專利名稱：取代的3,4-二氫-嘧啶并[1,2-a]嘧啶和3,4-二氫-吡嗪并[1,2-a]嘧啶的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及取代的3，4-二氫-嘧啶并[1，2-a]嘧啶和3，4-二氫-吡嗪并[1，2-a]嘧啶，其制備方法，包含它們的物質(zhì)庫，含有這些化合物的藥物制劑，這些化合物在制備治療疼痛、尿失禁、瘙癢、耳鳴和/或腹瀉的藥物制劑中的用途和含有這些化合物的藥物組合物。
慢性和非慢性疼痛的治療在醫(yī)學中是非常重要的。對病人友善地和靶向地治療慢性和非慢性疼痛疾病的有效治療在世界范圍內(nèi)是需要的，意思就是對病人的疼痛進行成功和滿意的治療。
常規(guī)的阿片樣物質(zhì)如嗎啡在劇烈到最嚴重疼痛的治療中是非常有效的。然而，其使用因已知的副作用如呼吸抑制、惡性、鎮(zhèn)靜作用、便秘和耐受性發(fā)展而受到限制。另外，它們對于神經(jīng)病性的或伴隨性的疼痛，特別是患腫瘤的患者是很少有效的。
本發(fā)明的目的是提供鎮(zhèn)痛有效的化合物，它們能夠治療疼痛，特別是治療慢性的和神經(jīng)病性的疼痛。而且，這些物質(zhì)應當引起最少可能的副作用，這些副作用在使用μ-受體親和性的阿片樣物質(zhì)如嗎啡時常常發(fā)生，如嘔吐、惡性、依賴性、呼吸抑制或便秘。
本發(fā)明的目的通過鎮(zhèn)痛有效的通式I化合物實現(xiàn)。本發(fā)明的化合物是取代的通式I 3，4-二氫-嘧啶并[1，2-a]嘧啶和3，4-二氫-吡嗪并[1，2-a]嘧啶及其可藥用鹽， 其中Y表示CR8，而
Z表示N，或者Y表示N，而Z表示CR9，R1和R2各自獨立地為H，OR10，SH，SR10，C1-12-烷基，其中烷基是直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的和未取代的或者單或多取代的，C3-8-環(huán)烷基，其中環(huán)烷基是飽和或不飽和的、未取代的或者單或多取代的，雜環(huán)基，其中雜環(huán)基是3-，4-，5-，6-或7元的并且是飽和或不飽和的、未取代的或者單或多取代的，芳基，其中芳基是未取代的或者單或多取代的，雜芳基，其中雜芳基是未取代的或者單或多取代的，(C1-6-烷基)-芳基，其中C1-6-烷基是直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的、未取代的或者單或多取代的，而芳基是未取代的或者單或多取代的，或者(C1-6-烷基)-雜芳基，其中C1-6-烷基是直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的、未取代的或者單或多取代的，而雜芳基是未取代的或者單或多取代的，其中R1和R2中的一個基團為H，而另一個不為H，條件是如果R1和R2中的一個基團表示芳基，另一個則表示H或者C1-12-烷基，R3和R4各自獨立地表示H，C1-12-烷基，其中C1-12-烷基是直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的、未取代的或者單或多取代的，C3-8-環(huán)烷基，其中環(huán)烷基是飽和或不飽和、未取代的或者單或多取代的，芳基，其中芳基是未取代的或者單或多取代的，雜芳基，其中雜芳基是未取代的或者單或多取代的，(C1-6-烷基)-芳基，其中C1-6-烷基是直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的、未取代的或者單或多取代的，而芳基是未取代的或者單或多取代的，或者(C1-6-烷基)-雜芳基，其中C1-6-烷基是直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的、未取代的或者單或多取代的，而雜芳基是未取代的或者單或多取代的，其中R3和R4至少一個為H，或者R1或R2中的一個基團與R3或R4中的一個基團一起形成W，其中W為α′-(CH2)n-β′，其中n＝3，4，5，6，7，8，9或10，α′-CH＝CH-CH2-β′，α′-CH＝CH-CH2-CH2-β′，α′-CH2-CH＝CH-CH2-β′，α′-CH2-CH2-CH＝CH-CH2-CH2-β′，α′-O-(CH2)n-β′，其中n＝2，3，4，5或6， 其中X＝CH2、O或S， 或 并且由α′表示的W的末端與通式I化合物的α-碳原子連接，由β′表示的W的末端與通式I化合物的β-碳原子連接，R1和R2中的另一個基團是H或C1-12-烷基，其中烷基是直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的、未取代的或者單或多取代的，而R3和R4中的另一個是H或C1-12-烷基，其中烷基是直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的、未取代的或者單或多取代的，R5表示C1-12-烷基，其中C1-12-烷基是直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的、未取代的或者單或多取代的，C3-8-環(huán)烷基，其中環(huán)烷基是飽和或不飽和、未取代的或者單或多取代的，雜環(huán)基，其中雜環(huán)基是3-，4-，5-，6-或7元的并且是飽和或不飽和的、未取代的或者單或多取代的，芳基，其中芳基是未取代的或者單或多取代的，雜芳基，其中雜芳基是未取代的或者單或多取代的、(C1-6-烷基)-芳基，其中C1-6-烷基是直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的、未取代的或者單或多取代的，而芳基是未取代的或者單或多取代的，(C1-6-烷基)-雜芳基，其中C1-6-烷基是直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的、未取代的或者單或多取代的，而雜芳基是未取代的或者單或多取代的，C(＝O)R11，CO2H或CO2R12，R6，R7，R8和R9獨立地表示H，F(xiàn)，Cl，Br，I，CN，NH2，NH(C1-6-烷基)，N(C1-6-烷基)2，NH((C1-6-烷基)-芳基)，N((C1-6-烷基)-芳基)2，NH-芳基，N(芳基)2，NHR13，NO2，OH，SH，O-C1-8-烷基或S(O)pC1-8-烷基，其中烷基是直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的、未取代的或者單或多取代的，而p為0，1或2，O-芳基或S(O)q-芳基，其中芳基是未取代的或者單或多取代的，而q為0，1或2，O-(C1-6-烷基)-芳基或S(O)r-(C1-6-烷基)-芳基，其中C1-6-烷基是直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的、未取代的或者單或多取代的，而芳基是未取代的或者單或多取代的，并且r是0，1或2，CO2H，C(＝O)R14，C1-12-烷基，其中烷基是直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的、未取代的或者單或多取代的，CF3，C3-8-環(huán)烷基，其中環(huán)烷基是飽和或不飽和、未取代的或者單或多取代的，雜環(huán)基，其中雜環(huán)基是3-，4-，5-，6-或7元的并且是飽和或不飽和、未取代的或者單或多取代的，芳基，其中芳基是未取代的或者單或多取代的，或者雜芳基，其中雜芳基是未取代的或者單或多取代的，或者R6和R7一起形成Q，其中Q表示γ′-CR15＝CR16-CR17＝CR18-δ′，其中，由γ′表示的Q的末端與通式I化合物的γ-碳原子結(jié)合，而由δ′表示的Q的末端與通式I化合物的δ-碳原子連接，并且Y和Z定義同上，或者R6和R9一起形成T，其中T表示γ′-CR19＝CR20-CR21＝CR22-ε′或者γ′-N＝CR20-CR21＝N-ε′，其中，由γ′表示的T的末端與通式I化合物的γ-碳原子結(jié)合，而由ε′表示的T的末端與通式I化合物的ε-碳原子連接，并且R7和R8定義同上，R10表示C1-8-烷基，其中烷基是直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的、未取代的或者單或多取代的，C3-8-環(huán)烷基，其中環(huán)烷基是飽和或不飽和、未取代的或者單或多取代的，雜環(huán)基，其中雜環(huán)基是3-，4-，5-，6-或7-元的并且是飽和或不飽和、未取代的或者單或多取代的，芳基，其中芳基是未取代的或者單或多取代的，雜芳基，其中雜芳基是未取代的或者單或多取代的，(C1-6-烷基)-芳基，其中C1-6-烷基是直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的、未取代的或者單或多取代的，而芳基是未取代的或者單或多取代的，或者(C1-6-烷基)-雜芳基，其中C1-6-烷基是直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的、未取代的或者單或多取代的，而雜芳基是未取代的或者單或多取代的，R11表示NH2，NH(C1-6-烷基)，N(C1-6-烷基)2，NH((C1-6-烷基)-芳基)，N((C1-6-烷基)-芳基)2，NH-芳基，N(芳基)2，C1-8-烷基，其中烷基是直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的、未取代的或者單或多取代的，C3-8-環(huán)烷基，其中環(huán)烷基是飽和或不飽和、未取代的或者單或多取代的，芳基，其中芳基是未取代的或者單或多取代的，雜芳基，其中雜芳基是未取代的或者單或多取代的，(C1-6-烷基)-芳基，其中C1-6-烷基是直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的、未取代的或者單或多取代的，而芳基是未取代的或者單或多取代的，或者(C1-6-烷基)-雜芳基，其中C1-6-烷基是直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的、未取代的或者單或多取代的，而雜芳基是未取代的或者單或多取代的，R12表示C1-8-烷基，其中烷基是直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的、未取代的或者單或多取代的，C3-8-環(huán)烷基，其中環(huán)烷基是飽和或不飽和、未取代的或者單或多取代的，(C1-6-烷基)-芳基，其中C1-6-烷基是直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的、未取代的或者單或多取代的，而芳基是未取代的或者單或多取代的，R13表示C(＝O)CH3，C(＝O)苯基，C(＝O)O-叔丁基(t-BOC)，或其它常用的氨基保護基，R14表示H，NH2，NH(C1-6-烷基)，N(C1-6-烷基)2，NH((C1-6-烷基)-芳基)，N((C1-6-烷基)-芳基)2，NH-芳基，N(芳基)2，C1-8-烷基，其中烷基是直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的、未取代的或者單或多取代的，C3-8-環(huán)烷基，其中環(huán)烷基是飽和或不飽和、未取代的或者單或多取代的，芳基，其中芳基是未取代的或者單或多取代的，(C1-6-烷基)-芳基，其中C1-6-烷基是直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的、未取代的或者單或多取代的，而芳基是未取代的或單取代的或多取代的，OC1-8-烷基，其中烷基是直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的、未取代的或者單或多取代的，OC3-8-環(huán)烷基，其中環(huán)烷基是飽和或不飽和、未取代的或者單或多取代的，O-芳基，其中芳基是未取代的或者單或多取代的，或O-(C1-6-烷基)-芳基，其中C1-6-烷基是直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的、未取代的或單或多取代的，而芳基是未取代的或者單或多取代的，R15，R16，R17和R18各自獨立地表示H，F(xiàn)，Cl，Br，I，OH，CN，C1-8-烷基，其中烷基是直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的、未取代的或者單或多取代的，CO2H，并且R19，R20，R21和R22各自獨立地表示H，F(xiàn)，Cl，Br，I，CN，OH，C1-8-烷基，其中烷基是直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的、未取代的或者單或多取代的或CO2H。
本發(fā)明所述的″C1-6-烷基″，″C1-8-烷基″和″C1-12-烷基″包括非環(huán)狀的飽和或不飽和的烴基，它們可以是支鏈或直鏈的、未取代的或者單或多取代的，具有1到6或1到8或1到12個碳原子，即C1-6-烷基，C2-6-鏈烯基和C2-6-炔基或C1-8-烷基，C2-8-鏈烯基和C2-8-炔基或C1-12-烷基，C2-12-鏈烯基和C2-12-炔基。鏈烯基至少具有一個C-C-雙鍵，而炔基至少具有一個C-C-叁鍵。有利的是烷基選自甲基，乙基，正丙基，2-丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，異戊基，新戊基，正己基，2-己基，正辛基，正癸基，正十二烷基；乙烯基，乙炔基，丙烯基(-CH2CH＝CH2，-CH＝CH-CH3，-C(＝CH2)-CH3)，丙炔基(-CH-C≡CH)，丁烯基，丁炔基，戊烯基，戊炔基，己烯基，己炔基，辛烯基和辛炔基。
本發(fā)明中所述的″C3-8-環(huán)烷基″表示具有3到8個碳原子的環(huán)烴，它們可以是飽和或不飽和的、未取代的或者單或多取代的。有利的是C3-8-環(huán)烷基選自環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，環(huán)辛基，環(huán)戊烯基，環(huán)己烯基，環(huán)庚烯基和環(huán)辛烯基。本發(fā)明特別優(yōu)選的是環(huán)丙基，環(huán)丙基-2-羧酸，環(huán)丙基-2-羧酸乙基酯和環(huán)己基。
本發(fā)明所述的″芳基″表示芳香烴特別是苯基，萘基和蒽基。芳基也可以與其他飽和的、(部分)不飽和的或芳環(huán)系統(tǒng)縮合。各芳基可以以未取代的或單取代或多取代的形式存在，其中芳基取代基可以是相同的或不同的并且可以在芳基的任何位置。有利的是芳基選自苯基，1-萘基和2-萘基。本發(fā)明特別優(yōu)選的芳基是間-甲苯?；?，對-羥基苯基，對-甲氧基苯基，4-羥基-3-甲氧基苯基，3，4-二甲氧基苯基，2，4-二甲基苯基，4-氟苯基，1-萘基和2-萘基。
所述″雜芳基″表示5-，6-或7-元包含至少1個，也可能是2，3，4或5雜原子的環(huán)狀芳基，其中雜原子可以是相同的或不同的并且雜環(huán)可以是未取代的或者單或多取代的；在取代雜環(huán)的情況下，雜芳基取代基可以是相同的或不同的并且可以在雜芳基的任何位置。雜環(huán)也可以是二-或多環(huán)系統(tǒng)部分。優(yōu)選的雜原子是氮、氧和硫。優(yōu)選地，雜芳基選自吡咯基，吲哚基，呋喃基，苯并呋喃基，噻吩基，苯并噻吩基，吡唑基，咪唑基，噻唑基，噁唑基，異噁唑基，吡啶基，噠嗪基，嘧啶基，吡嗪基，吡喃基，吲哚基，吲唑基，嘌呤基，嘧啶基，中氮茚基，喹啉基，異喹啉基，喹唑啉基，咔唑基，吩嗪基，吩噻嗪基，其中與通式I化合物的結(jié)合可通過雜芳基上任一可能的環(huán)原子進行。本發(fā)明特別優(yōu)選的雜芳基是吡啶-2-基，呋喃-2-基，5-甲基-呋喃-2-基和5-硝基-呋喃-2-基。
本發(fā)明所述″(C1-6-烷基)-芳基″和″(C1-6-烷基)-雜芳基″是指C1-6-烷基，芳基和雜芳基具有以上所定義的含義并且通過C1-6-烷基與通式I化合物連接。
所述″雜環(huán)基″表示3-，4-，5-，6-或7-元包含至少1個，也可能2，3，4或5個雜原子的環(huán)狀有機基，其中雜原子可以是相同的或不同的并且環(huán)狀基團可以是飽和的或不飽和的，但不是芳族的，并且可以是未取代的或者單或多取代的。雜環(huán)也可以是二-或多環(huán)系統(tǒng)部分。優(yōu)選的雜原子是氮、氧和硫。優(yōu)選地雜環(huán)基選自四氫呋喃基、四氫吡喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基，其中與通式I(或II、III或IV)化合物的結(jié)合可通過雜環(huán)基上的任何環(huán)原子進行。
本發(fā)明與″烷基″，″鏈烷基″，″鏈烯基″和″炔基″相關(guān)的術(shù)語″取代的″是指用取代基取代氫，所述取代基包括F，Cl，Br，I，CN，NH2，NH-烷基，NH-芳基，NH-雜芳基，NH-烷基-芳基，NH-烷基-雜芳基，NH-雜環(huán)基，NH-烷基-OH，N(烷基)2，N(烷基-芳基)2，N(烷基-雜芳基)2，N(雜環(huán)基)2，N(烷基-OH)2，NO，NO2，SH，S-烷基，S-芳基，S-雜芳基，S-烷基-芳基，S-烷基-雜芳基，S-雜環(huán)基，S-烷基-OH，S-烷基-SH，OH，O-烷基，O-芳基，O-雜芳基，O-烷基-芳基，O-烷基-雜芳基，O-雜環(huán)基，O-烷基-OH，CHO，C(＝O)C1-6-烷基，C(＝S)C1-6-烷基，C(＝O)芳基，C(＝S)芳基，C(＝O)C1-6-烷基-芳基，C(＝S)C1-6-烷基-芳基，C(＝O)-雜芳基，C(＝S)-雜芳基，C(＝O)-雜環(huán)基，C(＝S)-雜環(huán)基，CO2H，CO2-烷基，C(＝O)NH2，C(＝O)NH-烷基，C(＝O)NH-芳基，C(＝O)NH-雜環(huán)基，C(＝O)N(烷基)2，C(＝O)N(烷基-芳基)2，C(＝O)N(烷基-雜芳基)2，C(＝O)N(雜環(huán)基)2，SO-烷基，SO2-烷基，SO2NH2，SO3H，環(huán)烷基，芳基，雜芳基或雜環(huán)基，其中多取代基團是指在不同的原子上取代或在相同的原子上多次，例如兩次或三次取代的基團，例如在CF3或-CH2CF3中是在相同的碳原子上取代三次，或者在-CH(OH)-CH＝CH-CHCl2中是在不同位置取代。多取代可以用相同的或不同的取代基進行。本發(fā)明烷基特別優(yōu)選地表示甲基、乙基、CH2-CH2-OH或CF3。
本發(fā)明與″芳基″，″烷基-芳基″，″雜芳基″，″烷基-雜芳基″，″雜環(huán)基″和″環(huán)烷基″相關(guān)的″單或多取代的″是指用取代基在環(huán)系統(tǒng)的一個或者可能多個原子上單次或多次，例如兩次、三次或四次取代一個或多個氫原子，其中所述取代基包括F，Cl，Br，I，CN，NH2，NH-烷基，NH-芳基，NH-雜芳基，NH-烷基-芳基，NH-烷基-雜芳基，NH-雜環(huán)基，NH-烷基-OH，N(烷基)2，N(烷基-芳基)2，N(烷基-雜芳基)2，N(雜環(huán)基)2，N(烷基-OH)2，NO，NO2，SH，S-烷基，S-環(huán)烷基，S-芳基，S-雜芳基，S-烷基-芳基，S-烷基-雜芳基，S-雜環(huán)基，S-烷基-OH，S-烷基-SH，OH，O-烷基，O-環(huán)烷基，O-芳基，O-雜芳基，O-烷基-芳基，O-烷基-雜芳基，O-雜環(huán)基，O-烷基-OH，CHO，C(＝O)C1-6-烷基，C(＝S)C1-6-烷基，C(＝O)芳基，C(＝S)芳基，C(＝O)-C1-6-烷基-芳基，C(＝S)C1-6-烷基-芳基，C(＝O)-雜芳基，C(＝S)-雜芳基，C(＝O)-雜環(huán)基，C(＝S)-雜環(huán)基，CO2H，CO2-烷基，C(＝O)NH2，C(＝O)NH-烷基，C(＝O)NH芳基，C(＝O)NH-雜環(huán)基，C(＝O)N(烷基)2，C(＝O)N(烷基-芳基)2，C(＝O)N(烷基-雜芳基)2，C(＝O)N(雜環(huán)基)2，S(O)-烷基，S(O)-芳基，SO2-烷基，SO2-芳基，SO2NH2，SO3H，環(huán)烷基，芳基，雜芳基，CF3，＝O，＝S；C1-6-烷基，C2-6-鏈烯基，C2-6-炔基，-C1-6-烷基-C(O)O-C1-6-烷基；苯基，芐基，萘基和/或雜環(huán)基(其中取代基本身也可能被取代)。其中多取代可用相同的或不同的取代基進行。特別優(yōu)選的“芳基”的取代基為OH，F(xiàn)，CH3和O-CH3。特別優(yōu)選的“雜芳基”的取代基為CH3和NO2。特別優(yōu)選的“環(huán)烷基”的取代基為CO2H和CO2乙基。本發(fā)明可藥用鹽是本發(fā)明通式I化合物的鹽，這些鹽在作為藥物的應用中是生理上適宜的，特別是當用于哺乳動物和/或人時是生理上適宜的。例如所述形式的可藥用鹽可以用無機或有機酸制備。
優(yōu)選地，本發(fā)明通式I化合物的可藥用鹽可用酸制備，所述酸包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、碳酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、富馬酸、乳酸、檸檬酸、谷氨酸或天門冬氨酸。所形成的鹽特別包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、和谷氨酸鹽?？赏ㄟ^例如結(jié)晶從水溶液中獲得的本發(fā)明化合物的水合物也是優(yōu)選的。
所有的本發(fā)明化合物包含至少一個不對稱中心，即由R5取代的通式I的碳原子。因此，本發(fā)明通式I化合物可以以其消旋體形式、以其純對映異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體形式或以這些對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的混合物形式，更準確地說以這些化合物或其可藥用鹽形式存在。這些化合物可以以任何混合比的立體異構(gòu)體形式存在。優(yōu)選地，通式I化合物以對映異構(gòu)純的化合物形式存在。
本發(fā)明一組優(yōu)選的化合物為3，4-二氫-嘧啶并[1，2-a]嘧啶，即通式I化合物，其中Y＝N并且Z＝CR9，其中R1和R2中的一個基團表示OR10，SR10，C1-6-烷基或芳基，R3和R4中的一個基團表示H或C1-6-烷基，或者R1和R1中的一個基團與R3和R4中的一個基團一起形成W，其中W表示α′-CH＝CH-CH2-CH2-β′， 或 而R1、R2、R3和R4中的其他兩個基團相互獨立地表示H或C1-12-烷基，R5表示C3-7-環(huán)烷基，雜芳基，C(＝O)R11，CO2H或CO2R12，R6表示H，F(xiàn)，Cl，Br，CN，NO2，C(＝O)R14，C1-6-烷基，CF3或芳基，R7表示H，F(xiàn)，Cl，Br，CN，NH2，OH或C1-6-烷基，R9表示H，OH，CF3或C1-6-烷基或者R6和R9一起形成T，其中T表示γ′-N＝CR20-CR21＝N-ε′，R10表示C1-8-烷基或芳基，R11表示芳基，R12表示C1-6-烷基，R14表示OC1-6-烷基，R20表示H或CO2H并且R21表示H。
特別優(yōu)選的該組化合物為通式IA的3，4-二氫-嘧啶并[1，2-a]嘧啶， 其中R1和R2中的一個基團表示O-(CH2)2-OH，S-苯基，苯基，3-甲基苯基，2，4-二甲基苯基，4-羥基苯基，4-甲氧基苯基，4-羥基-3-甲氧基苯基，3，4-二甲氧基苯基或2-萘基，R3和R4中的一個基團表示H或甲基，或者R1和R1中的一個基團與R3和R4中的一個基團一起形成W，其中W表示α′-CH＝CH-CH2-CH2-β′， 或 而R1、R2、R3和R4中的其他兩個基團表示H，R5表示環(huán)丙基，2-(C(＝O)O-乙基)-環(huán)丙基，環(huán)己基，2-吡啶基，C(＝O)苯基，CO2H或CO2乙基，R6表示H，Br，CO2乙基或甲基，R7表示H，NH2，OH或甲基并且R9表示H，Cl，OH或CF3或者R6和R9一起形成T，其中T表示γ′-N＝C(CO2H)-CH＝N-ε′。
最優(yōu)選的本發(fā)明通式IA的二氫-嘧啶并[1，2-a]嘧啶選自7-溴-4-(4-甲氧基-苯基)-3，4-二氫-2H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸乙酯，7-溴-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-3，4-二氫-2H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸，7-溴-4-(4-甲氧基-苯基)-3，4-二氫-2H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸，7-溴-4-(4-羥基-苯基)-3-甲基-3，4-二氫-2H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸乙酯，2-溴-6，6a，7，11b-四氫-4，5，11c-三氮雜苯并[c]芴-6-羧酸乙酯，7-溴-4-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-3，4-二氫-2H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸，7-溴-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-3，4-二氫-2H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸，7-溴-4-(4-甲氧基-苯基)-3，4-二氫-2H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸，[7-溴-4-(2-羥基-乙氧基)-3，4-二氫-2H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-2-基]-苯基-甲酮，[7-溴-4-(4-羥基-3-甲氧基-苯基)-3-甲基-3，4-二氫-2H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-2-基]-苯基-甲酮，[7-溴-4-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-3，4-二氫-2H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-2-基]-苯基-甲酮，[7-溴-4-(4-羥基-苯基)-3-甲基-3，4-二氫-2H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-2-基]-苯基-甲酮，[7-溴-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-3，4-二氫-2H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-2-基]-苯基-甲酮，[7-溴-4-(4-甲氧基-苯基)-3，4-二氫-2H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-2-基]-苯基-甲酮，2-(7-溴-2-環(huán)丙基-3，4-二氫-2H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-基氧基)-乙醇，2-(7-溴-2-環(huán)己基-3，4-二氫-2H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-基氧基)-乙醇，4-(7-溴-2-環(huán)己基-3-甲基-3，4-二氫-2H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-基)-苯酚，7-溴-4-萘-2-基-3，4-二氫-2H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸乙酯，7-溴-4-間甲苯基-3，4-二氫-2H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸乙酯，2-[7-溴-4-(2，4-二甲基-苯基)-3，4-二氫-2H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-2-基]-環(huán)丙烷羧酸乙酯，2-[7-溴-4-(4-甲氧基-苯基)-3，4-二氫-2H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-2-基]-環(huán)丙烷羧酸乙酯，7-溴-4-苯硫基-2-吡啶-2-基-3，4-二氫-2H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶，2-氯-6-苯硫基-8-吡啶-2-基-7，8-二氫-6H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-基-胺，6-苯硫基-8-吡啶-2-基-7，8-二氫-6H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-2，4-二醇，6-苯硫基-8-吡啶-2-基-2-三氟甲基-7，8-二氫-6H-嘧啶并(1，2-a)嘧啶-3-羧酸乙酯，3-甲基-5，8-亞甲基-9-吡啶-2-基-5，8，8a，9-四氫-4 bH-1，4a，10-三氮雜-菲-2，4-二醇，5，8-亞甲基-9-吡啶-2-基-5，8，8a，9-四氫-4bH-1，4a，10-三氮雜菲-2，4-二醇，12-羥基-1，4-亞甲基-5-吡啶-2-基-1，4a，5，12b-四氫-4H-6，7，8，11，12a-五氮雜-苯并[a]蒽-10-羧酸，和3-溴-9-吡啶-2-基-7，8，8a，9-四氫-4bH-1，4a，10-三氮雜-菲，以及它們的可藥用鹽。
本發(fā)明另一組優(yōu)選的化合物為3，4-二氫-吡嗪并[1，2-a]嘧啶，即通式I化合物，其中Y＝CR8并且Z＝N，其中R1和R2中的一個基團表示H，OR10，SR10，C1-6-烷基或芳基，R3和R4中的一個基團表示H或C1-6-烷基，或者R1和R1中的一個基團與R3和R4中的一個基團一起形成W，其中W表示 或 而R1、R2、R3和R4中的其他兩個基團表示H或C1-12-烷基，R5表示C3-7-環(huán)烷基，雜芳基，C(＝O)R11，CO2H或CO2R12，R6表示H，F(xiàn)，Cl，Br，CN，NO2，C(＝O)R14，C1-6-烷基，CF3或芳基，R7表示H，F(xiàn)，Cl，Br，CN，NH2，OH或C1-6-烷基，R8表示H，F(xiàn)，Cl，Br，CN，NO2，O-(C1-6-烷基)-芳基，CO2H，CONH2或C1-6-烷基，R10表示C1-8-烷基或芳基，R11表示芳基，R12表示C1-6-烷基，并且R14表示OC1-6-烷基。這些化合物也可以以其可藥用鹽形式存在。
特別優(yōu)選的該組化合物為通式IB的3，4-二氫-吡嗪并[1，2-a]嘧啶及其可藥用鹽， 其中R1和R2中的一個基團表示O-(CH2)2-OH，S-苯基，甲基，苯基，2，4-二甲基苯基，4-羥基苯基，4-甲氧基苯基，4-羥基-3-甲氧基苯基或3，4-二甲氧基苯基，R3和R4中的一個基團表示H或甲基，或者R1和R1中的一個基團與R3和R4中的一個基團一起形成W，其中W表示 或 而R1、R2、R3和R4中的其他兩個基團表示H，R5表示環(huán)丙基，2-(C(＝O)O-乙基)-環(huán)丙基，環(huán)己基，2-吡啶基，5-甲基-呋喃-2-基，5-硝基-呋喃-2-基，C(＝O)苯基，CO2H或CO2乙基，R6表示H，Cl，CN或苯基，R7表示H，NH2或CN，并且R8表示H，Cl，CN，CO2H或CONH2。
最優(yōu)選的本發(fā)明通式IB的二氫-吡嗪并[1，2-a]嘧啶選自4-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-2-(5-硝基-呋喃-2-基)-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶，2-[4-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-基]-環(huán)丙烷羧酸乙酯，4-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-2-(5-甲基-呋喃-2-基)-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶，4-(3，4-二甲氧基-苯基)-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸乙酯，4-(4-甲氧基-苯基)-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸乙酯，4-(3，4-二甲氧基-苯基)-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸，4-(4-甲氧基-苯基)-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸，4-(4-甲氧基-苯基)-2-(5-硝基-呋喃-2-基)-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶，2-(4-(2，4-二甲基-苯基)-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-基]-環(huán)丙烷羧酸乙酯，2-[4-(4-甲氧基-苯基)-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-基]-環(huán)丙烷羧酸乙酯，4-(4-羥基-苯基)-3-甲基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸乙酯，6，6a，7，11b-四氫-3，5，11c-三氮雜苯并[c]芴-6-羧酸乙酯，4-苯硫基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸乙酯，
4-苯硫基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸，4-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸，4-(3，4-二甲氧基-苯基)-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸，4-(4-甲氧基-苯基)-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸，[4-(2-羥基-乙氧基)-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-基]-苯基-甲酮，[4-(4-羥基-3-甲氧基-苯基)-3-甲基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-基]-苯基-甲酮，[4-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-基]-苯基-甲酮，[4-(4-羥基-苯基)-3-甲基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-基]-苯基-甲酮，2-環(huán)丙基-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶，2-環(huán)丙基-4-(4-甲氧基-苯基)-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶，2-(2-環(huán)己基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4-基氧基)-乙醇，2-環(huán)己基-4-(4-甲氧基-苯基)-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶，4-甲基-2-(5-硝基-呋喃-2-基)-4-苯基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶，2-(4-甲基-4-苯基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-基)-環(huán)丙烷羧酸乙酯，4-苯基-2-吡啶-2-基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶，4-苯基-2-吡啶-2-基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-9-羧酸，6-氨基-7-氯-4-苯基-2-吡啶-2-基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-9-羧酸酰胺，2-苯硫基-3-吡啶-2-基-2，3-二氫-1H-嘧啶并[1，2-a]喹啉-10-醇，4-苯硫基-2-吡啶-2-基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-9-羧酸，6-氨基-7-氯-4-苯硫基-2-吡啶-2-基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-9-羧酸酰胺，7-苯基-4-苯硫基-2-吡啶-2-基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-9-腈，5，8-亞甲基-9-吡啶-2-基-5，8，8a，9-四氫-4bH-2，4a，10-三氮雜菲，1-氯-5，8-亞甲基-9-吡啶-2-基-5，8，8a，9-四氫-4bH-2，4a，10-三氮雜菲-3，4-二腈，及其可藥用鹽。
本發(fā)明也涉及制備本發(fā)明式I化合物及其可藥用鹽的方法， 其中Y，Z和R1-R7如上定義，其特征是，在酸存在下，將通式II的雜芳基胺 其中Y，Z，R6和R7如上定義，前提條件是，如果R6和R7形成如上定義的Q，那么由γ′表示的Q的末端與通式II的雜芳基胺的γ-碳原子連接并且由δ′表示的Q的末端與通式II的雜芳基胺的δ-碳原子連接，并且如果R6和R7形成如上定義的T，那么由γ′表示的末端與通式II的雜芳基胺的γ-碳原子連接，而由ε′表示的末端與通式II的雜芳基胺的ε-碳原子連接，與通式III的醛 其中R5如上定義，和通式IV的烯烴反應， 其中R1，R2，R3和R4如上定義，前提條件是，如果R1和R2中的一個基團與R3和R4中的一個基團一起形成W，那么由α′表示的W的末端與通式IV的烯烴的α-碳原子連接，而由β′表示的W的末端與通式IV的烯烴的β-碳原子連接。
本發(fā)明方法使用通式IIA的雜芳基胺 其中R6，R7和R9如上對式II所定義，來制備本發(fā)明通式IA的3，4-二氫-嘧啶并[1，2-a]嘧啶。為了制備通式IB的3，4-二氫-吡嗪并[1，2-a]嘧啶，本發(fā)明方法使用通式IIB的雜芳基胺 其中R6-R8如上對式II所定義。
優(yōu)選地，本發(fā)明方法通過“一鍋”反應進行，其中各通式II的雜芳基胺、各通式III的醛和各通式IV的烯烴彼此同時反應。
當平行合成一組本發(fā)明通式I化合物時，本發(fā)明方法也可以以半自動和全自動形式進行。
所使用的酸為無機或有機質(zhì)子酸或路易斯酸。優(yōu)選地，該反應在無機酸，例如乙酸、甲磺酸或者特別是三氟乙酸存在下進行。
本發(fā)明制備方法可在任何適宜的可充分溶解反應物的溶劑中進行。有機溶劑，例如二氯甲烷或者特別是乙腈是優(yōu)選的溶劑。
本發(fā)明可以很方便地在0-100℃，特別是15-40℃的溫度下制備本發(fā)明通式I化合物。優(yōu)選地，反應時間為15分鐘-12小時并且可根據(jù)各自的要求采用。
在本發(fā)明方法中使用的通式II的雜芳基胺、通式III的醛和通式IV的烯烴可通過商業(yè)渠道獲得(購于Acros，Geel；Avocado，Port ofHeysham；Aldrich，Deisenhofen；Fluka，Seelze；Lancaster；Mülheim；Maybridge，Tintagel；Merck，Darmstadt；Sigma，Deisenhofen；TCI，日本)或者可按照本領(lǐng)域通常已知的方法制備。
本發(fā)明通式I化合物可以以游離堿和鹽的形式分離。通常，在按照上述本發(fā)明方法反應和接下來進行常規(guī)處理后獲得通式I化合物的游離堿。然后例如，以該方式獲得的堿可通過與無機或有機酸反應轉(zhuǎn)化為相應的鹽，所述無機或有機酸優(yōu)選是鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、碳酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、富馬酸、乳酸、檸檬酸、谷氨酸或天門冬氨酸。所形成的鹽特別包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、富馬酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽和谷氨酸鹽。特別優(yōu)選的鹽酸鹽也可以通過將溶解在適宜的有機溶劑中的堿與三甲基甲硅烷基氯(TMSCI)一起反應制備。
如果在本發(fā)明制備方法中得到通式I化合物的外消旋體或其各種對映異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體的混合物，那么這些混合物可通過現(xiàn)有技術(shù)中公知的方法分離。適宜的方法包括色譜分離方法，特別是在正常和升高壓力下的液相色譜法，優(yōu)選MPLC和HPLC方法，和分步結(jié)晶方法。例如，各對映異構(gòu)體尤其可通過手性相HPLC方法或通過結(jié)晶與手性酸，例如(+)-酒石酸、(-)-酒石酸或(+)-10-樟腦磺酸形成的非對映異構(gòu)體鹽彼此分離。
本發(fā)明也涉及包含至少一種上述通式I化合物的物質(zhì)庫。優(yōu)選地，本發(fā)明物質(zhì)庫包含至少15個并且優(yōu)選至少30個通式I化合物。
本發(fā)明“物質(zhì)庫”是指通過相同的方法，在相同的或基本上相同的反應條件下，改變一種試劑或多種試劑制備的一組化合物。這種類型的物質(zhì)庫可以以單個純化合物也可以以這些化合物的混合物作為庫成員。例如，借助該物質(zhì)可以以自動化的形式通過一種或多種體外篩選方法進行醫(yī)學篩選。
已證明本發(fā)明化合物具有有效的止痛作用。因此，發(fā)明也涉及包含至少一種本發(fā)明上述通式I化合物或其可藥用鹽的藥物制劑。本發(fā)明化合物可以以的異構(gòu)體純，特別是對映異構(gòu)體純或非對映異構(gòu)體純化合物形式存在在本發(fā)明的藥物制劑中，也可以以消旋體或非外消旋體混合物形式存在在本發(fā)明藥物制劑中。優(yōu)選地，所述藥物制劑包含本發(fā)明化合物的可藥用鹽，特別是鹽酸鹽。
本發(fā)明也涉及利用至少一種本發(fā)明通式I化合物，包括其非對映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體，也包括其消旋體或?qū)τ钞悩?gòu)體混合物，以游離堿形式或與可藥用酸形成的鹽，特別是鹽酸形式來制備治療疼痛的制劑。
意外地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明通式I化合物也非常適用于其他指征，特別是適用于治療尿失禁、瘙癢、耳鳴和/或腹瀉。因此，本發(fā)明也涉及利用至少一種本發(fā)明通式I化合物，包括其可藥用鹽，來生產(chǎn)用于治療尿失禁、瘙癢、耳鳴和/和腹瀉的藥物制劑。
此外，本發(fā)明也涉及包含至少一種上述通式I化合物或其可藥用鹽和一種或多種藥物助劑的藥物組合物。
本發(fā)明藥物制劑和藥物組合物可以以液體、半固體或固體劑型并以例如注射液、滴劑、液體、糖漿、噴霧劑、懸浮液、顆粒劑、片劑、小糖丸、透皮治療系統(tǒng)、膠囊劑、膏藥、栓劑、軟膏劑、霜劑、洗劑、凝膠劑、乳劑或氣霧劑形式存在，并且除了至少一種本發(fā)明通式I化合物外，依賴于蓋倫制劑的形式，本發(fā)明藥物制劑和藥物組合物還包含藥物助劑如賦形劑、填充劑、溶劑、稀釋劑、表面活性物質(zhì)、染料、防腐劑、膨脹劑、滑動劑、潤滑劑、矯味劑和/或粘合劑。這些助劑可以例如是水、乙醇、2-丙醇、甘油、乙二醇、丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、葡萄糖、果糖、乳糖、蔗糖、右旋糖、糖漿、淀粉、改性淀粉、明膠、山梨糖醇、肌醇、甘露糖醇、微晶纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素、醋酸纖維素、紫膠、鯨蠟醇、聚乙烯吡咯烷酮、石蠟、蠟、天然或合成橡膠、阿拉伯膠、藻酸鹽、葡聚糖、飽和或不飽和脂肪酸、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、硬脂酸甘油酯、十二烷基硫酸鈉、食用油、芝麻油、椰子油、花生油、豆油、卵磷脂、乳酸鈉、聚氧乙烯和聚氧丙烯脂肪酸酯、脫水山梨糖醇脂肪酸酯、山梨酸、苯甲酸、檸檬酸、抗壞血酸、鞣酸、氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、氧化鎂、氧化鋅、二氧化硅、二氧化鈦、硫酸鎂、硫酸鋅、硫酸鈣、碳酸鉀、磷酸鈣、磷酸二鈣、溴化鉀、碘化鉀、滑石粉、高嶺土、果膠、交聯(lián)聚維酮、瓊脂和膨潤土。
助劑及其用量的選擇依賴于藥物制劑是通過口服、皮下、非腸道、靜脈內(nèi)、陰道內(nèi)、肺、腹膜內(nèi)、經(jīng)皮、肌肉內(nèi)、鼻、口腔、直腸應用還是局部應用于，例如皮膚、粘膜或眼的感染。片劑、錠劑、膠囊劑、顆粒劑、滴劑、液體和糖漿特別適用于口服應用，溶液、懸浮液、容易再配制的吸入和噴霧用粉劑特別適用于非腸道、局部和吸入應用。加入或不加入促透皮吸收物質(zhì)的本發(fā)明通式I化合物的可溶解型沉積物或膏藥是適宜的經(jīng)皮應用制劑。經(jīng)直腸、經(jīng)粘膜、經(jīng)非腸道、經(jīng)口或經(jīng)皮應用的制劑形式可延遲釋放本發(fā)明通式I化合物。
本發(fā)明藥物制劑和藥物組合物可通過參考制藥領(lǐng)域公知的藥物、裝置、方法和工藝制備，例如，參見“Remington’s PharmaceuticalScience”，編輯A.R.Gennaro，第17版，Mack出版公司，Easton，Pa.(1985)，特別是第8部分，第76-93章。
因此，例如，在制備固體制劑如片劑時，可將藥物制劑的活性組分，即通式I化合物或其可藥用鹽可與藥用賦形劑，例如常規(guī)的片劑組分如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石粉、硬脂酸鎂、磷酸二鈣或可藥用膠，和藥用稀釋劑如水一起制粒，以便于形成包含本發(fā)明化合物或其可藥用鹽的均勻分布的固體組合物。本文所述均勻分布是指活性組分均勻地分布在整個組合物中，這樣它可以很容易地再分成均勻起作用的單一劑量形式，如片劑、丸劑和膠囊劑。然后，固體組合物再分成單一的劑量形式。片劑或丸劑形式的本發(fā)明藥物制劑或本發(fā)明組合物也可以包衣或以其他方式配合以便提供一種具有延遲釋放作用的劑量形式。適宜的包衣材料特別包括聚合酸和聚合酸與物質(zhì)如紫膠、鯨蠟醇和/或醋酸纖維素的混合物。
給予患者活性組分的量可以改變并且這種改變將依賴于所述患者的體重、年齡和病史并且依賴于給藥方法、疾病的指征和嚴重性。通常給藥劑量為每千克體重0.1-5,000mg，特別是1-500mg，優(yōu)選2-250mg至少一種本發(fā)明通式I化合物。
下列實施例用于更詳細地描述本發(fā)明。
實施例所使用的化學藥品和溶劑通過商業(yè)渠道購于下列供應商之一Acros，Geel；Avocado，Port of Heysham；Aldrich，Deisenhofen；Fluka，Seelze；Lancaster，Mülheim；Maybridge，Tintagel；Merck，Darmstadt；Sigma，Deisenhofen；TCI，Japan或者按照現(xiàn)有技術(shù)通常已知的方法制備。
用Macherey-Nagel的HPLC-RP-18-柱進行色譜法純化；材料NUCLEOSIL 100-3 C18-HD，大約100mm(VarioPrep)，內(nèi)徑21mm；洗脫劑水/甲醇，梯度50-100％，在大約18min流出，流速10ml/min；檢測器UV，Beckman 168PDA。
一般指導AAV(半自動合成)提供配有攪拌器并通過具有隔片的螺絲擰緊的具有螺紋的玻璃制小圓底試管(直徑16mm，長125mm)。將該試管放在調(diào)至20℃下攪拌器的一個固定孔中。然后利用移液管連續(xù)加入下列試劑1ml三氟乙酸(0.1M)和雜芳基胺組分II(0.1M)的乙腈溶液；1ml 0.11M醛III的乙腈溶液；1ml 0.3M烯烴IV的乙腈溶液。
將反應混合物在20℃下，在攪拌器的一個固定孔中攪拌10小時。
然后過濾反應溶液。試管用1.5ml 7.5％NaHCO3溶液沖洗兩次。
用手將具有樣品的架子放到處理裝置上。將2ml乙酸乙酯加到在渦流攪拌器上的反應混合物中并搖動?；旌衔锖喍痰卦陔x心機中離心以便形成相邊界。相邊界通過肉眼可見到，移出有機相。在下一步中，水相中再加入2ml乙酸乙酯，搖動、離心混合物并移出有機相。合并的有機相用2.4g MgSO4(粒狀的)干燥。在真空離心機中除去溶劑。
利用ESI-MS和/或NMR定性各樣品。利用Finnegan，LCQ Classic質(zhì)譜儀進行質(zhì)譜研究(ESI-MS)。利用Bruker的300MHz DPX AdvanceNMR裝置進行本發(fā)明化合物的1H-NMR研究。
按照所引用的AAV制備實施例1-61(見表1)。通過反相HPLC的方法純化實施例43-45。
表1
藥理學試驗利用J.P.Devlin在“High throughput screening-thediscovery of bioacive substances”，Marcel Dekker，New York，1997，第275-453頁中描述的方法研究本發(fā)明化合物的藥理學性質(zhì)。這些試驗的結(jié)果概述于表2和3中并且證明本發(fā)明化合物具有止痛功效。
表2μ-阿片受體結(jié)合的Ki值
表3NMDA/MK801-結(jié)合部位的抑制百分數(shù)
本發(fā)明藥物制劑的配制為適用于注射目的，在室溫下，將1g 4-(3，4-二甲氧基-苯基)-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸的鹽酸鹽溶解在1L水中并隨后通過加入氯化鈉調(diào)至等滲狀態(tài)。
權(quán)利要求
1.通式I化合物及其可藥用鹽， 其中Y表示CR8，而Z表示N，或者Y表示N，而Z表示CR9，R1和R2各自獨立地為H，OR10，SH，SR10，C1-12-烷基，其中烷基是直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的和未取代的或者單或多取代的，C3-8-環(huán)烷基，其中環(huán)烷基是飽和或不飽和的、未取代的或者單或多取代的，雜環(huán)基，其中雜環(huán)基是3-，4-，5-，6-或7元的并且是飽和或不飽和的、未取代的或者單或多取代的，芳基，其中芳基是未取代的或者單或多取代的，雜芳基，其中雜芳基是未取代的或者單或多取代的，(C1-6-烷基)-芳基，其中C1-6-烷基是直鏈或支鏈、飽和或不飽和的、未取代的或者單或多取代的，而芳基是未取代的或者單或多取代的，或者(C1-6-烷基)-雜芳基，其中C1-6-烷基是直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的、未取代的或者單或多取代的，而雜芳基是未取代的或者單或多取代的，其中R1和R2中的一個基團為H，而另一個不為H，條件是如果R1和R2中的一個基團表示芳基，另一個則表示H或者C1-12-烷基，R3和R4各自獨立地表示H，C1-12-烷基，其中C1-12-烷基是直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的、未取代的或者單或多取代的，C3-8-環(huán)烷基，其中環(huán)烷基是飽和或不飽和、未取代的或者單或多取代的，芳基，其中芳基是未取代的或者單或多取代的，雜芳基，其中雜芳基是未取代的或者單或多取代的，(C1-6-烷基)-芳基，其中C1-6-烷基是直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的、未取代的或者單或多取代的，而芳基是未取代的或者單或多取代的，或者(C1-6-烷基)-雜芳基，其中C1-6-烷基是直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的、未取代的或者單或多取代的，而雜芳基是未取代的或者單或多取代的，其中R3和R4至少一個為H，或者R1或R2中的一個基團與R3或R4中的一個基團一起形成W，其中W為α′-(CH2)n-β′，其中n＝3，4，5，6，7，8，9或10，α′-CH＝CH-CH2-β′，α′-CH＝CH-CH2-CH2-β′，α′-CH2-CH＝CH-CH2-β′，α′-CH2-CH2-CH＝CH-CH2-CH2-β′，α′-O-(CH2)n-β′，其中n＝2，3，4，5或6， 其中X＝CH2、O或S， 或 并且由α′表示的W的末端與通式I化合物的α-碳原子連接，由β′表示的W的末端與通式I化合物的β-碳原子連接，R1和R2中的另一個基團是H或C1-12-烷基，其中烷基是直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的、未取代的或者單或多取代的，而R3和R4中的另一個是H或C1-12-烷基，其中烷基是直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的、未取代的或者單或多取代的，R5表示C1-12-烷基，其中C1-12-烷基是直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的、未取代的或者單或多取代的，C3-8-環(huán)烷基，其中環(huán)烷基是飽和或不飽和、未取代的或者單或多取代的，雜環(huán)基，其中雜環(huán)基是3-，4-，5-，6-或7元的并且是飽和或不飽和的、未取代的或者單或多取代的，芳基，其中芳基是未取代的或者單或多取代的，雜芳基，其中雜芳基是未取代的或者單或多取代的、(C1-6-烷基)-芳基，其中C1-6-烷基是直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的、未取代的或者單或多取代的，而芳基是未取代的或者單或多取代的，(C1-6-烷基)-雜芳基，其中C1-6-烷基是直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的、未取代的或者單或多取代的，而雜芳基是未取代的或者單或多取代的，C(＝O)R11，CO2H或CO2R12，R6，R7，R8和R9獨立地表示H，F(xiàn)，Cl，Br，I，CN，NH2，NH(C1-6-烷基)，N(C1-6-烷基)2，NH((C1-6-烷基)-芳基)，N((C1-6-烷基)-芳基)2，NH-芳基，N(芳基)2，NHR13，NO2，OH，SH，O-C1-8-烷基或S(O)pC1-8-烷基，其中烷基是直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的、未取代的或者單或多取代的，而p為0，1或2，O-芳基或S(O)q-芳基，其中芳基是未取代的或者單或多取代的，而q為0，1或2，O-(C1-6-烷基)-芳基或S(O)r-(C1-6-烷基)-芳基，其中C1-6-烷基是直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的、未取代的或者單或多取代的，而芳基是未取代的或者單或多取代的，并且r是0，1或2，CO2H，C(＝O)R14，C1-12-烷基，其中烷基是直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的、未取代的或者單或多取代的，CF3，C3-8-環(huán)烷基，其中環(huán)烷基是飽和或不飽和、未取代的或者單或多取代的，雜環(huán)基，其中雜環(huán)基是3-，4-，5-，6-或7元的并且是飽和或不飽和的、未取代的或者單或多取代的，芳基，其中芳基是未取代的或者單或多取代的，或者雜芳基，其中雜芳基是未取代的或者單或多取代的，或者R6和R7一起形成Q，其中Q表示γ′-CR15＝CR16-CR17＝CR18-δ′，其中由γ′表示的Q的末端與通式I化合物的γ-碳原子結(jié)合，而由δ′表示的Q的末端與通式I化合物的δ-碳原子連接，并且Y和Z定義同上，或者R6和R9一起形成T，其中T表示γ′-CR19＝CR20-CR21＝CR22-ε′或者γ′-N＝CR20-CR21＝N-ε′，其中由γ′表示的T的末端與通式I化合物的γ-碳原子結(jié)合，而由ε′表示的T的末端與通式I化合物的ε-碳原子連接，并且R7和R8定義同上，R10表示C1-8-烷基，其中烷基是直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的、未取代的或者單或多取代的，C3-8-環(huán)烷基，其中環(huán)烷基是飽和或不飽和、未取代的或者單或多取代的，雜環(huán)基，其中雜環(huán)基是3-，4-，5-，6-或7-元的并且是飽和或不飽和、未取代的或者單或多取代的，芳基，其中芳基是未取代的或者單或多取代的，雜芳基，其中雜芳基是未取代的或者單或多取代的，(C1-6-烷基)-芳基，其中C1-6-烷基是直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的、未取代的或者單或多取代的，而芳基是未取代的或者單或多取代的，或者(C1-6-烷基)-雜芳基，其中C1-6-烷基是直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的、未取代的或者單或多取代的，而雜芳基是未取代的或者單或多取代的，R11表示NH2，NH(C1-6-烷基)，N(C1-6-烷基)2，NH((C1-6-烷基)-芳基)，N((C1-6-烷基)-芳基)2，NH-芳基，N(芳基)2，C1-8-烷基，其中烷基是直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的、未取代的或者單或多取代的，C3-8-環(huán)烷基，其中環(huán)烷基是飽和或不飽和、未取代的或者單或多取代的，芳基，其中芳基是未取代的或者單或多取代的，雜芳基，其中雜芳基是未取代的或者單或多取代的，(C1-6-烷基)-芳基，其中C1-6-烷基是直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的、未取代的或者單或多取代的，而芳基是未取代的或者單或多取代的，或者(C1-6-烷基)-雜芳基，其中C1-6-烷基是直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的、未取代的或者單或多取代的，而雜芳基是未取代的或者單或多取代的，R12表示C1-8-烷基，其中烷基是直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的、未取代的或者單或多取代的，C3-8-環(huán)烷基，其中環(huán)烷基是飽和或不飽和、未取代的或者單或多取代的，(C1-6-烷基)-芳基，其中C1-6-烷基是直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的、未取代的或者單或多取代的，而芳基是未取代的或者單或多取代的，R13表示C(＝O)CH3，C(＝O)苯基或C(＝O)O-叔丁基(t-BOC)，R14表示H，NH2，NH(C1-6-烷基)，N(C1-6-烷基)2，NH((C1-6-烷基)-芳基)，N((C1-6-烷基)-芳基)2，NH-芳基，N(芳基)2，C1-8-烷基，其中烷基是直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的、未取代的或者單或多取代的，C3-8-環(huán)烷基，其中環(huán)烷基是飽和或不飽和、未取代的或者單或多取代的，芳基，其中芳基是未取代的或者單或多取代的，(C1-6-烷基)-芳基，其中C1-6-烷基是直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的、未取代的或者單或多取代的，而芳基是未取代的或單取代的或多取代的，OC1-8-烷基，其中烷基是直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的、未取代的或者單或多取代的，OC3-8-環(huán)烷基，其中環(huán)烷基是飽和或不飽和、未取代的或者單或多取代的，O-芳基，其中芳基是未取代的或者單或多取代的，或O-(C1-6-烷基)-芳基，其中C1-6-烷基是直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的、未取代的或單或多取代的，而芳基是未取代的或者單或多取代的，R15，R16，R17和R18各自獨立地表示H，F(xiàn)，Cl，Br，I，OH，CN，C1-8-烷基，其中烷基是直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的、未取代的或者單或多取代的，CO2H，并且R19，R20，R21和R22各自獨立地表示H，F(xiàn)，Cl，Br，I，CN，OH，C1-8-烷基，其中烷基是直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的、未取代的或者單或多取代的或CO2H。
2.權(quán)利要求1的通式I化合物及其可藥用鹽，是以消旋體形式、對映異構(gòu)純形式或任何混合比的對映異構(gòu)體或非對映異構(gòu)體的混合物形式存在的。
3.權(quán)利要求1或2的通式I化合物或其可藥用鹽，其中Y表示N并且Z表示CR9，其中R1和R2中的一個基團表示OR10，SR10，C1-6-烷基或芳基，R3和R4中的一個基團表示H或C1-6-烷基，或者R1和R1中的一個基團與R3和R4中的一個基團一起形成W，其中W表示α′-CH＝CH-CH2-CH2-β′， 或 而R1、R2、R3和R4中的其他兩個基團表示H或C1-12-烷基，R5表示C3-7-環(huán)烷基，雜芳基，C(＝O)R11，CO2H或CO2R12，R6表示H，F(xiàn)，Cl，Br，CN，NO2，C(＝O)R14，C1-6-烷基，CF3或芳基，R7表示H，F(xiàn)，Cl，Br，CN，NH2，OH或C1-6-烷基，R9表示H，OH，CF3或C1-6-烷基或者R6和R9一起形成T，其中T表示γ′-N＝CR20-CR21＝N-ε′，R10表示C1-8-烷基或芳基，R11表示芳基，R12表示C1-6-烷基，R14表示OC1-6-烷基，R20表示H或CO2H并且R21表示H。
4.權(quán)利要求3的通式I化合物或其可藥用鹽，其中R1和R2中的一個基團表示O-(CH2)2-OH，S-苯基，苯基，3-甲基苯基，2，4-二甲基苯基，4-羥基苯基，4-甲氧基苯基，4-羥基-3-甲氧基苯基，3，4-二甲氧基苯基或2-萘基，R3和R4中的一個基團表示H或甲基，或者R1和R1中的一個基團與R3和R4中的一個基團一起形成W，其中W表示α′-CH＝CH-CH2-CH2-β′， 或 而R1、R2、R3和R4中的其他兩個基團表示H，R5表示環(huán)丙基，2-(C(＝O)O-乙基)-環(huán)丙基，環(huán)己基，2-吡啶基，C(＝O)苯基，CO2H或CO2乙基，R6表示H，Br，CO2乙基或甲基，R7表示H，NH2，OH或甲基并且R9表示H，Cl，OH或CF3或者R6和R9一起形成T，其中T表示γ′-N＝C(CO2H)-CH＝N-ε′。
5.權(quán)利要求3或4的通式I化合物或其可藥用鹽，其中所述化合物選自7-溴-4-(4-甲氧基-苯基)-3，4-二氫-2H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸乙酯，7-溴-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-3，4-二氫-2H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸，7-溴-4-(4-甲氧基-苯基)-3，4-二氫-2H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸，7-溴-4-(4-羥基-苯基)-3-甲基-3，4-二氫-2H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸乙酯，2-溴-6，6a，7，11b-四氫-4，5，11c-三氮雜苯并[c]芴-6-羧酸乙酯，7-溴-4-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-3，4-二氫-2H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸，7-溴-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-3，4-二氫-2H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸，7-溴-4-(4-甲氧基-苯基)-3，4-二氫-2H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸，[7-溴-4-(2-羥基-乙氧基)-3，4-二氫-2H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-2-基]-苯基-甲酮，[7-溴-4-(4-羥基-3-甲氧基-苯基)-3-甲基-3，4-二氫-2H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-2-基]-苯基-甲酮，[7-溴-4-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-3，4-二氫-2H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-2-基]-苯基-甲酮，[7-溴-4-(4-羥基-苯基)-3-甲基-3，4-二氫-2H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-2-基]-苯基-甲酮，[7-溴-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-3，4-二氫-2H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-2-基]-苯基-甲酮，[7-溴-4-(4-甲氧基-苯基)-3，4-二氫-2H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-2-基]-苯基-甲酮，2-(7-溴-2-環(huán)丙基-3，4-二氫-2H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-基氧基)-乙醇，2-(7-溴-2-環(huán)己基-3，4-二氫-2H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-基氧基)-乙醇，4-(7-溴-2-環(huán)己基-3-甲基-3，4-二氫-2H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-基)-苯酚，7-溴-4-萘-2-基-3，4-二氫-2H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸乙酯，7-溴-4-間甲苯基-3，4-二氫-2H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸乙酯，2-[7-溴-4-(2，4-二甲基-苯基)-3，4-二氫-2H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-2-基]-環(huán)丙烷羧酸乙酯，2-[7-溴-4-(4-甲氧基-苯基)-3，4-二氫-2H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-2-基]-環(huán)丙烷羧酸乙酯，7-溴-4-苯硫基-2-吡啶-2-基-3，4-二氫-2H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶，2-氯-6-苯硫基-8-吡啶-2-基-7，8-二氫-6H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-基-胺，6-苯硫基-8-吡啶-2-基-7，8-二氫-6H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-2，4-二醇，6-苯硫基-8-吡啶-2-基-2-三氟甲基-7，8-二氫-6H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-3-羧酸乙酯，3-甲基-5，8-亞甲基-9-吡啶-2-基-5，8，8a，9-四氫-4bH-1，4a，10-三氮雜-菲-2，4-二醇，5，8-亞甲基-9-吡啶-2-基-5，8，8a，9-四氫-4bH-1，4a，10-三氮雜菲-2，4-二醇，12-羥基-1，4-亞甲基-5-吡啶-2-基-1，4a，5，12b-四氫-4H-6，7，8，11，12a-五氮雜-苯并[a]蒽-10-羧酸，3-溴-9-吡啶-2-基-7，8，8a，9-四氫-4bH-1，4a，10-三氮雜菲。
6.權(quán)利要求1或2的通式I化合物或其可藥用鹽，其中Y表示CR8并且Z表示N，R1和R2中的一個基團表示OR10，SR10，C1-6-烷基或芳基，R3和R4中的一個基團表示H或C1-6-烷基，或者R1和R1中的一個基團與R3和R4中的一個基團一起形成W，其中W表示 或 而R1、R2、R3和R4中的其他兩個基團表示H或C1-12-烷基，R5表示C3-7-環(huán)烷基，雜芳基，C(＝O)R11，CO2H或CO2R12，R6表示H，F(xiàn)，Cl，Br，CN，NO2，C(＝O)R14，C1-6-烷基，CF3或芳基，R7表示H，F(xiàn)，Cl，Br，CN，NH2，OH或C1-6-烷基，R8表示H，F(xiàn)，Cl，Br，CN，NO2，O-(C1-6-烷基)-芳基，CO2H，CONH2或C1-6-烷基，R10表示C1-8-烷基或芳基，R11表示芳基，R12表示C1-6-烷基，并且R14表示OC1-6-烷基。
7.權(quán)利要求6的通式I化合物或其可藥用鹽，其中R1和R2中的一個基團表示O-(CH2)2-OH，S-苯基，甲基，苯基，2，4-二甲基苯基，4-羥基苯基，4-甲氧基苯基，4-羥基-3-甲氧基苯基或3，4-二甲氧基苯基，R3和R4中的一個基團表示H或甲基，或者R1和R1中的一個基團與R3和R4中的一個基團一起形成W，其中W表示 或 而R1、R2、R3和R4中的其他兩個基團表示H，R5表示環(huán)丙基，2-(C(＝O)O-乙基)-環(huán)丙基，環(huán)己基，2-吡啶基，5-甲基-呋喃-2-基，5-硝基-呋喃-2-基，C(＝O)苯基，CO2H或CO2乙基，R6表示H，Cl，CN或苯基，R7表示H，NH2或CN，并且R8表示H，Cl，CN，CO2H或CONH2。
8.權(quán)利要求6或7的通式I化合物或其可藥用鹽，其中所述化合物選自4-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-2-(5-硝基-呋喃-2-基)-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶，2-[4-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-基]-環(huán)丙烷羧酸乙酯，4-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-2-(5-甲基-呋喃-2-基)-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶，4-(3，4-二甲氧基-苯基)-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸乙酯，4-(4-甲氧基-苯基)-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸乙酯，4-(3，4-二甲氧基-苯基)-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸，4-(4-甲氧基-苯基)-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸，4-(4-甲氧基-苯基)-2-(5-硝基-呋喃-2-基)-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶，2-(4-(2，4-二甲基-苯基)-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-基]-環(huán)丙烷羧酸乙酯，2-[4-(4-甲氧基-苯基)-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-基]-環(huán)丙烷羧酸乙酯，4-(4-羥基-苯基)-3-甲基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸乙酯，6，6a，7，11b-四氫-3，5，11c-三氮雜苯并[c]芴-6-羧酸乙酯，4-苯硫基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸乙酯，4-苯硫基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸，4-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸，4-(3，4-二甲氧基-苯基)-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸，4-(4-甲氧基-苯基)-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸，[4-(2-羥基-乙氧基)-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-基]-苯基-甲酮，[4-(4-羥基-3-甲氧基-苯基)-3-甲基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-基]-苯基-甲酮，[4-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-基]-苯基-甲酮，[4-(4-羥基-苯基)-3-甲基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-基]-苯基-甲酮，2-環(huán)丙基-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶，2-環(huán)丙基-4-(4-甲氧基-苯基)-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶，2-(2-環(huán)己基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4-基氧基)-乙醇，2-環(huán)己基-4-(4-甲氧基-苯基)-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶，4-甲基-2-(5-硝基-呋喃-2-基)-4-苯基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶，2-(4-甲基-4-苯基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-基)-環(huán)丙烷羧酸乙酯，4-苯基-2-吡啶-2-基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶，4-苯基-2-吡啶-2-基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-9-羧酸，6-氨基-7-氯-4-苯基-2-吡啶-2-基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-9-羧酸酰胺，2-苯硫基-3-吡啶-2-基-2，3-二氫-1H-嘧啶并[1，2-a]喹啉-10-醇，4-苯硫基-2-吡啶-2-基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-9-羧酸，6-氨基-7-氯-4-苯硫基-2-吡啶-2-基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-9-羧酸酰胺，7-苯基-4-苯硫基-2-吡啶-2-基-3，4-二氫-2H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-9-腈，5，8-亞甲基-9-吡啶-2-基-5，8，8a，9-四氫-4bH-2，4a，10-三氮雜菲，1-氯-5，8-亞甲基-9-吡啶-2-基-5，8，8a，9-四氫-4bH-2，4a，10-三氮雜菲-3，4-二腈，及其可藥用鹽。
9.制備權(quán)利要求1-8的任一項的通式I化合物及其可藥用鹽的方法， 其中Y，Z和R1-R7如權(quán)利要求1中所定義，其特征是，在酸存在下，將通式II的雜芳基胺 其中Y，Z，R6和R7如上定義，前提條件是，如果R6和R7形成如上定義的Q，那么由γ′表示的Q的末端與通式II的雜芳基胺的γ-碳原子連接，而由δ′表示的Q的末端與通式II的雜芳基胺的δ-碳原子連接，以及如果R6和R7形成如上定義的T，那么由γ′表示的末端與通式II的雜芳基胺的γ-碳原子連接，而由ε′表示的末端與通式II的雜芳基胺的ε-碳原子連接，與通式III的醛 其中R5如上定義，和通式IV的烯烴反應 其中R1，R2，R3和R4如上定義，前提條件是，如果R1和R2中的一個基團與R3和R4中的一個基團一起形成W，那么由α′表示的W的末端與通式IV的烯烴的α-碳原子連接，而由β′表示的W的末端與通式IV的烯烴的β-碳原子連接。
10.權(quán)利要求9的方法，其特征是，將通式II的雜芳基胺與通式III的醛和通式IV的烯烴通過一鍋方法反應。
11.權(quán)利要求9或10的方法，其特征是，所述酸為三氟乙酸。
12.權(quán)利要求9-11之一的方法，其特征是，該反應在有機溶劑中，在0-100℃的溫度下進行并且反應時間為0.25-12小時。
13.權(quán)利要求9-12之一的方法，其特征是，該反應在15-40℃的溫度下進行。
14.權(quán)利要求9-13之一的方法，其特征是，所述有機溶劑為乙腈。
15.包含至少一種權(quán)利要求1-8任一項的通式I化合物的物質(zhì)庫。
16.包含至少一種權(quán)利要求1-8任一項的通式I化合物或其可藥用鹽的藥物制劑。
17.權(quán)利要求1-8任一項的通式I化合物或其可藥用鹽在制備治療疼痛的藥物中的應用。
18.權(quán)利要求1-8任一項的通式I化合物或其可藥用鹽在制備治療尿失禁、瘙癢、耳鳴和/或腹瀉的藥物中的應用。
19.包含至少一種權(quán)利要求1-8任一項的通式I化合物或其可藥用鹽和至少一種藥物助劑的藥物組合物。
20.治療哺乳動物和/或人疼痛性疾病的方法，其特征是，給予治療有效量的權(quán)利要求1-8任一項的通式I化合物或其可藥用鹽。
21.治療哺乳動物和/或人尿失禁、瘙癢、耳鳴和/或腹瀉的方法，其特征是，給予治療有效量的權(quán)利要求1-8任一項的通式I化合物或其可藥用鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的取代的3，4－二氫－嘧啶并[1，2－a]嘧啶和3，4－二氫－吡嗪并[1，2－a]嘧啶，其制備方法，包含所述化合物的物質(zhì)庫，含有所述化合物的藥物，所述化合物在制備治療疼痛、尿失禁、瘙癢、耳鳴和/或腹瀉的藥物中的用途和含有所述化合物的藥物制劑。
文檔編號A61P17/04GK1469879SQ01817159
公開日2004年1月21日 申請日期2001年10月10日 優(yōu)先權(quán)日2000年10月13日
發(fā)明者M·格爾拉赫, C·毛爾, U·-P·亞古施, M 格爾拉赫, ぱ槍攀 申請人:格呂倫塔爾有限公司