專利名稱：治療性腺機(jī)能減退的藥物組合物和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在凝膠制劑中含有睪酮的藥物組合物及其使用方法。
背景技術(shù)：
A.男性的睪酮代謝睪酮是男性的主要循環(huán)雄激素。每天產(chǎn)生的6-7mg睪酮中超過95％都是由睪丸中約5億個(gè)萊迪希細(xì)胞分泌的。垂體產(chǎn)生的兩種激素，促黃體激素(“LH”)和促濾泡素(“FSH”)，是發(fā)育和維持睪丸機(jī)能所必需的。
調(diào)節(jié)萊迪希細(xì)胞數(shù)量和功能的最重要的激素是LH。在性腺正常的男性中，增加的睪酮濃度通過負(fù)反饋途徑抑制下丘腦釋放促性腺素釋放激素(“GRH”)，通?？梢砸种拼贵w分泌LH。FSH促進(jìn)精子發(fā)生且對(duì)于精子的正常成熟是必需的。垂體對(duì)FSH的分泌通常受到負(fù)反饋途徑(通過增加睪酮濃度)的抑制。
睪酮主要負(fù)責(zé)發(fā)育并維持男性的第二性征。體內(nèi)，循環(huán)的睪酮通過兩種不同的途徑代謝成各種17-酮類固醇。睪酮可以被5α-還原酶代謝為二氫睪酮(“DHT”)。體內(nèi)有兩種形式的5α-還原酶一種主要在肝臟和非生殖上皮中被發(fā)現(xiàn)，另一種在男性的泌尿生殖道和兩性的生殖上皮中被發(fā)現(xiàn)。睪酮還可以被在肝臟、脂肪和睪丸中發(fā)現(xiàn)的芳香酶代謝成雌二醇(“E2”)。
睪酮在血液循環(huán)中的98％與蛋白質(zhì)結(jié)合。男性中，大約40％的結(jié)合是與高親合性性激素結(jié)合球蛋白(“SHBG”)結(jié)合。剩下的60％與白蛋白微弱結(jié)合。因此，由臨床試驗(yàn)室獲得了大量對(duì)睪酮的測(cè)量結(jié)果。這里使用的術(shù)語“游離”睪酮是指血液中未與蛋白質(zhì)結(jié)合的睪酮部分。這里使用的術(shù)語“總睪酮”或“睪酮”是指游離的睪酮和與蛋白質(zhì)結(jié)合的睪酮。這里使用的術(shù)語“生物可利用的睪酮”是指非SHBG結(jié)合的睪酮，包括與白蛋白微弱結(jié)合的睪酮。
睪酮向DHT的轉(zhuǎn)變?cè)诤芏喾矫娑际侵匾?。例如，與睪酮相比，DHT以更大的親和力與SHBG結(jié)合。此外，在很多組織中，睪酮的活性依賴于還原為DHT，后者能和胞質(zhì)受體蛋白結(jié)合。類固醇受體復(fù)合體然后被轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核，它在這里引發(fā)轉(zhuǎn)錄和與雄激素作用有關(guān)的細(xì)胞變化。DHT也被認(rèn)為可降低前列腺體積并抑制前列腺中腫瘤的發(fā)生。因此，鑒于DHT和睪酮在正常人體機(jī)能中的重要性，研究者經(jīng)常以總雄激素(“DHT+T”)或DHT與睪酮的比率(“DHT/T比率”)測(cè)定并報(bào)告患者的雄激素濃度。
下表來自UCLA-Harbor Medical Center，它總結(jié)了正常成年男性的激素濃度范圍表1正常男性的激素水平
文獻(xiàn)中報(bào)道的睪酮半衰期有相當(dāng)大的變異，從10到100分鐘不等。然而，研究者承認(rèn)，正常年輕男性中循環(huán)睪酮有晝間變異。最大水平大約出現(xiàn)在早上6:00-8:00，隨后整天的水平都下降。特征曲線的最大睪酮水平為720ng/dL，最小水平為430ng/dL。然而，這種晝夜周期的生理意義性還不清楚。
B.性腺機(jī)能減退的男性和目前對(duì)性腺機(jī)能減退的治療男性性腺機(jī)能減退是由各種睪酮濃度低于正常水平的病理生理學(xué)狀況引起的。性腺機(jī)能減退狀況有時(shí)和許多生理變化有關(guān)，比如對(duì)性的興趣減退、陽萎、機(jī)體肌肉質(zhì)量減輕、骨密度降低、情緒和精力水平低落。
研究者通常將性腺機(jī)能減退歸為三種類型。原發(fā)性性腺機(jī)能減退包括由于先天或獲得性無睪癥、XYY綜合征、XX男性、假特納氏綜合征、性腺發(fā)育不良、萊迪希細(xì)胞瘤、睪丸異常下降(maldescended testes)、精索靜脈曲張、單純?nèi)麪柾欣?xì)胞綜合征、隱睪、雙側(cè)扭轉(zhuǎn)、睪丸消失綜合征、睪丸切除、克萊恩費(fèi)爾特綜合征、化學(xué)療法、酒精或重金屬造成的中毒損傷、以及全身性疾病(腎衰竭、肝硬化、糖尿病、營(yíng)養(yǎng)不良性肌強(qiáng)直造成的睪丸障礙。原發(fā)性性腺機(jī)能減退的患者有完整的反饋機(jī)制，即低血清睪酮濃度是與高FSH和LH濃度相關(guān)的。然而，由于睪丸或其它缺陷，高LH濃度不能有效刺激睪酮產(chǎn)生。
繼發(fā)性性腺機(jī)能減退涉及自發(fā)性促性腺激素或LH釋放激素缺乏。這種類型的性腺機(jī)能減退包括卡爾曼綜合征、普-拉-威綜合征、勞-穆-比綜合征、垂體機(jī)能不全/腺瘤、帕斯考利尼綜合征、血色素沉著病、血催乳素過多或是由于腫瘤、外傷、輻射或肥胖造成的垂體-下丘腦損傷。由于繼發(fā)性性腺機(jī)能減退患者未顯示完整的反饋途徑，則較低的睪酮濃度與升高的LH或FSH水平無關(guān)，因此，這些男性有低的睪酮血清水平，但促性腺激素在正常至較低范圍內(nèi)。
第三種性腺機(jī)能減退可能與年齡有關(guān)。大約20-30歲后，男性的平均血清睪酮會(huì)緩慢但持續(xù)降低。研究者估算出每年約下降1-2％。在男性中進(jìn)行橫切面研究發(fā)現(xiàn)，80歲時(shí)的平均睪酮值約為30歲時(shí)的75％。由于SHBG的血清濃度隨著男性年齡增加，生物可利用的睪酮和游離睪酮的降低較之總睪酮的降低更甚。研究者估計(jì)，大約50％的50-70歲健康男性的生物可利用睪酮的水平低于正常范圍的下限。此外，隨著男性年齡增加，睪酮濃度的晝夜節(jié)律通常會(huì)退化、衰減或完全消失。與衰老有關(guān)的主要的問題出在下丘腦-垂體單元內(nèi)。例如，研究者發(fā)現(xiàn)，隨著年齡的增加，盡管睪酮水平較低，但LH的水平不會(huì)增加。不論其原因，老年男性中未經(jīng)治療的睪酮缺乏會(huì)導(dǎo)致許多生理變化，包括性機(jī)能障礙、性欲減退、肌肉量減少、骨密度降低、情緒低落、以及認(rèn)識(shí)機(jī)能減退。主要的結(jié)果是老年性腺機(jī)能減退，或是通常所指的“男性絕經(jīng)期”。
現(xiàn)在，性腺機(jī)能減退是最常見的男性的激素不足，每1000名男性中就有5人受到其影響。目前，據(jù)預(yù)測(cè)，在所有年齡的大約四百萬至五百萬性腺機(jī)能減退的美國(guó)男性中只有5％正在接受睪酮替代治療。因此，很長(zhǎng)時(shí)間以來，研究者都在研究對(duì)男性輸遞睪酮的方法。這些方法包括肌肉內(nèi)注射(43％)、口服替代品(24％)、丸狀植入劑(23％)和透皮貼劑(10％)。表2顯示了關(guān)于這些方法的總結(jié)。
表2各種睪酮制劑的給藥方式和劑量
如下面要討論的，目前使用的所有的睪酮替代法都有一種或多種缺點(diǎn)，比如不受歡迎的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)或皮膚刺激。因此，盡管對(duì)有效的睪酮替代法的需求已經(jīng)有幾十年，但是還沒有研制出能克服這些問題的其它的替代療法。本發(fā)明描述了可克服這些與目前的睪酮替代法有關(guān)的問題的1％的睪酮的水醇凝膠。
1.皮下丸狀植入劑自從40年代以來，皮下植入劑就已經(jīng)被用作一種睪酮替代的方法。這種植入劑是通過將睪酮結(jié)晶融化成圓柱形制備的。如今，已經(jīng)制出了含有100mg(長(zhǎng)6mm、表面積為117mm2)或200mg(長(zhǎng)12mm、表面積為202mm2)睪酮的丸狀植入劑。根據(jù)各個(gè)體的要求，患者接受的劑量從100-1,200mg。使用套針和套管或者通過直視手術(shù)將植入劑通過皮下插入相對(duì)移動(dòng)較少的部位。通常，植入劑被放在下腹壁或臀部。插入是在局部麻醉下進(jìn)行的，用粘合敷料或細(xì)縫線使傷口閉合。
植入劑有一些嚴(yán)重的缺點(diǎn)。首先，植入需要手術(shù)過程，而許多性腺機(jī)能減退的男性不愿接受手術(shù)。其次，植入療法有擠出(8.5％)、出血(2.3％)或感染(0.6％)的風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)痂也是一種風(fēng)險(xiǎn)?？赡茏钪匾氖?，睪酮丸狀植入劑治療的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)無法為男性提供合適而一致的睪酮水平。一般，皮下睪酮植入劑會(huì)產(chǎn)生超過生理學(xué)上限的血清睪酮水平，且它緩慢降低，結(jié)果在下一次皮下注射前就達(dá)到了低于正常的睪酮水平。例如，在最近的一次藥代動(dòng)力學(xué)研究中，接受了6個(gè)植入劑(1,200mg睪酮)的性腺機(jī)能減退患者在治療后的最初兩天內(nèi)，出現(xiàn)了最初的短期突發(fā)性釋放。在以后的兩個(gè)月內(nèi)保持穩(wěn)定(第2天1,015ng/dL；第63天990ng/dL)。此后到第300天睪酮水平回落到了基線。DHT血清濃度也在基線上顯著升高，大約在植入后的第63天出現(xiàn)了峰值且大大超過了正常水平的上限。從第21天-第189天，DHT/T的比率顯著升高。
圖1顯示了該研究中睪酮、DHT和DHT/T的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)。參見Jockenhovel等，Pharmacokinetics and Pharmacodynamics ofSubcutaneous Testosterone Implants in Hypogonadal Men，45 CLINICALENDOCRINOLOGY 61-71(1996)。其它與植入劑有關(guān)的研究有類似的不令人滿意的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)。
2.注射睪酮的酯50年代以來，研究者試驗(yàn)通過肌肉內(nèi)儲(chǔ)存注射睪酮酯類(如庚酸酯、環(huán)戊丙酸酯)以提高性腺機(jī)能減退的男性的睪酮血清水平。最近的研究涉及注射含在油基載體中的睪酮buciclate或睪酮十一烷酸酯。其它的研究者還注射了睪酮微囊制劑。
睪酮酯注射治療有許多問題。接受注射治療的患者通常抱怨這種輸遞機(jī)制很痛苦并會(huì)造成局部皮膚反應(yīng)。此外，睪酮微囊治療需要在肌肉內(nèi)同時(shí)注射兩次相對(duì)較大的體積，由于溶液的高粘度和有堵塞針頭的可能，這對(duì)于注射而言是困難的。其它的人通常發(fā)現(xiàn)，睪酮注射治療不方便是因?yàn)樽⑸渫ǔＰ枰颊呙績(jī)芍芑蛉苋グ菰L他的醫(yī)師。
同樣重要的是，以注射為基礎(chǔ)的睪酮替代治療也產(chǎn)生了令人不滿意的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)。曲線通常顯示，在最初的24-48小時(shí)內(nèi)有超過生理性上限的睪酮濃度，然后在以后的數(shù)周逐漸降低，通常降至低于生理性下限。這些高的血清睪酮水平，與E2的增加是平行的，也被認(rèn)為是使一些患者發(fā)生粉刺和男性乳房發(fā)育，以及發(fā)生紅細(xì)胞增多癥(偶爾發(fā)生，尤其發(fā)生在使用可注射的睪酮酯類的老年患者中)的原因。當(dāng)注射睪酮buciclate時(shí)，治療僅能提供正常的雄激素血清水平，血清睪酮超過基線的最大增加平均不超過172ng/dL(6nmol/dL)。由于性欲、性交能力、情緒和精力被認(rèn)為會(huì)隨血清睪酮水平而有波動(dòng)，睪酮注射對(duì)于這些變數(shù)的影響很不成功。因此，睪酮注射仍然是不令人滿意的睪酮替代療法。
3.雄激素的口服/舌下/頰含制劑在70年代，研究者開始采用雄激素(例如氟甲睪酮、17α-甲基-睪酮或睪酮十一烷酸酯)的口服、舌下或頰含制劑作為睪酮替代的方式。最近，研究者以舌下給予睪酮-羥丙基-β-環(huán)糊精包合物進(jìn)行了試驗(yàn)?？梢灶A(yù)言，氟甲睪酮和甲基睪酮都是17-烷基化的，因此與肝臟毒性有關(guān)。由于這些物質(zhì)必需首先通過肝臟，它們還會(huì)對(duì)血清脂類特點(diǎn)造成不利的影響(增加LDL并降低HDL)，同時(shí)會(huì)對(duì)碳水化合物代謝造成不利影響。而睪酮十一烷酸酯在通過腸淋巴管時(shí)被優(yōu)先吸收，它在美國(guó)尚未批準(zhǔn)。
口服、舌下或頰含輸遞機(jī)制的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)同樣是不令人滿意的，因?yàn)榛颊邥?huì)達(dá)到超過生理學(xué)上限的睪酮水平隨后很快回落到基線。例如，最近的一個(gè)關(guān)于頰含制劑的實(shí)驗(yàn)顯示，患者在給藥30分鐘后達(dá)到血清激素水平的峰值，平均血清睪酮濃度為2,688+/-147ng/dL并在4-6小時(shí)后回落到基線。參見Dobs等，Pharmacokinetic Characteristics，Efficacy and Safety of Buccal Testosteronein Hypogonadal MalesA Pilot Study，83 J.CLINICAL ENDOCRINOLOGY & METABOLISM33-39(1998)。到目前為止，這些睪酮輸遞機(jī)制改變生理參數(shù)(例如肌肉質(zhì)量、肌肉強(qiáng)度、骨吸收、尿鈣排泄或骨形成)的能力是不確定的。同樣，研究者提出，超過生理睪酮水平也許對(duì)情緒參數(shù)(如憤怒、緊張和激動(dòng))沒有任何額外的有利影響。
4.睪酮透皮貼劑最近，睪酮輸遞系統(tǒng)涉及到了透皮貼劑。目前，市場(chǎng)上使用了三種透皮貼劑TESTODERM、TESTODERMTTS和ANDRODERM。
a.TESTODERMTESTODERM(Alza Pharmaceuticals，芒廷維尤，加利福尼亞州)是第一個(gè)研制的含有睪酮的透皮貼劑。目前有兩種規(guī)格的TESTODERM透皮貼劑(40或60cm2)。透皮貼劑含有10或15mg睪酮，每天輸遞4.0mg或6.0mg。TESTODERM被放在剃去毛的陰囊皮膚上，用電吹風(fēng)加熱幾秒鐘以幫助粘貼。
圖2顯示了40cm2和60cm2兩種透皮貼劑的睪酮的典型藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)。研究顯示，每日使用連續(xù)2-4周后，DHT的平均血漿濃度和DHT/T比正常水平提高了4-5倍。高的血清DHT水平估計(jì)是由于陰囊皮膚中5α-還原酶的代謝增強(qiáng)而造成的。
TESTODERM透皮劑也有一些問題。毫無疑問，許多男性極不喜歡為了最佳接觸而干剃陰囊毛的討厭過程。此外，當(dāng)接受治療時(shí)，患者可能不能穿緊身的內(nèi)衣。男性在運(yùn)動(dòng)或天氣熱時(shí)通常會(huì)除去透皮貼劑。許多情況下，男性的陰囊區(qū)域會(huì)有發(fā)癢和/或腫脹。最終，許多患者不能獲得足夠的血漿激素水平。
b.TESTODERMTTSTESTODERMTTS(Alza Pharmaceuticals，芒廷維尤，加利福尼亞州)是最近開發(fā)的非陰囊透皮貼劑。這是一種每天一次敷用于手臂、背或臀部上方的封閉貼劑。它由透明聚酯/乙烯-醋酸乙烯酯共聚物膜的柔軟韌背襯、睪酮的藥物儲(chǔ)庫以及涂有聚異丁烯粘合劑配方層的乙烯-醋酸乙烯酯共聚物膜構(gòu)成的。在粘合劑表面上覆蓋有涂有硅酮的聚酯的保護(hù)性襯里。
敷貼后，血清睪酮濃度在2-4小時(shí)后升至最大值并在將其除去后的2小時(shí)內(nèi)回落到基線。然而，許多男性不能獲得并/或維持正常范圍的睪酮水平。睪酮濃度的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)如下所示表3TESTODERMTTS睪酮參數(shù)
用TESTODERMTTS透皮貼劑獲得的典型的24小時(shí)的穩(wěn)態(tài)睪酮濃度如圖3所示。
由于TESTODERM透皮貼劑敷用于陰囊皮膚而TESTODERM TTS透皮貼劑敷用于非陰囊皮膚，這兩種透皮貼劑使兩種主要睪酮代謝物DTH和E2達(dá)到不同的穩(wěn)態(tài)濃度表4使用TESTODERM和TESTODERMTTS的激素水平
同樣，與陰囊透皮貼劑不同，TESTODERM TTS治療產(chǎn)生的DHT/T比率與安慰劑治療沒有差別。然而，這兩種透皮貼劑都有同樣的問題。在臨床研究中，在12％的患者中，TESTODERMTTS與暫時(shí)性癢病有關(guān)，3％的患者有紅斑，并有2％的患者有瘙癢。此外，在一項(xiàng)14天的研究中，42％的患者報(bào)告有三次或更多次的剝落，其中有33％是在運(yùn)動(dòng)是發(fā)生的。
c.ANDRODERMANDRODERM(Watson Laboratories公司，科羅納，加利福尼亞州)是一種敷用于非陰囊皮膚的含有睪酮的透皮貼劑。這種圓形的透皮貼劑的總表面積為37cm2。透皮貼劑由含有12.2mg睪酮的液體儲(chǔ)庫和含有乙醇、水、甘油單酯、脂肪酸酯和膠凝劑的增強(qiáng)滲透的載體組成。兩種透皮貼劑(以輪流的方式每晚用于背部、腹部、上臂或大腿)的建議劑量為輸遞4.1-6.8mg的睪酮。
圖4顯示了涉及ANDRODERM的臨床研究的穩(wěn)態(tài)藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)。通常，重復(fù)敷用ANDRODERM透皮貼劑時(shí)，血清睪酮水平在每次敷用后的8小時(shí)逐漸上升，在接下來的8小時(shí)保持穩(wěn)定，然后回落。
臨床試驗(yàn)中，大約三分之一的患者中，ANDRODERM會(huì)引起皮膚刺激，并有10％15％的受試者稱，由于慢性皮膚刺激而無法繼續(xù)接受治療。據(jù)報(bào)道，在敷用ANDRODERM的部位預(yù)先敷用皮質(zhì)類固醇乳膏可以減輕皮膚刺激的發(fā)生率和嚴(yán)重性。然而，最近的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，非常討厭的是中斷治療的皮膚反應(yīng)的發(fā)生率高達(dá)52％。參見Parker等，Experience with Transdermal Testosterone Replacement inHypogonadal Men，50 CLINICAL ENDOCRINOLOGY(OXF)57-62(1999)。這一研究中提到三分之二的被調(diào)查人發(fā)現(xiàn)Andropatch不令人滿意。他們說透皮貼劑有噪聲、看上去不可分離、令人難堪、使用和除去時(shí)都不舒服，且通常不被社會(huì)接受。它們?cè)谟斡竞豌逶r(shí)會(huì)滑落，運(yùn)動(dòng)伙伴對(duì)它們有粗俗的看法，并且在身體和四肢上會(huì)留下光禿禿的紅色印跡。當(dāng)身體移動(dòng)時(shí)，狗、妻子和孩子都會(huì)受到噪聲的干擾。那些活動(dòng)不便或手指不靈巧的人(一些已經(jīng)超過了70歲)發(fā)現(xiàn)，很難除去它的包裝以及將它敷用在背部。
d.透皮貼劑總結(jié)總之，與目前使用的其它睪酮輸遞機(jī)制相比，透皮貼劑通?？商峁└倪M(jìn)的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)。然而，如上所述，臨床和研究數(shù)據(jù)顯示，所有的這些透皮貼劑都有明顯的缺點(diǎn)，比如buritus、灼燒樣水泡和紅斑。此外，最近的一項(xiàng)研究總結(jié)到，與透皮貼劑有關(guān)的副作用比臨床試驗(yàn)中的報(bào)道“明顯要高”。參見Parker，同上。因此，對(duì)多數(shù)男性而言，透皮貼劑仍然是不合適的睪酮替代治療手段。
5.DHT凝膠研究者最近開始研究以透皮凝膠的形式對(duì)皮膚敷用DHT。然而，DHT凝膠的藥代動(dòng)力學(xué)與睪酮凝膠明顯不同。敷用DHT凝膠會(huì)導(dǎo)致血清睪酮、E2、LH和FSH水平降低。因此，DHT凝膠不能有效提高性腺機(jī)能減退的男性的睪酮水平。
因此，確切需要有安全并可有效提供最佳且可預(yù)測(cè)的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)的睪酮制劑。
發(fā)明概要本發(fā)明解決了上述問題并獲得了技術(shù)上的進(jìn)步。本發(fā)明通常包括一種睪酮凝膠。在性腺機(jī)能減退的男性中每日透皮敷用這種凝膠會(huì)得到獨(dú)特的睪酮的藥代動(dòng)力學(xué)穩(wěn)態(tài)特點(diǎn)。長(zhǎng)期治療可進(jìn)一步增加骨礦物質(zhì)密度、增強(qiáng)性欲、提高勃起頻率和滿意度、增加良好情緒、增加肌肉強(qiáng)度以及改善身體構(gòu)成，且沒有明顯的皮膚刺激。本發(fā)明還涉及一種獨(dú)特的敷用睪酮凝膠的方法，它采用了含有與凝膠成分相容的聚乙烯襯里的包裝。
附圖簡(jiǎn)述圖1是接受了皮下睪酮丸狀植入劑的患者在植入后300天內(nèi)的睪酮濃度、DHT濃度和DHT/T比率的示意圖。
圖2是接受了40cm2或60cm2的TESTODERM透皮貼劑的患者的24小時(shí)睪酮藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)。
圖3是接受了TESTODERMTTS透皮貼劑的患者的24小時(shí)睪酮藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)。
圖4是接受了ANDRODERM透皮貼劑的患者的24小時(shí)睪酮藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)。
圖5(a)是性腺機(jī)能減退的男性在接受5.0g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睪酮透皮貼劑前的24小時(shí)睪酮藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)的示意圖(初期治療組)。
圖5(b)是用5.0g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睪酮透皮貼劑治療性腺機(jī)能減退的男性第1天的24小時(shí)睪酮藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)的示意圖(初期治療組)。
圖5(c)是用5.0g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睪酮透皮貼劑治療性腺機(jī)能減退的男性第30天的24小時(shí)睪酮藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)的示意圖(初期治療組)。
圖5(d)是用5.0g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睪酮透皮貼劑治療性腺機(jī)能減退的男性第90天的24小時(shí)睪酮藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)的示意圖(初期治療組)。
圖5(e)是用5.0g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睪酮透皮貼劑治療性腺機(jī)能減退的男性第180天的24小時(shí)睪酮藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)的示意圖(后期治療組)。
圖5(f)是用5.0g/天的AndroGel治療性腺機(jī)能減退的男性第0、1、30、90和180天的24小時(shí)睪酮藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)的示意圖。
圖5(g)是用10.0g/天的AndroGel治療性腺機(jī)能減退的男性第0、1、30、90和180天的24小時(shí)睪酮藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)的示意圖。
圖5(h)是用睪酮透皮貼劑治療性腺機(jī)能減退的男性第0、1、30、90和180天的24小時(shí)睪酮藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)的示意圖。
圖6(a)是用5.0g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睪酮透皮貼劑治療性腺機(jī)能減退的男性第1天的24小時(shí)游離睪酮藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)的示意圖(初期治療組)。
圖6(b)是用5.0g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睪酮透皮貼劑治療性腺機(jī)能減退的男性第30天的24小時(shí)游離睪酮藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)的示意圖(初期治療組)。
圖6(c)是用5.0g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睪酮透皮貼劑治療性腺機(jī)能減退的男性第90天的24小時(shí)游離睪酮藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)的示意圖(初期治療組)。
圖6(d)是用5.0g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睪酮透皮貼劑治療性腺機(jī)能減退的男性第180天的24小時(shí)游離睪酮藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)的示意圖(后期治療組)。
圖6(e)是用5.0g/天的AndroGel治療性腺機(jī)能減退的男性第0、1、30、90和180天的24小時(shí)游離睪酮藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)的示意圖。
圖6(f)是用10.0g/天的AndroGel治療性腺機(jī)能減退的男性第0、1、30、90和180天的24小時(shí)游離睪酮藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)的示意圖。
圖6(g)是用睪酮透皮貼劑治療性腺機(jī)能減退的男性第0、1、30、90和180天的24小時(shí)游離睪酮藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)的示意圖。
圖7是用5.0g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睪酮透皮貼劑治療性腺機(jī)能減退的男性第0-180天的DHT濃度的示意圖(初期治療組)。
圖8是用5.0g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睪酮透皮貼劑治療性腺機(jī)能減退的男性第0-180天的DHT/T比率的示意圖(初期治療組)。
圖9是用5.0g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睪酮透皮貼劑治療性腺機(jī)能減退的男性第0-180天的總雄激素濃度(DHT+T)的示意圖(初期治療組)。
圖10是用5.0g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睪酮透皮貼劑治療性腺機(jī)能減退的男性第0-180天的E2濃度的示意圖(初期治療組)。
圖11是用5.0g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睪酮透皮貼劑治療性腺機(jī)能減退的男性第0-180天的SHBG濃度的示意圖(初期治療組)。
圖12(a)是患有原發(fā)性性腺機(jī)能減退并接受5.0g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睪酮透皮貼劑的男性第0-180天的FSH濃度的示意圖(初期治療組)。
圖12(b)是患有繼發(fā)性性腺機(jī)能減退并接受5.0g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睪酮透皮貼劑的男性第0-180天的FSH濃度的示意圖(初期治療組)。
圖12(c)是患有與年齡相關(guān)的性腺機(jī)能減退并接受5.0g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睪酮透皮貼劑的男性第0-180天的FSH濃度的示意圖(初期治療組)。
圖12(d)是患有未知起因的性腺機(jī)能減退并接受5.0g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睪酮透皮貼劑的男性第0-180天的FSH濃度的示意圖(初期治療組)。
圖13(a)是患有原發(fā)性性腺機(jī)能減退并接受5.0g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睪酮透皮貼劑的男性第0-180天的LH濃度的示意圖(初期治療組)。
圖13(b)是患有繼發(fā)性性腺機(jī)能減退并接受5.0g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睪酮透皮貼劑的男性第0-180天的LH濃度的示意圖(初期治療組)。
圖13(c)是患有與年齡相關(guān)的性腺機(jī)能減退并接受5.0g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睪酮透皮貼劑的男性第0-180天的LH濃度的示意圖(初期治療組)。
圖13(d)是患有未知起因的性腺機(jī)能減退并接受5.0g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睪酮透皮貼劑的男性第0-180天的LH濃度的示意圖(初期治療組)。
圖14(a)是用5.0g/天的AndroGel、7.5g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睪酮透皮貼劑治療性腺機(jī)能減退的男性180天后髖BMD改變的柱狀圖。
圖14(b)是用5.0g/天的AndroGel、7.5g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睪酮透皮貼劑治療性腺機(jī)能減退的男性180天后脊柱BMD改變的柱狀圖。
圖15是性腺機(jī)能減退的男性在接受5.0g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睪酮透皮貼劑的第0-180天的PTH濃度的示意圖(初期治療組)。
圖16是性腺機(jī)能減退的男性在接受5.0g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睪酮透皮貼劑的第0-180天的SALP濃度的示意圖(初期治療組)。
圖17是性腺機(jī)能減退的男性在接受5.0g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睪酮透皮貼劑的第0-180天的骨鈣蛋白濃度的示意圖(初期治療組)。
圖18是性腺機(jī)能減退的男性在接受5.0g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睪酮透皮貼劑的第0-180天的I型前膠原濃度的示意圖(初期治療組)。
圖19是性腺機(jī)能減退的男性在接受5.0g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睪酮透皮貼劑的第0-180天的N-端肽/Cr比率的示意圖(初期治療組)。
圖20是性腺機(jī)能減退的男性在接受5.0g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睪酮透皮貼劑的第0-180天的Ca/Cr比率的示意圖(初期治療組)。
圖21(a)是性腺機(jī)能減退的男性在接受5.0g/天的AndroGel、7.5g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睪酮透皮貼劑的第0-180天性動(dòng)機(jī)記分的示意圖。
圖21(b)是性腺機(jī)能減退的男性在接受5.0g/天的AndroGel、7.5g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睪酮透皮貼劑的第0-180天總的性欲記分的示意圖。
圖21(c)是性腺機(jī)能減退的男性在接受5.0g/天的AndroGel、7.5g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睪酮透皮貼劑的第0-180天性愉悅(有伴侶)記分的示意圖。
圖22(a)是性腺機(jī)能減退的男性在接受5.0g/天的AndroGel、7.5g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睪酮透皮貼劑的第0-180天性行為記分的示意圖。
圖22(b)是性腺機(jī)能減退的男性在接受5.0g/天的AndroGel、7.5g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睪酮透皮貼劑的第0-180天勃起滿意度記分的示意圖。
圖22(c)是性腺機(jī)能減退的男性在接受5.0g/天的AndroGel、7.5g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睪酮透皮貼劑的第0-180天勃起百分比記分的示意圖。
圖23(a)是性腺機(jī)能減退的男性在接受5.0g/天的AndroGel、7.5g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睪酮透皮貼劑的第0-180天良好情緒記分的示意圖。
圖23(b)是性腺機(jī)能減退的男性在接受5.0g/天的AndroGel、7.5g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睪酮透皮貼劑的第0-180天情緒低落記分的示意圖。
圖24(a)是性腺機(jī)能減退的男性在接受5.0g/天的AndroGel、7.5g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睪酮透皮貼劑的第90和180天腿部力量改變的柱狀圖。
圖24(b)是性腺機(jī)能減退的男性在接受5.0g/天的AndroGel、7.5g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睪酮透皮貼劑的第90和180天手臂力量改變的柱狀圖。
圖25(a)是性腺機(jī)能減退的男性在接受5.0g/天的AndroGel、7.5g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睪酮透皮貼劑的第90和180天總的體重變化的柱狀圖。
圖25(b)是性腺機(jī)能減退的男性在接受5.0g/天的AndroGel、7.5g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睪酮透皮貼劑的第90和180天肌肉質(zhì)量變化的柱狀圖。
圖25(c)是性腺機(jī)能減退的男性在接受5.0g/天的AndroGel、7.5g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睪酮透皮貼劑的第90和180天脂肪質(zhì)量變化的柱狀圖。
圖25(d)是性腺機(jī)能減退的男性在接受5.0g/天的AndroGel、7.5g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或睪酮透皮貼劑的第90和180天體脂百分比變化的柱狀圖。
發(fā)明詳述由于本發(fā)明可以許多不同方式實(shí)施，這里討論了幾個(gè)特殊的實(shí)施方案，應(yīng)該理解，這里的描述僅作為本發(fā)明原理的例證，而不能理解為將本發(fā)明限制在所列舉的實(shí)施方案之內(nèi)。
本發(fā)明涉及一種經(jīng)皮給藥的含有至少一種含在水醇凝膠中的活性藥物成分(例如，睪酮)的藥物組合物。就本發(fā)明的大方面而言，組合物中的活性成分可以包括促蛋白合成的類固醇，如雄異噁唑、勃拉睪酮、氯司替勃、乙雌烯醇、formyldienolone、4-羥基-19-去甲睪酮、美替諾龍、甲基去甲雄二烯醇酮、諾龍、羥甲睪酮、奎勃龍、司騰勃龍、群勃龍；雄激素類類固醇，如勃地酮、氟甲睪酮、美雄諾龍、美睪酮、美雄酮、17-甲基睪酮、17α-甲基睪酮3-環(huán)戊基烯醇醚、諾乙雄龍、normethandrone、氧雄龍、羥甲烯、普拉睪酮、雄諾龍、司坦唑醇、二氫睪酮、睪酮；以及孕激素，如阿那孕酮、氯地孕酮醋酸酯、地馬孕酮醋酸酯、地美孕酮、地美炔酮、二氫孕酮、乙炔基雌烷三醇(ethinylestrenol)、炔孕酮、炔諾醇、炔諾醇雙醋酸酯、氟孕酮(flurogestone)醋酸酯、孕二烯酮、孕諾酮己酸酯、鹵孕酮、17-羥基-16-亞甲基黃體酮、17β-羥基黃體酮、17α-羥基黃體酮己酸酯、美屈孕酮、甲羥孕酮、甲地孕酮醋酸酯、美侖孕酮、炔諾酮、炔諾酮醋酸酯、異炔諾酮、諾孕酮、諾孕酯、炔諾孕酮、諾孕烯酮、19-去甲黃體酮、諾乙烯酮、噴他孕酮、黃體酮、普美孕酮、奎孕酮和群孕酮；以及這些化合物的所有的對(duì)映異構(gòu)體、異構(gòu)體和衍生物。(基于The Merck Index，Merck & Co.羅韋，新澤西州(1998)提供的表)。
除了活性成分，凝膠中還含有一種或多種低級(jí)醇，比如乙醇或異丙醇；滲透增強(qiáng)劑；增稠劑；和水。此外，本發(fā)明還可任選的含有鹽類、軟化劑、穩(wěn)定劑、抗微生物劑、芳香劑和推進(jìn)劑。
“滲透增強(qiáng)劑”是一種已知能夠加速藥物通過皮膚輸遞的物質(zhì)。這些物質(zhì)也被稱為加速劑、佐劑和吸收促進(jìn)劑，在這里將它們統(tǒng)統(tǒng)稱為“增強(qiáng)劑”。這類物質(zhì)包括有各種不同作用機(jī)制的物質(zhì)，包括提高藥物溶解度和擴(kuò)散本領(lǐng)的物質(zhì)，和通過改變角質(zhì)層保留水分的能力、軟化皮膚、提高皮膚滲透性作為滲透輔助劑或開放毛囊或改變皮膚(如邊界層)的狀態(tài)從而提高經(jīng)皮吸收的物質(zhì)。
本發(fā)明的滲透增強(qiáng)劑是脂肪酸的功能性衍生物，這包括脂肪酸的電子等排修飾，或是脂肪酸羧基官能團(tuán)的非酸性衍生物或?qū)ζ溥M(jìn)行電子等排修飾。一個(gè)實(shí)施例中，脂肪酸的功能性衍生物是不飽和的鏈烷酸，其中-COOH基團(tuán)被其功能性衍生物取代，如它的醇、多元醇、酰胺以及取代的衍生物。術(shù)語“脂肪酸”是指有四(4)至二十四(24)個(gè)碳原子的脂肪酸。滲透增強(qiáng)劑的非限制性的實(shí)施例包括C8-C22脂肪酸如異硬脂酸、辛酸和油酸；C8-C22脂肪醇如油醇和月桂醇；C8-C22脂肪酸的低級(jí)烷基酯，如以及油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯、硬脂酸丁酯和月桂酸甲酯；C6-C8二酸的二(低級(jí))烷基酯，如己二酸二異丙酯；C8-C22脂肪酸的單酸甘油酯，如單月桂酸甘油酯；四氫糠醇聚乙二醇醚；聚乙二醇、丙二醇；2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇；二乙二醇一甲醚；聚環(huán)氧乙烷的烷基芳基醚；聚環(huán)氧乙烷一甲基醚；聚環(huán)氧乙烷二甲基醚；二甲基亞砜；甘油；乙酸乙酯；乙酰乙酸酯；N-烷基吡咯烷酮和萜烯。
這里使用的增稠劑包括陰離子聚合物，如聚丙烯酸(CARBOPOL，來自俄亥俄州克利夫蘭的B.F.Goodrich Specialty Polymers and Chemicals Division)，羧甲基纖維素等。其它的增稠劑、增強(qiáng)劑和佐劑通?？梢栽赨nited StatesPharmacopeia/National Formulary(2000)；Remington’s The Science andPractice of Pharmacy，Meade出版公司，中找到。
組合物中藥物的量取決于特定的藥物、所需治療效果以及凝膠需提供治療效果的時(shí)間跨度。以“藥理學(xué)有效量”使用這種組合物。這意味著組合物中的藥物濃度是要求在使用凝膠的時(shí)間內(nèi)輸遞的藥物應(yīng)達(dá)到治療水平。這種輸遞依賴于包括藥物、劑型、使用各個(gè)劑量單位的時(shí)間、藥物從凝膠中流出的速度、敷藥部位的表面積等在內(nèi)的許多變量。必需的藥量可以基于有和沒有增強(qiáng)劑時(shí)藥物通過凝膠和皮膚的流動(dòng)速度用實(shí)驗(yàn)確定。
直到最近才能在美國(guó)市場(chǎng)上獲得商品名為AndroGel(來自伊利諾斯州迪爾菲爾德的Unimed Pharmaceuticals公司，本申請(qǐng)的受讓人之一)這樣的睪酮凝膠。一個(gè)實(shí)施方案中，這種凝膠大致含有以下數(shù)量的物質(zhì)表5AndroGel的組成
*相當(dāng)于67g乙醇精通此領(lǐng)域的技術(shù)人員會(huì)知道，在本發(fā)明的精神和范圍之內(nèi)，該制劑的成分在量上是可以變化的。例如，組合物中可以含有約0.1-10.0g的睪酮、大約0.1-5.0g的聚羧乙烯(carbopol)，大約0.1-5.0g的肉豆蔻酸異丙酯，以及大約30.0-98.0g的乙醇。
治療有效劑量的凝膠由使用者擦在給定的皮膚區(qū)域上。將水醇性凝膠和親脂性睪酮組合有助于將睪酮輸送到皮膚的外層，它在這里被吸收然后緩慢釋放到血液中。如這里提供的數(shù)據(jù)所證實(shí)的那樣，使用本發(fā)明的凝膠可產(chǎn)生持續(xù)的效果。
用標(biāo)準(zhǔn)藥理方法可以確定活性成分的毒性和治療效果，例如，測(cè)定LD50(使總體的50％致死的劑量)和ED50(對(duì)總體的50％起到治療效果的劑量)。毒性和有效的劑量比值是治療指數(shù)，可將其表示成LD50/ED50?？蓪?dǎo)致較大治療指數(shù)的化合物是優(yōu)選的。由于可能使用有毒性副作用的化合物，在設(shè)計(jì)輸遞系統(tǒng)將此類化合物靶向受影響的組織部位時(shí)要小心，以便對(duì)未受影響的細(xì)胞的潛在損傷最小化，從而減小副作用。
這里使用的術(shù)語“治療”是指對(duì)人類癥狀或疾病的任何治療，包括(1)防止疾病或癥狀在受試者中發(fā)生，受試者可能有患病的傾向但還未被診斷出患病，(2)抑制疾病或癥狀，即，阻止其發(fā)展，(3)減輕疾病或癥狀，即，使癥狀消退，或(4)減輕由疾病造成的癥狀，即，停止疾病癥狀。
盡管本發(fā)明的實(shí)施例涉及治療與性腺機(jī)能減退的男性有關(guān)的病癥，但本發(fā)明的組合物和方法也可用來治療人和任何動(dòng)物(如，狗、豬、羊、馬、牛、貓、動(dòng)物園的動(dòng)物和其它商業(yè)上養(yǎng)殖的禽畜)的此類疾病。
通過以下實(shí)施例進(jìn)一步闡述了本發(fā)明，這些實(shí)施例不能以任何方式理解為是對(duì)本發(fā)明的限制。在此特并入本申請(qǐng)中提到的所有參考資料以供參考。除非另有說明，本發(fā)明的實(shí)踐將使用藥理學(xué)和制藥的常規(guī)技術(shù)，這些技術(shù)是精通此領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的。
實(shí)施例實(shí)施例1男性受試者性腺機(jī)能減退的治療本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例涉及以透皮敷用AndroGel作為治療男性性腺機(jī)能減退的方法。如下所述，敷用這種凝膠會(huì)產(chǎn)生獨(dú)特的睪酮藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，并且伴有對(duì)其它幾種性激素的調(diào)節(jié)。對(duì)性腺機(jī)能減退的男性受試者敷用睪酮凝膠也會(huì)導(dǎo)致(1)增加骨礦物質(zhì)密度，(2)提高性欲，(3)增加勃起能力和滿意度，(4)提高良好情緒，(5)增加肌肉力量，以及(6)改善身體組成，比如增加總的肌肉質(zhì)量和減小總的體脂質(zhì)量。此外，這種凝膠不會(huì)產(chǎn)生明顯的皮膚刺激。
方法這一實(shí)施例中，將性腺機(jī)能減退的男性收入美國(guó)16個(gè)中心內(nèi)進(jìn)行研究。患者在19-68歲之間，且單一的清晨血清睪酮水平小于或等于300ng/dL(10.4nmol/L)。一共有227名患者有73、78和76名患者分別隨機(jī)接受5.0g/天的AndroGel(向皮膚輸遞50mg/天睪酮，其中約有10％或5mg被吸收)、10.0g/天的AndroGel(向皮膚輸遞100mg/天睪酮，其中約有10％或10mg被吸收)或ANDRODERM睪酮透皮貼劑(“T透皮貼劑”)(向皮膚輸遞50mg/天睪酮)。
如下表所示，患者的基線特征沒有顯著的與組有關(guān)的差異。
表6.性腺機(jī)能減退男性的基線特征
受試者中有41％患者(93/227)以前沒有接受過睪酮替代治療。以前治療過的性腺機(jī)能減退的男性在至少6周內(nèi)未注射睪酮酯，并且在篩選檢查前四周未口服或透皮給予雄激素。由治療史、體格檢查、全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、尿檢和血清生物化學(xué)檢查證明，除了性腺機(jī)能減退外，受試者健康狀況良好。如果受試者服用降脂藥或鎮(zhèn)定劑，則至少在收入治療前三個(gè)月要將劑量穩(wěn)定。少于5％的受試者在研究期間在服用鈣或維生素D補(bǔ)充劑。受試者沒有慢性病史、嗜酒史或藥物濫用史。它們有正常的直腸檢查結(jié)果，PSA水平小于4ng/mL，尿流速為12mL/s或更快。如果患者有可能影響睪酮吸收的全身性皮膚病或用ANDRODERM透皮貼劑治療有皮膚剌激史，則將他們排除。將低于正常體重80％或超過正常體重140％的受試者排除。
隨機(jī)的多中心的平行研究將兩種劑量的AndroGel和ANDRODERM睪酮透皮貼劑進(jìn)行了比較。研究對(duì)AndroGel劑量是雙盲的，對(duì)睪酮透皮貼劑是公開標(biāo)鑒的。在研究的最初三個(gè)月(第1-90天)，使受試者隨機(jī)接受5.0g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel或非兩種陰囊透皮貼劑。在接下來的三個(gè)月(第91-180天)，給予受試者以下治療之一5.0g/天的AndroGel、10.0g/天的AndroGel、7.5g/天的AndroGel或兩種非陰囊透皮貼劑。在第60天時(shí)測(cè)量敷用AndroGel患者的單一的敷用前的血清睪酮，如果這一水平在300-1,000ng/dL(10.4-34.7nmol/L)的正常范圍內(nèi)，則讓他們保持原始劑量。讓那些睪酮水平低于300ng/dL且原來是敷用5.0g/天的AndroGel以及那些睪酮水平高于1,000ng/dL且原來是采用10.0g/天的AndroGel的患者在第91-180天時(shí)采用7.5g/天的AndroGel。
由此，在第90天時(shí)，基于第60天的敷用前血清睪酮水平，在AndroGel組中進(jìn)行了劑量調(diào)整。5.0g/天的AndroGel組中的20名受試者將劑量升至7.5g/天。10.0g/天的AndroGel組中的20名受試者將劑量降至7.5g/天。睪酮透皮貼劑組中有三名患者由于無法耐受透皮貼劑而改用5.0g/天AndroGel。一名10.0g/天AndroGel的受試者改用5.0g/天AndroGel，一名5.0g/天AndroGel的受試者改用2.5g/天AndroGel。因此，進(jìn)入研究第91-180天的患者的人數(shù)為51人接受5.0g/天AndroGel、40人接受7.5g/天AndroGel、52人接受10.0g/天AndroGel、并有52人繼續(xù)接受ANDRODERM透皮貼劑。因此可以把這一實(shí)施例中的治療描述為兩種情況，“初期”或“后期”治療組。
受試者在第0、30、60、90、120、150和180天回到研究中心進(jìn)行臨床檢查、皮膚刺激和副作用評(píng)定。在第0、30、90、120和180天收集空腹血樣以測(cè)定鈣、無機(jī)磷、甲狀旁腺激素(“PTH”)、骨鈣蛋白、I型前膠原和骨特異性堿性磷酸酶(“SALP”)。此外，在第0、30、90、120和180天收集兩小時(shí)禁食尿樣以測(cè)定尿肌酐、鈣以及I型膠原交聯(lián)的N-端肽(“N-端肽”)。按以下方法進(jìn)行其它測(cè)定(1)血液學(xué)血紅蛋白、血細(xì)胞比容、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板、白細(xì)胞計(jì)數(shù)及分類分析(中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜曙紅細(xì)胞和嗜堿細(xì)胞)；(2)化學(xué)堿性磷酸酶、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(“ALT/SGPT”)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶/血清谷草轉(zhuǎn)氨酶(“AST/SGOT”)、總膽紅素、肌酐、葡萄糖、和電解質(zhì)(鈉、鉀、氯、碳酸氫鹽、鈣和無機(jī)磷)；(3)脂類總膽固醇、高密度脂蛋白(“HDL”)、低密度脂蛋白(“LDL”)和甘油三酯；(4)尿檢顏色、外觀、比重、pH、蛋白、葡萄糖、酮體、血、膽紅素和亞硝酸鹽；以及
(5)其它在所有臨床檢查時(shí)進(jìn)行PSA(第90-180天篩選)、催乳激素(篩選)、以及睪酮(篩選)，包括電解質(zhì)、葡萄糖、腎功能和肝功能檢查以及脂類特點(diǎn)。在第0和第180天分析骨礦物質(zhì)密度(“BMD”)。
A.AndroGel和ANDRODERM透皮貼劑多劑量玻璃瓶中大約包裝了250g AndroGel，它在每次開動(dòng)泵時(shí)輸遞2.25g凝膠。給指定敷用5.0g/天AndroGel睪酮的患者一瓶AndroGel和一瓶安慰凝膠(含有載體，但沒有睪酮)，而給指定使用10.0g/天AndroGel睪酮的患者兩瓶AndroGel。然后教患者輪流將瓶中的內(nèi)含物敷用到右邊和左邊的上臂/肩部和腹部的左側(cè)和右側(cè)。例如，在研究的第一天，患者將第一個(gè)瓶子開動(dòng)兩次，分別敷用于左和右上臂/肩膀，并將第二個(gè)瓶子開動(dòng)兩次，分別敷用于左和右腹部。在以下的治療天數(shù)中，正好相反敷用。在整個(gè)研究中使敷用位置持續(xù)交替。對(duì)皮膚敷用凝膠后，凝膠在幾分鐘內(nèi)干燥?；颊咴诜笥媚z后立即用肥皂和水徹底洗手。
7.5g/天AndroGel的組以標(biāo)鑒公開的方式接受劑量。90天后，供給調(diào)整到7.5g/天AndroGel的受試者三個(gè)瓶子，一個(gè)含有安慰劑，另兩個(gè)含有AndroGel。讓受試者向上述四個(gè)不同的身體部位敷用安慰劑瓶子一次和AndroGel瓶子三次。每天以上述同樣的順序輪換這些位置。
向研究中約三分之一的患者提供每片輸遞2.5mg/天睪酮ANDRODERM透皮貼劑。教這些患者每天一次向背部、腹部、上臂或大腿皮膚上干凈、干燥的部位敷用兩片睪酮透皮貼劑。敷用位置是循環(huán)的，在向同一位置敷用時(shí)要間隔大約7天。
在研究中評(píng)價(jià)患者的那天，在給藥前進(jìn)行評(píng)價(jià)后敷用凝膠/透皮貼劑。在其余各天中，大約在早上8:00敷用睪酮凝膠或透皮貼劑，共180天。
B.研究方法和結(jié)果1.激素藥代動(dòng)力學(xué)第0、1、30、90和180天時(shí)，在敷用AndroGel或透皮貼劑前30、15和0分鐘以及后2、4、8、12、16和24小時(shí)收集患者的血樣以測(cè)定睪酮和游離睪酮。此外，受試者在第60、120和150天回米，并在敷用凝膠或透皮貼劑之前采取其血樣一次。第0、30、60、90、120、150和180天時(shí)，對(duì)在敷用凝膠之前收集的血樣進(jìn)行血清DHT、E2、FSH、LH和SHBG測(cè)定。將所有用來測(cè)定激素的血樣冷凍保存于-20℃直至測(cè)定。在可能的任何時(shí)候，在一次分析中測(cè)量一個(gè)患者所有樣品的每一激素水平。當(dāng)時(shí)在UCLA-Harbor Medical Center的內(nèi)分泌研究室進(jìn)行激素測(cè)定。
下表總結(jié)了對(duì)各個(gè)患者測(cè)得的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)表7藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)
a.睪酮藥代動(dòng)力學(xué)(1)方法用乙酸乙酯和己烷萃取后用來自ICN(科斯達(dá)梅薩，加利福尼亞)的試劑通過特異性放射免疫測(cè)定法(“RIA”)測(cè)定血清睪酮水平。在睪酮RIA中所用抗血清的交叉反應(yīng)性為，DHT是2.0％、雄烯二酮是2.3％、3-β-雄烷二醇是0.8％、本膽烷醇酮是0.6％、所有其它所測(cè)的類固醇為小于0.01％。用這一測(cè)定法測(cè)得的血清睪酮的定量下限(“LLQ”)為25ng/dL(0.87nmol/L)。通過在無類固醇血清中添加不同數(shù)量的睪酮(0.9nmol/L-52nmol/L)測(cè)得的該睪酮測(cè)定法的平均準(zhǔn)確度是104％，范圍從92％-117％。正常成年男性中，睪酮測(cè)定的批內(nèi)分析和批間分析系數(shù)分別為7.3和11.1％。正常成年男性中，在UCLA-Harbor Medical Center測(cè)得的睪酮濃度范圍是298-1,043ng/dL(10.33-36.17nmol/L)。
(2)基線濃度如表8和圖5(a)所示，在基線時(shí)，24小時(shí)的平均血清睪酮濃度(Cavg)在組之間是類似的，并且低于成年人的正常范圍。此外，一天中血清濃度的變異(分別基于24小時(shí)內(nèi)的最大濃度和最小濃度Cmax和Cmin)在三個(gè)組中也是類似的。圖5(a)顯示，平均睪酮水平的最大值在上午8-10點(diǎn)之間有最大值(即，在0-2小時(shí))，在8-12小時(shí)后有最小值，這證明了血清睪酮的輕度晝間變異。每組中大約三分之一患者的Cavg在第0天時(shí)在較低的正常成年男性范圍之內(nèi)(5.0g/天AndroGel凝膠組為24/73，10.0g/天AndroGel凝膠組為26/78，睪酮透皮貼劑組為25/76)。除了三人外，所有受試者符合進(jìn)入研究的血清睪酮標(biāo)準(zhǔn)(低于300ng/dL(10.4nmol/L))。
表8(a)初期治療組的基線藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)(平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差)
*中值(范圍*)表8(b)后期治療組的基線睪酮藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)(平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差)
*中值(范圍)(3)第一天圖5(b)和表8(c)-(d)顯示了所有三個(gè)初期治療組在第一次透皮敷用睪酮后的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)。簡(jiǎn)而言之，用AndroGel和睪酮透皮貼劑治療僅在幾小時(shí)內(nèi)就使患者的睪酮濃度增加到了正常范圍。然而，即便在第一天，藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)在AndroGel和透皮貼劑組之間就有顯著的差異。睪酮透皮貼劑組的血清睪酮上升的很快，在約12小時(shí)(Tmax)時(shí)就達(dá)到了最大濃度(Cmax)。相反，在敷用AndroGel后血清睪酮水平穩(wěn)步上升到正常范圍，5.0g/天AndroGel組和10.0g/天AndroGel組分別在22小時(shí)和16小時(shí)后達(dá)到Cmax。
表8(c)初期治療組第一天的睪酮藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)(平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差)
*中值(范圍*)表8(d)后期治療組第一天的睪酮藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)(平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差)
*中值(范圍)(4)第30、90和180天圖5(c)和5(d)顯示了用AndroGel治療的患者在第30和90天獨(dú)特的24小時(shí)藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)。在AndroGel組中，血清睪酮水平在用藥不久以后有小的不同程度的增加。這一水平然后回落到相對(duì)恒定的水平。相反，在睪酮透皮貼劑組中，患者的睪酮水平在最初的8-12小時(shí)有所提高，然后的8小時(shí)中保持穩(wěn)定，然后再降至前一天的基線水平。此外，在凝膠敷用后的第30和90天，10.0g/天AndroGel組的Cavg是5.0g/天AndroGel組的1.4倍，是睪酮透皮貼劑組的1.9倍。睪酮透皮貼劑組的Cmin也大大低于正常范圍的下限。第30天時(shí)，睪酮透皮貼劑組的蓄積率為0.94，這顯示沒有蓄積。5.0g/天AndroGel組和10.0g/天AndroGel組的蓄積率明顯較高，分別為1.54和1.9。第90天時(shí)，各組之間的蓄積率仍然不同。這一數(shù)據(jù)表明，AndroGel制劑有長(zhǎng)于睪酮透皮貼劑的有效半衰期。
圖5(e)顯示了治療組在第180天時(shí)的24小時(shí)藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)。總而言之，如表8(e)所示，在繼續(xù)他們初期的隨機(jī)治療組的患者中得到的血清睪酮濃度和藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)與第30和90天的數(shù)據(jù)是類似的。表8(f)顯示，調(diào)整到7.5g/天AndroGel組是不均一的。以前在10.0g/天AndroGel組中的患者的血清睪酮水平趨向于高于以前接受5.0g/天的患者。在第180天時(shí)，10.0g/天組中在第90天時(shí)轉(zhuǎn)為7.5g/天的患者的Cavg是744ng/dL，這是從5.0g/天轉(zhuǎn)為7.5g/天的患者的Cavg(為450ng/dL)的1.7倍。即便將劑量提高2.5g/天，由5.0變?yōu)?.5g/天，但Cavg仍低于還在5.0g/天組中那些患者的Cavg。在由10.0變?yōu)?.5g/天的組中，Cavg與留在10.0g/天組中而沒有改變劑量的患者是類似的。這些結(jié)果說明，許多低反應(yīng)者實(shí)際上可能是未按要求使用的患者。例如，如果患者沒有正確使用AndroGel(例如，優(yōu)先使用安慰劑或在沐浴前使用)，則提高劑量不會(huì)增加任何好處。
圖5(f)-(h)比較了5.0g/天AndroGel組、10.0g/天AndroGel組和睪酮透皮貼劑組分別在第0、1、30、90和180天的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)?？偠灾?，睪酮透皮貼劑組的平均血清睪酮水平在整個(gè)治療期間都保持在正常范圍的下限。相反，5.0g/天AndroGel囤組的平均血清睪酮水平保持在大約490-570ng/dL，而10.0g/天AndroGel組大約在630-860ng/dL。
表8(e)初期治療組第1天的睪酮藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)(平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差)
*中值(范圍)表8(f)后期治療組第30、90和180日的睪酮藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)(平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差)
*中值(范圍)(5)AndroGel的劑量比值表8(g)顯示了第30、90和180時(shí)AUC0-24從治療前基線上的增加(凈AUC0-24)。為得到劑量比值，用“治療”作為唯一因素進(jìn)行了轉(zhuǎn)化的為對(duì)數(shù)值A(chǔ)UC的生物等效性評(píng)價(jià)。從扣除了睪酮的內(nèi)分泌對(duì)AUC的貢獻(xiàn)(第0天的AUC)并對(duì)敷用劑量的兩倍差值進(jìn)行調(diào)節(jié)后，將各個(gè)AUC進(jìn)行比較。第30天時(shí)的AUC比例是0.95(90％C.I.0.75-1.19)，第90天時(shí)是0.92(90％C.I.0.73-1.17)。將第30天和90天的數(shù)據(jù)合并，AUC比例為0.93(90％C.I.0.79-1.10)。
數(shù)據(jù)顯示了AndroGel治療的劑量比值。10.0g/天組從第0天至第30天或第90天AUC0-24升高的幾何平均值是5.0g/天組的兩倍。每2.5g/天AndroGel使血清睪酮Cavg水平平均升高了125ng/dL。換句話說，這一數(shù)據(jù)顯示，0.1g/天AndroGel使血清睪酮濃度平均升高了5ng/dL。這種劑量比例有助于醫(yī)師調(diào)節(jié)劑量。由于AndroGel是以2.5g的包裝提供的(含有25mg睪酮)，每2.5g包裝將使血清總睪酮的Cavg平均升高125ng/dL。
表8(g)透皮睪酮敷用后第30、90和180天的凈AUC0-24(nmol*h/L)
10.0g/天和5.0g/天組得到的AUC0-24比治療前基線的提高大約是采用睪酮透皮貼劑所得結(jié)果的2.7倍和1.7倍。
b.血清游離睪酮濃度的藥代動(dòng)力學(xué)(1)方法經(jīng)平衡滲析過夜后，對(duì)滲析液進(jìn)行RIA以測(cè)定血清游離睪酮，采用進(jìn)行睪酮測(cè)定同樣的RIA試劑。用平衡滲析法估算出的血清游離睪酮的LLQ為22pmol/L。將成年男性范圍內(nèi)不同劑量的睪酮添加到無類固醇的血清中，回收的游離睪酮的量其變異系數(shù)在11.0-18.5％范圍內(nèi)。正常成年男性游離睪酮的批內(nèi)分析和批間分析系數(shù)分別為15％和16.8％。如UCLA-Harbor Medical Center的估計(jì)，正常成年男性的游離睪酮濃度范圍為3.48-17.9ng/dL(121-620pmol/L)。
(2)藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果總之，如表9所示，血清游離睪酮的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)反映了如上所述的血清總睪酮。在基線時(shí)(第0天)，平均血清游離睪酮濃度(Cavg)在三個(gè)組中是類似的，且在成年男性范圍的下限。最大血清游離睪酮濃度出現(xiàn)在早上8-10點(diǎn)之間，最小值大約在8-16小時(shí)后出現(xiàn)。這一數(shù)據(jù)與血清睪酮的輕度晝間變異是一致的。
圖6(a)顯示了三個(gè)治療組第一天的24小時(shí)藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)。敷用睪酮透皮貼劑后，血清游離睪酮的峰值在12小時(shí)出現(xiàn)，這比AndroGel組的峰值提前了大約4小時(shí)。睪酮透皮貼劑組的血清游離睪酮水平然后下降，而AndroGel組的血清游離睪酮水平則繼續(xù)升高。
圖6(b)和6(c)顯示了用AndroGel治療的組中游離睪酮的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)與第30和90天的睪酮的獨(dú)特特點(diǎn)類似。敷用AndroGel后，三個(gè)治療組的平均血清游離睪酮水平在正常范圍內(nèi)。與總睪酮結(jié)果類似，在10.0g/天組中得到的游離睪酮Cavg是5.0g/天組的1.4倍，是睪酮透皮貼劑組的1.7倍。此外，睪酮透皮貼劑的蓄積率明顯低于5.0g/天AndroGel組和10.0g/天AndroGel組。
圖6(d)顯示了后期治療組在第180天的游離睪酮濃度。簡(jiǎn)而言之，游離睪酮濃度與血清睪酮有類似的模式。對(duì)于仍留在原來三個(gè)隨機(jī)組中的患者，24小時(shí)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)與第30天和第90天的參數(shù)類似。同樣，在調(diào)整為接受7.5g/天AndroGel的患者中，該組結(jié)果是不均一的。由5.0升至7.5g/天的患者的游離睪酮Cavg仍比留在5.0g/天組的受試者低29％。從10.0降至7.5g/天的患者的游離睪酮Cavg比留在10.0g/天組的受試者高11％。
圖6(e)-6(g)顯示了三個(gè)治療組中受試者在整個(gè)180天治療期間的游離睪酮濃度。同樣，游離睪酮水平與睪酮水平是類似的。所有三個(gè)組的平均游離睪酮水平都在正常范圍內(nèi)，且10.0g/天組的平均游離睪酮水平一直高于5.0g/天和睪酮透皮貼劑組。
表9后期治療組游離睪酮的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)(平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差)
*中值(范圍)c.血清DHT濃度血清DHT是用高錳酸鉀處理樣品再在萃取后通過RIA測(cè)定的。DHT測(cè)定的方法和試劑是由DSL(韋伯斯特，得克薩斯州)提供的。對(duì)DHT進(jìn)行RIA時(shí)所使用抗血清的交叉反應(yīng)性對(duì)3-β-雄烷二醇是6.5％，對(duì)3-α-雄烷二醇是1.2％，對(duì)3-α-雄烷二醇葡糖苷酸是0.4％，對(duì)睪酮是0.4％(用高錳酸鉀處理并萃取后)，所測(cè)其它類固醇低于0.01％。添加35nmol/L(1,000pg/dL)睪酮到無類固醇的血清并對(duì)樣品進(jìn)行DHT測(cè)定進(jìn)一步證實(shí)了其對(duì)睪酮的低交叉反應(yīng)性。添加35nmol/L以上睪酮的結(jié)果低于0.1nmol/L的DHT。該測(cè)定法中血清DHT的LLQ是0.43nmol/L。將0.43nmol/L-9nmol/L范圍中不同量的DHT加入無類固醇血清，如此測(cè)得的DHT測(cè)定的平均準(zhǔn)確度(回收率)是101％，在83-114％的范圍之內(nèi)。正常成年男性范圍內(nèi)，DHT測(cè)定的批內(nèi)分析和和批間分析變異系數(shù)分別為7.8和16.6％。UCLA-HarborMedical Center測(cè)定的正常成年男性的DHT在30.7-193.2ng/dL(1.06-6.66nmol/L)之間。
如表10所示，治療前平均血清DHT濃度在36和42ng/dL之間，在所有三個(gè)初期治療組中都接近正常范圍的下限。治療前沒有一名患者的DHT濃度超過正常范圍的上限，盡管幾乎一半(103名)患者的這一濃度低于下限值。
圖7顯示治療后，不同治療組的平均DHT濃度之間有統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的差異，即接受AndroGel的患者的平均DHT濃度高于使用透皮貼劑的患者，并顯示了平均血清DHT濃度的劑量依賴性。特別地，敷用睪酮透皮貼劑后平均血清DHT水平升高到基線的約1.3倍。相反，敷用5.0g/天和10.0g/天AndroGel后血清DHT分別增加到基線的3.6和4.8倍。
表10初期治療組在每個(gè)觀察日的DHT濃度(ng/dL)(平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差)
DHT濃度的升高似乎可歸因于皮膚中5α-還原酶的濃度和定位。例如，陰囊皮膚中有大量的5α-還原酶可能會(huì)增加TESTODERM透皮貼劑中DHT的濃度。相反，ANDRODERM和TESTODERMTTS透皮貼劑使DHT水平幾乎沒有變化，這是因?yàn)橥钙べN劑的表面積較小且?guī)缀鯖]有5α-還原酶定位于非陰囊皮膚。AndroGel可能會(huì)使DHT水平上升，因?yàn)檫@種凝膠敷用于相對(duì)較大的皮膚區(qū)域故而使睪酮暴露于較大量的酶。
到目前為止，還沒有報(bào)道升高的DHT水平有任何不利的臨床反應(yīng)。此外，有證據(jù)證明，升高的DHT水平可能抑制前列腺癌。
d.DHT/T比例UCLA-Harbor Medical Center報(bào)道正常成年男性的DHT/T比例在0.052-0.328之間。這一實(shí)施例中，第0天時(shí)，所有三個(gè)治療組的這一平均比例都在正常范圍內(nèi)。如圖8和表11所示，在180天內(nèi)觀察到治療和濃度依賴性的增加。特別地，AndroGel治療組有最大的DHT/T比例的增加。然而，所有觀察日時(shí)，所有治療組的平均比例都保持在正常范圍內(nèi)。
表11初期治療組在每個(gè)觀察日的DHT/T
比例(平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差)
e.總雄激素(DHT+T)UCLA-Harbor Medical Center確定的正?？傂奂に貪舛仍?72-1,350ng/dL之間。如圖9和表12所示，在治療前的第0天，所有三個(gè)治療組的平均用藥前總雄激素濃度都低于正常水平的下限。在所有的治療觀察日，兩個(gè)AndroGel組的總雄激素濃度都在正常范圍內(nèi)。相反，接受睪酮透皮貼劑患者的平均濃度僅僅在第60天和第120天在正常范圍內(nèi)，而在第30、90、150和180天時(shí)則低于正常范圍的下限。
表12初期治療組在每個(gè)觀察日的總雄激素(DHT+T)(ng/dL)(平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差)
f.E2濃度無需萃取，用來自ICN(科斯達(dá)梅薩，加利福尼亞)的試劑直接測(cè)定血清E2水平。E2批內(nèi)分析和批間分析的變異系數(shù)分別為6.5和7.1％。UCLA-Harbor MedicalCenter報(bào)道了正常成年男性的平均E2濃度在7.1-46.1pg/mL(63-169pmol/L)。E2的LLQ為18pmol/L。E2抗體的交叉反應(yīng)性對(duì)雌酮是6.9％，對(duì)馬烯雌酮(eguilenin)是0.4％，對(duì)所測(cè)的其它類固醇小于0.01％。將不同量的E2(18-275pmol/L)加入無類固醇血清以估算E2測(cè)定的準(zhǔn)確度。與加入量相比，E2的平均回收率為99.1％，在95-101％之間。
圖10顯示了整個(gè)180天研究中的E2濃度。所有三個(gè)治療組的治療前平均E2濃度為23-24pg/mL。研究中，睪酮透皮貼劑組的E2水平在治療期間平均升高了9.2％，5.0g/天AndroGel組升高了30.9％，10.0g/天AndroGel組升高了45.5％。所有的平均濃度都在正常范圍內(nèi)。
表13初期治療組在每個(gè)觀察日的雌二醇濃度(pg/mL)(平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差)
據(jù)信，E2對(duì)于維持骨骼正常是重要的。此外，E2對(duì)血清脂類的特點(diǎn)有正面效果。
g.血清SHBG濃度血清SHBG濃度是用來自Delfia(Wallac，Gaithersberg，MD)的熒光免疫測(cè)定法(“FIA”)測(cè)量的。批內(nèi)和批間分析的系數(shù)分別為5％和12％。LLQ為0.5nmol/L。UCLA-Harbor Medical Center確定，成年正常男性SHBG測(cè)定的范圍為0.8-46.6nmol/L。
如圖11和表11所示，三個(gè)治療組在基線時(shí)的血清SHBG水平是類似的并在正常成年男性的范圍之內(nèi)。在任一治療回訪日，沒有治療組顯示明顯不同于基線的重大變化。睪酮替代后，所有三個(gè)組中血清SHBG水平都有輕微的降低。最顯著的變化發(fā)生在10.0g/天AndroGel組中。
表14初期治療組在每個(gè)觀察日的SHBG濃度(nmol/L)(平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差)
h.促性腺激素用Delfia(Wallac，Gaithersberg，MD)提供的試劑以高靈敏度和特異性固相FIA測(cè)定血清FSH和LH。LH和FSH熒光免疫測(cè)定的批內(nèi)分析變異系數(shù)分別為4.3和5.2％；LH和FHS的批間分析變異系數(shù)分別為11.0％和12.0％。LH和FSH測(cè)定的LLQ都是0.2IU/L。在同一測(cè)定中檢測(cè)由同一受試者獲得的所有樣品。UCLA-HarborMedical Center報(bào)道成年正常男性LH的范圍為1.0-8.1U/L，F(xiàn)SH為1.0-6.9U/L。
(1)FSH表15(a)-(d)根據(jù)造成性腺機(jī)能減退的原因(1)原發(fā)性，(2)繼發(fā)性，(3)年齡相關(guān)性，(4)未知原因顯示了在180天的治療中FSH的濃度。
如上面的討論，原發(fā)性性腺機(jī)能減退的患者有完整的反饋抑制途徑，但睪丸不分泌睪酮。其結(jié)果是，增加的血清睪酮水平會(huì)導(dǎo)致血清FSH濃度降低。在這一實(shí)施例中，總共有94名患者被診斷為患有原發(fā)性性腺機(jī)能減退。對(duì)這些患者，三個(gè)治療組中，第0天時(shí)平均FSH濃度為21-26mIU/mL，超過正常范圍的上限。如圖12(a)和表15(a)所示，治療中，平均FSH濃度在所有三個(gè)治療組中都降低了。然而，只有10.0g/天AndroGel組在治療的頭90天內(nèi)使平均濃度降到了正常范圍內(nèi)。以10.0克/天AndroGel治療需要約120天達(dá)到穩(wěn)定。敷用5.0g/天AndroGel的患者的平均FSH濃度到第30天即有所下降，在第120天又有一個(gè)下降階段并持續(xù)到治療結(jié)束時(shí)為止。接受睪酮透皮貼劑的患者的平均FSH濃度似在30天后達(dá)到穩(wěn)態(tài)，但明顯高于正常范圍。
表15(a)初期治療組中原發(fā)性性腺機(jī)能減退的患者在各個(gè)觀察日的FSH濃度(mIU/mL)(平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差)
繼發(fā)性性腺機(jī)能減退的患者有缺陷的睪酮負(fù)反饋系統(tǒng)。如圖12(b)所示，在44名被診斷為繼發(fā)性性腺機(jī)能減退的患者中，平均FSH濃度在治療中下降，盡管睪酮透皮貼劑的這種隨著時(shí)間的下降沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著性。5.0g/天AndroGel組的患者在30天內(nèi)平均FSH濃度的下降約為35％，到第60天內(nèi)沒有進(jìn)一步明顯的下降。90天后，患者平均FSH濃度緩慢地返回治療前的值。到第30天，所有10.0g/天AndroGel組的患者的FSH濃度都低于下限值。
表15(b)初期治療組中繼發(fā)性性腺機(jī)能減退的患者在各個(gè)觀察日的FSH濃度(mIU/mL)(平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差)
25名患者被診斷為患有與年齡有關(guān)的性腺機(jī)能減退。如圖12(c)所示，5.0g/天AndroGel組的平均治療前FSH濃度高于正常范圍。這一組的平均濃度到第30天在正常范圍內(nèi)，在第90天和180天時(shí)下降了50％以上。10.0g/天AndroGel組中FSH平均濃度的降低顯示了更快的響應(yīng)。所有六名患者的這一濃度在30天內(nèi)都降到了正常值下限以下，并在研究期間保持這一水平。接受睪酮透皮貼劑的六名患者在平均FSH水平上沒有一致的模式；然而在繼續(xù)治療時(shí)有朝向較低FSH水平的總體趨勢(shì)。
表15(c)初期治療組中與年齡相關(guān)的性腺機(jī)能減退的患者在各個(gè)觀察日的FSH濃度(mIU/mL)(平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差)
研究中有64名患者患有不明原因的性腺機(jī)能減退。如圖12(d)所示，所有三個(gè)組中的患者都有顯著且較快的FSH濃度下降，最大的下降出現(xiàn)在10.0g/天AndroGel組中。10.0g/天AndroGel組的平均FSH濃度到30天下降了幾乎90％并將這一效果保持到了第180天。5.0g/天AndroGel組在30天內(nèi)產(chǎn)生了約75％的平均FSH濃度的降低，并在治療的其余階段維持這一水平。接受睪酮透皮貼劑的21名患者的平均FSH濃度在30天內(nèi)降低了50％，這一趨勢(shì)持續(xù)到第90天，其濃度約為治療前數(shù)值的三分之一。
表15(d)初期治療組中未知原因的性腺機(jī)能減退患者在各個(gè)觀察日的FSH濃度(mIU/mL)(平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差)
數(shù)據(jù)顯示，在所有四個(gè)亞群中都有一定程度的對(duì)FSH分泌的反饋抑制。原發(fā)性性腺機(jī)能減退組在FSH水平降低的程度和速度上都顯示了劑量依賴的特性。繼發(fā)性和年齡相關(guān)組中反饋過程的敏感性明顯降低，因?yàn)橹挥凶罡叩牟G酮?jiǎng)┝繉?duì)FSH分泌才有顯著且長(zhǎng)期的影響。相反，不明原因組患者的反饋抑制途徑即便在外源睪酮?jiǎng)┝孔畹蜁r(shí)都有很高的反應(yīng)性。
(2)LH對(duì)同樣的四個(gè)亞群還分別測(cè)定了LH對(duì)睪酮的反應(yīng)。表16(a)-(d)顯示了整個(gè)治療階段的LH濃度。
如圖13(a)和表16(a)所示，原發(fā)性性腺機(jī)能減退患者中，治療前的LH濃度約為正常范圍上限值的175％。所有組治療過程中平均LH濃度都是降低的。然而，只有在AndroGel組中平均LH濃度才足以降到正常范圍內(nèi)。和FSH一樣，接受AndroGel的原發(fā)性性腺機(jī)能減退的男性在LH反應(yīng)的速度和程度上都顯示了劑量依賴性。
表16(a)原發(fā)性性腺機(jī)能減退患者在各個(gè)觀察日的LH濃度(mIU/mL)(平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差)
繼發(fā)性性腺機(jī)能減退的男性對(duì)外源睪酮不是很敏感。對(duì)于44名被診斷為繼發(fā)性性腺機(jī)能減退的患者，治療前的平均濃度都在正常范圍下限之內(nèi)。如圖13(b)和表16(b)所示，所有三組的平均LH濃度在治療時(shí)都降低了。
表16(b)繼發(fā)性性腺機(jī)能減退的患者在各個(gè)觀察日的LH濃度(mIU/mL)(平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差)
如圖13(c)和表16(c)所示，患有與年齡相關(guān)的性腺機(jī)能減退的25名患者中，無一人的治療前LH濃度在正常范圍之外。所有時(shí)間和治療效果對(duì)AndroGel患者是顯著的，但對(duì)使用睪酮透皮貼劑的患者并不明顯。
表16(c)與年齡相關(guān)的性腺機(jī)能減退的患者在各個(gè)觀察日的LH濃度(mIU/mL)(平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差)
對(duì)于64名患有未知原因的性腺機(jī)能減退的患者，沒有一人的治療前LH濃度超過上限值。然而，其中15％的人的治療前濃度低于正常值的下限。如圖13(d)和表16(d)所示，在所有三個(gè)治療組中，未知原因的患者的LH濃度下降得相對(duì)較快。
表16(d)未知原因的性腺機(jī)能減退的患者在各個(gè)觀察日的LH濃度(mIU/mL)(平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差)
(3)總結(jié)LH和FSH接受AndroGel或睪酮透皮貼劑的患者只有在長(zhǎng)期治療后才可達(dá)到“激素穩(wěn)態(tài)”。特別地，與FSH和LH有關(guān)的數(shù)據(jù)顯示，這些激素在治療數(shù)周后才能達(dá)到穩(wěn)態(tài)。由于睪酮濃度被FSH和LG負(fù)抑制，只有在其他這些激素也已經(jīng)達(dá)到穩(wěn)態(tài)后睪酮水平才能真正達(dá)到穩(wěn)態(tài)。然而，由于這些激素在反饋機(jī)制完好(由于性腺機(jī)能減退的原因這可能不存在)時(shí)只調(diào)節(jié)內(nèi)源睪酮(這在性腺機(jī)能減退的男性中開始是較小的)，F(xiàn)SH和/或LH的水平對(duì)達(dá)到的實(shí)際睪酮水平可能幾乎沒有影響。其凈結(jié)果是，即便睪酮的Cavg、Cmin和Cmax在治療數(shù)日后保持相對(duì)穩(wěn)定，患者的睪酮也未達(dá)到“激素穩(wěn)態(tài)”。
2骨礦物質(zhì)密度(“BMD”)和類似的標(biāo)記a.BMDBDM是在第0天和第180天用Hologic QDR 2000或4500A(Hologic，沃爾瑟姆，馬薩諸塞州)的雙能量X射線吸收測(cè)量術(shù)(“DEXA”)在腰椎和左髖區(qū)測(cè)定的。脊椎的BMD是以L1至L4的BMD平均值計(jì)算的。左髖部的BMD包括沃德三角(股骨頸小梁三角)，它是以頸、轉(zhuǎn)子和轉(zhuǎn)子間區(qū)的平均BMD計(jì)算的。掃描是集中在Hologic分析和處理的。由于某些地方?jīng)]有特殊的DEXA設(shè)備，BMD測(cè)定是在16個(gè)中心中的13個(gè)(227名患者中的206名)進(jìn)行的。
表17和圖14(a)-(b)顯示，治療前，三個(gè)治療組之間髖部或脊柱的BMD是不同的。BMD的明顯增加只發(fā)生在10.0g/天AndroGel組和由10.0轉(zhuǎn)為7.5g/天AndroGel組的患者中。六個(gè)月中，髖部的BMD升高了大約1％，脊柱的BMD升高了約2％。接受5.0g/天AndroGel的患者髖部和脊柱的BMD平均升高了0.6％和1％，在接受睪酮透皮貼劑的患者中沒有觀察到升高現(xiàn)象。
表17后期治療組第0天和第180天的BMD濃度平均值(±標(biāo)準(zhǔn)偏差)
基線的髖部和脊柱BMD以及第180天時(shí)BMD的變化與第0天的平均血清睪酮濃度之間沒有明顯的相關(guān)性。睪酮替代后髖部或脊柱BMD的變化在患有原發(fā)性、繼發(fā)性、與年齡相關(guān)或未知原因的性腺機(jī)能減退的受試者中沒有明顯差異；且在第一次接受睪酮替代和以前進(jìn)行過睪酮替代的受試者中也沒有區(qū)別。脊柱BMD的變化與基線BMD值是負(fù)相關(guān)的，這說明BMD最大的升高發(fā)生在最初BMD最低的受試者中。用睪酮治療后髖部BMD(不是脊柱BMD)的升高和血清睪酮水平的變化是相關(guān)的。
b.骨成骨細(xì)胞活性標(biāo)記許多血清和尿液的骨形成標(biāo)記的測(cè)定支持了上述結(jié)果。特別地，所有治療組，血清標(biāo)記(PTH、SALP、骨鈣蛋白、I型前膠原)的平均濃度在治療期間一般是升高的。此外，兩種尿液的骨形成標(biāo)記(N-端肽/肌酐比值和鈣/肌酐比值)的比值證實(shí)了骨吸收的降低。
(1)PTH(甲狀旁腺或Calciotropic激素)用米自Nichol’s Institute(圣胡安-卡皮斯特拉諾，加利福尼亞州)的雙位點(diǎn)免疫放射測(cè)定(“IRMA”)試劑盒測(cè)定血清中完整的PTH。PTH測(cè)定的LLC為12.5ng/L。批內(nèi)和批間分析的變異系數(shù)分別為6.9和9.6％。UCLA-Harbor Medical Center以前報(bào)道，正常成年男性的PTH在6.8-66.4ng/L之間。
表18提供了180天研究中的PTH濃度。圖15顯示，基線時(shí)，所有治療組的平均血清PTH水平都在正常男性的范圍內(nèi)。第90天時(shí)，所有受試者的血清PTH都有統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的增加，這是沒有組間差異的。所有三個(gè)組中血清PTH的增加都一直保持到第180天。
表18后期治療組各個(gè)觀察日的PTH濃度(平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差)
(2)SALPSALP是用Hybritech(圣地亞哥，加利福尼亞州)提供的試劑通過IRMA定量的。SALP測(cè)定的LLQ為3.8μg/L；批內(nèi)和批間分析的清密度系數(shù)分別為2.9和6.5％。UCLA-Harbor Medical Center報(bào)道，正常成年男性的SALP濃度在2.4-16.6μg/L之間。
治療前的SALP濃度在正常范圍之內(nèi)。圖16和表19顯示，在第一個(gè)90天內(nèi)，SALP水平隨著睪酮治療而增加，且它在睪酮透皮貼劑組中有統(tǒng)計(jì)學(xué)的差異。此后血清SALP在所有治療組中都保持穩(wěn)定。
表19后期治療組各個(gè)觀察日的SALP濃度(平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差)
(3)骨鈣蛋白用來自Immutopics(圣克利門蒂，加利福尼亞州)的IRMA測(cè)定了血清骨鈣蛋白。LLQ為0.45μg/L。批內(nèi)和批間分析的系數(shù)分別為5.6和4.4％。UCLA-HarborMedical Center報(bào)道，正常成年男性的骨鈣蛋白測(cè)定范圍在2.9-12.7μg/L之間。
如圖17和表20所示，所有治療組的基線平均血清骨鈣蛋白水平都在正常范圍內(nèi)。在最初90天的治療中，所有受試者的平均血清骨鈣蛋白隨著睪酮治療而增加，且在組之間沒有顯著的差異。繼續(xù)治療時(shí)，血清骨鈣蛋白到第180天要么保持穩(wěn)定要么下降。
表20后期治療組各個(gè)觀察日的骨鈣蛋白濃度(平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差)
(4)I型前膠原用來自Incstar公司(Stillwater，明尼蘇達(dá)州)的RIA試劑盒測(cè)定血清I型前膠原。LLQ為5μg/L。批內(nèi)和批間分析的精密度分別為6.6和3.6％。UCLA-HarborMedical Center報(bào)道，正常成年男性的I型前膠原濃度在56-310μg/L之間。
圖18和表21顯示，血清前膠原通常以和血清骨鈣蛋白一樣的模式變化。所有治療組的基線平均水平類似且都在正常范圍內(nèi)。透皮治療后，所有受試者的血清前膠原都顯著增加，且在組之間沒有差異。前膠原的增加在第30天時(shí)最高，然后保持穩(wěn)定直至第120天。到第180天，血清前膠原水平回到基線值。
表21后期治療組各個(gè)觀察日的前膠原濃度(平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差)
c.尿液骨更新標(biāo)記N-端肽/Cr和Ca/Cr比例UCLA-Harbor病理實(shí)驗(yàn)室通過自動(dòng)分析儀用標(biāo)準(zhǔn)臨床化學(xué)方法估計(jì)了尿液鈣和肌酐。這一方法是用Roche Diagnostics Systems制造的COBAS MIRA自動(dòng)化學(xué)分析系統(tǒng)進(jìn)行的。肌酐測(cè)定的靈敏度為8.9mg/dL，LLQ為8.9mg/dL。根據(jù)UCLA-Harbor Medical Center，正常成年男性的肌酐水平在2.1mM-45.1mM之間。鈣測(cè)定的靈敏度為0.7mg/dL，LLQ為0.7mg/dL。尿鈣的正常范圍在0.21mM-7.91mM之間。
用Ostex(西雅圖，華盛頓州)的酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定(“ELISA”)測(cè)定了N-端肽。N-端肽測(cè)定的LLQ為5nM骨膠原當(dāng)量(“BCE”)。批內(nèi)和批間分析的精密度分別為4.6和8.9％。N-端肽測(cè)定的正常范圍是48-2529nM BCE。調(diào)節(jié)樣品體積或?qū)悠废♂尯笾匦聹y(cè)定血清/尿液骨標(biāo)記水平過低或過高的樣品，以確?？稍诤线m的精密度和準(zhǔn)確度測(cè)定所有的樣品。
正常成年男性的N-端肽/Cr比例在13-119nM BCE/nM Cr之間。如圖19和表22所示，基線時(shí)，所有三個(gè)治療組的尿液N-端肽/Cr比例是類似的，但在治療的最初90天，10.0g/天AndroGel組明顯降低，而5.0g/天AndroGel組或睪酮透皮貼劑組卻沒有。這種下降一直保持，故在180天時(shí)，10.0g/天AndroGel和由10.0g/天變?yōu)?.5g/天組中的受試者的N-端肽/Cr比例一直低于基線。180天時(shí)睪酮透皮貼劑治療組的這一比例也降低了。
表22初期治療組各個(gè)觀察日的N-端肽/Cr比例(平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差)
Ca/Cr比例的正常范圍在0.022-0.745mM/mM之間。圖20顯示，三個(gè)治療組的基線尿液Ca/Cr比例沒有顯著差異。透皮睪酮替代治療后，所有治療組的尿液Ca/Cr比例在第90天時(shí)都沒有明顯降低。繼續(xù)睪酮替代治療直至第180天，尿液Ca/Cr有明顯變化，且在各個(gè)治療組之間沒有顯著差異。
表23初期治療組各個(gè)觀察日的Ca/Cr比例(平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差)
有趣的是，第90天時(shí)，Ca/Cr比例對(duì)基線的變化與基線Ca/Cr比例正好是相反的。同樣，尿液N-端肽/Cr比例的變化與基線N-端肽/Cr比例也是成反比的(r＝0.80，p＝0.0001)。因此在基線時(shí)有最高骨吸收標(biāo)記的受試者在透皮睪酮替代治療時(shí)這些標(biāo)記的降低也最大?；€值最高的受試者其尿液骨吸收標(biāo)記的降低也最顯著，這說明，骨代謝疾病最嚴(yán)重的性腺機(jī)能減退的受試者對(duì)睪酮替代治療有最強(qiáng)的反應(yīng)。
d.血清鈣血清鈣在基線時(shí)沒有明顯的組間差異，且在睪酮替代治療后也沒有顯著變化。血清鈣水平在睪酮替代治療期間未顯示明顯變化。
3.性欲、性行為和情緒性功能和情緒是在敷用凝膠和透皮貼劑期間，通過調(diào)查問卷，讓患者在第0天和第30、60、90、120、150和180天回訪前連續(xù)7天每天回答一次而評(píng)價(jià)的。受試者記錄了他們?cè)谶@7天中的每一天是否有性幻想、對(duì)性的期望、調(diào)情、性相互作用(如，性行為參數(shù))和性高潮、勃起、手淫、射精、性交(如，性行為參數(shù))。以0(沒有)或1(有)記錄結(jié)果以供分析并將7天內(nèi)受試者記錄參數(shù)的天數(shù)相加。將四個(gè)性動(dòng)機(jī)參數(shù)的平均值作為性動(dòng)機(jī)記分并將五個(gè)性動(dòng)機(jī)參數(shù)的平均值作為性動(dòng)機(jī)平均記分(0-7)。還用7點(diǎn)Likert型尺度(0-7)估計(jì)了受試者的性欲、性愉悅和勃起滿意度的水平，同時(shí)以0-100％估計(jì)了完全勃起的百分比。受試者以0-7評(píng)價(jià)他們的情緒。估計(jì)的參數(shù)包括正面的情緒反應(yīng)活躍、友好、充滿精力、感覺良好，以及負(fù)面的情緒反應(yīng)憤怒、急躁、悲傷、勞累、緊張。計(jì)算周平均記分。前面已經(jīng)描述了這些問卷的細(xì)節(jié)，在此將其全部并入以供參考。參見Wang等，Testosterone Replacement Therapy Improves Mood in Hypogonadal Men--AClinical Research Cen ter Study，81 J.CLINICAL ENDOCRINOLOGY & METABOLISM3578-3583(1996)。
a.性欲如圖21(a)所示，基線時(shí)，所有治療組的性動(dòng)機(jī)都是一樣的。透皮睪酮治療后，整體的性動(dòng)機(jī)有明顯提高。然而，總記分對(duì)基線的變化在三個(gè)治療組之間沒有差異。
性欲是由對(duì)(1)總的性欲，(2)沒有伴侶時(shí)性活動(dòng)的滿意度和(3)有伴侶時(shí)性活動(dòng)的滿意度的線性尺度上的響應(yīng)值估算的。如圖21(b)和表24所示，透皮睪酮治療后總的性欲增加了，且沒有組間的差異。總的來說，有和沒有伴侶時(shí)的性滿意度(圖21(c)和表25和26)也一起增加了。
類似的，所有受試者的性行為記分都明顯提高了。性行為對(duì)基線值的增加在透皮制劑之間沒有差異。
表24初期治療組第0-180天總的性需求的變化(平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差)
表25初期治療組第0-180天無伴侶時(shí)性愉悅的變化(平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差)
表26初期治療組第0-180天有伴侶時(shí)性愉悅的變化(平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差)
b.性行為圖22(a)顯示，當(dāng)所有的治療組有同樣的基線性行為值時(shí)，所有組中這一值都隨著透皮睪酮治療而提高。此外，總的來說，受試者自己估計(jì)的勃起滿意度(圖22(b)和表27)以及完全勃起的百分比(圖22(c)和表28)也隨著睪酮替代治療而增加，且在各組之間沒有顯著差異。
性功能的改善和睪酮?jiǎng)┝炕蜉斶f方法沒有關(guān)系。這種改善與通過不同睪酮制劑得到的血清睪酮水平也沒有關(guān)系。這些數(shù)據(jù)說明，一旦達(dá)到了閾值(血清睪酮水平可以在較低的正常范圍內(nèi))，性功能就會(huì)正常化。使血清睪酮水平超過正常范圍的上限不會(huì)進(jìn)一步改善性動(dòng)機(jī)或行為。
表27初期治療組第0-180天勃起的滿意度隨時(shí)間的變化(平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差)
表28初期治療組第0-180天完全勃起百分比的變化(平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差)
c.情緒正面情緒和負(fù)面情緒對(duì)睪酮替代治療的總的反應(yīng)顯示在圖23(a)和23(b)中。所有三個(gè)治療組在基線時(shí)都有類似的記分，且所有的受試者在正面情緒方面都有所改善。類似的，基線時(shí)三個(gè)組負(fù)面情緒的總記分是類似的，對(duì)透皮睪酮治療的反應(yīng)顯示出顯著減少且在各組之間沒有差異。特別地，正面情緒參數(shù)(如對(duì)良好狀態(tài)和精力水平的感覺)提高了，負(fù)面情緒參數(shù)(如悲傷和煩躁)降低了。在第30天時(shí)觀察到了情緒的改善并隨著治療的繼續(xù)一直保持。情緒參數(shù)的改善不依賴于血清睪酮水平增加的幅度。一旦血清睪酮水平增加至較低的正常范圍，就會(huì)發(fā)生情緒參數(shù)的最大改善。因此，性腺機(jī)能減退的男性中性功能和情緒對(duì)睪酮治療的反應(yīng)顯然依賴于能否達(dá)到較低的正常范圍的血清睪酮閾值。
4.肌肉力量在第0、90和180天估計(jì)了肌肉力量。臺(tái)上按壓和坐式壓腿練習(xí)中，一次重復(fù)最大值(“1-RM”)技術(shù)被用來測(cè)量肌肉力量。所測(cè)肌肉群包括臀部、腿部、肩部、手臂和胸部的肌肉。1-RM技術(shù)估算了產(chǎn)生用來進(jìn)行試驗(yàn)的肌肉能力的最大力。步行和拉伸5-10分鐘后，以可能代表患者最大力量的重量開始試驗(yàn)。每次增加約2-10磅重復(fù)試驗(yàn)直至患者無法以滿意的形式舉起增加的重量。對(duì)227名患者中的167人進(jìn)行了肌肉力量評(píng)定。由于沒有所需設(shè)備，16個(gè)中心中有四個(gè)沒有參加肌肉力量試驗(yàn)。
圖24(a)和24(b)以及表29顯示了以手臂/胸部和壓腿試驗(yàn)進(jìn)行的肌肉力量試驗(yàn)的反應(yīng)?；€時(shí)，三個(gè)治療組在手臂/胸部或腿部肌肉力量上沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的差異。通常，在第90天和180天時(shí)，所有三個(gè)治療組在手臂和腿部肌肉力量上都有所改進(jìn)，且沒有組間的差異。這些結(jié)果顯示了第90天和180天時(shí)肌肉力量的增加，腿部力量的增加的程度大于手臂，這在治療組間或在不同的評(píng)定日之間沒有差異。在第90天調(diào)節(jié)劑量對(duì)肌肉力量對(duì)透皮睪酮制劑的反應(yīng)沒有明顯影響。
表29后期治療組第0、90和180天的肌肉力量以及第0-90天和0-180天肌肉力量的變化
5.身體組成用Hologic 2000或4500A系列的DEXA在第0、90和180天測(cè)定了身體組成。由于16個(gè)研究中心中有3個(gè)沒有Hologic DEXA設(shè)備，對(duì)227名患者中的168人進(jìn)行了這些測(cè)定。由Hologic(沃爾瑟姆，馬薩諸塞州)集中分析和處理所有的身體組成測(cè)定結(jié)果。
基線時(shí)，三個(gè)治療組在總體重(“TBM”)、機(jī)體總肌肉重(“TLN”)、脂肪百分比(“PFT”)和機(jī)體總脂肪重(“TFT”)上沒有顯著差異。如圖25(a)和表30所示，所有治療組TBM都有所增加。TBM的增加主要是由于TLN的增加。圖25(b)和表30顯示，用睪酮替代治療90天后，10.0g/天AndroGel組中TLN的增加明顯高于其它兩組。第180天時(shí)，在所有AndroGel治療組中TLN的增加都進(jìn)一步提高或保持，睪酮透皮貼劑組也是這樣。
圖25(c)和(d)顯示，所有透皮AndroGel治療組中TFT和PFT都減少了。在治療的第90天，5.0g/天和10.0g/天AndroGel組的TFT明顯減少，但在睪酮透皮貼劑組沒有變化。這種減少保持到了第180天。相應(yīng)的，在第90天和第180天，PFT在所有AndroGel治療組仍明顯較低，但在睪酮透皮貼劑組沒有明顯減少。
與睪酮替代治療有關(guān)的TLN的增加和TFT的減少與通過睪酮透皮貼劑和不同劑量AndroGel而達(dá)到的血清睪酮水平明顯相關(guān)。以10.0g/天敷用睪酮凝膠使肌肉質(zhì)量的增加要高于睪酮透皮貼劑和5.0g/天AndroGel組。變化在治療90天后出現(xiàn)并保持或增強(qiáng)到第180天。即便受試者停止上面的睪酮治療達(dá)六周之久，身體組成的這種變化仍舊很明顯。TFT和PFT的減少還與所達(dá)到的血清睪酮水平有關(guān)，且在治療組之間沒有差異。睪酮透皮貼劑組在180天治療后沒有顯示PFT或TFT的減少。用AndroGel(50-10.0g/天)治療90天降低了PFT和TFT。這種降低在5.0和7.5g/天組中保持到了第180天，但沒有隨用更高劑量AndroGel繼續(xù)治療而進(jìn)一步降低。
表30后期治療組從基線到第90天以及從基線到第180天身體組成參數(shù)(DEXA)的平均變化
6.脂類特點(diǎn)和血液化學(xué)基線時(shí)，血清總膽固醇、HDL膽固醇和LDL膽固醇水平在所有治療組之間沒有顯著差異。透皮睪酮替代治療后，血清總膽固醇、HDL膽固醇和LDL膽固醇(圖5(d))和甘油三酯(數(shù)據(jù)未顯示)的總體的治療效果沒有組間差異。血清總膽固醇隨時(shí)間(p＝0.0001)有顯著的變化，第30、90和180天的濃度明顯低于第0天的濃度。
睪酮替代治療期間，大約70-95％的受試者在血清脂類特點(diǎn)上沒有明顯改變。第180天時(shí)，睪酮透皮貼劑、5.0g/天AndroGel和10.0g/天AndroGel組中分別有17.2、20.4和12.2％的受試者由原本較高的總膽固醇水平降到了(各個(gè)中心實(shí)驗(yàn)室的)正常范圍。第180天時(shí)，睪酮透皮貼劑、AndroGel5.0、7.5和10.0g/天組中分別有9.8、4.0、9.1和12.5％的受試者其血清HDL-膽固醇水平(原來正常)降至低于(各個(gè)中心實(shí)驗(yàn)室的)正常范圍。任一治療組的腎功能或肝功能都沒有臨床上顯著的變化。
7.皮膚刺激每次回訪時(shí)都用以下評(píng)分進(jìn)行皮膚刺激評(píng)定0＝?jīng)]有紅斑；1＝略有紅斑；2＝中等程度紅斑，有明顯的界限；3＝強(qiáng)烈紅腫；以及4＝強(qiáng)烈紅斑，并帶有水腫和水泡/糜爛。
對(duì)每日以試驗(yàn)劑量敷用AndroGel的耐受性要明顯高于滲透性增強(qiáng)的睪酮透皮貼劑。AndroGel5.0g/組中有三名患者(5.7％)在敷用部位出現(xiàn)了最輕微的皮膚刺激(紅斑)，在AndroGel10.0g/天組中也有三名患者(5.3％)有此現(xiàn)象。透皮貼劑組中有65.8％的患者發(fā)生了從最輕微到嚴(yán)重(輕微的紅斑到嚴(yán)重的帶有水泡的水腫)的不同強(qiáng)度的皮膚刺激。由于出現(xiàn)與睪酮透皮貼劑有關(guān)的皮膚刺激，有16名患者沒有繼續(xù)研究；其中14人在治療部位出現(xiàn)了中等程度至嚴(yán)重的皮膚反應(yīng)。接受AndroGel的患者中沒有因皮膚不良反應(yīng)中止研究的。開放系統(tǒng)和AndroGel制劑中較低濃度的乙醇明顯降低了皮膚刺激，其結(jié)果是在睪酮替代治療時(shí)得到了較好的耐受性和持續(xù)程度。
此外，根據(jù)發(fā)放和回收的AndroGel瓶重量的不同，1-90天內(nèi)5.0g/天和10.0g/天AndroGel組的平均順從性分別為93.1％和96.0％。三個(gè)AndroGel組從91-180天的順從性保持在93％以上。相反，基于對(duì)受試者返還的透皮貼劑的計(jì)算，睪酮透皮貼劑的順從性在第1-90天為65％，第91-180天為74％。根據(jù)患者的記錄，睪酮透皮貼劑組較低的順從性很大程度上是由于皮膚反應(yīng)造成的。
表31始終留在初期治療組的患者中與皮膚有關(guān)的不良事件的發(fā)生第1-180天
實(shí)施例2凝膠輸遞劑型和裝置本發(fā)明還涉及調(diào)劑和包裝凝膠的方法。一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括每次開動(dòng)能夠輸遞約2.5g睪酮凝膠的手持泵。另一實(shí)施方案中，凝膠被包裝在含有聚乙烯襯里的箔包裝中。每個(gè)包裝中含有大約2.5g睪酮凝膠?；颊咧恍柩刂蚩椎倪吘壦洪_包裝取出凝膠即可。然而，由于肉豆蔻酸異丙酯與聚乙烯襯里結(jié)合，在凝膠中加入了額外的肉豆蔻酸異丙酯以在采用這種輸遞方案時(shí)得到制藥上有效的凝膠。特別地，當(dāng)用箔包裝調(diào)劑凝膠時(shí)，在凝膠組合物中使用了大約41％或更多的肉豆蔻酸異丙酯(即，用約0.705g代替表5中的約0.5g)以補(bǔ)償這種現(xiàn)象。
還可以用硬質(zhì)多劑量容器(如，用手持泵)調(diào)劑該組合物，容器中有較大的組合物的一個(gè)箔包裝。這種較大的包裝還包括上述聚乙烯襯里。
這兩個(gè)實(shí)施方案都使患者能夠向身體輸遞精確但遞增量的凝膠(例如，2.5g、5.0g、7.5g等)。因此，這些輸遞機(jī)制使得能夠根據(jù)特殊的需要和患者的特征以單位劑量敷用該凝膠。
盡管已經(jīng)根據(jù)特殊的實(shí)施方案和實(shí)施例描述了本發(fā)明，但應(yīng)該知道，利用本發(fā)明概念的其它實(shí)施方案可能也不背離本發(fā)明的范圍。以權(quán)利要求的要素和落在基本原理的真正精神和范圍內(nèi)的任何及所有修飾、變化或等價(jià)物限定了本發(fā)明。
權(quán)利要求
1.用于經(jīng)皮輸遞活性藥物成分的藥物組合物，它包括(a)C1-C4醇；(b)滲透增強(qiáng)劑；(c)活性藥物成分；以及(d)水。
2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，滲透增強(qiáng)劑包括至少一種C8-C22脂肪酸。
3.如權(quán)利要求2所述的組合物，其特征在于，脂肪酸包括至少有12個(gè)碳原子的烷基鏈。
4.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，低級(jí)醇包括乙醇、2丙醇、正丙醇及其混合物中的至少一種。
5.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，活性藥物成分是睪酮，且增強(qiáng)劑是肉豆蔻酸異丙酯。
6.如權(quán)利要求5所述的組合物，它含有約1.0g w/w睪酮。
7.如權(quán)利要求6所述的組合物，它含有約0.5g w/w肉豆蔻酸異丙酯。
8.一種藥物組合物，它含有約0.5-5.0g睪酮、約0.10-2g聚羧乙烯(carbopol)、約0.1-2g肉豆蔻酸異丙酯和約40.0g-90g乙醇。
9.如權(quán)利要求8所述的組合物，它進(jìn)一步含有水。
10.一種向男性受試者透皮輸遞睪酮的方法，它包括對(duì)所述男性受試者的皮膚敷用含水醇的凝膠。
11.一種在男性受試者中治療性腺機(jī)能減退的方法，它包括對(duì)所述男性受試者的皮膚敷用含有睪酮的含水醇的凝膠。
12.如權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于，所述敷用至少為期7天。
13.如權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于，所述時(shí)期至少30天。
14.如權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于，所述時(shí)期至少180天。
15.如權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于，所述的凝膠敷用效果與有劑成量比例。
16.如權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于，所述治療會(huì)導(dǎo)致睪酮濃度在用藥約2小時(shí)后小幅上升，然后下降并在剩下的天數(shù)保持相對(duì)穩(wěn)定的穩(wěn)態(tài)的睪酮24小時(shí)藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)。
17.如權(quán)利要求10所述的方法，其特征在于，所述治療會(huì)導(dǎo)致大致如圖1(c)所示的穩(wěn)態(tài)的睪酮24小時(shí)藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)。
18.如權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于，所述相對(duì)穩(wěn)定的睪酮濃度約在300ng/dL-1,000ng/dL之間。
19.如權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于，所述敷用會(huì)提高所述性腺機(jī)能減退的男性的平均DHT濃度。
20.如權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于，所述敷用會(huì)增加所述性腺機(jī)能減退的男性的骨礦物質(zhì)密度。
21.如權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于，所述骨礦物質(zhì)密度的增加發(fā)生在脊柱和/或髖部。
22.如權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于，所述敷用會(huì)增強(qiáng)男性的性欲。
23.如權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于，所述敷用會(huì)改善男性的性行為。
24.如權(quán)利要求23所示的方法，其特征在于，所述改善的性行為包括男性完全勃起百分比的增加。
25.如權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于，所述敷用會(huì)改善男性的情緒。
26.如權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于，所述敷用會(huì)提高男性的肌肉力量。
27.如權(quán)利要求26所述的方法，其特征在于，所述提高的肌肉力量發(fā)生在男性腿部。
28.如權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于，所述敷用會(huì)改善男性的身體組成。
29.如權(quán)利要求28所述的方法，其特征在于，所述改善的身體組成包括男性脂肪百分比的降低。
30.如權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于，所述敷用會(huì)造成輕微的皮膚刺激。
31.如權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于，睪酮Cmax和Cmin在性腺正常的男性的正常范圍內(nèi)。
32.一種以單位劑量對(duì)性腺機(jī)能減退的男性給予透皮睪酮凝膠的方法，所述方法包括提供透皮睪酮凝膠；提供帶有聚乙烯襯里的箔包裝，所述包裝含有透皮睪酮的水醇凝膠；從所述包裝中取出所述凝膠；以及對(duì)所述性腺機(jī)能減退的男性敷用所述凝膠、
33.如權(quán)利要求32所述的方法，其特征在于，此包裝中含有約2.5g凝膠。
34.如權(quán)利要求32所述的方法，其特征在于，此包裝中含有約25mg睪酮。
35.一種單位劑量的包裝，它包括(a)含有外表面和內(nèi)表面的箔制外容器；(b)附在內(nèi)部箔表面的聚乙烯層；以及(c)含有活性藥物成分的藥物組合物。
36.如權(quán)利要求35所述的包裝，其特征在于，此組合物含有睪酮和肉豆蔻酸異丙酯。
全文摘要
揭示了一種可有效治療性腺機(jī)能減退的藥物組合物。這一組合物包括雄激素或促蛋白合成的類固醇、C1－C4醇、滲透增強(qiáng)劑如肉豆蔻酸異丙酯和水。還揭示了用這種組合物治療性腺機(jī)能減退的方法。
文檔編號(hào)A61P5/26GK1527714SQ01817165
公開日2004年9月8日 申請(qǐng)日期2001年8月29日 優(yōu)先權(quán)日2000年8月30日
發(fā)明者R·E·杜德利, S·G·科臺(tái)爾, O·帕拉齊, R E 杜德利, 科臺(tái)爾 申請(qǐng)人:優(yōu)尼麥德藥物股份有限公司, 貝辛依斯苛芙斯科實(shí)驗(yàn)室