℃在1小時(shí)的時(shí)間內(nèi)將氨氣引入至280.0g(302.2mol)實(shí)施例1b)的標(biāo)題化合物在2000ml乙醇中的溶液內(nèi)。在0℃下攪拌4小時(shí)。蒸發(fā)至干，殘留物在水中攪拌。過濾出固體，然后在50℃下真空干燥。
產(chǎn)量243.5g(97.0％理論值)無定形固體。元素分析計(jì)算值C37.60 H3.28 N6.75 F38.89 S3.86實(shí)測值C37.55 H3.33 N6.68 F38.78 S3.81d)L-賴氨酸-[1-(4-全氟辛基磺?；?-哌嗪]-酰胺將13c)中制得的化合物200.0g(240.8mmol)溶解在1000ml乙醇中，與5.0g鈀催化劑(Pd 20％，C)混合，然后在室溫和氫氣氛下(1atm)氫化，直至觀察到不再吸收氫氣。抽濾出催化劑，用乙醇徹底洗滌(三次，每次約100ml)，然后真空蒸發(fā)至干。得到標(biāo)題化合物，其為非常粘稠黃色油。
產(chǎn)量162.5g(96.9％理論值)元素分析計(jì)算值C31.04 H3.04 N8.05 F46.38 S4.60實(shí)測值C31.11 H3.09 N8.08 F46.33 S4.62e)6N-2N-二-{4-[2，3-二-(N，N-二(叔丁氧基羰基甲基)-氨基)-丙基]-苯基}-3-氧雜-丙?；?L-賴氨酸-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺將5.25g(7.72mmol)的4-[2，3-二-(N，N-二(叔丁氧基羰基甲基)-氨基)-丙基]苯基}-3-氧雜-丙酸和781.0mg(7.72mmol)三乙胺溶解在50ml二氯甲烷中。在-15℃下于5分鐘內(nèi)滴加1.16g(8.5mmol)氯甲酸異丁酯在10ml二氯甲烷中的溶液，然后在-15℃下再攪拌20分鐘。將溶液冷卻至-25℃，然后在30分鐘內(nèi)滴加2.68g(3.86mmol)實(shí)施例13d)的標(biāo)題化合物和2.12g(21.0mmol)三乙胺在70ml四氫呋喃中的溶液，然后在-15℃下再攪拌30分鐘，接著在室溫下攪拌過夜。在后處理時(shí)，真空蒸發(fā)溶劑，殘留的油狀殘留物溶解在250ml氯仿中。每次用100ml的10％氯化銨水溶液萃取氯仿相2次，在硫酸鎂上干燥有機(jī)相，然后真空蒸發(fā)至干。殘留物在硅膠上進(jìn)行色譜純制(洗脫劑二氯甲烷/乙醇＝20∶1)。
產(chǎn)量5.37g(68.8％理論值)無色且非常粘稠的油。元素分析計(jì)算值C52.27 H6.43 N5.54 F15.97 S1.59實(shí)測值C52.22 H6.51 N5.49 F15.99 S1.63f)6N-2N-二-{4-[2，3-二-(N，N-二(羧酸甲基)-氨基)-丙基]-苯基}-3-氧雜-丙?；?L-賴氨酸-[1-(4-全氟辛基磺?；?-哌嗪]-酰胺，八鈉鹽將5.0g(2.47mmol)實(shí)施例13e)的標(biāo)題化合物溶解在60ml無水二氯甲烷中。在0℃下與總共75ml三氟乙酸逐滴混合。在室溫下反應(yīng)12小時(shí)后，真空蒸發(fā)至干。殘留物與100ml水混合，并重新真空蒸發(fā)至干。所得殘留物溶解在200ml蒸餾水中，上述標(biāo)題化合物的水溶液用乙醚萃取2次，每次用60ml乙醚。所得的產(chǎn)物水溶液與水混合達(dá)到總共300ml的體積，過濾出不溶的成分。濾液在AMICONYM-3超濾膜(截止3000Da)上進(jìn)行超濾，其用于完全脫鹽以及由低分子量組分中純制標(biāo)題化合物。保留物與水混合達(dá)到總共200ml的體積，然后用15％氫氧化鈉溶液將溶液的pH值調(diào)節(jié)為10.0。隨后凍干該堿性的水溶液。
得到4.0g(92.8％理論值)八鈉鹽形式的標(biāo)題化合物，其為無定形凍干物。
水含量5.37％元素分析(以無水物質(zhì)計(jì))計(jì)算值C38.46 H3.28 N6.41 F18.47 S1.83 Na10.52實(shí)測值C38.42 H3.31 N6.39 F18.51 S1.87 Na10.38g)6N-2N-二-{4-[2，3-二-(N，N-二(羧甲基)-氨基)-丙基]-苯基}-3-氧雜-丙酰基-L-賴氨酸-[1-(4-全氟辛基磺?；?-哌嗪]-酰胺，二錳絡(luò)合物，四鈉鹽將1.94g(1.11mmol)實(shí)施例13f)的標(biāo)題化合物溶解在100ml蒸餾水中，所得溶液與1M鹽酸溶液混合，由此將pH值調(diào)節(jié)為4.0。在80℃下分批地與0.25g(2.22mmol)碳酸錳(II)混合。所得溶液溶液回流5小時(shí)。冷卻至室溫后，與1N氫氧化鈉溶液混合，同時(shí)劇烈攪拌，將產(chǎn)物水溶液的pH值調(diào)節(jié)為7.2，然后在AMICONYM-3超濾膜(截止3000Da)上脫鹽并除去低分子量組分。保留物隨后凍干。
產(chǎn)量1.80g(92.0％理論值)標(biāo)題化合物，為無色凍干物。
水含量(Karl-Fischer)7.28％元素分析(以無水物質(zhì)計(jì))計(jì)算值C38.07 H3.25 F18.28 Mn6.22 N6.34 Na5.20 S1.81實(shí)測值C38.01 H3.29 F18.29 Mn6.21 N6.36 Na5.28 S1.78
產(chǎn)量21.59g(38％理論值)黃色固體。
水含量2.1％元素分析(以無水物質(zhì)計(jì))計(jì)算值C43.10 H3.54 F25.76 N11.29 S2.56實(shí)測值C43.02 H3.62 F25.68 N11.21 S2.48b)2-N-[(N-蝶酰基)-L-谷氨?；鵠-賴氨酸-[1-(4-全氟辛基磺?；?哌嗪]-酰胺在20g(15,95mmol)實(shí)施例14a的標(biāo)題化合物中添加200ml氫溴酸在冰乙酸中的溶液(48％)，然后在40℃下攪拌2小時(shí)。冷卻至0℃，滴加2000ml乙醚，然后過濾沉淀出的固體。真空干燥(60℃)后，得到18.96g(99％理論值)黃色晶體固體。元素分析計(jì)算值C37.01 H3.27 Br6.65 F26.90 N12.83 S2.67實(shí)測值C36.91 H3.42 Br6.31 F29.75 N12.72 S2.56c)6-N-[1，4，7-三(羧酸甲基)-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-10-(戊?；?3-氮雜-4-氧代-5-甲基-5-基]-2-N-[(N-蝶?；鵠-L-谷氨?；鵠賴氨酸-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺，Gd-絡(luò)合物將0.92g(8mmol)N-羥基琥珀酰亞胺、0.68g(16mol)氯化鋰和5.04g(8mmol)1，4，7-三(羧酸甲基)-10-(3-氮雜-4-氧代-5-甲基-5-基)-1，4，7-10-四氮雜環(huán)十二烷，Gd-絡(luò)合物在略微加熱下溶解于80ml二甲基亞砜中。在10℃下添加2.06g(10mol)N，N-二環(huán)己基碳二亞胺，然后在室溫下攪拌3小時(shí)。在該反應(yīng)溶液中添加5g(4.16mmol)實(shí)施例14b的標(biāo)題化合物和10ml吡啶，在室溫下攪拌過夜。將溶液傾倒在1000ml丙酮并攪拌10分鐘。
過濾出沉淀的固體，然后通過色譜純制(硅膠RP-18，洗脫劑由水/乙醇/乙腈組成的梯度)。溶解在水中，用氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為7.4，然后凍干。
產(chǎn)量3.87g(53％理論值)黃色固體。
水含量5.8％元素分析(以無水物質(zhì)計(jì))計(jì)算值C38.36 H3.74 F18.42 Gd8.97 N12.78 Na1.31 S1.83實(shí)測值C38.28 H3.85 F18.33 Gd8.85 N12.69 Na1.42 S1.75
產(chǎn)量30.94g(92％理論值)無色粘稠油。元素分析計(jì)算值C40.63 H4.19 F31.21 N5.41 S3.10實(shí)測值C40.75 H4.08 F31.29 N5.58 S3.25b)2-N-(3，6，9，12-四氧雜十三烷酰基)-賴氨酸[1-(4-全氟辛基磺?；?-哌嗪]-酰胺將53.96g(52.15mmol)實(shí)施例15a的標(biāo)題化合物溶解在500ml乙醇中，然后添加6g鈀催化劑(10％Pd/C)。在室溫下氫化。過濾出催化劑，然后真空蒸發(fā)濾液至干。
產(chǎn)量43.0g(定量)無色固體。元素分析計(jì)算值C36.01 H4.14 F35.86 N6.22 S3.56實(shí)測值C27.60 H5.13 F39.09 N6.68 S3.81c)6-N-[1，4，7-三(羧酸甲基)-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-10-(戊?；?3-氮雜-4-氧代-5-甲基-5-基)]-2-N-(3，6，9，12-四氧雜十三烷?；?-賴氨酸[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺，Gd-絡(luò)合物將21.84g(24.25mmol)實(shí)施例15b的標(biāo)題化合物、2.79g(24.25mmol)N-羥基琥珀酰亞胺、2.12g(50mmol)氯化鋰和15.27g(24.25mmol)1，4，7-三(羧酸甲基)-10-[(3-氮雜-4-氧代-5-甲基-5-基)]-戊酸]-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷，Gd-絡(luò)合物在略微加熱下溶解于200ml二甲基亞砜中。在10℃下添加8.25g(40mmol)N，N-二環(huán)己基碳二亞胺，然后攪拌過夜。將溶液傾倒在3000ml丙酮中并攪拌10分鐘。過濾出沉淀的固體，然后通過色譜純制(硅膠RP-18，洗脫劑水/乙醇/乙腈梯度)。
產(chǎn)量28.21g(81％理論值)無色固體。
水含量11.0％元素分析(以無水物質(zhì)計(jì))計(jì)算值C36.53 H4.33 F21.36 N8.34 S2.12 Gd10.40實(shí)測值C31.74 H4.98 F22.39 N8.69 S2.15 Gd10.87
將50g(60.20mmol)實(shí)施例1c的標(biāo)題化合物和7.10g(70mmol)三乙胺溶解在250ml無水四氫呋喃中，然后在50℃下向該溶液中滴加7.33g(60mol)丙磺酸內(nèi)酯在50ml四氫呋喃中的溶液，然后在60℃下攪拌3小時(shí)。添加200ml的5％鹽酸溶液，并在室溫下攪拌5分鐘。分離有機(jī)相，在硫酸鎂上干燥，然后真空蒸發(fā)至干。殘留物在硅膠上進(jìn)行色譜純制(洗脫劑二氯甲烷/丙酮＝15∶1)。
產(chǎn)量45.16g(79％理論值)無色粘稠油。元素分析計(jì)算值C36.56 H3.49 F33.90 N5.88 S6.73實(shí)測值C36.72 H3.35 F33.79 N5.78 S6.75b)2-N-(丙基-3-磺酸)-賴氨酸[1-(4-全氟辛基磺?；?-哌嗪]-酰胺將49.68g(52.15mmol)實(shí)施例16a的標(biāo)題化合物溶解在500ml乙醇中，然后添加6g鈀催化劑(10％Pd/C)。在室溫下氫化。過濾出催化劑，然后真空蒸發(fā)濾液至干。
產(chǎn)量42.69g(定量)無色固體。元素分析計(jì)算值C30.81 H3.32 F39.46 N6.84 S7.83實(shí)測值C30.64 H4.1 F39.29 N6.68 S7.89c)6-N-[1，4，7-三(羧酸甲基)-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-10-(戊?；?3-氮雜-4-氧代-5-甲基-5-基)]-2-N-(丙基-3-磺酸)-賴氨酸[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺，Gd-絡(luò)合物將19.85g(24.25mmol)實(shí)施例16b的標(biāo)題化合物、2.79g(24.25mmol)N-羥基琥珀酰亞胺、2.12g(50mmol)氯化鋰和15.27g(24.25mmol)1，4，7-三(羧酸甲基)-10-[(3-氮雜-4-氧代-5-甲基-5-基)-戊酸]-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷，Gd-絡(luò)合物在略微加熱下溶解于200ml二甲基亞砜中。在10℃下添加8.25g(40mmol)N，N-二環(huán)己基碳二亞胺，然后攪拌過夜。將溶液傾倒在3000ml丙酮中并攪拌10分鐘。過濾出沉淀的固體，然后通過色譜純制(硅膠RP-18，洗脫劑水/乙醇/乙腈組成的梯度)。
產(chǎn)量28.13g(81％理論值)無色固體。
水含量11.0％元素分析(以無水物質(zhì)計(jì))計(jì)算值C33.27 H3.70 F22.36 N8.73 S4.44 Gd10.89實(shí)測值C32.41 H3.88 F22.49 N8.69 S4.35 Gd10.97
產(chǎn)量52.24g(81％理論值)無色粘稠油元素分析計(jì)算值C35.76 H3.66 F30.05 N5.21 S8.95實(shí)測值C35.75 H3.55 F30.19 N5.08 S9.04b)2-N，N-二(丙基-3-磺酸)-賴氨酸[1-(4-全氟辛基磺?；?-哌嗪]-酰胺將53.74g(52.15mmol)實(shí)施例17a的標(biāo)題化合物溶解在500ml乙醇中，然后添加6g鈀催化劑(10％Pd/C)。在室溫下氫化。過濾出催化劑，然后真空蒸發(fā)濾液至干。
產(chǎn)量49.06g(定量)無色固體。元素分析計(jì)算值C30.64 H3.54 F34.33 N5.96 S10.23實(shí)測值C30.69 H3.71 F34.19 N6.08 S10.38c)6-N-[1，4，7-三(羧酸甲基)-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-10-(戊酰基-3-氮雜-4-氧代-5-甲基-5-基)]-2-N，N-二(丙基-3-磺酸)-賴氨酸[1-(4-全氟辛基磺?；?-哌嗪]-酰胺，Gd-絡(luò)合物，二鈉鹽將38.76g(24.25mmol)實(shí)施例17b的標(biāo)題化合物、2.79g(24.25mmol)N-羥基琥珀酰亞胺、2.12g(50mmol)氯化鋰和15.27g(24.25mmol)1，4，7-三(羧酸甲基)-10-[(3-氮雜-4-氧代-5-甲基-5-基)-戊酸]-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷，Gd-絡(luò)合物在略微加熱下溶解于200ml二甲基亞砜中。在10℃下添加8.25g(40mmol)N，N-二環(huán)己基碳二亞胺，然后攪拌過夜。將溶液傾倒在3000ml丙酮中并攪拌10分鐘。過濾出沉淀的固體，然后通過色譜純制(硅膠RP-18，洗脫劑水/乙醇/乙腈組成的梯度)。
產(chǎn)量31.63g(81％理論值)無色固體。
水含量11.0％元素分析(以無水物質(zhì)計(jì))計(jì)算值C32.07 H3.57 F20.06 N7.83 S5.97 Gd9.76 Na2.86實(shí)測值C31.94 H3.48 F20.19 N7.69 S5.85 Gd9.87 Na2.99
產(chǎn)量140.47g(96％理論值)無色晶體粉末。元素分析計(jì)算值C50.46 H4.23 P17.10 N4.20實(shí)測值C51.35 H4.18 F17.03 N4.28b)2-N-三氟乙?；?L-谷氨酸-5-芐基酯-N-二(2-羥基乙基)-酰胺將24.9g(24.08mmol)實(shí)施例18a的標(biāo)題化合物、2.53g(24.08mmol)二乙醇胺和2.77g(24.08mmol)N-羥基琥珀酰亞胺溶解在150ml二甲基甲酰胺中，然后在0℃下向該溶液中添加8.25g(40mmol)N，N-二環(huán)己基碳二亞胺。在0℃下攪拌3小時(shí)，然后攪拌過夜。過濾出沉淀的脲，真空蒸發(fā)濾液至干，然后在硅膠上進(jìn)行色譜純制(洗脫劑二氯甲烷/乙醇＝20∶1)。
產(chǎn)量9.11g(90％理論值)粘稠油。元素分析計(jì)算值C51.43 H5.51 F13.56 N6.66實(shí)測值C51.22 H5.41 F13.40 N6.75c)N-三氟乙?；?L-谷氨酸-N-二(2-羥基乙基)-單酰胺將21.92g(52.15mmol)實(shí)施例18b的標(biāo)題化合物溶解在500ml乙醇中，然后添加3g鈀催化劑(10％Pd/C)。在室溫下氫化。過濾出催化劑，然后真空蒸發(fā)濾液至干。
產(chǎn)量43.0g(定量)無色固體。元素分析計(jì)算值C40.01 H5.19 F17.26 N8.48實(shí)測值C39.84 H5.13 F17.09 N8.68d)三氟乙酰基-L-谷氨酸-N-二(2-羥基乙基)-酰胺-5-(1-(4-全氟辛基磺?；?-哌嗪)-酰胺將10.96g(33.2mmol)實(shí)施例18a的標(biāo)題化合物和18.87g(33.2mmol)1-全氟辛基磺?；?哌嗪(根據(jù)DE19603033制備)溶解在80ml四氫呋喃中，然后在0℃下添加16.42g(66.4mmol)的EEDQ(2-乙氧基-1，2二氫喹啉-1-甲酸乙酯)并在室溫下攪拌過夜。真空蒸發(fā)至干，然后在硅膠上進(jìn)行色譜純制(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝20∶1)。
產(chǎn)量30.93g(93％理論值)無色固體。元素分析計(jì)算值C39.61 H2.89 F35.66 N6.19 S3.54實(shí)測值C39.68 H2.74 F35.81 N6.13 S3.40e)L-谷氨酸-N-二(2-羥基乙基)-酰胺-5-[1-(4-全氟辛基磺?；?-哌嗪]-酰胺在0℃下于1小時(shí)內(nèi)將氨氣引入至30.24g(30.22mmol)實(shí)施例18b的標(biāo)題化合物在200ml乙醇中的溶液內(nèi)。隨后在0℃下攪拌4小時(shí)。蒸發(fā)至干，殘留物由水中吸附沉淀。過濾出固體，然后真空干燥(50℃)。
產(chǎn)量26.55g(97％理論值)無定形固體。元素分析計(jì)算值C41.12 H2.89 F35.66 N6.19 S3.54實(shí)測值C41.15 H2.83 F35.78 N6.28 S3.71f)N-[1，4，7-三(羧酸甲基)-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-10-(戊?；?3-氮雜4-氧代-5-甲基-5-基)]-L-谷氨酸-N-二(2-羥基乙基)-酰胺-5-[1-(4-全氟辛基磺?；?-哌嗪]-酰胺，Gd-絡(luò)合物將211.96g(24.25mmol)實(shí)施例18e的標(biāo)題化合物、2.79g(24.25mmol)N-羥基琥珀酰亞胺、2.12g(50mmol)氯化鋰和15.27g(24.25mmol)1，4，7-三(羧酸甲基)-10-[(3-氮雜-4-氧代-5-甲基-5-基)-戊酸]-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷，Gd-絡(luò)合物在略微加熱下溶解于200ml二甲基亞砜中。在10℃下添加8.25g(40mmol)N，N-二環(huán)己基碳二亞胺，然后攪拌過夜。將溶液傾倒在3000ml丙酮中并攪拌10分鐘.過濾出沉淀的固體，然后通過色譜純制(硅膠RP-18，洗脫劑水/乙醇/乙腈組成的梯度)。
產(chǎn)量27.43g(81％理論值)無色固體。
水含量11.0％元素分析(以無水物質(zhì)計(jì))計(jì)算值C34.41 H3.83 F23.13 N9.03 S2.30 Gd11.26實(shí)測值C34.34 H3.98 F23.29 N9.19 S2.15 Gd11.07
產(chǎn)量110.53g(91％理論值)粘稠油。元素分析計(jì)算值C50.00 H5.66 F11.86 N7.18實(shí)測值C50.17 H5.82 F11.80 N7.15b)N-三氟乙酰基-L-谷氨酸-5-芐基酯-[1-(4-全氟辛基磺?；?-哌嗪]-酰胺將25.05g(52.15mmol)實(shí)施例19a的標(biāo)題化合物溶解在500ml乙醇中，然后添加6g鈀催化劑(10％Pd/C)。在室溫下進(jìn)行氫化。過濾出催化劑，然后真空蒸發(fā)濾液至干。
產(chǎn)量20.36g(定量)無色固體。元素分析計(jì)算值C40.00 H5.42 F14.60 N7.18實(shí)測值C40.10 H5.53 F14.69 N7.28c)N-三氟乙?；?L-谷氨酸-N-二甲基-二(1，1-二羥基甲基)-酰胺-5-[1-(4-全氟辛基磺酰基)哌嗪]-酰胺將12.96g(33.2mmol)實(shí)施例19b的標(biāo)題化合物和18.87g(33.2mmol)1-全氟辛基磺?；?哌嗪(根據(jù)DE19603033制備)溶解在800ml四氫呋喃，然后在0℃下添加16.42g(66.4mmol)的EEDQ(2-乙氧基-1，2-二氫喹啉-1-甲酸乙酯)并在室溫下攪拌過夜。真空蒸發(fā)至干，然后在硅膠上進(jìn)行色譜純制(洗脫劑二氯甲烷/甲醇＝20∶1)。
產(chǎn)量28.42g(91％理論值)無色固體。元素分析計(jì)算值C31.93 H3.00 F40.40 N5.96 S3.41實(shí)測值C32.08 H2.94 F40.57 N5.88 S3.31d)L-谷氨酸-N-[二甲基-二(1，1-二羥基甲基)]-酰胺-5-[(1-4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺在0℃下向28.41g(30.2mmol)實(shí)施例19c的標(biāo)題化合物在200ml乙醇中的溶液內(nèi)引入氨氣1小時(shí)。隨后在0℃下攪拌4小時(shí)。蒸發(fā)至干，殘留物由水中吸附沉淀。過濾出固體然后真空干燥(50℃)。
產(chǎn)量24.74g(97％理論值)無定形固體。元素分析計(jì)算值C32.71 H3.46 F38.24 N6.63 S3.80實(shí)測值C32.75 H3.33 F38.38 N6.68 S3.81e)2-N-[1，4，7-三(羧酸甲基)-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-10-(戊?；?3-氮雜-4-氧代-5-甲基-5-基)]-L-谷氨酸-N-[二甲基-二(1，1-二羥基甲基)-酰胺]-5-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺，Gd-絡(luò)合物將20.48g(24.25mmol)實(shí)施例19d的標(biāo)題化合物、2.79g(24.25mmol)N-羥基琥珀酰亞胺、2.12g(50mmol)氯化鋰和15.27g(24.25mmol)1，4，7-三(羧酸甲基)-10-[(3-氮雜-4-氧代-5-甲基-5-基)-戊酸]-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷，Gd-絡(luò)合物在略微加熱下溶解于200ml二甲基亞砜中。在10℃下添加8.25g(40mmol)N，N-二環(huán)己基碳二亞胺，然后攪拌過夜。將溶液傾倒在3000ml丙酮中并攪拌10分鐘。過濾出沉淀的固體，然后通過色譜純制(硅膠RP-18，洗脫劑水/乙醇/乙腈組成的梯度)。
產(chǎn)量29.05g(83％理論值)無色固體。
水含量11.0％元素分析(以無水物質(zhì)計(jì))計(jì)算值C34.12 H3.91 F22.38 N8.73 S2.22 Gd10.90實(shí)測值C34.24 H3.98 F22.39 N8.69 S2.15 Gd10.87
產(chǎn)量27.28g(93％理論值)無色固體。元素分析計(jì)算值C35.35 H2.40 F43.01 N4.76 S3.63實(shí)測值C35.48 H2.51 F42.87 N4.73 S3.50b)N-三氟乙?；?L-谷氨酸-5-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺將21.92g(52.15mmol)實(shí)施例18a的標(biāo)題化合物溶解在500ml乙醇中，然后添加3g鈀催化劑(10％Pd/C)。在室溫下氫化。過濾出催化劑，然后真空蒸發(fā)濾液至干。
產(chǎn)量41.37g(定量)無色固體。元素分析計(jì)算值C28.76 H1.91 F47.89 N5.30 S4.04實(shí)測值C28.84 H2.03 F47.79 N5.28 S4.19c)N-三氟乙?；?L-谷氨酸-N-二(2-羥基乙基)-酰胺-5-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺將24.9g(24.08mmol)實(shí)施例18a的標(biāo)題化合物、2.53g(24.08mmol)二乙醇胺和2.77g(24.08mmol)N-羥基琥珀酰亞胺溶解在150ml二甲基甲酰胺中，然后在0℃下添加8.25g(40mmol)N，N-二環(huán)己基碳二亞胺。在0℃下攪拌3小時(shí)，然后攪拌過夜。過濾出沉淀的脲，真空蒸發(fā)濾液至干，然后在硅膠上進(jìn)行色譜純制(洗脫劑二氯甲烷/乙醇＝20∶1)。
產(chǎn)量9.11g(90％理論值)粘稠油。元素分析計(jì)算值C31.37 H2.75 F43.15 N6.36 S3.64實(shí)測值C31.22 H2.61 F43.30 N6.25 S3.81d)L-谷氨酸-N-二(2-羥基乙基)-酰胺-5-[1-(4-全氟辛基磺?；?哌嗪]-酰胺在0℃下向26.61g(30.22mmol)實(shí)施例18c的標(biāo)題化合物在200ml乙醇中的溶液內(nèi)引入氨氣1小時(shí)。隨后在0℃下攪拌4小時(shí)。蒸發(fā)至干，殘留物由水中吸附沉淀。過濾出固體并真空干燥(50℃)。
產(chǎn)量23.93g(97％理論值)無定形固體。元素分析計(jì)算值C30.89 H3.09 F39.56 N6.86 S3.93實(shí)測值C30.75 H3.13 F39.78 N6.75 S3.81e)N-[1，4，7-三(羧酸甲基)-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷-10-(戊?；?3-氮雜4-氧代-5-甲基-5-基)3-L-谷氨酸-N-二(2-羥基乙基)-酰胺-5-[1-(4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺，Gd-絡(luò)合物將16.43g(24.25mmol)實(shí)施例20d的標(biāo)題化合物、2.79g(24.25mmol)N-羥基琥珀酰亞胺、2.12g(50mmol)氯化鋰和15.27g(24.25mmol)1，4，7-三(羧酸甲基)-10-[(3-氮雜-4-氧代-5-甲基-5-基)-戊酸]-1，4，7，10-四氮雜環(huán)十二烷，Gd-絡(luò)合物在略微加熱下溶解于200ml二甲基亞砜中。在10℃下添加8.25g(40mmol)N，N-二環(huán)己基碳二亞胺，然后攪拌過夜。將溶液傾倒在3000ml丙酮并攪拌10分鐘。過濾出沉淀的固體，然后通過色譜純制(硅膠RP-18，洗脫劑水/乙醇/乙腈組成的梯度)。
產(chǎn)量28.10g(83％理論值)無色固體。
水含量11.0％元素分析(以無水物質(zhì)計(jì))計(jì)算值C34.41 H3.83 F23.13 N9.03 S2.30 Gd11.26實(shí)測值C34.44 H4.98 F23.19 N8.89 S2.15 Gd11.17
產(chǎn)量27.28g(93％理論值)無色固體。元素分析計(jì)算值C35.35 H2.40 F43.01 N4.76 S3.63實(shí)測值C35.48 H2.54 F42.87 N4.73 S3.40b)N-三氟乙?；?L-谷氨酸-5-[1-[4-全氟辛基磺酰基)-哌嗪]-酰胺將21.92g(52.15mmol)實(shí)施例21a的標(biāo)題化合物溶解在500ml乙醇中，然后添加3g鈀催化劑(10％Pd/C)。在室溫下氫化。過濾出催化劑，然后真空蒸發(fā)濾液至干。
產(chǎn)量41.37g(定量)無色固體。元素分析計(jì)算值C28.76 H1.91 F47.89 N5.30 S4.04實(shí)測值C28.84 H1.81 F47.79 N5.28 S4.16
實(shí)施例3的標(biāo)題化合物

*58ml血液/kg體重**僅從后腿得到的組織樣品***p.i.10分鐘和60分鐘時(shí)器官的總量，沒有其余身體部分
權(quán)利要求
1.以下通式I之包含全氟烷基和極性基團(tuán)的絡(luò)合物 其中Rf是全氟直鏈或支鏈碳鏈，具有-CnF2nE的通式，其中E代表端氟、氯、溴、碘或氫原子，而n代表4-30的數(shù)；K代表通式II的金屬絡(luò)合物 其中R1代表氫原子或者原子序數(shù)為21-29、31-33、37-39、42-44、49或57-83的金屬離子等價(jià)物，其條件是至少兩個(gè)R1代表金屬離子等價(jià)物，R2和R3相互獨(dú)立地代表氫原子、C1-C7烷基、芐基、苯基、-CH2OH或-CH2-OCH3，而且U代表-C6H4-O-CH2-ω-、-(CH2)1-5-ω-、亞苯基、-CH2-NHCO-CH2-CH(CH2COOH)-C6H4-ω-、-C6H4(OCH2CH2)0-1-N(CH2COOH)-CH2-ω-或者任選插有一個(gè)或者多個(gè)氧原子、1-3個(gè)-NHCO-基團(tuán)或者1-3個(gè)-CONH-基團(tuán)和/或被1-3個(gè)-(CH2)0-5COOH基團(tuán)取代的C1-12亞烷基或者C7-12-C6H4O基團(tuán)，其中ω代表與-CO-結(jié)合的部位，或者通式III的金屬絡(luò)合物 其中R1與以上定義相同，R4代表氫原子或者R1中提到的金屬離子等價(jià)物，而U1代表-C6H4-O-CH2-ω-，其中ω代表與-CO-結(jié)合的部位，或者通式IV的金屬絡(luò)合物 其中R1和R2與以上定義相同，或者VA或VB的金屬絡(luò)合物 其中R1與以上定義相同，或者通式VI的金屬絡(luò)合物 其中R1與以上定義相同，或者通式VII的金屬絡(luò)合物 其中R1與以上定義相同，U1代表-C6H4-O-CH2-ω-，其中ω代表與-CO-結(jié)合的部位，在基團(tuán)K中，任選存在的游離酸基團(tuán)可任選地以有機(jī)和/或無機(jī)堿或氨基酸或氨基酰胺的鹽的形式存在，G代表在至少三個(gè)位置處官能化并選自于以下基團(tuán)a)-g)的基團(tuán) 其中α代表G與絡(luò)合物K連接的部位，β是G與基團(tuán)R的連接部位，而γ代表G與Z連接的部位，Z代表以下基團(tuán) γ-C(O)CH2O(CH2)2-ε，其中γ代表Z與基團(tuán)G連接的部位，而ε代表Z與全氟代基團(tuán)Rf的連接部位，R代表選自于通式II-VII之絡(luò)合物K的極性基團(tuán)，其中R1代表氫原子或者原子序數(shù)為20-29、31-33、37-39、42-44、49或57-83的金屬離子等價(jià)物，基團(tuán)R2、R3、R4、U和U1與上述定義相同，其中如果G代表基團(tuán)(c)或(d)，而R代表選自于通式II和V的絡(luò)合物，R必須不可與通式I的基團(tuán)K相同，如果Z代表δ-C(O)CH2O(CH2)2-ε或者R代表葉酸基團(tuán)，或者R代表通過-CO-或SO2-或者直接鍵與基團(tuán)G連接并有2-30個(gè)碳原子的碳鏈，其可為直鏈或支鏈、飽和或不飽和的，并任選插有1-10個(gè)氧原子、1-5個(gè)-NHCO-基團(tuán)、1-5個(gè)-CONH-基團(tuán)、1-2個(gè)硫原子、1-5個(gè)-NH-基團(tuán)、或者1-2個(gè)亞苯基，還可任選地被1-2個(gè)OH基團(tuán)、1-2個(gè)NH2基團(tuán)、1-2個(gè)-COOH基團(tuán)、或者1-2個(gè)-SO3H基團(tuán)取代，或者任選被1-8個(gè)OH基團(tuán)、1-5個(gè)-COOH基團(tuán)、1-2個(gè)SO3H基團(tuán)、1-5個(gè)NH2基團(tuán)、1-5個(gè)C1-C4烷氧基取代，以及l(fā)、m、p相互獨(dú)立地是1或2的整數(shù)。
2.如權(quán)利要求1所述的金屬絡(luò)合物，其中基團(tuán)K中的金屬離子等價(jià)物R1是原子數(shù)為21-29、39、42、44和57-83的元素。
3.如權(quán)利要求1所述的金屬絡(luò)合物，其中基團(tuán)K中的金屬離子等價(jià)物R1是原子數(shù)為27、29、31-33、37-39、43、49、62、64、70、75和77的元素。
4.如權(quán)利要求1-3之一所述的金屬絡(luò)合物，其中K代表通式II、III、VB或VII的金屬絡(luò)合物。
5.如權(quán)利要求1-4之一所述的金屬絡(luò)合物，其中極性基團(tuán)R具有絡(luò)合物K的定義。
6.如權(quán)利要求5所述的金屬絡(luò)合物，其中作為極性基團(tuán)R，存在通式II、III、VA或VII的絡(luò)合物K。
7.如權(quán)利要求5或6所述的金屬絡(luò)合物，其中R1代表原子數(shù)為20、25或64的金屬離子等價(jià)物。
8.如權(quán)利要求1-4之一所述的金屬絡(luò)合物，其中極性基團(tuán)R具有以下定義-C(O)CH2CH2SO3H-C(O)CH2OCH2CH2OCH2CH2OH-C(O)CH2OCH2CH2OH-C(O)CH2OCH2CH(OH)CH2OH-C(O)CH2NH-C(O)CH2COOH-C(O)CH2CH(OH)CH2OH-C(O)CH2OCH2COOH-SO2CH2CH2COOH-C(O)-C6H3-(m-COOH)2-C(O)CH2O(CH2)2-C6H3-(m-COOH)2-C(O)CH2O-C6H4-m-SO3H-C(O)CH2NHC(O)CH2NHC(O)CH2OCH2COOH-C(O)CH2OCH2CH2OCH2COOH-C(O)CH2OCH2CH(OH)CH2O-CH2CH2OH-C(O)CH2OCH2CH(OH)CH2OCH2-CH(OH)-CH2OH-C(O)CH2SO3H-C(O)CH2CH2COOH-C(O)CH(OH)CH(OH)CH2OH-C(O)CH2O[(CH2)2O]1-9-CH3-C(O)CH2O[(CH2)2O]1-9-H-C(O)CH2OCH(CH2OH)2-C(O)CH2OCH(CH2OCH2COOH)2-C(O)-C6H3-(m-OCH2COOH)2-CO-CH2O-(CH2)2O(CH2)2O-(CH2)2O(CH2)2OCH3，優(yōu)選-C(O)CH2O[(CH2)2O]4-CH3。
9.如權(quán)利要求1-4之一所述的金屬絡(luò)合物，其中極性基團(tuán)R是葉酸基團(tuán)。
10.如權(quán)利要求1-9之一所述的金屬絡(luò)合物，其中通式I中的G代表賴氨酸基團(tuán)(a)或(b)。
11.如權(quán)利要求1-10之一所述的金屬絡(luò)合物，其中金屬絡(luò)合物K中的U代表基團(tuán)-CH2-或-C6H4-O-CH2-ω，其中ω代表與-CO-連接的部位。
12.如權(quán)利要求2所述的金屬絡(luò)合物在制備NMR診斷和X射線診斷用造影劑中的應(yīng)用。
13.如權(quán)利要求12所述的金屬絡(luò)合物在制備梗塞及壞死顯影用造影劑中的應(yīng)用。
14.如權(quán)利要求3所述的金屬絡(luò)合物在制備放射診斷和放射治療用造影劑中的應(yīng)用。
15.如權(quán)利要求2所述的金屬絡(luò)合物在制備用于診斷淋巴系統(tǒng)之變化的淋巴系造影用造影劑中的應(yīng)用。
16.如權(quán)利要求2所述的金屬絡(luò)合物在制備間接淋巴系造影用造影劑中的應(yīng)用。
17.如權(quán)利要求2所述的金屬絡(luò)合物在制備靜脈淋巴系造影用造影劑中的應(yīng)用。
18.如權(quán)利要求2所述的金屬絡(luò)合物在制備血管空間顯影用造影劑中的應(yīng)用。
19.如權(quán)利要求2所述的金屬絡(luò)合物在制備腫瘤顯影用造影劑中的應(yīng)用。
20.藥物組合物，其包含至少一種如權(quán)利要求1-11之一所述的生理相容性化合物以及任選的賦形劑或載體。
21.制備通式I之包含全氟烷基和極性基團(tuán)的絡(luò)合物的方法 其中K、G、R、Z、Rf、l、m和p如權(quán)利要求1所定義，該方法的特征在于，按照本領(lǐng)域已知的方法使通式IIa的羧酸 其中R5代表氫原子或者原子序數(shù)為21-29、31-33、37-39、42-44、49或57-83的金屬離子等價(jià)物或羧基保護(hù)基，R2、R3和U與權(quán)利要求1中的定義相同，或者通式IIIa的羧酸 其中R4、R5和U1與權(quán)利要求1中的定義相同，或者通式IVa的羧酸 其中R5和R2與以上定義相同，或者Va或Vb的羧酸 其中R5與以上定義相同，或者通式VIa的羧酸 其中R5與以上定義相同，或者通式VIIa的羧酸 其中R5和U1與上述定義相同，在任選活化形式下與通式VIII的胺在偶聯(lián)反應(yīng)中進(jìn)行反應(yīng) 其中G、R、Z、Rf、m和p與上述定義相同，然后任選斷裂任選存在的保護(hù)基，形成通式I的金屬絡(luò)合物，或者如果R5代表保護(hù)基，則可在按照本領(lǐng)域已知的方法于隨后的步驟中斷裂這些保護(hù)基后與至少一種原子數(shù)為21-29、31-33、37-39、42-44、49或57-83的元素的金屬氧化物或者金屬鹽反應(yīng)，然后如果需要，任選存在的酸性氫原子可被無機(jī)和/或有機(jī)堿、氨基酸或氨基酸酰胺的陽離子取代。
全文摘要
本發(fā)明涉及以下通式I之包含全氟烷基和極性基團(tuán)的絡(luò)合物其中R代表極性基團(tuán)，Rf代表全氟碳鏈，K是金屬絡(luò)合物，而Z是連接基團(tuán)。本發(fā)明的絡(luò)合物適合于靜脈淋巴造影、腫瘤診斷以及梗塞和壞死的成像。
文檔編號A61K49/00GK1468113SQ01817076
公開日2004年1月14日 申請日期2001年7月23日 優(yōu)先權(quán)日2000年8月11日
發(fā)明者約翰尼斯·普拉策克, 彼得·馬雷斯凱, 烏爾里西·尼德巴爾拉, 貝恩德·勒杜凱爾, 漢斯-約阿希姆·魏因曼, 貝恩德·米塞爾維茨, 勒杜凱爾, 米塞爾維茨, 及⑾Ｄ貳の閡蚵, 約翰尼斯 普拉策克, 西 尼德巴爾拉, 馬雷斯凱 申請人:舍林股份公司