專利名稱：可作為藥物的新穎抗膽堿能制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是有關(guān)通式1的新穎抗膽堿能制劑 其中A，X-及R1，R2，R3，R4，R5，R6及R7基具有如權(quán)利要求及說明中所述定義、其制法及其用作藥物的用途。
背景技術(shù)：
抗膽堿能劑可用于多種疾病而具有治療效果。特別值得一提的為治療氣喘或COPD(慢性阻塞性肺疾)。用于治療這種疾病的，由WO 92/16528提出具有東莨菪醇(scopin)、莨菪烯醇(Torpenol)或莨菪醇(Tropin)基本結(jié)構(gòu)的抗膽堿能劑。
WO 92/16528的目的是為了制備具有長期持續(xù)活性特征的抗膽堿能作用有效的制劑。為了解決這任務(wù)，WO 92/16528揭示東莨菪醇、莨菪烯醇或莨菪醇的二苯乙醇酸酯。
用于治療慢性病，經(jīng)常希望制備具有長效的藥物。原則上，要確保在有機(jī)體內(nèi)較長時(shí)間具有療效所需的活性物質(zhì)濃度而不必經(jīng)常再度投藥。此外，于較長時(shí)間間隔給予活性物質(zhì)可大大增進(jìn)病人健康。特別希望制備一種可通過每日投藥一次(單劑)的治療有用的藥物。每日用藥一次的優(yōu)點(diǎn)使病人很快習(xí)慣于在一天的某個(gè)時(shí)間常規(guī)服用藥物。
為了每日投藥一次，活性物質(zhì)必須滿足特定要求。首先，于投藥后須相當(dāng)快速開始產(chǎn)生預(yù)定活性，以及理想上于隨后相當(dāng)長一段時(shí)間應(yīng)盡可能具有恒定效果。另一方面，藥物的活性持續(xù)時(shí)間實(shí)質(zhì)上不超過約一日時(shí)間。理想上，活性物質(zhì)表明具有這樣的活性特性，以致可控制制備每日投藥一次的藥物，該藥物含有治療有益劑量的活性物質(zhì)。
發(fā)明WO 92/16528揭示的東莨菪醇、莨菪烯醇及莨菪醇的二苯乙醇酸酯不符合這種高的要求。由于其作用時(shí)期極長，顯著超過上述的約一日的時(shí)間，故無法用于每日一劑的治療性投藥。
因此，本發(fā)明的目的是提供新穎抗膽堿能制劑，新穎抗膽堿能劑由于其活性性質(zhì)，可制備每日投藥一次的藥物。本發(fā)明的又一目的是制備一種以相當(dāng)快速進(jìn)入作用為其特征的化合物。本發(fā)明再一個(gè)目的是提供化合物，該化合物于快速開始作用后，于隨后的冗長時(shí)間具有盡可能恒定的作用。本發(fā)明的又一目的是提供其活性持續(xù)時(shí)間以治療有效的劑量實(shí)質(zhì)上不超過約一日的時(shí)間。最后，本發(fā)明提供的化合物其具有的活性性質(zhì)可確保對療效的良好控制(換言之總療效不會(huì)因物質(zhì)于體內(nèi)積聚而引發(fā)副作用)。
發(fā)明的詳細(xì)說明出乎意外地發(fā)現(xiàn)上述目的可通過通式1化合物而解決，其中R7基不是羥基。
這樣本發(fā)明是關(guān)于通式1化合物 其中A表示雙鍵基，它選自
和 X-表示具有單一負(fù)電荷的陰離子，R1及R2表示C1-C4-烷基，其可視需要而由羥基或鹵原子取代；R3，R4，R5及R6可相同或相異，分別表示氫，C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，羥基，CF3，CN，NO2或鹵原子；R7表示氫，C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-亞烷基-鹵原子，鹵原子-C1-C4-烷氧基，C1-C4-亞烷基-OH，CF3，-C1-C4-亞烷基-C1-C4-烷氧基，-O-COC1-C4-烷基，-O-C1-C4-烷基-鹵原子，-O-COCF3或鹵原子，但若A 表示 時(shí)，R1及R2表示甲基以及R3，R4，R5及R6表示氫，而R7不可同時(shí)為氫。
優(yōu)選通式1化合物為其中A表示雙鍵基，它選自 和 X-表示帶有單一負(fù)電荷的陰離子選自氯陰離子、溴陰離子、甲基硫酸根、4-甲苯磺酸根及甲烷磺酸根，優(yōu)選為溴陰離子，R1及R2可相同或相異，分別表示一個(gè)選自甲基、乙基、正丙基及異丙基的基團(tuán)，其可視需要由羥基或氟取代，優(yōu)選為未經(jīng)取代的甲基；R3，R3，R5及R6可相同或相異，分別表示氫，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，羥基，氟，氯，溴，CN，CF3或NO2；R7表示氫，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，-CH2-F，-CH2-CH2-F，-O-CH2-F，-O-CH2-CH2-F，-CH2-OH，-CH2-CH2-OH，CF3，-CH2-OMe，-CH2-CH2-OMe，-CH2-OEt，-CH2-CH2-OEt，-O-
COMe，-O-COEt，-O-COCF3，-O-COCF3，氟，氯或溴。
特佳的通式1化合物為其中A表示雙鍵基，選自 和 X-表示帶有單一負(fù)電荷的陰離子，選自氯離子、溴離子及甲烷磺酸根，優(yōu)選為溴離子，R1及R2可相同或相異，分別表示一個(gè)選自甲基及乙基的基團(tuán)，其可視需要由羥基或氟取代，優(yōu)選為未經(jīng)取代的甲基；R3，R3，R5及R6可相同或相異，分別表示氫，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，羥基，氟，氯或溴；R7表示氫，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，CF3或氟。
根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的通式1化合物為，其中A表示雙鍵基，它選自 和 X-表示溴陰離子；R1及R2可相同或相異，分別表示一個(gè)選自甲基及乙基的基團(tuán)，優(yōu)選為甲基；R3，R3，R5及R6可相同或相異，分別表示氫，甲基，甲氧基，氯或氟；R7表示氫，甲基或氟。
根據(jù)本發(fā)明特別重要的通式1化合物為，其中A 表示雙鍵基，它選自 和 X-表示溴離子；R1及R2可相同或相異分別表示甲基或乙基，優(yōu)選為甲基；R3，R3，R5及R6可相同或相異分別表示氫或氟，優(yōu)選為氫；R7表示氫，甲基，或氟，優(yōu)選為甲基或氟并最佳為甲基。
本發(fā)明是關(guān)于式1化合物，視需要，呈個(gè)別光學(xué)異構(gòu)體、個(gè)別對映異構(gòu)體混合物或外消旋混合物形式。
通式1化合物中R3，R4，R5及R6基若不是氫則可相對于“-C-R7”基的鍵而位于鄰、間或?qū)ξ坏奈恢谩Ｈ鬜3，R4，R5及R6基中沒有一個(gè)基表示氫，則R3及R5優(yōu)選鍵連于對位而R4及R6優(yōu)選鍵連于鄰位或間位并最佳位于間位。若R3及R4基之一及R5及R6基之一表示氫，則于各例中的另一基優(yōu)選聯(lián)結(jié)在間位或?qū)ξ唬罴褳閷ξ?。若R3，R4，R5及R6基都不是氫，則根據(jù)本發(fā)明的通式1化合物其中R3，R4，R5及R6以具有相同定義的為特佳。
根據(jù)本發(fā)明特別重要的通式1化合物，其中酯取代基在氮-雙環(huán)基的α位。這種化合物相應(yīng)于通式1-α 根據(jù)本發(fā)明下列化合物特別重要-莨菪烯醇2，2-二苯基丙酸酯-甲基溴化物；-東莨菪醇2，2-二苯基丙酸酯-甲基溴化物；-東莨菪醇2-氟-2，2-二苯基乙酸酯-甲基溴化物；-莨菪烯醇2-氟-2，2-二苯基乙酸酯-甲基溴化物；除非另有說明，否則烷基為含1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基。例如甲基，乙基，丙基或丁基。某些情況下分別使用縮寫Me，Et，Prop或Bu來表示甲基，乙基，丙基或丁基。除非另有說明，否則丙基及丁基的定義包括這些基團(tuán)全部可能的異構(gòu)形式。這樣，丙基包括正丙基及異丙基，丁基包括異丁基、仲丁基及叔丁基，等。
除非另有說明，否則亞烷基為含1至4個(gè)碳原子的支鏈及直鏈的雙鍵烷基橋。例如亞甲基，亞乙基，亞丙基或亞丁基。
除非另有說明，否則亞烷基-鹵基團(tuán)為含1至4個(gè)碳原子的支鏈及直鏈的雙鍵烷基橋并通過鹵原子而一-、二-或三取代且優(yōu)選為一取代。除非另有說明，否則亞烷基-OH基為含1至4個(gè)碳原子的支鏈及直鏈的雙鍵烷基橋其被羥基所一-、二-或三取代且優(yōu)選為一取代。
除非另有說明，否則烷氧基表示通過氧原子鍵聯(lián)的含1至4個(gè)碳原子的支鏈及直鏈烷基。例如包括甲氧基，乙氧基，丙氧基或丁氧基?？s寫MeO-，EtO-，PropO-或BuO-用于某些情況下表示甲氧基，乙氧基，丙氧基或丁氧基。除非另有說明，否則丙氧基及丁氧基的定義包括這些基團(tuán)全部可能的異構(gòu)形式。這樣例如丙氧基包括正丙氧基及異丙氧基，丁氧基包括異丁氧基、仲丁氧基及叔丁氧基等。有時(shí)，在本發(fā)明的范圍內(nèi)，使用烷氧基一詞替代烷基氧基一詞。如此甲氧基，乙氧基，丙氧基或丁氧基也表示甲基氧基、乙基氧基、丙基氧基或丁基氧基。
除非另有說明，否則亞烷基-烷氧基表示含1至4個(gè)碳原子的支鏈及直鏈雙鍵烷基橋，它通過一個(gè)烷氧基所一-、二-或三取代且優(yōu)選為一取代。
這樣除非另有說明，否則-O-CO-烷基表示通過酯基鍵聯(lián)的含1至4個(gè)碳原子的支鏈及直鏈烷基。烷基是直接鍵聯(lián)至酯基的羰基碳上。-O-CO-烷基-鹵基也表示相同意義。-O-CO-CF3其表示三氟乙酸根。
于本發(fā)明范圍內(nèi)的鹵原子表示氟、氯、溴或碘。除非另有說明，否則氟及溴為優(yōu)選的鹵原子。CO基表示羰基。
本發(fā)明化合物如后文說明部分可以類似于現(xiàn)有技術(shù)的已知程序制備(反應(yīng)

圖1)。式3羧酸衍生物為現(xiàn)有技術(shù)已知的或可使用現(xiàn)有技術(shù)已知的合成方法制得。若只有經(jīng)過適當(dāng)取代的羧酸為現(xiàn)有技術(shù)所已知，則式3化合物也可由這些化合物使用對應(yīng)的醇并通過酸或堿催化的酯化反應(yīng)而直接制得，或通過使用對應(yīng)鹵化劑而鹵化直接制得。 反應(yīng)圖1開始于式2化合物，通式4的酯可通過與式3羧酸衍生物直接反應(yīng)而獲得，其中R例如表示氯或C1-C4-烷氧基。當(dāng)R表示C1-C4-烷氧基時(shí)，這種反應(yīng)例如可在鈉熔體中于升高溫度優(yōu)選在約50-150℃及最佳于約90-100℃并于低壓，優(yōu)選低于500毫巴及最佳低于75毫巴下進(jìn)行。另外替代衍生物3其中R表示C1-C4-烷氧基，可使用對應(yīng)酰氯(R表示Cl)。
這樣得到的式4化合物可通過與其中R2及X定義如上反應(yīng)的式R2-X反應(yīng)而被轉(zhuǎn)化成式1目標(biāo)化合物。這合成步驟也可以類似WO 92/16528揭示的合成實(shí)例進(jìn)行。
除了反應(yīng)圖1舉例說明的合成式4化合物的程序外，其中氮雙環(huán)基為東莨菪醇衍生物則衍生物4可通過氧化(環(huán)氧化)而獲得。其中氮-雙環(huán)基為莨菪烯基的式4化合物。這反應(yīng)可根據(jù)本發(fā)明進(jìn)行如下。
化合物4，其中A表示-CH＝CH-懸浮于極性有機(jī)溶劑，優(yōu)選懸浮于選自N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP)、二甲基乙酰胺及二甲基甲酰胺，優(yōu)選為二甲基甲酰胺的溶劑，以及然后在約30-90℃加熱，優(yōu)選40-70℃溫度。然后加入適當(dāng)氧化劑，混合物于恒溫?cái)嚢?至8小時(shí)，優(yōu)選3至6小時(shí)。作為氧化劑為五氧化釩混合過氧化氫，最佳為過氧化氫-尿素配合物并組合五氧化釩。混合物以通常方式處理。產(chǎn)物依據(jù)結(jié)晶傾向而決定通過結(jié)晶或?qū)游龇兓?br> 另外，其中R7表示鹵原子的式4化合物也可通過反應(yīng)圖2所示方法獲得。 反應(yīng)圖2這里是式5二苯乙醇酸酯類使用適當(dāng)鹵化劑轉(zhuǎn)化成其中R7表示鹵原子的式4化合物。根據(jù)反應(yīng)圖2進(jìn)行的鹵化反應(yīng)在現(xiàn)有技術(shù)中是眾所周知的。
式5的二苯乙醇酸酯類可根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)已知方法或類似方法(參考例如WO 92/16528)獲得。
如反應(yīng)圖1所示，通式4的中間產(chǎn)物具有關(guān)鍵性意義。這樣在另一方面，本發(fā)明是關(guān)于式4中間產(chǎn)物 其中A 表示雙鍵基，它選自 和 R1表示C1-C4-烷基，其可視需要被羥基或鹵原子所取代；R3，R4，R5及R6可相同或相異，分別表示氫，C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，羥基，CF3，CN，NO2或鹵原子；R7表示氫，C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-亞烷基-鹵原子，鹵原子-C1-C4-烷氧基，C1-C4-亞烷基-OH-，CF3，-C1-C4-亞烷基-C1-C4-烷氧基，-O-COC1-C4-烷基，-O-C1-C4-烷基-鹵原子，-O-COCF3或鹵原子，但若A表示 R1表示甲基以及R3，R4，R5及R6表示氫，則R7不是正-丙基。
優(yōu)選通式4化合物為其中A 表示雙鍵基，它選自
和 R1可相同或相異，分別表示一個(gè)選自甲基、乙基、正丙基及異丙基的基團(tuán)，其可視需要被羥基或氟取代，優(yōu)選為未經(jīng)取代的甲基；R3，R4，R5及R6可相同或相異，分別表示氫，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，羥基，氟，氯，溴，CN，CF3或NO2；R7表示氫，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，-CH2-F，-CH2-CH2-F，-O-CH2-F，-O-CH2-CH2-F，-CH2-OH，-CH2-CH2-OH，CF3，-CH2-OMe，-CH2-CH2-OMe，-CH2-OEt，-CH2-CH2-OEt，-O-COMe，-O-COEt，-O-COCF3，-O-COCF3，氟，氯或溴。
特優(yōu)選的為通式4化合物，其中A 表示雙鍵基，它選自 和 R1可相同或相異，分別表示一個(gè)選自甲基及乙基的基團(tuán)，其可視需要由羥基或氟取代，較佳為未經(jīng)取代的甲基；R3，R4，R5及R6可相同或相異，分別表示氫，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，羥基，氟，氯或溴；R7表示氫，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，CF3或氟。
根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選通式4化合物為，其中A表示雙鍵基，它選自 和 R1可相同或相異，分別表示一個(gè)選自甲基及乙基的基團(tuán)，優(yōu)選為甲基；R3，R4，R5及R6可相同或相異，分別表示氫，甲基，甲氧基，乙氧基，氯或溴；R7表示氫，甲基或氟。
根據(jù)本發(fā)明特別重要的為通式1化合物，其中A表示雙鍵基，它選自 和 R1可相同或相異，分別表示甲基或乙基，優(yōu)選為甲基；R3，R4，R5及R6可相同或相異，分別表示氫或氟，優(yōu)選為氫；R7表示氫，甲基，或氟，優(yōu)選為甲基或氟及最佳為甲基。
如同式1化合物，于式4中間物中，R3，R4，R5及R6基若不表示氫則可相對于“-C-OH”基的鍵，位于鄰、間或?qū)ξ晃恢?。若R3，R4，R5及R6基中沒有一個(gè)基表示氫，則R3及R5優(yōu)選鍵聯(lián)于對位而R4及R6優(yōu)選鍵聯(lián)于鄰位或間位及最佳位于間位?；鵕3及R4基中之一及R5及R6基中之一表示氫，則于各例中的另一基優(yōu)選聯(lián)結(jié)于間位或?qū)ξ?，最佳為對位。若R3，R4，R5及R6基都不表示氫，則根據(jù)本發(fā)明的通式4化合物，其中R3，R4，R5及R6具有相同定義的為特佳。
后文敘述的合成例用于進(jìn)一步舉例說明本發(fā)明。但僅作為說明本發(fā)明的程序?qū)嵗鞘贡景l(fā)明限于舉例說明的主題中。實(shí)例1東莨菪醇2，2-二苯基丙酸酯-甲基溴化物 1.1.2，2-二苯基丙酰氯3a52.08克(0.33摩爾)草酰氯于20℃緩慢滴加至25.0克(0.11摩爾)2，2-二苯基丙酸的二氯甲烷(100毫升)及4滴二甲基甲酰胺的懸浮液中?；旌衔镉?0℃攪拌1小時(shí)及于50℃攪拌0.5小時(shí)。蒸餾去除溶劑，留下的殘余物可不經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下一步驟。1.2.東莨菪醇2，2-二苯基丙酸酯4a步驟1.1.所得的殘余物溶解于100毫升二氯甲烷，于40℃逐滴加入51.45克(0.33摩爾)東莨菪醇于200毫升二氯甲烷溶液。所得懸浮液于40℃攪拌2小時(shí)，然后生成的沉淀經(jīng)抽吸過濾，濾液首先使用水然后使用鹽酸水溶液進(jìn)行酸性萃取。合并水相以水性碳酸鈉溶液調(diào)節(jié)為堿性，以二氯甲烷萃取，有機(jī)相以硫酸鈉脫水，蒸干及鹽酸鹽由殘余物中沉淀出。產(chǎn)物由乙腈通過再結(jié)晶純化。產(chǎn)率20.85克(＝47％理論值)TLCRf值0.24(洗脫液仲丁醇/甲酸/水75∶15∶10)；熔點(diǎn)203-204℃1.3.東莨菪醇2，2-二苯基丙酸酯-甲基溴化物11.98克(0.033摩爾)4a，210毫升乙腈，70毫升二氯甲烷及20.16克(0.1摩爾)46.92％溴甲烷于乙腈于20℃混合且任其放置3日。溶液蒸發(fā)至干及殘余物由異丙醇再結(jié)晶。產(chǎn)率11.34克(＝75％理論值)；熔點(diǎn)208-209℃。C24H28NO3×Br(458.4)；元素分析計(jì)算值C(62.89)H(6.16)N(3.06)實(shí)測值C(62.85)H(6.12)N(3.07)。實(shí)例2東莨菪醇2-氟2，2-二苯基乙酸酯-甲基溴化物 21東莨菪醇二苯乙醇酸酯5a東莨菪醇二苯乙醇酸酯的制備為現(xiàn)有技術(shù)所已知。描述于WO92/16528。2.2.東莨菪醇2-氟-2，2-二苯基乙酸酯4b2.66克(0.02摩爾)三氟化二甲基氨基硫于10毫升二氯甲烷的溶液冷卻至0℃，逐滴加入5.48克(0.015摩爾)東莨菪醇二苯乙醇酸酯5a于100毫升二氯甲烷溶液。然后混合物又于0℃攪拌30分鐘及于20℃攪拌30分鐘。于冷卻時(shí)溶液混入水，加入碳酸氫鈉(至pH7-8)并分離有機(jī)相。水相以二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相以水洗滌，以硫酸鈉脫水及蒸發(fā)至干。鹽酸鹽由殘余物中沉淀并由乙腈再結(jié)晶。產(chǎn)率6.90克(＝85％理論值)熔點(diǎn)227-230℃。2.3.東莨菪醇2-氟-2，2-二苯基乙酸酯-甲基溴化物2.88克(0.0078摩爾)東莨菪醇二苯乙醇酸酯的游離態(tài)堿以類似步驟1.3的程序反應(yīng)。產(chǎn)物由異丙醇再結(jié)晶純化。產(chǎn)率2.62克(＝73％理論值)；TLCRf值0.31(洗脫液同步驟1.2)；熔點(diǎn)130-134℃。實(shí)例3莨菪烯醇2，2-二苯基丙酸酯-甲基溴化物 3.1.2，2-二苯基丙酸甲酯3b37.60克(0.247摩爾)DBU于20℃逐滴添加至50.8克(0.225摩爾)2，2-二苯基丙酸及200毫升乙腈的懸浮液中。70.10克(0.494摩爾)甲基碘于30分鐘內(nèi)滴加至形成的溶液。然后混合物于20℃攪拌過夜。蒸發(fā)去除溶劑，殘余物使用乙醚/水萃取。有機(jī)相以水洗滌，以硫酸鈉脫水及蒸發(fā)至干。產(chǎn)率48.29克粘稠殘余物32(＝89％理論值)3.2莨菪烯醇2，2-二苯基丙酸酯4c4.80克(0.02摩爾)2，2-二苯基丙酸甲酯3b，2.78克(0.02摩爾)莨菪烯醇及0.046克呈熔體的鈉于沸水浴上于75毫巴加熱4小時(shí)，偶爾振搖。冷卻后，鈉殘余物以乙腈溶解，溶液蒸發(fā)至干及殘余物以二氫甲烷/水萃取。有機(jī)相以水洗滌，以硫酸鎂脫水及蒸發(fā)至干。
由殘余物，4c呈鹽酸鹽沉淀及由丙酮再結(jié)晶。產(chǎn)率5.13克(＝67％理論值)TLCRf值0.28(洗脫液仲丁醇/甲酸/水75∶15∶10)；熔點(diǎn)134-135℃。3.3.莨菪烯醇2，2-二苯基丙酸酯-甲基溴化物2.20克(0.006摩爾)4c以類似實(shí)例1步驟1.3的方式反應(yīng)。形成的晶體經(jīng)抽吸過濾，以二氯甲烷洗滌，脫水然后由甲醇/乙醚再結(jié)晶。產(chǎn)率1.84克(＝66％理論值)；TLCRf值0.11(洗脫液同步驟1.2)；熔點(diǎn)222-223℃。C24H28NO3×Br(442.4)；元素分析計(jì)算值C(65.16)H(6.38)N(3.17)實(shí)測值C(65.45)H(6.29)N(3.16)。實(shí)例4莨菪烯醇2-氟-2，2-雙(3，4-二氟苯基)乙酸酯-甲基溴化物 4.1.3，3′，4，4′-四氟二苯乙醇酸乙酯3c格利雅試劑(Grignard reagent)由2.24克(0.092摩爾)鎂屑，數(shù)小粒碘及17.80克(0.092摩爾)1-溴-3，4-二氟-苯于100毫升THF中在50℃下制備。鹵化物全部加入后，混合物再攪拌1小時(shí)。這樣得到的格利雅試劑于10℃-15℃下滴加至18.81克(0.088摩爾)3，4-二氟苯基乙醇酸乙酯于80毫升THF溶液中并將所得混合物于5℃攪拌2小時(shí)。白色懸浮液倒至冰/硫酸中進(jìn)行后續(xù)處理，使用乙酸乙酯萃取，有機(jī)相以水洗滌，以硫酸鎂脫水及蒸發(fā)至干。粗產(chǎn)物通過柱層析方法純化(洗脫液甲苯)。產(chǎn)率10.80克油1(＝38％理論值)。4.2.莨菪烯醇3，3′-4，4′-四氟二苯乙醇酸酯5b4.27克(0.013摩爾)3，3′，4，4′-四氟二苯乙醇酸乙酯3c，1.81克(0.013摩爾)莨菪醇烯醇及0.03克呈熔體的鈉于沸水浴槽上于75毫巴加熱4小時(shí)，偶爾振搖。冷卻后鈉殘余物以乙腈溶解，溶液蒸發(fā)至干及殘余物以二氫甲烷/水萃取。有機(jī)相以水洗滌，以硫酸鎂脫水及蒸發(fā)至干。
留下的殘余物和1∶9乙醚/石油醚混合，抽吸過濾并洗滌。產(chǎn)率2.50克(＝46％理論值)TLCRf值0.29(洗脫液仲丁醇/甲酸/水75∶15∶10)；熔點(diǎn)147-148℃。4.3.莨菪烯醇2-氟-2，2-雙(3，4-二氟苯基)乙酸酯4d2.66克(0.012摩爾)三氟化雙-(2-甲氧乙基)-氨基硫置于10毫升二氯甲烷中，于20分鐘內(nèi)于15-20℃滴加入0.01摩爾5b于65毫升二氫甲烷的溶液中。
混合物于周圍溫度攪拌20小時(shí)，冷卻至0℃，在徹底攪拌下小心混合80毫升水。然后混合物以碳酸氫鈉水溶液小心調(diào)整至pH8，分離有機(jī)相，水相再度以二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相以水洗滌，以硫酸鎂脫水及蒸發(fā)至干。鹽酸鹽沉淀出及由乙腈/乙醚再結(jié)晶。產(chǎn)率2.60克白色晶體(＝57％理論值)；熔點(diǎn)233℃。4.4莨菪烯醇2-氟-2，2-雙(3，4-二氟苯基)乙酸酯-甲基溴化物2.20克(0.0052摩爾)4d以類似實(shí)例1步驟1.3的方式反應(yīng)。生成的晶體經(jīng)抽吸過濾，以二氯甲烷洗滌，脫水及然后由甲醇/乙醚再結(jié)晶。產(chǎn)率1.95克(＝72％理論值)；TLCRf值0.17(洗脫液正丁醇/水/甲酸(濃)/丙酮/二氯甲烷36∶15∶15∶15∶5)；熔點(diǎn)247℃C23H21F5NO2×Br(518.3)；元素分析計(jì)算值C(53.30)H(4.08)N(2.70)實(shí)測值C(53.22)H(4.19)N(2.69)。實(shí)施例5東莨菪醇-2，2-二苯基丙酸酯-乙基溴化物 1.81克(0.005摩爾)4a，35毫升乙腈及1.64克(0.015摩爾)乙基溴于20℃下混合并放置3日。溶液經(jīng)蒸發(fā)至干及殘余物由乙醇再結(jié)晶。
產(chǎn)率1.38克(＝58％理論值)；熔點(diǎn)208-209℃。
TLCRf值0.33(洗脫液同步驟1.2)；熔點(diǎn)210-211℃。C25H30F5NO3×Br(472.42)；元素分析計(jì)算值C(63.56)H(6.40)N(2.96)實(shí)測值C(63.49)H(6.24)N(2.88)。實(shí)施例6東莨菪醇2-氟-2，2-雙(3，4-二氟苯基)乙酸酯-甲基溴化物 6.1.東莨菪醇3，3′，4，4′-四氟二苯乙醇酸酯5c3.61克(0.011摩爾)3，3′，4，4′-四氟二苯乙醇酸乙酯3c，1.71克(0.011摩爾)東莨菪醇及0.03克呈熔體的鈉于沸水浴槽上于75毫巴加熱4小時(shí)，偶爾振搖。冷卻后鈉殘余物以乙腈溶解，溶液蒸發(fā)至干及殘余物以二氯甲烷/水萃取。有機(jī)相以水洗滌，以硫酸鎂脫水及蒸發(fā)至干。
留下的殘余物加入1∶9乙醚/石油醚中，抽吸過濾并洗滌。產(chǎn)率1.75克(＝36％理論值)；熔點(diǎn)178-179℃。6.2.東莨菪醇2-氟-2，2-雙(3，4-二氟苯基)乙酸酯4e0.6毫升(0.0033摩爾)三氟化雙-(2-甲氧乙基)-氨基硫與1.2克(0.0028摩爾)5c以類似實(shí)例4步驟4.3的方式反應(yīng)。產(chǎn)率1.15克無色油(＝95％理論值)6.3.東莨菪醇2-氟-2，2-雙(3，4-二氟苯基)乙酸酯-甲基溴化物1.15克(0.0026摩爾)4e及1.5克(0.0079摩爾)50％甲基溴溶液以類似實(shí)例1步驟1.3的方式反應(yīng)。形成的晶體經(jīng)抽吸過濾，以二氯甲烷洗滌，脫水然后由丙酮再結(jié)晶。產(chǎn)率0.88克(＝63％理論值)TLCRf值0.27(洗脫液正丁醇/水/甲酸(濃)/丙酮/二氯甲烷36∶15∶15∶15∶5)；熔點(diǎn)212℃。C23H21F5NO3×Br(535.33)；實(shí)施例7莨菪烯醇2-氟2，2-雙(4-氟苯基)乙酸酯-甲基溴化物 7.1.4，4′-二氟二苯乙醇酸甲酯3d7.1.1.4，4′-二氟二苯乙醇酸于約100℃，將24.62克(0.1摩爾)4，4′-二氟偶苯酰于250毫升二噁烷的溶液滴加至49.99克(1.25摩爾)氫氧化鈉薄片于300毫升水溶液中并攪拌2小時(shí)。二噁烷大部分被蒸餾去除，剩余水溶液以二氯甲烷萃取。當(dāng)水溶液以硫酸酸化時(shí)，生成的沉淀經(jīng)抽取過濾，洗滌及脫水。濾液以二氯甲烷萃取，有機(jī)相以硫酸鈉脫水及蒸發(fā)至干。產(chǎn)率25.01克(＝95％理論值)；熔點(diǎn)133-136℃7.1.2.4，4′-二氟二苯乙醇酸甲酯使25.0克(0.095摩爾)4，4′-二氟二苯乙醇酸于20℃添加至由2.17克(0.095摩爾)鈉及200毫升乙醇新鮮制備的乙醇鈉溶液并攪拌3小時(shí)。溶液蒸發(fā)至干，殘余物溶解于DMF，于20℃滴加入22.57克(0.16摩爾)甲基碘，混合物攪拌24小時(shí)。以類似化合物3b的方式進(jìn)行后續(xù)處理及純化。產(chǎn)率21.06克11(＝80％理論值)7.2.莨菪烯醇4，4′-二氟二苯乙酸酯5d11.13克(0.04摩爾)4，4′-二氟二苯乙醇酸乙酯3d及5.57克(0.04摩爾)莨菪醇烯醇與0.09克鈉以類似實(shí)例3步驟3.2的方式反應(yīng)。產(chǎn)物由乙腈再結(jié)晶。產(chǎn)率10.43克(＝62％理論值)；熔點(diǎn)233-235℃。7.3莨菪烯醇2-氟-2，2-雙(4-氟苯基)-乙酸酯4f
2.94克(0.013摩爾)三氟化雙-(2-甲氧乙基)-氨基硫與3.85克(0.01摩爾)5d以類似實(shí)施例4步驟4.3與100毫升二氯甲烷反應(yīng)。產(chǎn)物由乙腈呈鹽酸鹽形式再結(jié)晶。產(chǎn)率2.93克(＝69％理論值)。7.4莨菪烯醇2-氟-2，2-雙(4-氟苯基)乙酸酯-甲基溴化物2.6克(0.0067摩爾)4f及1.9克(0.0079摩爾)50％甲基溴溶液以類似實(shí)施例1步驟1.3的方式反應(yīng)。生成的晶體經(jīng)抽取過濾，以二氯甲烷洗滌，脫水及然后由甲醇/乙醚再結(jié)晶。產(chǎn)率2.82克白色晶體(＝87％理論值)TLCRf值0.55(洗脫液根據(jù)實(shí)施例1步驟1.2)；熔點(diǎn)230-231℃。C23H23F3NO2×Br(482.34)；元素分析計(jì)算值C(57.27)H(4.81)N(2.90)實(shí)測值C(57.15)H(4.84)N(2.96)。實(shí)施例8東莨菪醇2-氟2，2-雙(4-氟苯基)乙酸酯-甲基溴化物 8.1.東莨菪醇-4，4′-二氟二苯乙醇酸酯5e4.22克(0.01摩爾)莨菪醇烯醇-4，4′-二氟二苯乙醇酸酯5d懸浮于80毫升DMF中。于內(nèi)溫約40℃時(shí)，加入2.57克(0.0273摩爾)過氧化氫-尿素于20毫升水以及0.2克(0.0011摩爾)氧化釩-(V)，所得混合物于60℃攪拌4.5小時(shí)。冷卻至20℃后，形成的沉淀經(jīng)抽吸過濾，濾液以4N鹽酸調(diào)整至pH3并混合硫代硫酸鈉溶解于水。所得綠色溶液蒸發(fā)至干，殘余物以二氯甲烷/水萃取。酸性水相以碳酸鈉調(diào)整為堿性，以二氯甲烷萃取及有機(jī)相以硫酸鈉脫水及濃縮。
然后于約15℃加入0.5毫升乙酰氯及攪拌1.5小時(shí)。使用0.1N鹽酸萃取后，水相調(diào)整為堿性，以二氯甲烷萃取，有機(jī)相以硫酸鈉脫水及蒸發(fā)至干。鹽酸鹽由殘余物沉淀出及由甲醇/乙醚再結(jié)晶。產(chǎn)率3.61克白色晶體(＝78％理論值)；熔點(diǎn)243-244℃。8.2.東莨菪醇2-氟-2，2-雙(4-氟苯基)乙酸酯4g1.48克(0.0067摩爾)三氟化雙-(2-甲氧乙基)-氨基硫與2.0克(0.005摩爾)5e以類似實(shí)施例4步驟4.3的方式在80毫升二氯甲烷中反應(yīng)。產(chǎn)物由乙醇以鹽酸鹽形式再結(jié)晶。產(chǎn)率2.07克(＝94％理論值)；熔點(diǎn)238-239℃。8.3.東莨菪醇2-氟-2，2-雙(4-氟苯基)乙酸酯-甲基溴化物1.6克(0.004摩爾)4g及1.14克(0.0079摩爾)50％甲基溴溶液以類似實(shí)例1步驟1.3的方式反應(yīng)。生成的晶體經(jīng)抽吸過濾，以二氯甲烷洗滌，脫水然后由乙腈再結(jié)晶。產(chǎn)率1.65克白色晶體(＝61％理論值)TLCRf值0.25(洗脫液根據(jù)實(shí)施例1步驟1.2)；熔點(diǎn)213-214℃。C23H23F3NO3×Br(498.34)；元素分析計(jì)算值C(55.43)H(4.65)N(2.81)實(shí)測值C(54.46)H(4.67)N(2.80)。實(shí)施例9莨菪烯醇2-氟-2，2-二苯基乙酸酯-甲基溴化物 9.1莨菪烯醇二苯乙酸酯5f莨菪烯醇二苯乙酸酯及其制法由WO 92/16528為已知。9.2莨菪烯醇2-氟-2，2-二苯基乙酸酯4h15.86毫升(0.086摩爾)三氟化雙-(2-甲氧乙基)-氨基硫與25克(0.072摩爾)5f以類似實(shí)例4步驟4.3的方式在480毫升氯仿反應(yīng)。產(chǎn)物由丙酮以其鹽酸鹽形式再結(jié)晶。產(chǎn)率18.6克白色晶體(＝67％理論值)；熔點(diǎn)181-182℃。9.3莨菪烯醇2-氟-2，2-二苯基乙酸酯-甲基溴化物11.12克(0.032摩爾)4h及18.23克(0.096摩爾)50％甲基溴溶液以類似實(shí)施例1步驟1.3的方式反應(yīng)。生成的晶體由乙腈再結(jié)晶。產(chǎn)率11.91克白色晶體(＝83％理論值)；TLCRf值0.4(洗脫液根據(jù)實(shí)施例4步驟4.4)；熔點(diǎn)238-239℃。C23H25FNO2×Br(446.36)；元素分析計(jì)算值C(61.89)H(5.65)N(3.14)實(shí)測值C(62.04)H(5.62)N(3.17)。實(shí)施例10莨菪烯醇2-氟-2，2-(3-氯苯基)乙酸酯-甲基溴化物 10.13，3′-二氯二苯乙醇酸甲酯3e10.1.1.3，3′-二氯偶苯酰取100毫升乙醇于周圍溫度并加入50.0克(0.356摩爾)3-氯苯甲醛及4.54克(0.018摩爾)溴化3-乙基-5-(2-羥乙基)-4-甲基噻唑鎓。然后滴加入10.7克(0.11摩爾)三乙醇胺?；旌衔锘亓?小時(shí)及蒸發(fā)至干。殘余物置于乙酸乙酯并用水、焦亞硫酸鈉于水的溶液及碳酸鈉溶液萃取。以硫酸鎂脫水后蒸發(fā)至干。所得產(chǎn)物由異丙醇及石油醚再結(jié)晶。產(chǎn)率13.2克白色晶體(＝13％理論值)；熔點(diǎn)69-70℃。
13.0克這樣制得的偶姻(Acyloin)于室溫溶解于460毫升乙腈中，加入0.0867克三氯氧化釩-(V)并通入氧氣。1.5小時(shí)后，溶液蒸發(fā)至干，以乙酸乙酯及水以及碳酸鈉溶液萃取，以硫酸鎂脫水及蒸發(fā)至干。剩余殘余物與石油醚/乙酸乙酯95∶5一起攪拌。產(chǎn)率12.59克黃色晶體(＝97％理論值)；熔點(diǎn)116-117℃。10.1.2.3，3′-二氯二苯乙醇酸51.45克(1.286摩爾)氫氧化鈉于1000毫升水中置于沸水浴內(nèi)并徹底攪拌，逐滴加入28.5克(0.102摩爾)3，3′-二氯偶苯酰于700毫升二噁烷的溶液，然后又?jǐn)嚢?小時(shí)。冷卻后蒸發(fā)去除二噁烷，殘余物以水稀釋并以乙醚萃取。有機(jī)相經(jīng)酸化，以二氯甲烷萃取，以硫酸鎂脫水，蒸發(fā)至干。產(chǎn)率32.7克(＝71％理論值)10.1.3.3，3′-二氯二苯乙醇酸甲酯由100毫升乙醇及1.97克(0.0855摩爾)鈉制備乙醇鈉溶液，于其中逐滴加入26.6克(0.0855摩爾)3，3′-二氯二苯乙醇酸于50毫升乙醇的溶液。然后混合物于周圍溫度攪拌4小時(shí)。蒸餾去除溶劑后，殘余物溶解于150毫升DMF及逐滴加入24.27克(0.171摩爾)甲基碘，然后再攪拌24小時(shí)。以冰冷卻下逐滴加入300毫升水及200毫升乙醚，分離各相，水相以乙醚萃取，然后有機(jī)相以碳酸鈉溶液洗滌并與水振搖至成中性為止。以硫酸鈉脫水后，混合物蒸發(fā)至干。產(chǎn)率22.91克黃色油(＝82％理論值)10.2.莨菪烯醇3，3′-二氯二苯乙醇酸酯5g22.9克(0.074摩爾)3，3′-二氯二苯乙醇酸甲酯3e，15.37克(0.11摩爾)莨菪烯醇及0.17克呈熔體的鈉于沸水浴上于75毫巴加熱4小時(shí)并伴以偶爾振搖。冷卻后，鈉殘余物以乙腈溶解，溶液蒸發(fā)至干，殘余物以二氯甲烷/水萃取。有機(jī)相以水洗滌，以硫酸鎂脫水及蒸發(fā)至干。
產(chǎn)物由乙腈以其鹽酸鹽形式再結(jié)晶。產(chǎn)率16.83克白色晶體(＝50％理論值)；熔點(diǎn)184-185℃。10.3.莨菪烯醇2-氟-2，2-雙(3-氯苯基)乙酸酯4i1.48克(0.0067摩爾)三氟化雙-(2-甲氧乙基)-氨基硫于10毫升二氯甲烷以及于15-20℃于20分鐘內(nèi)逐滴加入2.09克5g于65毫升二氯甲烷的溶液。
混合物于周圍溫度攪拌20小時(shí)，冷卻至0℃，充分?jǐn)嚢柘滦⌒幕旌?0毫升水。然后混合物以碳酸氫鈉水溶液小心調(diào)整至pH8，分離有機(jī)相，水相再以二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相以水洗滌，以硫酸鎂脫水及蒸發(fā)至干。鹽酸鹽沉淀出及由乙腈/乙醚再結(jié)晶。產(chǎn)率1.20克白色晶體(＝53％理論值)；熔點(diǎn)136-137℃。10.4.莨菪烯醇2-氟-2，2-雙(3-氯苯基)乙酸酯-甲基溴化物1.0克(0.002摩爾)4h以類似實(shí)例1步驟1.3的方式反應(yīng)。形成的晶體經(jīng)抽吸過濾，以二氯甲烷洗滌，脫水然后由甲醇/乙醚再結(jié)晶。產(chǎn)率0.82克白色晶體(＝80％理論值)；TLCRf值0.14(洗脫液正丁醇/水/甲酸(濃)/丙酮/二氯甲烷36∶15∶15∶15∶5)；熔點(diǎn)180-181℃。C23H23Cl2FNO2×Br(515.25)；已經(jīng)發(fā)現(xiàn)通式1化合物在治療方面具有多種用途的特征。特別值得一提的，根據(jù)本發(fā)明的式1化合物基于其藥物的有效性優(yōu)選用作抗膽堿能制劑。這些用途包括例如治療氣喘或COPD(慢性阻塞性肺疾)。通式1化合物也可用于治療迷走神經(jīng)誘發(fā)的竇性心搏徐緩以及治療心律障礙。通常本發(fā)明化合物也可用于治療痙攣例如胃腸道痙攣而具有療效。也可用于治療尿路痙攣及月經(jīng)不適。上述列舉的適應(yīng)癥范圍內(nèi)以使用本發(fā)明式1化合物治療氣喘及COPD特別重要。
通式1化合物可單獨(dú)使用或組合其它本發(fā)明式1有效物質(zhì)使用。
通式1化合物也可視需要組合其它藥理活性物質(zhì)。特別包括β-模擬劑、抗過敏劑、PAF-拮抗劑、白三烯拮抗劑以及皮質(zhì)甾醇及這些活性物質(zhì)的組合。
可與本發(fā)明式1化合物組合使用的β模擬劑包括選自下列列出的化合物間羥舒喘靈酯(bambuterol)，雙甲苯喘定(bitolterol)，脲喘定(carbuterol)，克喘素(clenbuterol)，酚丙喘寧(fenoterol)，福莫特羅(formoterol)，息喘酚(hexoprenaline)，三丁喘寧(ibuterol)，吡布特羅(pirbuterol)，普洛美喘清(procaterol)，利浦特羅(reproterol)，沙美特羅(salmeterol)沙芬特羅(sulphonterol)，特布他林(terbutaline)，丁氯喘(tulobuterol)，4-羥-7-[2-{[2-{[3-(2-苯基乙氧基)丙基]磺?；鶀乙基]氨基}乙基]-2-(3H)-苯并噻唑酮，1-(2-氟-4-羥苯基)-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇，1-[3-(4-甲氧芐基-氨基)-4-羥苯基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇，1-[2H-5-羥基-3-氧基-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇，1-[2H-5-羥基-3-氧基-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇，1-[2H-5-羥基-3-氧基-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-正丁氧苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇，1-[2H-5-羥基-3-氧基-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧苯基)-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁基氨基}乙醇，5-羥基-8-(1-羥基-2-異丙基氨基丁基)-2H-1，4-苯并噁嗪-3-(4H)-酮，1-(4-氨基-3-氯-5-三氟甲基苯基)-2-(叔丁基氨基)乙醇以及1-(4-乙氧羰基氨基-3-氰基-5-氟苯基)-2-(叔丁基氨基)乙醇，視需要可呈其外消旋混合物、其對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及視需要地其藥物可接受的酸加成鹽及水合物形式。特佳的是作為β-模擬劑與本發(fā)明式1化合物組合使用的是選自下列活性物質(zhì)丙喘寧(fenoterol)，福莫特羅，沙美特羅，1-[3-(4-甲氧芐基-氨基)-4-羥苯基]-2-[4-(1-苯并咪唑基)-2-甲基-2-丁基氨基]乙醇，1-[2H-5-羥基-3-氧基-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇，1-[2H-5-羥基-3-氧基-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-甲氧苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇，1-[2H-5-羥基-3-氧基-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-[3-(4-正丁氧苯基)-2-甲基-2-丙基氨基]乙醇，1-[2H-5-羥基-3-氧基-4H-1，4-苯并噁嗪-8-基]-2-{4-[3-(4-甲氧苯基)-1，2，4-三唑-3-基]-2-甲基-2-丁基氨基}乙醇，視需要地可呈其外消旋混合物、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及視需要其藥物上可接受的酸加成鹽及水合物形式。上述β模擬劑中，以化合物福莫特羅及沙美特羅視需要地其外消旋混合物、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體及視需要的其藥物上可接受的酸加成鹽及水合物形式特別重要。
本發(fā)明優(yōu)選的β-模擬劑的酸加成鹽優(yōu)選的是選自氫氯酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、富馬酸鹽、甲烷磺酸鹽及辛那芬鹽(xinafoate)。特別優(yōu)選的，以沙美特羅為例，是選自氫氯酸鹽、硫酸鹽及辛那芬鹽的鹽，尤其是硫酸鹽及辛那芬鹽。本發(fā)明特別重要的鹽類為沙美特羅×1/2硫酸鹽及沙美特羅辛那芬鹽。以福莫特羅為例，以選自氫氯酸鹽、硫酸鹽及富馬酸鹽的鹽為特佳，尤其是氫氯酸鹽及富馬酸鹽。根據(jù)本發(fā)明特別重要的為福莫特羅富馬酸鹽。
于本發(fā)明范圍內(nèi)，可視需要與式1化合物組合使用的皮質(zhì)甾醇表示選自下列化合物9-去氟膚輕松(flunisolide)，氯地米松(beclonethasone)，氟羥脫氫皮質(zhì)醇(triamcinolone)，布地縮松(budesonide)，氟地松(fluticasone)，糠酸毛他松(mometasone)，夕可萘德(ciclesonide)，羅福萘德(rofleponide)，GW215864，KSR 592，ST-126及地塞米松(dexamethasone)。在本發(fā)明范圍的優(yōu)選皮質(zhì)甾醇是選自9-去氟膚輕松、氯地米松、氟羥脫氫皮質(zhì)醇、布地縮松、氟地松、糠酸毛他松、夕可萘德和地塞米松，其中，布地縮松、氟地松、糠酸毛他松和夕可萘德，特別是布地縮松和氟地松特別重要。有時(shí)本發(fā)明范圍可僅使用類固醇替代皮質(zhì)甾醇。于本發(fā)明范圍述及的類固醇也包括述及由有關(guān)類固醇形成的鹽類或衍生物?？勺鳛辂}類或衍生物的實(shí)例包括鈉鹽、磺基苯甲酸酯，磷酸鹽，異煙堿酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、磷酸二氫鹽，棕櫚酸鹽，新戊酸鹽或糠酸鹽。皮質(zhì)甾醇視需要也可以其水合物形式存在。
于本發(fā)明范圍內(nèi)，可視需要與式1化合物組合使用的多巴胺激動(dòng)劑是選自溴麥亭(bromocriptine)、卡麥角林(cabergolin)、α-二氫麥角環(huán)肽(alpha-dihydroergocryptine)、麥角乙脲(lisuride)、硫丙麥角林(pergolide)、布來米帕索(pramipexol)、洛辛朵(roxindol)、洛平尼羅(ropinirol)、他里培克索(talipexol)、特麥角脲(tergurid)及皮渥札(viozan)的化合物。于本發(fā)明范圍內(nèi)作為式1化合物的組合配物以選自布來米帕索、麥角乙脲及皮渥札的多巴胺激動(dòng)劑為佳，以布來米帕索為特別重要。于本發(fā)明范圍內(nèi)，涉及上述多巴胺激動(dòng)劑也包括可能存在的藥物上可接受的酸加成鹽及其水合物。由上述多巴胺激動(dòng)劑形成的生理上可接受的酸加成鹽例如是選自氫氯酸、氫溴酸、硫酸、磷酸甲烷磺酸、乙酸、富馬酸、琥珀酸、乳酸、檸檬酸、酒石酸及馬來酸的鹽類的藥物上可接受性鹽。
根據(jù)本發(fā)明可與式1化合物組合使用的抗過敏劑例如包括依匹那丁(epinastin)，西替立嗪(cetirizin)，氮斯丁(azelastin)，費(fèi)索芬那定(fexofenadin)，左卡巴司汀(levocabastin)，氯雷他定(loratadine)，米卓拉絲汀(mizolastin)，酮替芬(ketotifen)，伊美達(dá)絲汀(emedastin)，迪美汀登(dimetinden)，氯馬斯丁(clemastine)，巴米平(bamipin)，西克羅芬拉明(cexchloropheniramine)，屈米通(pheniramine)，苯吡甲醇胺(doxylamine)，氯苯氧胺(chlorophenoxamine)，萘苯拉明(dimenhydrinate)，苯海拉明(diphenhydramine)，異丙嗪(promethazine)，艾巴停(ebastin)，迪羅拉堤定(desloratidine)氯苯甲嗪(meclizine)。在本發(fā)明范圍和本發(fā)明式1化合物組合使用的抗過敏劑優(yōu)選選自依匹那丁、西替立嗪、氮斯丁、費(fèi)索芬那定、左卡巴司汀、氯雷他定、艾巴停、迪羅拉堤定及米卓拉絲汀，其中，以依匹那丁及迪羅拉堤定為特佳。在本發(fā)明范圍內(nèi)涉及的上述抗過敏劑，也包括有關(guān)其存在的藥理上可接受的酸加成鹽。
以下為與本發(fā)明式1化合物組合使用的PAF拮抗劑實(shí)例4-(2-氯苯基)-9-甲基-2-[3-(4-嗎啉基)-3-丙酮-1-基]-6H-噻吩并-[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮雜，6-(2-氯苯基)-8，9-二氫-1-甲基-8-[(4-嗎啉基)羰基]-4H，7H-環(huán)戊基并-[4，5]噻吩并-[3，2-f][1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]二氮雜。
若式1化合物和其它活性物質(zhì)組合使用，則優(yōu)選在于前述各類化合物中以與類固醇類或β-模擬劑類組合使用。以和β-模擬劑，特別是具有長效作用的β-模擬劑組合特別重要。本發(fā)明式1化合物和沙美特羅或福莫特羅相組合的為特佳，而與福莫特羅組合最佳。
使用式1化合物的適當(dāng)制劑包括片劑、囊劑、栓劑、液劑等。
根據(jù)本發(fā)明特別重要的(特別用于治療氣喘或COPD時(shí))是通過吸入方式給藥本發(fā)明化合物。藥物有效化合物的比例為總組合物的0.05至90％重量，優(yōu)選0.1至50％重量。適當(dāng)片劑例如通過混合活性物質(zhì)與已知賦形劑而獲得，已知賦形劑例如惰性稀釋劑如碳酸鈣、磷酸鈣或乳糖，崩解劑如玉米淀粉或藻酸，粘合劑如淀粉或明膠，潤滑劑如硬脂酸鎂或滑石和/或延遲釋放劑例如羧甲基纖維素、乙酸苯二甲酸纖維素或聚乙酸乙烯酯。片劑也可由多層組成。
類似的，包衣片可通過使用通常用于片劑包衣的物質(zhì)例如可力丁(collidone)或蟲膠、阿拉伯膠、滑石、二氧化鈦或糖，對類似片劑的方式制造的片芯進(jìn)行包衣而制備。為了達(dá)到延遲釋放或防止不相容，片芯也可由多層組成。同樣，片劑包衣也可由多層組成以達(dá)到延遲釋放，其中，可使用上文對片劑所述及的賦形劑即可。
含本發(fā)明的活性物質(zhì)或其組合物的糖漿劑或酏劑可另外含有甜味劑如糖精、環(huán)己氨磺酸鹽(cyclamate)、甘油或糖以及口味促進(jìn)劑如芳香物質(zhì)如香草素或橙萃取物。此外，也可含有懸浮助劑或增稠劑如羧甲基纖維素鈉，濕潤劑如脂肪醇與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物，或保藏劑如對羥苯甲酸酯。
液劑是以通常方式制備，例如添加等滲劑，防腐劑如對羥苯甲酸酯類，或穩(wěn)定劑如亞乙基二胺四乙酸的堿金屬鹽類，視需要可使用乳化劑及/或分散劑，其中，如使用水作為稀釋劑，或視需要以有機(jī)溶劑也可作為溶劑或助溶劑；以及將溶液移至注射小瓶或安瓿或輸注瓶內(nèi)。
含有一種或多種活性物質(zhì)或活性物質(zhì)組合物的膠囊劑例如也可通過混合活性物質(zhì)與惰性載體如乳糖或山梨糖醇并充填入明膠膠囊內(nèi)而制備。
適當(dāng)栓劑例如可通過與用于此項(xiàng)目的載體例如中性脂肪或聚乙二醇或其衍生物混合而制備。
作為賦形劑包括例如水，藥物上可接受的有機(jī)溶劑例如鏈烷烴類(如石油餾分)，植物源油類(例如花生油或芝麻油)，一-或多官能醇類(如乙醇-或甘油)，載體如天然礦石粉(例如高嶺土、粘土、滑石、白堊)，合成礦石粉(例如高度分散的硅酸及硅酸鹽類)，糖類(如蔗糖，乳糖及葡萄糖)，乳化劑(例如木質(zhì)素、亞硫酸鹽廢液、甲基纖維素、淀粉及聚乙烯基吡咯烷酮)，及潤滑劑(例如硬膠酸鎂、滑石、硬膠酸及月桂基硫酸鈉)。
制劑給藥可通過通常方法進(jìn)行，用于治療氣喘或COPD時(shí)優(yōu)選通過吸入給藥。
經(jīng)口投藥時(shí)，片劑當(dāng)然除了上述載劑外還可含有添加劑如檸檬酸鈉、碳酸鈣及磷酸二鈣以及多種添加劑如淀粉優(yōu)選為馬鈴薯淀粉、明膠等一起。此外，潤滑劑如硬膠酸鎂、月桂基硫酸鈉及滑石可同時(shí)用于制片。以水性懸浮液劑為例，活性物質(zhì)除了上述賦形劑外可與多種口味促進(jìn)劑或色素組合。
根據(jù)本發(fā)明化合物的劑量當(dāng)然大大依據(jù)投藥途徑及要治療的疾病決定。當(dāng)以吸入投藥時(shí)，式1化合物因具有效果高的特征，即使于微克范圍的劑量也有效。式1化合物也可有效用于高于微克范圍，例如劑量是以克的范圍。特別是當(dāng)通過吸入以外的方法投藥時(shí)，本發(fā)明化合物可以較高劑量投藥(例如1至1000毫克的范圍，但并不限于該范圍)。
下列配方實(shí)例說明本發(fā)明而非限制其范圍藥物制劑實(shí)例A)片劑每片活性物質(zhì) 100毫克乳糖 140毫克玉米淀粉 240毫克聚乙烯基吡咯烷酮 15毫克硬膠酸鎂5毫克500毫克經(jīng)過精細(xì)研磨的活性物質(zhì)、乳糖及部分玉米淀粉混合?；旌衔锝?jīng)過篩，然后以聚乙烯基吡咯烷酮的水溶液濕潤、混練、濕造粒及干燥。顆粒、剩余玉米淀粉及硬脂酸鎂過篩并混合?；旌衔锝?jīng)壓制而造成具有適當(dāng)形狀及大小的片劑。B)片劑每片活性物質(zhì)80毫克乳糖55毫克玉米淀粉190毫克微晶纖維素 35毫克聚乙烯基吡咯烷酮15毫克羧甲基淀粉鈉23毫克硬膠酸鎂2毫克400毫克經(jīng)過精細(xì)研磨的活性物質(zhì)、部分玉米淀粉、乳糖、微晶纖維素及聚乙烯基吡咯烷酮混合，混合物經(jīng)過篩，且使用剩余玉米淀粉及水加工成顆粒，顆粒經(jīng)干燥及過篩。加入羧甲基淀粉鈉及硬脂酸鎂并混合，混合物經(jīng)壓制形成適當(dāng)大小的片劑。C)安瓿溶液劑活性物質(zhì)50毫克氯化鈉 50毫克注射用水5毫升活性物質(zhì)溶解于水本身的pH或視需要地溶解于pH5.5至6.5的水并添加氯化鈉作為等滲劑。所得溶液以無熱源過濾，濾液于無菌條件下移入安瓿內(nèi)然后滅菌及熔封。安瓿含有5毫克、25毫克及50毫克活性物質(zhì)。D)定量氣霧劑活性物質(zhì) 0.005脫水山梨醇三油酸酯 0.1一氟三氯甲烷及二氟二氯甲烷2∶3 加至100懸浮液移至附有定量閥的通常氣霧劑容器內(nèi)。優(yōu)選每次噴出50微升懸浮液。若有所需，活性物質(zhì)可以更高劑量定量(例如0.02％重量比)。E)液劑(以毫克/100毫升表示)活性物質(zhì) 333.3毫克福莫特羅富馬酸鹽 333.3毫克氯芐烷銨 10.0毫克EDTA 50.0毫克鹽酸(1N) 添加至pH3.4這種液劑可以通常方式制備。F)吸入用粉劑活性物質(zhì) 6微克福莫特羅富馬酸鹽 6微克乳糖一水合物 加至25毫克吸入用粉末是由個(gè)別成分混合而以通常方式制造。G)吸入用粉劑活性物質(zhì) 10微克乳糖一水合物 加至5毫克吸入用粉末是通過個(gè)別成分混合而以通常方式制造。
權(quán)利要求
1.一種通式1的化合物 其中A 表示雙鍵基，它選自 和 X-表示具有單一負(fù)電荷的陰離子，R1及R2表示C1-C4-烷基，其可視需要被羥基或鹵原子取代；R3，R4，R5及R6可相同或相異，分別表示氫，C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，羥基，CF3，CN，NO2或鹵原子；R7表示氫，C1-C4-烷基，C1-C4-烷氧基，C1-C4-亞烷基-鹵原子，鹵原子-C1-C4-烷氧基，C1-C4-亞烷基-OH，CF3，-C1-C4-亞烷基-C1-C4-烷氧基，-O-CO-C1-C4-烷基，-O-C1-C4-烷基-鹵原子，-O-COCF3或鹵原子，視需要可以其個(gè)別光學(xué)異構(gòu)物、個(gè)別對映異構(gòu)物混合物或外消旋混合物形式存在，其中，若A表示 時(shí)，R1及R2表示甲基以及R3，R4，R5及R6表示氫，R7不可同時(shí)為氫。
2.如權(quán)利要求1的通式1化合物，其中A表示雙鍵基，它選自 和 X-表示帶有單一負(fù)電荷的陰離子，選自氯陰離子、溴陰離子、甲基硫酸根、4-甲苯磺酸根及甲烷磺酸根；R1及R2可相同或相異，分別表示一個(gè)選自甲基、乙基、正丙基及異丙基的基團(tuán)，其可視需要被羥基或氟取代；R3，R4，R5及R6可相同或相異，分別表示氫，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，羥基，氟，氯，溴，CN，CF3或NO2；R7表示氫，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，-CH2-F，-CH2-CH2-F，-O-CH2-F，-O-CH2-CH2-F，-CH2-OH，-CH2-CH2-OH，CF3，-CH2-OMe，-CH2-CH2-OMe，-CH2-OEt，-CH2-CH2-OEt，-O-COMe，-O-COEt，-O-COCF3，-O-COCF3，氟，氯或溴，視需要地可以其個(gè)別光學(xué)異構(gòu)物、個(gè)別對映異構(gòu)物混合物或外消旋混合物形式存在。
3.如權(quán)利要求1或2中任一項(xiàng)的通式1化合物，其中A表示雙鍵基，選自 和 X-表示帶有單一負(fù)電荷的陰離子，選自氯陰離子、溴陰離子及甲烷磺酸根；R1及R2可相同或相異，分別表示一個(gè)選自甲基及乙基的基團(tuán)，其可視需要被羥基或氟取代；R3，R4，R5及R6可相同或相異，分別表示氫，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，羥基，氟，氯或溴；R7表示氫，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，CF3或氟，視需要地可以其個(gè)別光學(xué)異構(gòu)物、個(gè)別對映異構(gòu)物混合物或外消旋混合物形式存在。
4.如權(quán)利要求1，2或3中任一項(xiàng)的通式1化合物，其中A表示雙鍵基，它選自 和 X-表示溴陰離子；R1及R2可相同或相異，分別表示一個(gè)選自甲基及乙基的基團(tuán)；R3，R4，R5及R6可相同或相異，分別表示氫，甲基，甲氧基，氯或氟；R7表示氫，甲基或氟，視需要地可以其個(gè)別光學(xué)異構(gòu)物、個(gè)別對映異構(gòu)物混合物或外消旋混合物形式存在。
5.如權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的通式1化合物，其中A表示雙鍵基，它選自 和 X-表示溴陰離子；R1及R2可相同或相異，分別表示甲基或乙基；R3，R4，R5及R6可相同或相異，分別表示氫或氟；R7表示氫，甲基或氟，視需要地可以其個(gè)別光學(xué)異構(gòu)物、個(gè)別對映異構(gòu)物混合物或外消旋混合物形式存在。
6.一種如權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的通式1化合物的用途，它用作藥物。
7.一種如權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的通式1化合物的用途，它用于制備用于治療疾病的藥物，其中，對抗膽堿有治療效果。
8.一種如權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的通式1化合物的用途，其用于制備治療氣喘、COPD(慢性阻塞性肺疾)、迷走神經(jīng)誘發(fā)的竇性心博徐緩、心律障礙、胃腸道痙攣、泌尿道痙攣及月經(jīng)不適的治療用藥。
9.一種藥物制劑，其含有作為活性物質(zhì)的一種或多種權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的通式1化合物或其生理上可接受的鹽，視需要可與熟知賦形劑及/或載劑組合。
10.如權(quán)利要求9的藥物制劑，其特征在于，除了一種或多種式1化合物外，還含有至少另一種選自β-模擬劑、抗過敏劑、PAF拮抗劑、白三烯拮抗劑及類固醇的活性物質(zhì)。
11.一種制備通式1化合物的方法， 其中A，X-及R1，R2，R3，R4，R5，R6及R7基具有權(quán)利要求1至5的定義，其特征在于，在第一步驟，通式3化合物 與式2化合物反應(yīng) 式3中R3，R4，R5，R6及R7基定義如權(quán)利要求1至5中所述并且R表示氯或C1-C4-烷氧基，式2中A及R1定義如權(quán)利要求1至5中所述，而獲得式4化合物 其中A及R1，R3，R4，R5，R6及R7基定義如權(quán)利要求1至5中所述，然后這種化合物通過與式R2-X化合物(其中R2及X定義如權(quán)利要求1至5中所述)反應(yīng)而獲得式1化合物。
12.一種通式4的中間產(chǎn)物， 其中A及R1，R3，R4，R5，R6及R7基定義如權(quán)利要求1至5中所述，但若A表示 則R1表示甲基及R3，R4，R5及R6表示氫，則R7不可為正丙基。
全文摘要
本發(fā)明是有關(guān)通式1的新穎抗膽堿能制劑，其中A，X
文檔編號(hào)A61K31/46GK1468236SQ01817144
公開日2004年1月14日 申請日期2001年9月28日 優(yōu)先權(quán)日2000年10月14日
發(fā)明者赫爾穆特·邁斯納, 格爾德·莫什豪澤, 邁克爾·P·皮珀, 杰拉爾德·波爾, 理查德·賴克爾, 喬格·斯佩克, 羅爾夫·班霍爾澤, P 皮珀, 班霍爾澤, 莫什豪澤, 賴克爾, 德 波爾, 斯佩克, 赫爾穆特 邁斯納 申請人:貝林格爾英格海姆法瑪兩合公司