專利名稱：新型苯基丙氨酸衍生物的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及新型苯基丙氨酸衍生物和作為醫(yī)藥品的苯基丙氨酸衍生物的使用。還涉及用于作為治療或預(yù)防α4整合蛋白依賴性的粘著過程參與病態(tài)的炎性疾病的藥物的化合物。此外，在風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、全身性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化癥、斯耶格倫式綜合征、哮喘、干癬、變應(yīng)性、糖尿病、心血管疾病、動(dòng)脈硬化癥、再狹窄、腫瘤增殖、腫瘤轉(zhuǎn)移、移植排斥等時(shí)，存在α4整合蛋白的參與，本發(fā)明化合物對(duì)此α4整合蛋白有抑制作用，由此還涉及用作上述疾病的治療藥或預(yù)防藥的化合物。
通常認(rèn)為，在炎癥反應(yīng)中，組織遭受微生物的進(jìn)入或遭受損傷時(shí)，白血球?qū)ξ⑸锏呐懦蛽p傷組織的修復(fù)起到很重要的作用。另外通常還認(rèn)為，此時(shí)通常在血液中循環(huán)的白血球穿過血管壁，重新向受到傷害的組織中補(bǔ)充是非常必要的。人們已經(jīng)明確，白血球從血管內(nèi)向組織中的浸潤是由在白血球上發(fā)現(xiàn)的一群雜二聚體蛋白質(zhì)整合蛋白分子承擔(dān)的。整合蛋白分子根據(jù)其所使用的β鏈而被分類為至少八個(gè)亞科(β1～β8亞科)，其代表物已知的有，主要對(duì)細(xì)胞組分向膠原蛋白、纖維結(jié)合蛋白等細(xì)胞外基質(zhì)的粘著起作用的β1、β3亞科、對(duì)免疫系的細(xì)胞-細(xì)胞間粘著起作用的β2亞科以及主要參與白血球向粘膜系組織的浸潤的β7亞科(shimizu et al.Adv.Immunol.72325-380，1999)。作為前述α4整合蛋白，其中已知的有，屬于β1亞科、由α4β1鏈組成的VLA-4(very late antigen-4)分子和屬于β7亞科、由α4β7鏈組成的LPAM-1(lymphocyte Peyer’s patchHEV adhesion molecule-1)分子兩種。在血中循環(huán)的很多白血球通常對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的粘著親和性低，不能向血管外移動(dòng)。但是，以T細(xì)胞、B細(xì)胞為中心的淋巴細(xì)胞，在生理?xiàng)l件下從血流中通過血管壁向淋巴組織移動(dòng)后，經(jīng)過淋巴管再次返回到血流中，也就是通過所謂的淋巴細(xì)胞導(dǎo)歸(ホ-ミング)現(xiàn)象向血管外移動(dòng)。已知LPAM-1分子參與向淋巴集結(jié)等腸管淋巴組織的淋巴細(xì)胞導(dǎo)歸(Butcher etal.Adv.Immunol.72209-253，1999)。另外，在炎癥時(shí)由炎癥組織釋放細(xì)胞因子、血管內(nèi)皮細(xì)胞通過化學(xué)激活而活化，引發(fā)參與白血球向血管內(nèi)皮細(xì)胞粘著的一群細(xì)胞表面抗原(粘著分子)的表達(dá)，通過這些粘著分子，很多白血球向血管外浸潤，到達(dá)炎癥組織。
已知的作為這些與通過白血球粘著而浸潤有關(guān)的血管內(nèi)皮細(xì)胞上的細(xì)胞表面抗原有，主要參與中性白細(xì)胞的粘著的粘著分子E-選擇蛋白，主要參與淋巴細(xì)胞的粘著的ICAM-1、VCAM-1，主要參與在淋巴集結(jié)等腸管淋巴組織中的淋巴細(xì)胞的粘著的MAdCAM-1等(shimizu etal.Adv.Immunol.72325-380，1999)。有報(bào)告指出，這些粘著分子中，VCAM-1為VLA-4和LPAM-1的共同配體，MAdCAM-1為LPAM-1的配體。作為VLA-4和LPAM-1的共同配體，同樣已知的還有作為細(xì)胞外基質(zhì)的纖維結(jié)合蛋白(shimizu et al.Adv.Immunol.72325-380，1999)。VLA-4所屬的β1整合蛋白亞科由使用纖維結(jié)合蛋白、膠原蛋白、昆布氨酸等細(xì)胞外基質(zhì)作為配體的至少六個(gè)整合蛋白(VLA-1～VLA-6)組成。VLA-5，以β3亞科、β5亞科等細(xì)胞外基質(zhì)為配體的很多整合蛋白，可識(shí)別存在于纖維結(jié)合蛋白、玻璃粘連蛋白、テネィシン以及骨橋蛋白中的精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)序列，與此相對(duì)，在VLA-4和纖維結(jié)合蛋白的結(jié)合中，此RGD序列未參與，而是由以亮氨酸-天冬氨酸-纈氨酸(LDV)序列為核心序列的CS1肽部分參與(Pulido et al.J.Biol.Chem.26610241-10245，1991)。Clements等發(fā)現(xiàn)，在VCAM-1和MAdCAM-1的氨基酸序列中有與LDV類似的序列。明確指出，改變了VCAM-1和MAdCAM-1分子的此CS-1類似序列的一部分的變異體不能與VLA-4和LPAM-1結(jié)合(Clements et al.J.Cell Sci.1072127-2135，1994，Vonderheide et al.J.Cell Biol.125215-222，1994，Renz etal.J.Cell Biol.1251395-1406，1994，Kilger et al.Int.Immunol.9219-226，1997.)、證明了此CS-1類似序列對(duì)VLA-4/LPAM-1與VCAM-1/MAdCAM-1的結(jié)合很重要。
此外，有報(bào)告指出，具有CS-1類似結(jié)構(gòu)的同一環(huán)肽(cyclicpeptide)阻礙VLA-4和LPAM-1與VCAM-1，MAdCAM-1以及CS-1肽的結(jié)合(Vanderslice et al.J.Immunol.1581710-1718，1997)。以上事實(shí)表明，通過使用適宜的α4整合蛋白抑制劑(本文中的α4整合蛋白抑制劑是指，抑制α4β1和/或α4β7整合蛋白的物質(zhì))，可以阻斷α4整合蛋白與VCAM-1，MAdCAM-1以及纖維結(jié)合蛋白的全部相互作用。
目前已知，VCAM-1在血管內(nèi)皮細(xì)胞的表達(dá)是通過LPS、TNF-α、IL-1等引發(fā)炎癥的物質(zhì)誘導(dǎo)的，而且，發(fā)炎時(shí)，白血球從血流向炎癥組織的浸潤是使用此VLA-4/VCAM-1粘著結(jié)構(gòu)進(jìn)行的(Elices，Cell60577-584，1990，Osborn et al.Cell591203-1211，1989，Issekutz et al.J.Eex.Med.1832175-2184，1996.)。在活化淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜曙紅白血球、肥大細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞細(xì)胞表面上發(fā)現(xiàn)了VLA-4，所以VLA-4/VCAM-1粘著結(jié)構(gòu)對(duì)這些細(xì)胞向炎癥組織的浸潤起到很重要的作用。此外，也有報(bào)告指出，在包括黑瘤細(xì)胞在內(nèi)的很多肉瘤細(xì)胞上也發(fā)現(xiàn)了VLA-4，從而表明VLA-4/VCAM-1的粘著結(jié)構(gòu)參與了這些腫瘤的轉(zhuǎn)移。人們還對(duì)在各種病理組織中VCAM-1的表達(dá)進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)此VLA-4/VCAM-1的粘著結(jié)構(gòu)還參與各種病理學(xué)過程。也就是說，除了被活化的血管內(nèi)皮細(xì)胞外，VCAM-1還在風(fēng)濕性滑膜(van Dinther-Janssen，J.Immunol.1474207-4210，1991，Morales-Ducret et al.J.Immunol.1491424-1431，1992.)、哮喘(ten Hacken et al.Clin.Exp.Allergy 121518-1525，1998.)以及變應(yīng)性疾病中的肺和氣道上皮(Randolph etal.J.Clin.Invest.1041021-1029，1999)、全身性紅斑狼瘡(Takeuchi et al.J.Clin.Invest.923008-3016，1993)，斯耶格倫式綜合征(Edwards et al.Ann.Rheum.Dis.52806-811，1993.)、多發(fā)性硬化癥(Steffen et al. Am.J.Pathol.145189-201，1994.)干癬(Groves et al.J.Am.Acad.Dermatol.2967-72，1993.)等自免疫疾病中的炎癥組織、動(dòng)脈硬化斑(O’Brien et al.J.Clin.Invest.92945-951，1993.)、克隆氏病和潰瘍性結(jié)腸炎等炎性腸病中的腸組織(Koizumi etal.Gastroenterol.103840-847，1992 and Nakamura et al.J.Lab.Invest.6977-85，1993.)、糖尿病中的胰島炎組織(Martin et al.J.Autoimmun.9637-643，1996)、心臟和腎臟移植排斥中的移植物(Herskowitz et al.Am.J.Pathol.l451082-1094，1994 and Hillet al.Kidney Int.471383-1391，1995.)等中出現(xiàn)增強(qiáng)，在這些病態(tài)中也有VLA-4/VCAM-1的粘著結(jié)構(gòu)的參與。
實(shí)際上，在這些炎性疾病的動(dòng)物模型中，也有很多報(bào)告指出將VLA-4或VCAM-1的抗體向生物體內(nèi)給藥對(duì)改善病態(tài)很有效。具體地，Yednock等和Baron等指出，在屬于多發(fā)性硬化癥模型的實(shí)驗(yàn)的自免疫性腦脊髓炎模型中，將α4整合蛋白的抗體向生物體內(nèi)給藥可起到抑制發(fā)病率或抑制腦脊髓炎的效果(Yednock et al.Nature35663-66，1992，Baron et al.J.Exp.Med.17757-68，1993.)。Zeider等指出，在屬于風(fēng)濕模型的小鼠膠原關(guān)節(jié)炎中，將α4整合蛋白的抗體向生物體內(nèi)給藥可抑制發(fā)病率(Zeidler et al.Autoimmunity21245252，1995.)。此外，Abraham等和Sagara等報(bào)道了在哮喘模型中α4整合蛋白抗體的治療效果(Abraham et al.J.Clin.Invest.93776-787，1994 and Sagara et al.Int.Arch.Allergy Immunol.112287-294，1997)、Podolsky等報(bào)道了炎性腸病模型中α4整合蛋白抗體的治療效果(Podolsky et al.J.Clin.Invest.92372-380，1993)，Banron等報(bào)道了在胰島素依賴型糖尿病模型中α4整合蛋白抗體和VCAM-1抗體的效果(Baron et al.J.Clin.Invest.931700-1708，1994)。此外，在動(dòng)脈硬化中的血管形成手術(shù)后的再狹窄，可以通過給藥α4整合蛋白抗體而得到抑制，也可使用巴布恩(バブ-ン)模型(Lumsden et al.J.Vasc.Surg.2687-93，1997.)。同樣還有報(bào)道指出，α4整合蛋白抗體或VCAM抗體對(duì)抑制移植物排斥和抑制癌轉(zhuǎn)移很有效(Isobe et al.J.Immunol.1535810-5818，1994and Okahara et al.Canser Res. 543233-3236，1994.)。
作為LPAM-1配體的MAdCAM-1與VCAM-1不同，其常規(guī)在腸管粘膜、腸間膜淋巴節(jié)、淋巴集結(jié)、脾臟中的高內(nèi)皮細(xì)靜脈(Highendothelial venule；HEV)上發(fā)現(xiàn)，如前所述其參與粘膜細(xì)淋巴細(xì)胞的導(dǎo)歸。已知，LPAM-1/MAdCAM-1粘著結(jié)構(gòu)除了在淋巴細(xì)胞導(dǎo)歸中的生理作用外，還參與幾個(gè)病理過程。Briskin等報(bào)道了克隆氏病和潰瘍性結(jié)腸炎等炎性腸病的腸管炎癥部位的MAdCAM-1表達(dá)增強(qiáng)(Briskin et al.Am.J.Pathol.15197-110，1997.)。此外，Hanninen等報(bào)道，在屬于胰島素依賴性糖尿病模型的NOD小鼠的胰島炎組織中觀察到表達(dá)誘導(dǎo)(Hanninen et al.J.Immunol.1606018-6025，1998)。通過將抗MAdCAM抗體或抗β7整合蛋白抗體向生物體內(nèi)給藥，確認(rèn)了在這些病態(tài)中，LPAM-1/MAdCAM-1粘著結(jié)構(gòu)參與了病態(tài)的進(jìn)展，可改善炎性腸病的小鼠模型(Picarella et al.J.Immunol.1582099-2106，1997.)和前述的NOD小鼠模型的病態(tài)(Hanninen et al.J.Immunol.1606018-6025，1998 and Yang etal.Diabetes 461542-1547，1997)。
由以上事實(shí)可知，使用適當(dāng)?shù)膶?duì)抗劑阻斷VLA-4/VCAM-1，LPAM-1/VCAM-1，LPAM-1/MAdCAM-1粘著結(jié)構(gòu)，很可能對(duì)治療前述的慢性炎性疾病有效。前述的作為VLA-4對(duì)抗劑的抗VLA-4抗體的使用，在WO93/13798，WO93/15764，WO94/16094以及WO95/1979O中有記載。此外，作為VLA-4對(duì)抗劑的肽化合物在WO94/15958、WO95/15973、WO96/00581以及WO96/06108中有記載，作為VLA-4對(duì)抗劑的氨基酸衍生物在WO99/10312、WO99/10313、WO99/36393、WO99/37618以及WO99/43642中有記載。但是由于經(jīng)口吸收性不佳、長期使用中的免疫原性等，目前還沒有在實(shí)際治療中使用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明旨在提供具有α4整合蛋白抑制作用的新型化合物。
本發(fā)明還旨在提供具有α4整合蛋白抑制作用、可經(jīng)口給藥的化合物。
本發(fā)明還旨在提供α4整合蛋白抑制劑。
本發(fā)明還旨在提供含有上述新型化合物的醫(yī)藥組合物。
本發(fā)明還旨在提供以下任一種病的治療劑或預(yù)防劑，此病態(tài)為α4整合蛋白依賴性的粘著過程參與病態(tài)的炎性疾病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、全身性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化癥、斯耶格倫式綜合征、哮喘、干癬、變應(yīng)性、糖尿病、心血管疾病、動(dòng)脈硬化癥、再狹窄、腫瘤增殖、腫瘤轉(zhuǎn)移、移植排斥。
本發(fā)明者為了解決上述課題，合成了多種苯基丙氨酸，研究了α4整合蛋白抑制活性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，某種特定的新型苯基丙氨酸衍生物具有優(yōu)異的α4整合蛋白抑制活性，從而完成了本發(fā)明。
也就是說，本發(fā)明提供下式(1)所示的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用鹽， [A表示下式(2)、(3)、(3-1)或(3-2)所示的基團(tuán)中的任一個(gè)， (式中Arm表示含有0、1、2、3或4個(gè)選自氧原子、硫原子或氮原子的雜原子的環(huán)狀烷基或芳香環(huán)。式(3-2)中的實(shí)線和點(diǎn)線的復(fù)合線表示單鍵或雙鍵。此外，U、V、X表示C(＝O)、S(＝O)2、C(-R5)(-R6)、C(＝C(R5)(R6))、C(＝S)、S(＝O)、P(＝O)(-OH)、P(-H)(＝O)中的任一個(gè)，W表示C(-R7)、氮原子中的任一個(gè)，這里，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7可以分別相同或不同，表示氫原子、鹵原子、羥基、低級(jí)烷基、取代低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、取代低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、取代低級(jí)炔基、環(huán)狀烷基、(環(huán)中也可含有雜原子)、芳基、雜芳基、用環(huán)狀烷基(環(huán)中也可含有雜原子)取代的低級(jí)烷基、用芳基取代的低級(jí)烷基、用雜芳基取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、用環(huán)狀烷基(環(huán)中也可含有雜原子)取代的低級(jí)烷氧基和低級(jí)烷硫基、用芳基取代的低級(jí)烷氧基和低級(jí)烷硫基、用雜芳基取代的低級(jí)烷氧基和低級(jí)烷硫基、環(huán)狀烷(環(huán)中也可含有雜原子)氧基、芳氧基、雜芳氧基、羥基低級(jí)烷基、羥基低級(jí)鏈烯基、羥基低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷硫基、鹵代低級(jí)鏈烯基、硝基、氰基、取代或無取代氨基、羧基、低級(jí)烷氧基羰基、取代或無取代的氨基甲?；?、低級(jí)烷?；?、芳酰基、低級(jí)烷基磺?；?、取代或無取代氨磺?；?、銨基中的任一種，此外，R5和R6還可結(jié)合成環(huán)，根據(jù)情況環(huán)中還可以含有1或2個(gè)氧原子、氮原子、硫原子；B表示羥基、低級(jí)烷氧基、羥基氨基中的任一種；C表示氫原子、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、用環(huán)狀烷基(環(huán)中也可含有雜原子)取代的低級(jí)烷基、用芳基取代的低級(jí)烷基、用雜芳基取代的低級(jí)烷基中的任一種；D表示低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、環(huán)狀烷基(環(huán)中也可含有雜原子)、芳基、雜芳基、用環(huán)狀烷基(環(huán)中也可含有雜原子)取代的低級(jí)烷基、用芳基取代的低級(jí)烷基、用雜芳基取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、用環(huán)狀烷基(環(huán)中也可含有雜原子)取代的低級(jí)烷氧基、用芳基取代的低級(jí)烷氧基、用雜芳基取代的低級(jí)烷氧基、環(huán)狀烷(環(huán)中也可含有雜原子)氧基、芳氧基、雜芳氧基、羥基低級(jí)烷基、羥基低級(jí)鏈烯基、羥基低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)鏈烯基、硝基、氰基、取代或無取代氨基、羧基、低級(jí)烷氧羰基、取代或無取代的氨基甲酰基、低級(jí)烷酰基、芳?；?、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷基磺?；?、取代或無取代氨基磺酰基中的任一種。
此外，C和D也可以結(jié)合成環(huán)，根據(jù)情況，環(huán)中還可以含有1或2個(gè)氧原子、氮原子、硫原子。
T表示原子間結(jié)合、C(＝O)、C(＝S)、S(＝O)、S(＝O)2、N(H)-C(＝O)、N(H)-C(＝S)中的任一種，J和J’可以分別相同或不同，表示氫原子、鹵原子、低級(jí)烷基、低級(jí)烷基氧基、硝基中的任一種。當(dāng)A表示式(3-2)時(shí)，下式(A-1)和(A-2)不包含在式(1)所表示的氨基丙氨酸衍生物中。] 本發(fā)明提供以上述苯基丙氨酸衍生物或其可藥用鹽為有效成分的α4整合蛋白抑制劑。
本發(fā)明提供含有上述苯基丙氨酸衍生物或其可藥用鹽的藥物組合物。
本發(fā)明還提供以上述苯基丙氨酸衍生物或其可藥用鹽為有效成分的、以下任一疾病的治療劑和預(yù)防劑，這些疾病為，α4整合蛋白依賴性的粘著過程參與其病態(tài)的炎癥疾病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、全身性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化癥、斯耶格倫式綜合征、哮喘、干癬、變應(yīng)性、糖尿病、心血管疾病、動(dòng)脈硬化癥、再狹窄、腫瘤增殖、腫瘤轉(zhuǎn)移、移植排斥。
實(shí)施發(fā)明的最佳形態(tài)本發(fā)明書中，低級(jí)烷基等中的“低級(jí)”是指，碳數(shù)為1～6的基團(tuán)，優(yōu)選碳數(shù)1～4。作為烷基、鏈烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷?；?、烷氨基等的成分的烷基、鏈烯基、炔基，可以為直鏈或支鏈。作為烷基的例子可以舉出甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等，碳數(shù)優(yōu)選1～6，更優(yōu)選1～4。鏈烯基可舉出，乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基等，碳數(shù)優(yōu)選2～6、更優(yōu)選2～4。作為炔基可舉出乙炔基、丙炔基、丁炔基等，碳數(shù)優(yōu)選2～8、更優(yōu)選2～4。環(huán)狀烷基是指取代或無取代的環(huán)狀烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、降冰片烷基、金剛烷基、環(huán)己烯基，碳數(shù)優(yōu)選3～8、更優(yōu)選3～5。烷氧基可舉出，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基等，碳數(shù)優(yōu)選1～6、更優(yōu)選1～4。雜原子可舉出氮、氧、硫等。鹵原子表示氟、氯、溴、碘。鹵代烷基可舉出氯甲基、三氯甲基、三氟甲基、三氟乙基、五氟甲基等。鹵代烷氧基可舉出三氯甲氧基、三氟甲氧基等。羥基烷基可舉出羥甲基、羥乙基等。作為環(huán)中也可含有雜原子的環(huán)狀烷基，可以是取代或無取代的，例如優(yōu)選，環(huán)戊基、環(huán)己基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、吡咯烷基、四氫呋喃基、尿嘧啶基等4～8員環(huán)、更優(yōu)選5～7員環(huán)。
本說明書中，芳基是指取代或無取代的芳基，可舉出苯基、1-萘基、2-萘基等，優(yōu)選苯基和取代苯基，作為取代基特別優(yōu)選鹵原子、烷氧基、烷基、羥基、鹵代烷基、鹵代烷氧基。雜芳基是指取代和無取代的雜芳基，可舉出吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡唑基、吡咯啉基、三嗪基(トリァジル基)、呋喃基、噻嗯基、異噁唑啉基、異噻唑基、吲哚基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基等，優(yōu)選吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、噻嗯基和經(jīng)取代的吡啶基、呋喃基、噻嗯基等，作為取代基，特別優(yōu)選鹵原子、烷氧基、烷基、羥基、鹵代烷基、鹵代烷氧基。用芳基取代的低級(jí)烷基例如可舉出取代和無取代的芐基、取代和無取代的苯乙基等，作為取代基，特別優(yōu)選鹵原子、烷氧基、烷基、羥基、鹵代烷基、鹵代烷氧基。用雜芳基取代的低級(jí)烷基可舉出吡啶甲基，作為取代基，特別優(yōu)選鹵原子、烷氧基、烷基、羥基、鹵代烷基、鹵代烷氧基。烷?；膳e出甲酰基、乙?；⒈；?、丁酰基、三甲基乙?；取７减；膳e出分別取代或無取代的苯甲酰基、吡啶基羰基等，作為取代基，特別優(yōu)選鹵原子、烷氧基、烷基、羥基、鹵代烷基、鹵代烷氧基。鹵代烷?；膳e出三氯乙酰基、三氟乙酰基等。烷基磺酰基可舉出甲烷磺?；⒁彝榛酋；?。芳基磺酰基可舉出，苯磺?；-甲苯磺酸基等。雜芳基磺?；膳e出吡啶磺?；取｛u代烷基磺?；膳e出，三氟甲烷磺酰基等。烷氧羰基可舉出甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基等，此外芳基取代烷氧基羰基可舉出，芐基氧羰基、9-芴基甲氧基羰基等。取代氨基甲?；膳e出，甲基氨基甲酰基、苯基氨基甲酰基、取代苯基氨基甲?；龋鳛槿〈?，特別優(yōu)選鹵原子、烷氧基、烷基、羥基、鹵代烷基、鹵代烷氧基。取代硫氨基甲?；膳e出，甲基硫氨基甲?；⒈交虬被柞；?、取代苯基硫氨基甲酰基等，作為取代基，特別優(yōu)選鹵原子、烷氧基、烷基、羥基、鹵代烷基、鹵代烷氧基。本說明書中，取代氨基表示一取代或二取代氨基，其取代基可舉出低級(jí)烷基、用芳基取代的低級(jí)烷基、用雜芳基取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷?；?、芳酰基、鹵代低級(jí)烷酰基、低級(jí)烷基磺?；?、芳磺酰基、雜芳磺酰基、鹵代烷基磺酰基、低級(jí)烷氧羰基、芳基取代低級(jí)烷氧羰基、取代或無取代的氨基甲?；⑷〈驘o取代的硫氨基甲?；?。銨基例如可舉出，三烷基銨基。
此外，本發(fā)明通式(1)表示的氨基丙氨酸衍生物，由于含有不對(duì)稱碳，所以還可考慮其旋光異構(gòu)體，本發(fā)明所示的化合物也包括其旋光異構(gòu)體。不過，優(yōu)選L體。
對(duì)于存在非對(duì)映異構(gòu)體的化合物，還包括其非對(duì)映異構(gòu)體及非對(duì)映異構(gòu)體混合物。此外，本發(fā)明通式(1)所示的苯基丙氨酸衍生物，由于含有移動(dòng)性氫原子，所以還可考慮各種互變異構(gòu)體，本發(fā)明所示的化合物也包括這些互變異構(gòu)體。此外，本發(fā)明化合物中的羧基也可以被在生物體內(nèi)可被轉(zhuǎn)換為羧基的適當(dāng)取代基取代，作為這樣的取代基可舉出例如低級(jí)烷氧基羰基。
上述通式(1)中，作為A表示的基團(tuán)，優(yōu)選通式(2)、(3)，通式(2)、(3)中的Arm優(yōu)選芳香環(huán)，特別優(yōu)選苯環(huán)、取代苯環(huán)。通式(2)中的R1優(yōu)選氫原子、低級(jí)烷基、取代低級(jí)烷基，這里的取代基優(yōu)選苯基、氰基、羧基等。此外，通式(2)、(3)中R2～R4優(yōu)選氫原子、鹵素、羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷氧基、取代或無取代氨基、銨基。
B表示的基團(tuán)優(yōu)選羥基。此外，還優(yōu)選低級(jí)烷氧基。
C表示的基團(tuán)優(yōu)選低級(jí)烷基或氫原子，更優(yōu)選氫原子。
D表示的基團(tuán)優(yōu)選環(huán)狀烷基(環(huán)中可以含有雜原子)、芳基、雜芳基。
這里的環(huán)狀烷基(環(huán)中可以含有雜原子)、芳基、雜芳基是指取代或無取代的，這里的取代基可舉出與上述R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7中所述相同的取代基等。
其中，D表示的基團(tuán)特別優(yōu)選取代或無取代環(huán)己基或苯基，其取代基特別優(yōu)選為1～3個(gè)、優(yōu)選1或2個(gè)的低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基、鹵原子。
J和J’表示的基團(tuán)優(yōu)選氫原子。
T表示的基團(tuán)優(yōu)選C(＝O)。
U、V和X優(yōu)選C(＝O)、C(＝S)，特別優(yōu)選C(＝O)。W優(yōu)選C(-R7)，-R7優(yōu)選低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基。
本發(fā)明中還有，在通式(1)中A表示通式(2)或(3)代表的基團(tuán)的任一種，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7分別可以相同或不同，優(yōu)選為下列基團(tuán)。
表示氫原子、鹵原子、羥基、低級(jí)烷基、取代低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、取代低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、取代低級(jí)炔基、環(huán)狀烷基(環(huán)中還可含有雜原子)、芳基、雜芳基、用環(huán)狀烷基(環(huán)中還可含有雜原子)取代的低級(jí)烷基、用芳基取代的低級(jí)烷基、用雜芳基取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、用環(huán)狀烷基(環(huán)中還可含有雜原子)取代的低級(jí)烷氧基和低級(jí)烷硫基、用芳基取代的低級(jí)烷氧基和低級(jí)烷硫基、用雜芳基取代的低級(jí)烷氧基和低級(jí)烷硫基、環(huán)狀烷(環(huán)中還可含有雜原子)氧基、芳氧基、雜芳氧基、羥基低級(jí)烷基、羥基低級(jí)鏈烯基、羥基低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷硫基、鹵代低級(jí)鏈烯基、硝基、氰基、取代或無取代氨基、羧基、低級(jí)烷氧羰基、取代或無取代的氨基甲?；?、低級(jí)烷?；⒎减；?、低級(jí)烷基磺?；⑷〈驘o取代氨磺?；械娜我环N，此外，R5和R6還可以結(jié)合成環(huán)，根據(jù)情況，環(huán)中還可含有1或2個(gè)氧原子、氮原子、硫原子。
本發(fā)明中，還優(yōu)選，通式(1)中，B為羥基或低級(jí)烷氧基、C為氫原子或低級(jí)烷基、J和J’分別為氫原子，通式(2)、(3)中，V、X為C(＝O)、S(＝O)2、C(-R5)(-R6)中任一種表示的基團(tuán)，U為C(＝O)、S(＝O)2、C(-R5)(-R6)、C(＝C(R5)(R6))、C(＝S)、S(＝O)、P(＝O)(-OH)、P(-H)(＝O)中任一種表示的基團(tuán)。
此外還優(yōu)選，通式(1)中B為羥基或低級(jí)烷氧基、C為氫原子或低級(jí)烷基、J和J’分別為氫原子，通式(2)、(3)中，Arm為苯環(huán)或含有1、2、3或4個(gè)選自氧原子、硫原子或氮原子的雜原子的芳香環(huán)。
此外，還優(yōu)選，通式(1)中，B為羥基或低級(jí)烷氧基、C為氫原子或低級(jí)烷基、J和J’分別為氫原子，通式(2)、(3)中，Arm為苯環(huán)或含有1、2、3或4個(gè)選自氧原子、硫原子或氮原子的雜原子的芳香環(huán)，V、X為C(＝O)、S(＝O)2、C(-R5)(-R6)中任一種表示的基團(tuán)，U為C(＝O)、S(＝O)2、C(-R5)(-R6)、C(＝C(R5)(R6))、C(＝S)、S(＝O)、P(＝O)(-OH)、P(-H)(＝O)中任一種表示的基團(tuán)。
此外，還優(yōu)選通式(1)中C表示氫原子，T表示C(＝O)。
此外，還優(yōu)選通式(1)中A用下式(3-3)表示。 (式中，Arm、U以及R1～R4與上述相同。)通式(3-3)中，Arm優(yōu)選芳香環(huán)，特別優(yōu)選苯環(huán)、經(jīng)取代的苯環(huán)。此外，通式(3-3)中的R1優(yōu)選氫原子、低級(jí)烷基或用苯基、氰基或羧基取代的低級(jí)烷基。此外，通式(3-3)中的R1～4優(yōu)選氫原子、鹵原子、羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、氰基、硝基、用低級(jí)烷基取代的氨基或無取代氨基。
此外，通式(1)中，A優(yōu)選用下式(3-4)或(3-5)表示。 (式中，Arm、R1～R4與上述相同，式(3-5)中實(shí)線與點(diǎn)線的復(fù)合線表示單鍵或雙鍵。)此外，通式(1)中，D優(yōu)選用下式(4-1)、(4-2)、(4-3)或(4-4)表示。 [式中，R13表示鹵原子或甲基，R8表示鹵原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、氫原子，R9表示氫原子、鹵原子、羥基、低級(jí)烷基、環(huán)狀烷基(環(huán)中可含有雜原子)、用環(huán)狀烷基(環(huán)中可含有雜原子)取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、鹵代低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷硫基、硝基、氰基、氨基、用低級(jí)烷基取代的氨基、三烷基銨基、甲烷磺酰氨基、四唑基。]上式中，優(yōu)選式(4-1)，特別優(yōu)選式(4-1)中，R13、R8表示氯原子、R9表示氫原子、鹵原子、羥基、低級(jí)烷基、環(huán)狀烷基(環(huán)中可含有雜原子)、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、鹵代低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷硫基、硝基、氰基、氨基、用低級(jí)烷基取代的氨基、三烷基銨基。
此外，優(yōu)選通式(1)中，A用式(3-4)表示，Arm為苯環(huán)、吡啶、吡唑、環(huán)己環(huán)，
R1為低級(jí)烷基，R2、R3、R4可以分別相同或不同，為氫原子、鹵原子、羥基、低級(jí)烷基、環(huán)狀烷基(環(huán)中可含有雜原子)、用環(huán)狀烷基(環(huán)中可含有雜原子)取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、鹵代低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷硫基、硝基、氰基、氨基、用低級(jí)烷基取代的氨基、三烷基銨基中的任一種表示的基團(tuán)。
此外，還優(yōu)選通式(1)中，A用式(3-4)或(3-5)表示，D用式(4-1)、(4-2)、(4-3)或(4-4)表示，B為羥基或低級(jí)烷氧基、C為氫原子、J和J’分別為氫原子、T為C(＝O)。
在本發(fā)明中，此外還優(yōu)選通式(1)中，A用式(3-4)表示(式中，Arm為苯環(huán)、吡啶、吡唑、環(huán)己環(huán)，R1為低級(jí)烷基，R2、R3、R4可以分別相同或不同，為氫原子、鹵原子、羥基、低級(jí)烷基、環(huán)狀烷基(環(huán)中可含有雜原子)、用環(huán)狀烷基(環(huán)中可含有雜原子)取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、鹵代低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷硫基、硝基、氰基、氨基、用低級(jí)烷基取代的氨基、三烷基銨基中的任一種表示的基團(tuán))，D用式(4-1)表示(式中，R13、R8表示氯原子、R9表示氫原子、鹵原子、羥基、低級(jí)烷基、環(huán)狀烷基(環(huán)中可含有雜原子)、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、鹵代低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷硫基、硝基、氰基、氨基、用低級(jí)烷基取代的氨基、三烷基銨基。)，B用為羥基或低級(jí)烷氧基，C為氫原子，J和J’分別為氫原子，T為C(＝O)。
還有，本發(fā)明中優(yōu)選，通式(1)中，A用式(3-3)表示，式(3-3)中U為C(＝O)或C(＝S)，R1表示低級(jí)烷基，R2、R3、R4可分別相同或不同，表示氫原子、鹵原子、羥基、低級(jí)烷基、環(huán)狀烷基(環(huán)中可含有雜原子)、用環(huán)狀烷基(環(huán)中可含有雜原子)取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、鹵代低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷硫基、硝基、氰基、氨基、用低級(jí)烷基取代的氨基、三烷基銨基中的任一種表示的基團(tuán)，C表示氫原子，D用下式(4-1)、(4-2)、(4-3)或(4-4)表示，T表示C(＝O)。
此外，本發(fā)明中優(yōu)選，A用式(3-3)表示，式(3-3)中U為C(＝O)或C(＝S)，R1表示甲基或乙基，R2、R3、R4可分別相同或不同，表示氫原子、鹵原子、羥基、低級(jí)烷基、環(huán)狀烷基(環(huán)中可含有雜原子)、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、鹵代低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷硫基、硝基、氰基、氨基、用低級(jí)烷基取代的氨基、三烷基銨基中的任一種表示的基團(tuán)，B表示羥基或低級(jí)烷氧基，C表示氫原子，D用式(4-1)表示，式(4-1)中，R13、R8表示氯原子、R9表示氫原子、鹵原子、羥基、低級(jí)烷基、環(huán)狀烷基(環(huán)中可含有雜原子)、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、鹵代低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷硫基、硝基、氰基、氨基、用低級(jí)烷基取代的氨基、三烷基銨基，T表示C(＝O)，J和J’分別為氫原子。
本發(fā)明中還優(yōu)選，下式表示的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用鹽， (式中，R1表示甲基或乙基，R8表示鹵原子或甲基，R10表示氫原子或低級(jí)烷基，R11，R12可以分別相同或不同，表示氫原子、甲基、乙基或丙基，此外，R11、R12可以結(jié)合成環(huán)，此時(shí)R11-R12表示三甲撐基、四甲撐基、五甲撐基)。
此時(shí)R10更優(yōu)選低級(jí)烷基。
更具體的是，雖然不限于這些，但是優(yōu)選實(shí)施例中的化合物。
特別優(yōu)選下式所示的化合物或其可藥用鹽。 作為本發(fā)明的苯基丙氨酸衍生物(1)的制備方法的一例，例如B為羥基的情況下可以使用下述方法來制備。
表示固相載體根據(jù)常規(guī)方法將被妥善保護(hù)的羧酸(4)導(dǎo)入樹脂。此時(shí)，對(duì)于羧酸(4)的取代基P，或者具有通式(1)的說明中所述的C的結(jié)構(gòu)，或者具有在合成工序的某個(gè)時(shí)刻可以轉(zhuǎn)換為C的取代基或此取代基被以適當(dāng)?shù)男问奖Ｗo(hù)的結(jié)構(gòu)。此外，對(duì)于羧酸(4)的取代基Q，或者具有通式(1)的說明中所述的D-T的結(jié)構(gòu)，或者具有在合成工序的某個(gè)時(shí)刻可以轉(zhuǎn)換為D-T的取代基或此取代基被以適當(dāng)?shù)男问奖Ｗo(hù)的結(jié)構(gòu)。此外，對(duì)于羧酸(4)的取代基R，具有可以轉(zhuǎn)換為NH2的取代基或NH2基被以適當(dāng)?shù)男问奖Ｗo(hù)的結(jié)構(gòu)。
作為導(dǎo)入的反應(yīng)條件，例如，可以根據(jù)需要將HOAt(1-羥基-7-氮雜苯并三唑)、HOBt(1-羥基苯并三唑)、DMAP(三甲基氨基吡啶)等適當(dāng)?shù)奶砑觿┡cDIC(二異丙基碳化二亞胺)、DCC(二環(huán)己基碳化二亞胺)、EDC(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺)等縮合劑一起使用，在二氯甲烷、DMF(N，N-二甲基甲酰胺)、NMP(N-甲基-2-吡咯烷酮)等有機(jī)溶劑中反應(yīng)。例如，使用Wang樹脂作為樹脂時(shí)，在吡啶與2，6-二氯苯甲酰氯的存在下在DMF中進(jìn)行反應(yīng)，可得到酯(5)。
酯(5)根據(jù)所選取代基R不同，選擇適當(dāng)?shù)臈l件而導(dǎo)入胺(6)中。例如使用硝基作為R時(shí)，通過在NMP、DMF、乙醇等溶劑中在SnCl2或其水和物等還原劑的作用下，可以導(dǎo)入胺(6)中。此外，對(duì)于用Fmoc基(9-芴基甲氧羰基)保護(hù)的胺的情況(FmocNH)，在DMF等溶劑中通過哌啶等堿的作用而進(jìn)行脫保護(hù)，導(dǎo)入胺(6)中。
通式(1)中A為通式(2)，U，V均為C(＝O)的喹唑啉二酮(9)可以通過如下方法得到，即，使胺(6)與鄰位具有羧酸酯的異氰酸酯反應(yīng)而導(dǎo)入脲(7)中，然后通過使用DMF等作為溶劑的哌啶或TMG(四甲基胍)等的堿處理使其閉環(huán)為喹唑啉二酮(8)，再使用烷基鹵或芳基鹵等試劑進(jìn)行反應(yīng)，或者進(jìn)行使用乙醇的光延反應(yīng)。 此外，作為得到通式(1)中A為通式(2)，U，V均為C(＝O)的喹唑啉二酮(9)的其它合成方法可舉出，在NMP等溶劑中在2，6-二甲基吡啶堿的存在下使胺(6)與鄰位具有硝基的酰氯反應(yīng)，或者在DMF，NMP，二氯甲烷等有機(jī)溶劑中根據(jù)需要將HOAt、HOBt等適當(dāng)?shù)奶砑觿┡cDIC等縮合劑一起使用，使胺(6)與經(jīng)活化的鄰位具有硝基的羧酸反應(yīng)，對(duì)于由此反應(yīng)而得的酰胺(10)，用SnCl2或其水和物等還原硝基由此而導(dǎo)入胺(11)，然后用CDI(羰基二咪唑)、三光氣、p-硝基苯基氯甲酸酯等試劑進(jìn)行環(huán)化從而得到喹唑啉二酮(8)。
此外，其它的合成例還有，在DMF，NMP，二氯甲烷等有機(jī)溶劑中根據(jù)需要將HOAt、HOBt等適當(dāng)?shù)奶砑觿┡cDIC等縮合劑一起使用，使胺(6)與經(jīng)活化的鄰位具有氨基的羧酸反應(yīng)，對(duì)于由此反應(yīng)而得的酰胺(11)，用CDI、三光氣、p-硝基苯基氯甲酸酯等試劑進(jìn)行環(huán)化從而得到喹唑啉二酮(8)。此方法中所用的羧酸可使用各種水楊酸，用乙醇胺等堿處理后，用CDI、三光氣、p-硝基苯基氯甲酸酯等試劑進(jìn)行環(huán)化，可以作為通式(1)中A為通式(3-1)，U，V均為C(＝O)的情況下的一種合成方法。 通式(1)中A為通式(2)，U，V均為C(＝O)、R2、R3或R4具有硝基等拉電子性取代基的喹唑啉二酮(9)可由下列方法得到，即，在DMF，NMP，二氯甲烷等有機(jī)溶劑中根據(jù)需要將HOAt、HOBt等適當(dāng)?shù)奶砑觿┡cDIC等縮合劑一起使用，使胺(6)與經(jīng)活化的鄰位具有氟的羧酸反應(yīng)，對(duì)于由此而得的酰胺(42)，用胺取代氟而導(dǎo)入胺(43)，然后用CDI、三光氣、p-硝基苯基氯甲酸酯等試劑進(jìn)行環(huán)化而得到。 此外，作為通式(1)中A為通式(2)，U為C(＝S)、V為C(＝O)的酯(12)的合成例有，在NMP等溶劑中使鄰位具有羧酸酯基的異硫氰酸酯與胺(6)反應(yīng)而得到。 此外，作為通式(1)中A為通式(2)，U為C(＝S)，V為C(＝O)的酯(44)的合成例還可舉出，在十氫化萘、甲苯等溶劑中使硫羰基二咪唑與胺(43)反應(yīng)而得到。 此外，通式(1)中A為通式(3)、W為C(-R7)的酯(13)中，特別是R7為低級(jí)烷硫基、用環(huán)狀烷基(環(huán)中還可含雜原子)取代的低級(jí)烷硫基、用芳基取代的低級(jí)烷硫基、用雜芳基取代的低級(jí)烷硫基的情況，可以通過使酯(12)與烷基鹵、芳基鹵等試劑反應(yīng)而得到。 此外，通式(1)中A為通式(3)、W為C(-R7)的酯(14)中，特別是R7為氫原子、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、環(huán)狀烷基(環(huán)中還可含有雜原子)、芳基、雜芳基、用環(huán)狀烷基(環(huán)中還可含有雜原子)取代的低級(jí)烷基、用芳基取代的低級(jí)烷基、用雜芳基取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、用環(huán)狀烷基(環(huán)中還可含有雜原子)取代的低級(jí)烷氧基、用芳基取代的低級(jí)烷氧基、用雜芳基取代的低級(jí)烷氧基、環(huán)狀烷(環(huán)中還可含有雜原子)氧基、芳氧基、雜芳氧基、羥基低級(jí)烷基、羥基低級(jí)鏈烯基、羥基低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)鏈烯基、硝基、氰基、取代或無取代氨基、羧基、低級(jí)烷氧羰基、取代或無取代的氨基甲?；⒌图?jí)烷?；⒎减；⒌图?jí)烷硫基、低級(jí)烷基磺酰基、取代或無取代氨磺?；那闆r，可以通過使胺(11)與各種原甲酸酯或其等效物反應(yīng)而得到，或通過使其與醛或縮醛反應(yīng)后，氧化而得到。 通式(1)中A為通式(3)、W為C(-R7)的酯(14)中，特別是R7為取代氨基的情況，可以按下述合成。首先，對(duì)于酯(15)，Y為酰胺基或氨基等，分別在三苯基膦或二異丙基偶氮二羧酸的存在下，通過與三苯基膦作用而導(dǎo)入亞氨基膦(16)。通過亞氨基膦(16)與鄰位具有羧酸酯的異氰酸酯的Aza-Wittig反應(yīng)而導(dǎo)入碳化二亞胺(17)(n表示0～4)，然后胺發(fā)生向碳化二亞胺的親核進(jìn)攻，接著通過閉環(huán)反應(yīng)而合成(18)。 通式(1)中A為通式(3)、W為N、X為C(＝O)的酯(45)的合成例可舉出，在醋酸等溶劑中使亞硝酸鈉與胺(11)反應(yīng)的方法。 通式(1)中A為通式(2)、U為S(＝O)、V為C(＝O)的酯(46)的合成例可舉出，在二氯甲烷等溶劑中使亞硫酰氯化物等與胺(43)反應(yīng)的方法。 通式(1)中A為通式(2)、U為C(＝O)、V為S(＝O)2的酯(50)的合成例可舉出，在NMP、二氯甲烷等溶劑中在2，6-二甲基吡啶堿的存在下使胺(6)與鄰位具有硝基的磺酸氯化物反應(yīng)，對(duì)于由此而得的磺酰胺(47)，用SnCl2或其水和物等還原硝基由此而導(dǎo)入胺(48)，然后用CDI、三光氣、p-硝基苯基氯甲酸酯等試劑進(jìn)行環(huán)化從而得到(49)，然后用烷基鹵反應(yīng)而得到。 通式(1)中A為通式(2)、U、V均為C(＝O)、R2，R3或R4為氨基的酯(54)的合成例可舉出，在DMF、NMP、二氯甲烷等有機(jī)溶劑中根據(jù)需要將HOAt、HOBt等適當(dāng)?shù)奶砑觿┡cDIC等縮合劑一起使用，使胺(6)與經(jīng)活化的鄰位具有氨基作為取代基具有硝基的羧酸反應(yīng)，對(duì)于由此而得的酰胺(51)，用CDI、三光氣、p-硝基苯基氯甲酸酯等試劑進(jìn)行環(huán)化而得到(52)，用烷基鹵反應(yīng)，然后用SnCl2或其水和物等還原硝基由此而得到胺(54)的方法。 通式(1)中A為通式(2)、U、V均為C(＝O)、R2，R3或R4為?；被孽?54)的合成例可舉出，在DMF、NMP、二氯甲烷等有機(jī)溶劑中在吡啶等堿的存在下，使(54)與烷基鹵反應(yīng)而得到的方法。 通式(1)中A為通式(2)、U，V均為C(＝O)、R2，R3或R4為取代氨基的酯(60)的合成例如下述所示。在DMF、NMP、二氯甲烷等有機(jī)溶劑中根據(jù)需要將HOAt、HOBt等適當(dāng)?shù)奶砑觿┡cDIC等縮合劑一起使用，使胺(6)與經(jīng)活化的鄰位具有硝基作為取代基具有氟的羧酸反應(yīng)，對(duì)于由此而得的酰胺(56)，在NMP、DMSO等溶劑中與取代胺發(fā)生反應(yīng)，得到胺(57)。然后用SnCl2或其水和物等還原硝基得到(58)，用CDI、三光氣、p-硝基苯基氯甲酸酯等試劑進(jìn)行環(huán)化而得到(60)，用乙醇和二異丙基偶氮二羧酸等進(jìn)行光延反應(yīng)得到(61)。 通式(1)中A為通式(2)、U，V均為C(＝O)、R2，R3或R4為銨基的酯(62)的合成例可舉出，在DMF、NMP等有機(jī)溶劑中在二異丙基乙基胺等堿的存在下，使(61)與烷基鹵反應(yīng)而得到的方法。 通式(1)中A為通式(3-2)的酯(68)的合成例可舉出以下方法。在DMF、NMP、二氯甲烷等有機(jī)溶劑中根據(jù)需要將HOAt、HOBt等適當(dāng)?shù)奶砑觿┡cDIC等縮合劑一起使用，使胺(6)與經(jīng)活化的β位具有經(jīng)Fmoc保護(hù)的氨基的羧酸反應(yīng)，對(duì)于由此而得的酰胺(63)進(jìn)行Fmoc脫保護(hù)，得到胺(64)。然后在NMP、二氯甲烷等溶劑中在2，6-二甲基吡啶等堿的存在下與具有硝基作為取代基的磺酸氯化物反應(yīng)，得到磺酰胺(65)。在二異丙基乙基胺等堿的存在下，與烷基鹵作用得到(66)，通過與巰基乙醇、二氮二環(huán)十一烯等反應(yīng)而得到胺(67)。然后用CDI、三光氣、p-硝基苯基氯甲酸酯等試劑進(jìn)行環(huán)化而得到(68)。
本發(fā)明的苯基丙氨酸衍生物(1)中A為通式(3-3)、Arm為苯環(huán)的情況下，可以用下述方法制備。對(duì)于苯環(huán)以外的Arm也可以同樣合成。 使用NMP等溶劑，在N，N-二異丙基乙基胺存在下，使胺(6)與鄰位具有硝基的鹵化甲基苯反應(yīng)，得到芐基胺(69)，用氯化錫等對(duì)其還原，導(dǎo)入胺(70)，然后用各種方法使導(dǎo)入的芐基部分的苯環(huán)上的胺單R1化，得到胺(71)，最后用CDI、三光氣、p-硝基苯基氯甲酸酯等試劑進(jìn)行環(huán)化而得到酯(72)。
此外，通式(1)中D-T部分可以按下述構(gòu)建。例如通式(1)中T為(C＝O)、B為羥基的情況下，對(duì)于酯(19)，取代基G或者具有C的結(jié)構(gòu)或者具有在合成工序的某個(gè)時(shí)刻可以轉(zhuǎn)換為C的取代基或其取代基被以適當(dāng)?shù)男问奖Ｗo(hù)的結(jié)構(gòu)；取代基Z或者具有(2)、(3)、(3-1)、(3-2)的結(jié)構(gòu)或者具有在合成工序的某個(gè)時(shí)刻可以轉(zhuǎn)換為A的取代基或其取代基被以適當(dāng)?shù)男问奖Ｗo(hù)的結(jié)構(gòu)；這樣根據(jù)保護(hù)基E不同選擇適當(dāng)?shù)臈l件進(jìn)行脫保護(hù)，可導(dǎo)入胺(20)。例如使用Fmoc基(9-芴基甲氧羰基)作為E時(shí)，可以在DMF等溶劑中在哌啶等堿的作用下脫保護(hù)。在DMF、NMP、二氯甲烷等有機(jī)溶劑中根據(jù)需要將HOAt、HOBt等適當(dāng)?shù)奶砑觿┡cDIC等縮合劑一起使用，使胺(20)與適當(dāng)?shù)聂人峥s聚，可導(dǎo)入胺(21)。 此外，在DMF、NMP、二氯甲烷等有機(jī)溶劑中，在三乙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶等有機(jī)堿或碳酸鉀、碳酸鈉等無機(jī)堿的存在下，使羧酸氯化物、羧酸酸酐、磺酸氯化物、磺酸酸酐與胺(20)反應(yīng)，可以形成相應(yīng)的酰胺型、磺酰胺型結(jié)構(gòu)。
此外，在DMF、甲苯、二氯甲烷等有機(jī)溶劑中，根據(jù)需要在三乙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶等有機(jī)堿的存在下，使胺(20)與各種異氰酸酯、異硫氰酸酯反應(yīng)，可以形成相應(yīng)的脲型或硫脲型結(jié)構(gòu)。
將以上合成的酯(9)、(12)、(13)、(14)、(18)、(21)、(44)、(45)、(46)、(50)、(54)、(55)、(61)、(62)、(68)、(72)等在適當(dāng)?shù)臈l件下用樹脂切斷，可得到羧酸(87)。例如使用wang樹脂作為樹脂時(shí)，對(duì)于酯(22)，A1、C1、D1或者分別為A、C、D或者為在脫樹脂條件下可分別轉(zhuǎn)換為A、C、D的基團(tuán)，將酯(22)用含有TFA(三氟乙酸)等的酸性反應(yīng)液處理，得到羧酸(87)的溶液。此外，由如此得到的羧酸(87)，通過濃縮、萃取、晶析、柱色譜、HPLC、再結(jié)晶等公知的分離精制方法，可以得到純的羧酸(87)。
此外，例如在適當(dāng)?shù)目s合劑或酸催化劑存在下將羧酸(87)和適當(dāng)?shù)牡图?jí)醇縮聚，可以得到通式(1)中B表示低級(jí)烷氧基的化合物。
此外，將羧酸(87)和羥基胺用適當(dāng)?shù)目s合劑縮聚，可以得到通式(1)中B表示羥基氨基的化合物。
此外，苯基丙氨酸衍生物(1)的合成也可以通過選擇適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基團(tuán)使用公知的分離精制方法，將上述在固相上進(jìn)行的合成法用于液相法。 對(duì)于本發(fā)明的通式(1)所示的化合物可形成鹽的情況，其鹽只要是可藥用鹽即可，例如對(duì)于式中羧基等酸性基團(tuán)，可舉出銨鹽、與鈉、鉀等堿金屬的鹽、與鈣、鎂等堿土金屬的鹽、鋁鹽、鋅鹽、與三乙基胺、乙醇胺、嗎啉、哌啶、二環(huán)己胺等有機(jī)胺的鹽，與精氨酸、賴氨酸等堿性氨基酸的鹽。對(duì)于式中存在堿性基團(tuán)時(shí)的堿性基團(tuán)可舉出，與鹽酸、硫酸、磷酸等無機(jī)酸的鹽、與醋酸、檸檬酸、安息香酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、琥珀酸等有機(jī)羧酸的鹽、與甲烷磺酸、p-甲苯磺酸等有機(jī)磺酸的鹽。形成鹽的方法可為，將通式(1)的化合物與所需的酸和堿以適當(dāng)?shù)牧勘仍谌軇?、分散劑中混合，或者通過對(duì)其它的鹽形式進(jìn)行陽離子交換或陰離子交換而得到。
本發(fā)明化合物還包括通式(1)所示化合物的溶劑合物，例如水合物、醇加成物等。
通式(1)所示的化合物或其鹽可直接或作為各種醫(yī)藥組合物進(jìn)行給藥。這些醫(yī)藥組合物的劑型例如可以為，錠劑、散劑、丸劑、顆粒劑、膠囊、栓劑、溶液劑、糖衣劑、長效制劑(デボ-劑)或糖漿劑，可以使用普通的制劑助劑按照常規(guī)方法制造。
例如錠劑可以通過如下方法得到，即，將本發(fā)明有效成分苯基丙氨酸衍生物與已知的輔助物質(zhì)、例如乳糖、碳酸鈣或磷酸鈣等非活性稀釋劑、阿拉伯膠、玉米淀粉或動(dòng)物膠等結(jié)合劑、褐藻酸、玉米淀粉或前動(dòng)物膠化淀粉等膨化劑、蔗糖、乳糖或糖精等甜味劑、薄荷、白珠樹油或櫻桃等香味劑、硬脂酸鎂、滑石或羧甲基纖維素等潤滑劑、脂肪、蠟、半固態(tài)或液態(tài)的聚醇、天然油或硬化油等軟動(dòng)物膠膠囊和栓劑用賦形劑、水、醇、甘油、聚醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖、葡萄糖、植物油等溶液劑用賦形劑混合。
以通式(1)所示化合物或其鹽為有效成分的抑制劑可用作下述任一疾病的治療劑或預(yù)防劑，這些疾病為α4整合蛋白依賴性的粘著過程參與其病態(tài)的炎性疾病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、全身性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化癥、斯耶格倫式綜合征、哮喘、干癬、變應(yīng)性、糖尿病、心血管疾病、動(dòng)脈硬化癥、再狹窄、腫瘤增殖、腫瘤轉(zhuǎn)移、移植排斥。
用于上述目的的給藥量可以根據(jù)治療效果、給藥方法、治療時(shí)間、年齡、體重等決定，可以經(jīng)口或非經(jīng)口，通常成人一天的給藥量為，經(jīng)口給藥時(shí)為1μg～5g，非經(jīng)口給藥時(shí)為0.01μg～1g。(實(shí)施例)通過以下實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做詳細(xì)說明。這些是本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，但本發(fā)明并不限于這些實(shí)施例。實(shí)施例1具有表1實(shí)施例1所示取代基的下式(23)所示化合物的合成工序1 制備樹脂將Fmoc-Phe(4-nitro)-OH(2.5g)、2，6-二氯苯甲酰氯(0.745mL)、吡啶(1.5mL)的NMP(25mL)溶液加入到wang樹脂(0.76mmol/g、2.3g)中，在室溫下攪拌16小時(shí)。除去多余的溶劑，再用DMF洗滌樹脂3次、用二氯甲烷洗滌樹脂3次、用NMP洗滌樹脂2次。進(jìn)而，為了罩住樹脂上未反應(yīng)的羥基，用乙酸酐(20mL)、吡啶(20mL)、NMP(20mL)處理2小時(shí)，然后除去多余的溶劑，再用DMF洗滌樹脂3次，用二氯甲烷洗滌樹脂3次，減壓干燥。工序2 除去Fmoc基團(tuán)將20％哌啶的DMF溶液(25mL)加入到工序1中得到的樹脂中，反應(yīng)15分鐘后，除去溶劑，用DMF、二氯甲烷分別洗滌3次，減壓干燥。工序3 酰化反應(yīng)將2，6-二氯苯甲酰氯(1.1mL)、2，6-二甲基吡啶(1.6mL)、NMP(26mL)加入到工序2中得到的樹脂2.0g中，反應(yīng)16小時(shí)后，除去溶劑，用DMF、二氯甲烷分別洗滌3次，減壓干燥。工序4 硝基的還原將SnCl2·2H2O(15.0g)的NMP(30mL)·EtOH(1.5mL)溶液加入到工序3中所得的樹脂1.5g中，在室溫下反應(yīng)16小時(shí)，然后除去反應(yīng)溶液，用DMF、二氯甲烷分別洗滌樹脂3次。工序5 醌茜-2，4-二酮環(huán)的構(gòu)建使工序4中得到的樹脂2g在甲基2-異氰酸酯苯甲酸酯(1.92g)、NMP(32ml)溶液中反應(yīng)16小時(shí)，然后除去反應(yīng)溶液，用DMF、二氯甲烷分別洗滌樹脂3次。然后將20％哌啶的DMF溶液加入到樹脂中，反應(yīng)1小時(shí)，除去反應(yīng)液，用DMF、二氯甲烷分別洗滌樹脂3次，減壓干燥。工序6 烷基化向工序5中得到的樹脂20mg中加入碘甲烷(0.75mmol)、18-冠-6(30mg)、NMP(1mL)、K2CO3(35mg)，反應(yīng)3天后，除去反應(yīng)溶液，用DMF、水、DMF、二氯甲烷分別洗滌樹脂3次，減壓干燥。工序7 脫樹脂用含有5％水的三氟乙酸對(duì)工序6中所得的樹脂處理1小時(shí)，過濾樹脂后，減壓濃縮。然后，用高壓液體色譜法(水·乙腈)精制，得到目的物8mg。MS(ESI MH+)512CHNOC25H19C12N3O5實(shí)施例2～7分別將對(duì)應(yīng)的烷基化試劑用于實(shí)施例1工序6中，經(jīng)過與實(shí)施例1同樣的工序合成以下化合物。表1中，R為下式(23)中的取代基，實(shí)施例2除了不進(jìn)行實(shí)施例1工序6中的烷基化工序外其它工序與實(shí)施例1相同。 表1實(shí)施例 R- MS實(shí)測(cè)值(MH+)1 甲基5122 H- 4983 乙基5264 2，6-二氟芐基 6245 4-(1-吡咯烷基)苯羰基甲基6856 NCCH2- 5377 HOC(＝O)CH2-556實(shí)施例8具有表2實(shí)施例8所示取代基的下式(24)所示化合物的合成工序1 醌茜-2，4-二酮環(huán)的構(gòu)建與Fmoc基團(tuán)的除去對(duì)于實(shí)施例1工序1中所得的樹脂(1g)，用實(shí)施例1工序4的方法還原硝基，然后用實(shí)施例1工序5的方法進(jìn)行醌茜-2，4-二酮環(huán)的構(gòu)建與Fmoc基團(tuán)的除去。工序2 ?；?、烷基化、脫樹脂使用實(shí)施例8工序1中所得的樹脂(25mg)、2，6-二甲基安息香酸(0.4mmol)、DIC(0.4mmol)、HOAt(0.4mmol)、NMP(2mL)，進(jìn)行酰基化，用實(shí)施例1工序6中的方法進(jìn)行烷基化，接著用與實(shí)施例1工序7相同的方法進(jìn)行脫樹脂和精制，得到目的物(9mg)。MS(ESI MH+)472CHNOC27H25N3O5實(shí)施例9～13將分別對(duì)應(yīng)的羧酸用于實(shí)施例8工序2中，用與實(shí)施例8相同的工序合成以下化合物。表2中，R為下式(24)中的取代基，實(shí)施例13中，使用2倍量的實(shí)施例8工序2中的DIC和HOAt進(jìn)行反應(yīng)和精制，得到目的物(7mg)。 表2實(shí)施例RMS實(shí)測(cè)值(MH+)8 2，6-二甲基苯甲?；? 4729 2，6-二甲氧苯甲酰基 504102-乙氧苯甲?；? 488113，4-二甲氧肉桂?；? 53012環(huán)己基羰基 45013反-4-羰基環(huán)己烷羰基 494實(shí)施例14具有表3實(shí)施例14所示取代基的下式(25)所示化合物的合成工序1 醌茜-2-硫代-4-酮環(huán)的構(gòu)建使實(shí)施例1工序4中所得樹脂(2.00g)在甲基2-異硫氰酸酯苯甲酸酯(1.40g)、NMP(25mL)溶液中反應(yīng)16小時(shí)，然后除去反應(yīng)溶液，用DMF、二氯甲烷分別洗滌樹脂3次，減壓干燥。工序2 脫樹脂工序1所得的樹脂(25mg)按實(shí)施例1工序7進(jìn)行處理，得到目的物(10mg)。MS(ESI MH+)513CHNOC24H17C12N3O4S實(shí)施例15具有表3實(shí)施例15所示取代基的下式(25)所示化合物的合成工序1 ?；褂脤?shí)施例1工序2中所得的樹脂(25mg)、2，6-二甲基苯甲酸(0.4mmol)、DIC(0.4mmol)、HOAt(0.4mmol)、NMP(2mL)，進(jìn)行酰基化。工序2 醌茜-2-硫代-4-酮環(huán)的構(gòu)建使工序1中所得樹脂(2.00g)在甲基2-異硫氰酸酯苯甲酸酯(1.40g)、NMP(25mL)溶液中反應(yīng)16小時(shí)，然后除去反應(yīng)溶液，用DMF、二氯甲烷分別洗滌樹脂3次，減壓干燥。工序3 脫樹脂工序1所得的樹脂(25mg)按實(shí)施例1工序7進(jìn)行處理，得到目的物(8mg)。MS(ESI MH+)474CHNOC26H23N3O4S 表3實(shí)施例 R MS實(shí)測(cè)值(MH+)14 2，6-二氯苯甲?；?51315 2，6-二甲基苯甲?；? 474實(shí)施例16具有表4實(shí)施例16所示取代基的下式(26)所示化合物的合成工序1 烷基化向?qū)嵤├?4工序1中所得的樹脂(25mg)中加入烯丙基溴化物(0.5mmol)、二異丙基乙基胺(1.0mmol)、NMP(2mL)，反應(yīng)16小時(shí)后，除去反應(yīng)溶液，用DMF、二氯甲烷分別洗滌樹脂3次，減壓干燥。工序2 脫樹脂工序1所得的樹脂按實(shí)施例1工序7進(jìn)行處理，得到目的物(6mg)。MS(ESI MH+)554CHNOC27H21C12N3O4S實(shí)施例17～30使用實(shí)施例14工序1或?qū)嵤├?5工序2中所得樹脂，且將分別對(duì)應(yīng)的鹵化物用于實(shí)施例16工序1中，用與實(shí)施例16通過的方法合成表4所示的下述化合物。表4中R1、R2為下式(26)中的取代基。

表4實(shí)施例 R1- R2- MS實(shí)測(cè)值(MH+)16 2，6-二氯苯甲?；? 烯丙基 55417 2，6-二氯苯甲酰基 乙基 54218 2，6-二氯苯甲?；? 甲基 52819 2，6-二氯苯甲?；? 異戊基 58420 2，6-二氯苯甲?；? 2，6-二氟芐基64021 2，6-二氯苯甲?；? 2-甲基芐基 61822 2，6-二氯苯甲?；? 1-苯基乙基 61823 2，6-二氯苯甲酰基 4-甲氧苯甲酰甲基 66224 2，6-二甲基苯甲?；?甲基 48825 2，6-二甲基苯甲酰基 乙基 50226 2，6-二甲基苯甲酰基 烯丙基 51427 2，6-二甲基苯甲酰基 異戊基 54428 2，6-二甲基苯甲?；?2，6-二氟芐基60029 2，6-二甲基苯甲?；?2-甲基芐基 57830 2，6-二甲基苯甲?；?1-苯基乙基 578實(shí)施例18化合物的NMR數(shù)據(jù)H-NMR(CDCl3)δ＝2.53(3H，s)，3.40(2H，t，J＝5.3Hz)，5.20(1H，t，J＝5.3Hz)，7.2-7.35(6H，m)，7.41(1H，t，J＝7.5Hz)，7.50(2H，d，J＝8.7Hz)，7.65(1H，d，J＝8.4Hz)，7.76(1H，t，J＝6.9Hz)，8.19(1H，d，J＝7.5Hz)實(shí)施例31具有表5實(shí)施例31所示取代基的下式(27)化合物的合成工序1 ?；?qū)嵤├?工序4所得樹脂(1.00g)中加入2-硝基苯甲酰基氯化物(4mmol)、2，6-二甲基吡啶(8mmol)、NMP，攪拌16小時(shí)后，用DMF、二氯甲烷分別洗滌3次，減壓干燥。工序2 硝基的還原對(duì)工序1所得樹脂(25mg)進(jìn)行實(shí)施例1工序4的處理，得到目的樹脂。工序3 由原酸酯環(huán)化和脫樹脂工序2所得樹脂(25mg)中加入三甲基原乙酸酯(1mL)、AcOH(50μL)、NMP(1mL)，在50℃下攪拌16小時(shí)后，用DMF、二氯甲烷分別洗滌3次，減壓干燥，然后按實(shí)施例1工序7進(jìn)行處理，得到目的物(8mg)。MS(ESI MH+)496CHNOC25H19C12N3O實(shí)施例32～44將實(shí)施例1工序4或?qū)嵤├?5工序1中所得的樹脂用于實(shí)施例31工序1中，將分別對(duì)應(yīng)的原酸酯用于實(shí)施例工序3中，經(jīng)過與實(shí)施例31同樣的工序合成以下表5所示化合物。表5中R1和R2為下式(27)中的取代基。

表5實(shí)施例R1-R2- MS實(shí)測(cè)值(MH+)312，6-二氯苯甲酰基 甲基496322，6-二氯苯甲?；? 乙基510332，6-二氯苯甲?；? n-丙基 524342，6-二氯苯甲?；? n-丁基 538352，6-二氯苯甲?；? 苯基558362，6-二氯苯甲?；? 甲氧基 512372，6-二氯苯甲?；? 乙氧基 526382，6-二氯苯甲?；? 氯甲基 530392，6-二甲基苯甲?；谆?56402，6-二甲基苯甲酰基丙基484412，6-二甲基苯甲酰基丁基498422，6-二甲基苯甲?；交?18432，6-二甲基苯甲?；已趸? 486442，6-二甲基苯甲酰基氯甲基 490實(shí)施例32化合物的數(shù)據(jù)H-NMR(CDCl3)δ＝1.21(3H，t，J＝7.4Hz)，2.47(2H，q，J＝7.4Hz)，3.32-3.42(2H，m)，5.19(1H，t，J＝5.4Hz)，7.10-7.20(2H，m)，7.22-7.35(4H，m)，7.43-7.54(3H，m)，7.70-7.83(2H，m)，8.21(1H，d，J＝7.8Hz)實(shí)施例45具有表6實(shí)施例45所示取代基的下式(28)所示化合物的合成工序1 ?；?qū)嵤├?工序4中所得樹脂(200mg)中加入3-氯-2-硝基苯甲酸(210mg、1.04mmol)、HOAt(141mg、1.04mmol)、DIC(161ul、1.04mmol)、NMP(2mL)，攪拌64小時(shí)后，用DMF、二氯甲烷分別洗滌3次，減壓干燥。工序2 硝基還原對(duì)工序1所得樹脂進(jìn)行實(shí)施例1工序4的處理。工序3 醌茜-2，4-二酮環(huán)的構(gòu)建工序2所得樹脂中加入羰基二咪唑(844mg、5.21mmol)、NMP(2mL)，在80℃攪拌16小時(shí)后，用DMF、二氯甲烷分別洗滌3次，減壓干燥后，按照實(shí)施例1工序7進(jìn)行處理，得到目的物。
MS(ESI MH+)532CHNOC24H16C13N3O5實(shí)施例46～54將分別對(duì)應(yīng)的取代2-硝基苯甲酸用于實(shí)施例45工序1中，用與實(shí)施例45同樣的工序合成以下表6所示化合物。表6中R1、R2、R3、R4為下式(28)中取代基。 表6實(shí)施例R1-R2-R3-R4- MS實(shí)測(cè)值(MH+)45氯 H- H- H- 53246甲氧基 H- H- H- 52847H- H- 氯 H- 53248H- H- 甲氧基 H- 52849H- 三氟甲基 H- H- 56650甲基 H- H- H- 51251H- 甲氧基 甲氧基 H- 55852H- H- 氟 H- 51653H- H- H- 甲基 51254H- H- H- 氯 532實(shí)施例57具有表8實(shí)施例57所示取代基的下式(29)所示化合物的合成工序1 酰基化實(shí)施例1工序4所得的樹脂(1g)中加入2-氟-5-硝基苯甲酸(1.63g、8.81mmol)、HOAt(1.2g、8.81mmol)、DIC(675μL、4.36mmol)、NMP(25mL)，攪拌14小時(shí)后，用DMF、二氯甲烷分別洗滌3次，減壓干燥。工序2 氟基團(tuán)的經(jīng)胺取代、工序1所得樹脂中加入異丙基胺(400μL)、NMP(2mL)，攪拌21小時(shí)后，用DMF、二氯甲烷分別洗滌3次，減壓干燥。工序3 醌茜-2，4-二酮環(huán)的構(gòu)建工序2所得的樹脂中加入羰基二咪唑(200mg)、反-十氫萘(2mL)，在95℃攪拌15小時(shí)后，用DMF、甲醇、二氯甲烷分別洗滌3次，減壓干燥后，按實(shí)施例1工序7進(jìn)行處理得到目的物。MS(ESI MH+)585CHNOC27H22C12N4O7實(shí)施例58～65將對(duì)應(yīng)的胺用于實(shí)施例57工序2中，用與實(shí)施例57相同的工序合成以下表8所示的化合物。表8中R為下式(29)中的取代基。 表8實(shí)施例R-MS實(shí)測(cè)值(MH+)57異丙基58558仲丁基59959環(huán)丁基59760環(huán)戊基61161異丁基59962環(huán)己基甲基63963甲基 55764環(huán)丙基58365芐基 633實(shí)施例66具有表9實(shí)施例66所示取代基的下式(30)所示化合物的合成工序1 氟基團(tuán)的經(jīng)胺取代實(shí)施例57工序1中所得的樹脂(150mg)中加入2.0M甲基胺的THF溶液(3mL)、NMP(2mL)，攪拌14小時(shí)后，用DMF、二氯甲烷分別洗滌3次，減壓干燥。工序2 醌茜-2-硫代-4-酮環(huán)的構(gòu)建實(shí)施例1所得樹脂中加入硫羰基二咪唑(200mg)、反-十氫化萘(2mL)，在95℃下攪拌15小時(shí)后，用DMF、甲醇、二氯甲烷分別洗滌3次，減壓干燥后，按實(shí)施例1工序7進(jìn)行處理得到目的物。MS(ESI MH+)573CHNOC25H18C12N4O6S實(shí)施例67～69將對(duì)應(yīng)的胺用于實(shí)施例66工序1中，用與實(shí)施例66相同的工序合成以下表9所示的化合物。表9中R為下式(30)中的取代基。 表9實(shí)施例 R- MS實(shí)測(cè)值(MH+)66 甲基 57367 乙基 58768 環(huán)丙基 59969 芐基 649實(shí)施例70具有表10實(shí)施例70所示取代基的下式(31)所示的化合物的合成工序1 ?；瘜?shí)施例1工序4中所得的樹脂(500mg)中加入2-氨基-3，6-二氯苯甲酸(845mg、4.10mmol)、HOAt(558mg、4.10mmol)、DIC(317μL、2.05mmol)、NMP(11.5mL)，攪拌24小、時(shí)后，用DMF、甲醇、二氯甲烷分別洗滌3次，減壓干燥。工序2 醌茜-2，4-二酮環(huán)的構(gòu)建工序1中所得的樹脂(200mg)中加入羰基二咪唑(200mg)、反-十氫化萘(2mL)，在95℃攪拌15小時(shí)后，用DMF、甲醇、二氯甲烷分別洗滌3次，減壓干燥。工序3 烷基化按實(shí)施例1工序6對(duì)工序2所得的樹脂進(jìn)行烷基化。工序4 脫樹脂按實(shí)施例1工序7進(jìn)行處理，得到目的物。MS(ESI MH+)580CHNOC25H17C14N3O5實(shí)施例71～80將分別對(duì)應(yīng)的苯甲酸衍生物用于實(shí)施例70工序1中，用與實(shí)施例70同樣的工序合成以下表10所示的化合物中的實(shí)施例71～75的化合物。此外，除了不進(jìn)行實(shí)施例70工序3的烷基化工序外，進(jìn)行其它與實(shí)施例70相同的工序，合成實(shí)施例76～80。表10中R為下式(31)中的取代基。

表10實(shí)施例R1- R2- R3- R4- R5- X1X2 MS實(shí)測(cè)值(MH+)70甲基 氯 H H 氯 C C 58071甲基 氯 H 氯 H C C 58072甲基 H 氟 H H C C 53073甲基 H H Br H C C 59174甲基 - H H H N C 51375甲基 - H H - N N 51476H氯 H H 氯 C C 56677H氯 H 氯 H C C 56678HH 氟 H H C C 51679H- H H H N C 49980H- H H - N N 500實(shí)施例81具有表11實(shí)施例81所示的取代基的下式(32)所示化合物的合成工序1 酰基化按照實(shí)施例70工序1對(duì)實(shí)施例1工序4所得樹脂進(jìn)行酰基化。工序2 三氮烯環(huán)的構(gòu)建工序1所得的樹脂(90mg)中加入亞硝酸鈉(150mg)、醋酸(4.5ml)，攪拌24小時(shí)后，用DMF、甲醇、二氯甲烷分別洗滌3次，減壓干燥后，進(jìn)行實(shí)施例1工序7的處理，得到目的物。MS(ESI MH+)551CHNOC23H14C14N4O4實(shí)施例82～83將分別對(duì)應(yīng)的2-氨基苯甲酸用于實(shí)施例81工序1中，用與實(shí)施例81同樣的工序合成以下表11實(shí)施例82～83所示的化合物。表11中R1、R2、R3、R4為下式(32)中的取代基。實(shí)施例84具有表11實(shí)施例84所示取代基的下式(32)所示化合物的合成工序1 ?；⑾趸倪€原使用實(shí)施例1工序4所得的樹脂(1g)、5-甲氧基-2-硝基苯甲酸(1.62g，8.21mmol)、DIC(635μL，4.11mmol)、HOAt(1.12g，8.21mmol)、NMP(23mL)進(jìn)行?；磳?shí)施例31工序2進(jìn)行硝基的還原。工序2 三氮烯環(huán)的構(gòu)建、脫樹脂按實(shí)施例81工序2對(duì)工序1所得的樹脂進(jìn)行處理后，進(jìn)行實(shí)施例1工序7的處理，得到目的物。MS(ESI MH+)523CHNOC24H18C12N4O5實(shí)施例85～89將分別對(duì)應(yīng)的2-硝基苯甲酸用于實(shí)施例84工序1中，用與實(shí)施例84相同的工序合成以下的表11實(shí)施例85～89所示的化合物。表11中R1、R2、R3、R4為下式(32)中的取代基。實(shí)施例90具有表11實(shí)施例90所示取代基的下式(32)所示化合物的合成工序1 三氮烯環(huán)的構(gòu)建、脫樹脂按實(shí)施例81工序2處理實(shí)施例31工序2所得的樹脂后，進(jìn)行實(shí)施例1工序7的處理，得到目的物。MS(ESI MH+)483CHNOC23H16C12N4O4 表11實(shí)施例R1-R2-R3- R4- MS實(shí)測(cè)值(MH+)81氯 H- H- 氯 55182氯 H- 氯 H- 55183H- 氟 H- H- 50184H- H- 甲氧基 H- 51385H- H- 氟 H- 50186甲基 H- H- H- 49787H- H- 氯 H- 51788氯 H- H- H- 51789H- H- H- 甲基49790H- H- H- H- 483實(shí)施例91具有表12實(shí)施例91所示取代基的下式(33)所示的化合物的合成工序1 ?；⑾趸倪€原使用實(shí)施例1工序4所得樹脂按照實(shí)施例84工序1進(jìn)行烷基化、硝基的還原。工序2 經(jīng)原酸酯的環(huán)化、脫樹脂工序1所得樹脂(150mg)中加入四乙氧甲烷(800ul)、醋酸(200ul)、NMP(2ml)，在55℃攪拌15小時(shí)后，用DMF、甲醇、二氯甲烷分別洗滌3次，減壓干燥后，按實(shí)施例1工序7進(jìn)行處理，得到目的物。MS(ESI MH+)556CHNOC27H23C12N3O6實(shí)施例92～94將分別對(duì)應(yīng)的2-硝基苯甲酸用于實(shí)施例91工序1，用與實(shí)施例91相同的工序合成以下表12實(shí)施例92～94所示的化合物。表12中R1、R2、R3、R4為下式(33)中的取代基。實(shí)施例95具有表12實(shí)施例95所示取代基的下式(33)所示化合物的合成工序1 ?；瘜?shí)施例1工序4所得的樹脂(500mg)中加入2-氨基-4-氟苯甲酸(636mg、4.10mmol)、HOAt(558mg、4.10mmol)、DIC(317uL、2.05mmol)、NMP(11.5mL)，攪拌24小時(shí)后，用DMF、甲醇、二氯甲烷分別洗滌3次，減壓干燥。工序2 經(jīng)原酸酯的環(huán)化、脫樹脂按照實(shí)施例91工序2對(duì)工序1所得樹脂進(jìn)行環(huán)化后，按實(shí)施例1工序7進(jìn)行處理，得到目的物。MS(ESI MH+)554CHNOC26H20C12FN3O5 表12實(shí)施例R1-R2-R3- R4- MS實(shí)測(cè)值(MH+)91H- H- 甲氧基 H- 55692H- H- 氟 H- 54493H- H- 氯 H- 56094H- H- H- 甲基54095H- 氟 H- H- 544實(shí)施例96具有表13實(shí)施例96所示取代基的下式(34)所示化合物的合成工序1 ?；?、硝基的還原使用6-甲基-2-硝基苯甲酸(1.49g，8.21mmol)、DIC(635ul，4.11mmol)、HOAt(1.12g，8.21mmol)、NMP(23mL)對(duì)實(shí)施例1工序4所得的樹脂(1g)進(jìn)行反應(yīng)18小時(shí)，如此進(jìn)行?；螅凑諏?shí)施例31工序2進(jìn)行硝基還原。工序2 環(huán)化反應(yīng)工序1所得的樹脂(200mg)中加入羰基二咪唑(400mg)、NMP(2mL)，在95℃中攪拌15小時(shí)后，用DMF、甲醇、二氯甲烷分別洗滌3次，減壓干燥。工序3 烷基化工序2所得的樹脂(200mg)中加入碘化乙烷(200ul)、四甲基胍(200ul)，攪拌24小時(shí)后用水、DMF、甲醇、二氯甲烷分別洗滌3次，減壓干燥。然后按實(shí)施例1工序7進(jìn)行處理，得到目的物。MS(ESI MH+)540CHNOC27H23C12N3O5實(shí)施例97將對(duì)應(yīng)的鹵化物用于實(shí)施例96工序3中，用與實(shí)施例96同樣工序合成以下表13實(shí)施例97所示的化合物。表13中R為下式(34)中的取代基。 表13實(shí)施例 R- MS實(shí)測(cè)值(MH+)96 乙基 54097 芐基 602實(shí)施例98具有表14實(shí)施例98所示取代基的下式(35)所示化合物的合成工序1 氨磺?；⑾趸倪€原實(shí)施例1工序4中所得樹脂(400mg)中加入2-硝基苯磺酰氯(450mg)、2，6-二甲基吡啶(450ul)、二氯甲烷(10ml)，攪拌14小時(shí)后，用DMF、甲醇、二氯甲烷分別洗滌3次，減壓干燥。然后按照實(shí)施例31工序2進(jìn)行硝基的還原。工序2 環(huán)化反應(yīng)工序1所得樹脂(200mg)中加入羰基二咪唑(400mg)、NMP(2ml)，在95℃下攪拌15小時(shí)后，用DMF、甲醇、二氯甲烷分別洗滌3次，減壓干燥。工序3 烷基化、脫樹脂工序2所得樹脂(200mg)中加入碘化甲烷(400ul)、二異丙基乙基胺(400ul)、NMP(2ml)，攪拌17小時(shí)后，用水、DMF、甲醇、二氯甲烷分別洗滌3次，減壓干燥。然后，按照實(shí)施例1工序7進(jìn)行處理，得到目的物。MS(ESI MH+)548CHNOC24H19C12N3O6S實(shí)施例99～103將分別對(duì)應(yīng)的磺酰氯用于實(shí)施例98工序1中，用與實(shí)施例98同樣的工序合成以下表14所示的化合物。表14中R1、R2、R3、R4、R5為下式(35)中的取代基，此外，除了不進(jìn)行實(shí)施例98工序3的烷基化工序外，進(jìn)行其它與實(shí)施例98相同的工序，合成實(shí)施例101～103。 表14實(shí)施例 R1-R2- R3- R4- R5- MS實(shí)測(cè)值(MH+)98 H- H- H- H-甲基54899 H- 甲氧基 H- H-甲基578100H- 三氟甲基H- H-甲基616101H- H- H- H-H- 534102H- 甲氧基 H- H-H- 564103H- 三氟甲基H- H-H- 602實(shí)施例104具有表15實(shí)施例104所示取代基的下式(36)所示的化合物的合成工序1 ?；?、醌茜-2，4-二酮環(huán)的構(gòu)建、烷基化、硝基的還原使用實(shí)施例1工序4所得的樹脂(500mg)、2-氨基-5-硝基苯甲酸(746mg，4.10mmol)、DIC(317ul，205mmol)、HOAt(558mg，4.10mmol)、NMP(11.5ml)進(jìn)行烷基化，按實(shí)施例96工序2進(jìn)行醌茜-2，4-二酮環(huán)的構(gòu)建，按實(shí)施例1工序6進(jìn)行烷基化。再進(jìn)行與實(shí)施例1工序4同樣的硝基還原。工序2 酰基化工序1所得的樹脂中加入乙酸酐(600ul)、吡啶(600ul)、NMP(3ml)，攪拌19小時(shí)后，用DMF、甲醇、二氯甲烷分別洗滌3次，減壓干燥。然后按照實(shí)施例1工序7進(jìn)行處理，得到目的物。MS(ESI MH+)569CHNOC27H22C12N4O6實(shí)施例105～107將分別對(duì)應(yīng)的酰氯用于實(shí)施例104工序2中，用與實(shí)施例104相同的工序合成以下表15所示的化合物。表15中R為下式(36)中的取代基，此外，除了不進(jìn)行實(shí)施例104工序2的酰基化工序以外，用其它與實(shí)施例107相同的工序合成實(shí)施例107。

表15實(shí)施例R- MS實(shí)測(cè)值(MH+)104 乙?；? 569105 甲氧乙酰基 599106 三甲基乙?；?11107 H 527實(shí)施例108 具有表16實(shí)施例108所示取代基的下式(37)所示的化合物的合成工序1酰基化用5-氟-2-硝基苯甲酸(1.63g，8.81mmol)、DIC(675ul，4.36mmol)、HOAt(1.2g，8.81mmol)、NMP(25ml)對(duì)實(shí)施例1工序4所得的樹脂(1g)進(jìn)行酰基化。工序2氟基團(tuán)的經(jīng)胺取代、硝基的還原向工序1所得的樹脂(200mg)中加入二甲基胺的2.0M THF溶液(3ml)、NMP(2mL)，攪拌14小時(shí)后，用DMF、二氯甲烷分別洗滌3次，減壓干燥。然后按照實(shí)施例31工序2進(jìn)行硝基的還原。工序3醌茜-2，4-二酮環(huán)的構(gòu)建按照實(shí)施例96工序2對(duì)工序2所得的樹脂進(jìn)行處理，構(gòu)建醌茜-2，4-二酮環(huán)。工序4烷基化工序3所得的樹脂中加入三苯基膦(520mg)、甲醇(80ul)、二異丙基偶氮二羧酸的40％甲苯溶液(1ml)、二氯甲烷(2ml)，攪拌7小時(shí)后，用水、DMF、甲醇、二氯甲烷分別洗滌3次，減壓干燥。然后按照實(shí)施例1工序7進(jìn)行處理，得到目的物。MS(ESI MH+)555CHNOC27H24C12N405實(shí)施例109-111將分別對(duì)應(yīng)的胺用于實(shí)施例108工序2中，用與實(shí)施例108相同的工序合成以下表16實(shí)施例109-111所示的化合物。表16中R為下式(37)中的取代基。實(shí)施例112具有表16實(shí)施例112所示取代基的下式(37)所示化合物的合成工序1 氟基團(tuán)的經(jīng)胺取代、硝基的還原實(shí)施例108工序1中所得的樹脂(200mg)中加入二甲基胺的2.0MTHF溶液(3ml)、NMP(2mL)，攪拌14小時(shí)后，用DMF、二氯甲烷分別洗滌3次，減壓干燥。然后按照實(shí)施例31工序2進(jìn)行硝基的還原。工序3 醌茜-2，4-二酮環(huán)的構(gòu)建按照實(shí)施例96工序2對(duì)工序2所得的樹脂進(jìn)行處理，構(gòu)建醌茜-2，4-二酮環(huán)。工序4 烷基化工序3所得的樹脂(200mg)中加入碘化甲烷(400ul)、二異丙基乙基胺(400ul)、NMP(2ml)，在80℃下攪拌17小時(shí)后，用水、DMF、甲醇、二氯甲烷分別洗滌3次，減壓干燥。然后按照實(shí)施例1工序7進(jìn)行處理，得到目的物。MS(ESI MH+)569CHNOC28H27C12N4O5實(shí)施例113將分別對(duì)應(yīng)的胺用于實(shí)施例112工序1中，用與實(shí)施例112相同的工序合成以下表16實(shí)施例113所示的化合物。表16中R為下式(37)中的取代基。

表16實(shí)施例 R- MS實(shí)測(cè)值(MH+)108 二甲基氨基 555109 乙基甲基氨基 569110 吡咯烷基 581111 二乙基氨基 583112 式X1 569113 式X2 595式X1和式X2如下所示。實(shí)施例108化合物的NMR數(shù)據(jù)1H-NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ2.94(3H，m)，3.02(1H，dd，J＝10.2，14.1Hz)，3.22(1H，m，J＝4.4，14.1Hz)，3.49(3H，s)，4.82(1H，m)，7.17(2H，d)，7.24(1H，d)，7.30(1H，m)，7.36-7.45(5H，m)，9.15(1H，d)，13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)δ30.90，36.64，40.77，53.68，109.21，116.00，116.22，121.37，128.26，128.93，129.90，131.23，131.82，132.10，135.23，136.56，137.57，146.72，150.38，161.88，163.91，172.72.
式X1 式X2 實(shí)施例114具有表17實(shí)施例114所示取代基的下式(38)所示化合物的合成工序1 烷基化實(shí)施例1工序5所得的樹脂(150mg)中加入2，6-二氯芐醇(531mg)、三苯基膦(786mg)、二氯甲烷(3ml)、二異丙基偶氮二羧酸的40％甲苯溶液(1.5ml)，攪拌14小時(shí)后，用水、DMF、甲醇、二氯甲烷分別洗滌3次，減壓干燥后，按照實(shí)施例1工序7進(jìn)行處理，得到目的物。MS(ESI MH+)656CHNOC31H21C14N3O5實(shí)施例115～123將分別對(duì)應(yīng)的醇用于實(shí)施例114工序1中，用與實(shí)施例114相同的工序合成以下表17實(shí)施例115～123所示的化合物。表17中R1、R2、R3、R4、R5、n為下式(38)中的取代基。實(shí)施例124具有表17實(shí)施例124所示取代基的下式(38)所示化合物的合成工序1 ?；肗-苯基氨茴酸(437mg，2.05mmol)、HOAt(279mg，2.05mmol)、DIC(106ul，1.03mmol)、NMP(6ml)對(duì)實(shí)施例1工序4所得樹脂(150mg)進(jìn)行烷基化。工序2 醌茜-2，4-二酮環(huán)的構(gòu)建按照實(shí)施例96工序2對(duì)工序1所得樹脂進(jìn)行處理，構(gòu)建了醌茜-2，4-二酮環(huán)后，按照實(shí)施例1工序7進(jìn)行處理，得到目的物。MS(ESI MH+)574CHNOC30H21C12N3O5 表17實(shí)施例R1-R2-R3-R4-R5- n＝MS實(shí)測(cè)值(MH+)114 氯 H H H 氯1 656115 H 氯 氯 H H 1 656116 氯 H 氯 H H 1 656117 H H 氯 H H 1 622118 H H 甲基 H H 1 602119 氯 H H H H 1 622120 甲基 H H H H 1 602121 氯 H H H 氟1 640122 H H H H H 1 588123 H H H H H 2 602124 H H H H H 0 574實(shí)施例125具有表18實(shí)施例125所示取代基的下式(39)所示化合物的合成工序1 亞氨基膦的合成向?qū)嵤├?工序4所得樹脂(1g)中加入三苯基膦(7.86g)、二異丙基偶氮二羧酸的40％甲苯溶液(30ml)、甲苯(30ml)，攪拌16小時(shí)后，用二氯甲烷洗滌10次，減壓干燥。工序2 碳化二亞胺的合成、胺的親核加成和閉環(huán)反應(yīng)工序1所得樹脂(100mg)中加入甲基2-異氰酸酯苯甲酸酯(200mg)、二氯甲烷(1ml)，攪拌1小時(shí)后，用DMF、二氯甲烷分別洗滌3次。向所得樹脂中加入環(huán)丁基胺(600ul)、NMP(3ml)，攪拌13小時(shí)后，用DMF、甲醇、二氯甲烷分別洗滌3次，減壓干燥。然后按照實(shí)施例1工序7進(jìn)行處理，得到目的物。MS(ESI MH+)551CHNOC28H24C12N4O4實(shí)施例126～130將分別對(duì)應(yīng)的胺用于實(shí)施例125工序2中，用與實(shí)施例125相同的工序合成以下表18所示的化合物。表18中R為下式(39)中的取代基。 表18實(shí)施例 R-MS實(shí)測(cè)值(MH+)125 環(huán)丁基氨基551126 異丁基氨基553127 異丙基氨基539128 二甲基氨基525129 乙基甲基氨基 539130 氮雜環(huán)丁烷基 537實(shí)施例131具有表18實(shí)施例131所示取代基的下式(40)所示化合物的合成工序1 氟基團(tuán)的經(jīng)胺取代實(shí)施例57工序1所得樹脂(150mg)中加入2.0M甲基胺的THF溶液(3mL)、NMP(2mL)，攪拌14小時(shí)后，用DMF、二氯甲烷分別洗滌3次，減壓燥。工序1 經(jīng)亞硫酰氯化物的閉環(huán)向工序1所得的樹脂中加入三唑(250mg)、亞硫酰氯化物(80ul)、二氯甲烷(1ml)、二異丙基乙基胺(400ul)，攪拌15小時(shí)后，用DMF、甲醇、二氯甲烷分別洗滌3次，減壓干燥。然后，按照實(shí)施例1工序7進(jìn)行處理，得到目的物。MS(ESI MH+)576CHNOC24H18C12N4O7S實(shí)施例132～133將分別對(duì)應(yīng)的胺用于實(shí)施例131工序1中，用與實(shí)施例131同樣的工序合成以下表18所示化合物。表18中R為下式(40)中的取代基。 表18實(shí)施例 R- MS實(shí)測(cè)值(MH+)131 甲基 576132 乙基 590133 芐基 652實(shí)施例134具有表19實(shí)施例134所示取代基的下式(41)所示化合物的合成工序1 ?；moc基團(tuán)的除去用Fmoc-β-叔胺(810mg，2.60mmol)、DIC(200ul，1.30mmol)、HOAt(351mg，2.60mmol)、NMP(10ml)與實(shí)施例1工序4所得樹脂(500mg)反應(yīng)18小時(shí)，如此酰基化后，按照實(shí)施例1工序2進(jìn)行Fmoc基團(tuán)的除去。工序2 經(jīng)羰基二咪唑閉環(huán)向工序1所得樹脂中加入羰基二咪唑(400mg)、NMP(2ml)，攪拌3小時(shí)后，用DMF、甲醇、二氯甲烷分別洗滌3次，減壓干燥。向所得樹脂中加入NMP(2ml)在95℃下攪拌15小時(shí)后，用DMF、甲醇、二氯甲烷分別洗滌3次，減壓干燥。然后按照實(shí)施例1工序7進(jìn)行處理，得到目的物。MS(ESI MH+)450CHNOC20H17C12N3O5實(shí)施例135具有表19實(shí)施例135所示取代基的下式(41)所示化合物的合成工序1 2-硝基磺酰化、烷基化實(shí)施例134工序1所得樹脂(250mg)中加入2-硝基磺酰氯(176mg)、2，6-二甲基吡啶(184ul)、二氯甲烷(4ml)，在4℃下攪拌16小時(shí)后，用DMF、甲醇、二氯甲烷分別洗滌3次，減壓干燥。按照實(shí)施例108工序4對(duì)所得樹脂進(jìn)行烷基化。工序2 2-硝基磺?；某ハ蚬ば?所得樹脂中加入2-巰基乙醇(600ul)、二氮二環(huán)十一烯(300ul)、NMP(3ml)，攪拌1小時(shí)后，用DMF、甲醇、二氯甲烷分別洗滌3次，減壓干燥。工序3 經(jīng)羰基二咪唑的閉環(huán)向工序2所得樹脂中加入羰基二咪唑(500mg)、二氯甲烷(2.5ml)攪拌10小時(shí)后，用DMF、甲醇。二氯甲烷分別洗滌3次，減壓干燥。向所得樹脂中加入碳酸鉀(200mg)、NMP(1ml)在95℃下攪拌17小時(shí)后，用水、DMF、甲醇、二氯甲烷分別洗滌3次，減壓干燥。然后按照實(shí)施例1工序7進(jìn)行處理，得到目的物。MS(ESI MH+)464CHNOC21H19C12N3O5 表19實(shí)施例 R- MS實(shí)測(cè)值(MH+)134 H 450135 甲基464實(shí)施例136具有表20實(shí)施例136所示取代基的下式(73)所示化合物的合成工序1 ?；?、o-?；某?shí)施例1工序4中所得樹脂(300mg)中加入水楊酸(74mg，0.535mmol)、PyBOP(278mg，0.535mmol)、HOBt(120mg，0.89mmol)、DIEA(0.186ml，1.068mmol)、DMF(3.6ml)攪拌19小時(shí)。用DMF、甲醇、二氯甲烷分別洗滌8次后，加入30％乙醇胺/DMF(5ml)，攪拌4小時(shí)后，用DMF、甲醇、二氯甲烷分別洗滌8次。工序2 經(jīng)羰基二咪唑的閉環(huán)、脫樹脂向工序1所得樹脂(50mg)中加入羰基二咪唑(98mg)、DCM(6ml)攪拌1小時(shí)后，用二氯甲烷洗滌5次。加入二氯甲烷(4ml)、在室溫下攪拌3小時(shí)后，用二氯甲烷洗滌5次。然后與實(shí)施例1工序7相同地進(jìn)行由樹脂的切制處理、HPLC精制，得到目的物(3mg)。MS(ESI MH+)499CHNOC24H16CL2N2O6實(shí)施例137～144將分別對(duì)應(yīng)的水楊酸用于實(shí)施例136工序1中，用與實(shí)施例136相同的工序合成以下表20所示化合物。表20中R1、R2、R3為下式(73)中的取代基。

表20實(shí)施例R1 R2 R3 MS實(shí)測(cè)值(MH+)136 H H H499137 -CH＝CH-CH＝CH- H549138 H H CHO 527139 H OMe H529140 OH H H515141 H OH H515142 H NH2 H514143 H H Cl 533144 H H F517實(shí)施例145下式(74)所示化合物的合成工序1 經(jīng)硫羰基二咪唑的閉環(huán)向?qū)嵤├?8工序1所得樹脂200mg中加入硫羰基二咪唑(500mg)、二氯甲烷(2.5ml)在室溫下攪拌16小時(shí)后，用甲醇、DMF、二氯甲烷分別洗滌3次，減壓干燥。工序2 脫樹脂按照實(shí)施例1工序7對(duì)工序1所得樹脂(100mg)樹脂進(jìn)行處理，得到目的物1.2mg。MS(ESI MH+)550CHNOC23H17C12N3O5S2 實(shí)施例146下式(75)表示的化合物的合成甲基化和脫樹脂實(shí)施例145工序1所得樹脂100mg中加入二異丙基乙基胺(200ul)、碘化甲烷(100ul)、NMP(3ml)，室溫下攪拌16小時(shí)后，用甲醇、DMF、二氯甲烷分別洗滌3次，減壓干燥。然后按照實(shí)施例1工序7進(jìn)行處理，得到目的物13mg。MS(ESI MH+)564CHNOC24H19C12N3O5S2 實(shí)施例147具有表21實(shí)施例147所示取代基的下式(76)所示化合物的合成調(diào)制實(shí)施例1工序4所得的樹脂，以此作為原料。向此樹脂100mg中加入2-硝基芐基溴化物500mg、二異丙基乙基胺500μl、NMP5ml，在室溫下攪拌12小時(shí)。除去反應(yīng)溶液，用二氯甲烷、NMP、二氯甲烷分別洗滌樹脂3次。將SnCl2·2H2O(1.5g)的NMP(0.5ml)·EtOH(3mL)溶液加入到所得樹脂中，在室溫下反應(yīng)16小時(shí)后，除去反應(yīng)溶液，用NMP、二氯甲烷分別洗滌樹脂3次。向所得樹脂中加入2-硝基苯磺酰氯200mg、2，6-二甲基吡啶400μl、二氯甲烷2ml，在0℃下反應(yīng)24小時(shí)。除去反應(yīng)溶液，用二氯甲烷、NMP、二氯甲烷分別洗滌樹脂3次。
向所得磺酰胺樹脂中加入碘化甲烷200μl、碳酸鉀0.5g、NMP7.5ml，將此溶液在45℃下震蕩24小時(shí)。除去反應(yīng)溶液，用二氯甲烷、NMP、二氯甲烷分別洗滌樹脂3次。向所得樹脂中加入二氮二環(huán)十一烯200μl、2-巰基乙醇400μl、NMP500μl，在室溫震蕩24小時(shí)。接著，除去反應(yīng)溶液，用二氯甲烷、NMP、二氯甲烷分別洗滌樹脂3次。向所得樹脂中添加羰基二咪唑500mg、二氯甲烷4ml，在50℃震蕩24小時(shí)。接著，除去反應(yīng)溶液，用二氯甲烷、NMP、二氯甲烷分別洗滌樹脂3次，減壓干燥。用100％三氟乙酸對(duì)所得樹脂處理1小時(shí)，過濾樹脂。濃縮所得液體，用反相HPLC(SYMMETRY 19*50mm流動(dòng)相水乙腈各加入0.1％TFA)精制，得到0.9mg目的化合物。MS(ESI MH+)498，500CHNOC25H21C12N3O4實(shí)施例148具有表21實(shí)施例148所示取代基的下式(76)所示化合物的合成與實(shí)施例147相同地調(diào)制原料樹脂。將實(shí)施例147中使用的羰基二咪唑換為硫羰基二咪唑，如此操作得到目的物0.8mg。MS(ESI MH+)514，516CHNOC25H21C12N3O3S實(shí)施例149具有表21實(shí)施例149所示取代基的下式(76)所示化合物的合成調(diào)制實(shí)施例1工序4所得樹脂，作為原料。向此樹脂100mg中加入2-硝基芐基溴化物500mg、二異丙基乙基胺500μl、NMP5ml，在室溫下攪拌12小時(shí)。除去反應(yīng)溶液，用二氯甲烷、NMP、二氯甲烷分別洗滌樹脂3次。將SnCl2·2H2O(1.5g)的NMP(0.5ml)·EtOH(3mL)溶液加入到所得樹脂中，在室溫下反應(yīng)16小時(shí)后，除去反應(yīng)溶液，用NMP、二氯甲烷分別洗滌樹脂3次。向所得樹脂中添加羰基二咪唑500mg、二氯甲烷4ml，在50℃震蕩24小時(shí)。接著，除去反應(yīng)溶液，用二氯甲烷、NMP、二氯甲烷分別洗滌樹脂3次，減壓干燥。用100％三氟乙酸對(duì)所得樹脂處理1小時(shí)，過濾樹脂。濃縮所得液體，用反相HPLC(SYMMETRY 19*50mm流動(dòng)相水乙腈各加入0.1％TFA)精制，得到0.9mg目的化合物。MS(ESI MH+)484，486CHNOC24H19C12N3O4實(shí)施例150具有表21實(shí)施例150所示取代基的下式(76)所示化合物的合成使用2-氟-6-硝基芐基溴化物，進(jìn)行與實(shí)施例149同樣的合成，得到1.6mg目的物。MS(ESI MH+)502，504CHNOC24H18C12FN3O4實(shí)施例151～159將實(shí)施例147合成工序中的碘化甲烷換成對(duì)應(yīng)的烷基化試劑，按照與實(shí)施例147同樣的方法合成以下表21所示化合物。表21中R1、RA1、RA2、RA3、RA4、U為下式(76)中的取代基。 表21實(shí)施例 U R1 RA1 RA2 RA3 RA4 MS實(shí)測(cè)值(MH+)147 CO甲基 HHH H 498，50014B CS甲基 HHH H 514，516149 COH HHH H 484，486150 COH HHH F 502，504151 CO乙基 HHH H 512，514152 CO正丙基 HHH H 526，528153 CO正丁基 HHH H 540，542154 CO異丙基 HHH H 526，528155 CO異丁基 HHH H 540，542156 CO仲丁基 HHH H 540，542157 CO2-苯基乙基 HHH H 588，590158 CO芐基 HHH H 574，576159 CO2，6-二氟芐基 HHH H 610，612實(shí)施例160(2S)-2-氨基-3-[4-(1-甲基-2，4-二氧-1，3-二氫化醌茜-3-基)苯基]丙酸甲基酯鹽酸鹽的合成工序1 4-硝基苯基丙氨酸甲基酯鹽酸鹽的合成將亞硫酰氯1.49ml、甲醇25ml混合，用干冰-乙腈氣體冷卻所得溶液，加入Boc-Phe(4-NO2)-OH2g。攪拌1小時(shí)后，釋放氣體，升溫到室溫，再攪拌2.5小時(shí)。將反應(yīng)液在減壓下濃縮干燥，得到成為白色粉末的目的化合物1.83g。MS(ESI MH+)225CHNOC10H11N2O4 HCl工序2 N-叔丁基氧羰基-4-硝基苯基丙氨酸甲基酯的合成將工序1所得4-硝基苯基丙氨酸甲基酯鹽酸鹽521mg溶解在10ml四氫呋喃與554μl三乙基胺的混合溶劑中，冰冷卻下加入480mg(Boc)20。5分鐘后，撤去冰浴，攪拌4.5小時(shí)。向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯(15ml)，依次用10％檸檬酸水溶液、水、飽和食鹽水洗滌。干燥乙酸乙酯層后，減壓濃縮，得到目的物735mg。MS(ESI MH+)325CHNOC15H20N2O6工序3(2S)-2-叔丁基氧羰基氨基-3-(4-氨基苯基)丙酸甲基醋的合成將工序2所得N-叔丁基氧羰基-4-硝基苯基丙氨酸甲基酯648mg溶解在20ml乙醇中，加入5％Pd/C 150mg，在氫氣氛下(1個(gè)大氣壓)室溫?cái)嚢?8小時(shí)。經(jīng)氟鎂石(セラィト)過濾后的所得物用硅膠柱(己烷∶乙酸乙酯；4∶1→2∶1)精制，得到目的物441mg。MS(ESI MH+)295CHNOC15H22N2O4工序4 (2S)-2-叔丁基氧羰基氨基-3-[4-(2，4-二氧-1，3-二氫化醌茜-3-基)苯基]丙酸甲基酯的合成將工序3中所得的(2S)-2-叔丁基氧羰基氨基-3-(4-氨基苯基)丙酸甲基酯683mg溶解于20ml乙腈中后，加入412mg 2-異氰基苯甲酸酯，在70℃攪拌16.5小時(shí)。冷卻到室溫后，對(duì)生成的粉末進(jìn)行過濾、干燥，得到目的物白色粉末588mg。MS(ESI MH+)440CHNOC23H25N3O6工序5 (2S)-2-叔丁基氧羰基氨基-3-[4-(1-甲基-2，4-二氧-1，3-二氫化醌茜-3-基)苯基]丙酸甲基酯的合成將1.0g工序4中所得的(2S)-2-叔丁基氧羰基氨基-3-[4-(2，4-二氧-1，3-二氫化醌茜-3-基)苯基]丙酸甲基酯溶解于20ml N，N-二甲基甲酰胺中，加入378mg碳酸鉀、0.284ml碘甲烷，攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)液中添加70ml乙酸乙酯，依次用水、飽和食鹽水洗滌。干燥乙酸乙酯層后，減壓濃縮得到目的化合物黃色粉末1.04g。MS(ESI MH+)454CHNOC24H27N3O6工序6 (2S)-2-氨基-3-[4-(1-甲基-2，4-二氧-1，3-二氫化醌茜-3-基)苯基]丙酸甲基酯鹽酸鹽的合成將500mg工序5中所得的(2S)-2-叔丁基氧羰基氨基-3-[4-(1-甲基-2，4-二氧-1，3-二氫化醌茜-3-基)苯基]丙酸甲基酯溶解于11ml 4N鹽酸-二噁烷溶液中，室溫下攪拌1小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，得到目的物白色粉末426mg。MS(ESI MH+)354CHNOC19H19N3O4 HCl實(shí)施例161具有表22實(shí)施例161所示取代基的下式(77)所示化合物的合成將2-氯-6-甲基苯甲酸88.2mg、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亞胺99.1mg、1-羥基苯并三唑·1水合物79.1mg、三乙基胺107μl、(2S)-2-氨基-3-[4-(1-甲基-2，4-二氧-1，3-二氫化醌茜-3-基)苯基]丙酸甲基酯鹽酸鹽100mg、二氯甲烷1ml的混合物在45℃下攪拌一夜。將此混合物依次用硅膠色譜(己烷-乙酸乙酯)、反相HPLC精制，得到目的物。MS(ESI MH+)506CHNOC27H24N3O5 C1實(shí)施例162具有表22實(shí)施例162所示取代基的通式(77)所示化合物的合成將實(shí)施例161所得的甲基酯體20mg、氫氧化鉀1水合物2mg、四氫呋喃1ml和水0.2ml的混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入1M鹽酸中和后，蒸餾除去溶劑，用反相HPLC精制得到目的物(6.0mg)。MS(ESI MH+)492CHNOC26H22N3O5 C1實(shí)施例163、166、168、170、172、174、176具有表22對(duì)應(yīng)實(shí)施例所示取代基的通式(77)所示化合物的合成將實(shí)施例161合成工序中的2-氯-6-甲基苯甲酸換成分別對(duì)應(yīng)的羧酸，與實(shí)施例161相同操作得到目的化合物。參照表22。實(shí)施例164、165、167、169、171、173、175具有表22對(duì)應(yīng)實(shí)施例所示取代基的通式(77)所示化合物的合成使用上述實(shí)施例所得的分別對(duì)應(yīng)的甲基酯體，按與實(shí)施例162相同的工序合成。參照表22。實(shí)施例177具有表22對(duì)應(yīng)實(shí)施例所示取代基的通式(77)所示化合物的合成用2，6-二氯肉桂酸代替實(shí)施例161合成工序中的2-氯-6-甲基苯甲酸，與實(shí)施例161同樣得到甲基酯體，按與實(shí)施例162同樣的工序合成。參照表22。

表22實(shí)施例R1- R2- MS實(shí)測(cè)值161 2-氯-6-甲基苯甲?；? Me506(MH+)162 2-氯-6-甲基苯甲?；? H 492(MH+)163 2-氯-6-三氟甲基苯甲酰基 Me560(MH+)164 2-氯-6-三氟甲基苯甲?；? H 544(MH-)165 2-氯-6-溴苯甲酰基 H 556(MH+)166 2-氯-6-溴苯甲?；?Me570(MH+)167 2-氯-6-氟苯甲?；?H 496(MH+)168 2-氯-6-氟苯甲酰基 Me510(MH+)169 3，5-二氯異煙酰基 H 513(MH+)170 3，5-二氯異煙?；?Me527(MH+)171 2，6-二氯-3-甲基苯甲?；? H 526(MH+)172 2，6-二氯-3-甲基苯甲酰基 Me540(MH+)173 2，4，6-三氯苯甲?；? H 546(MH)174 2，4，6-三氯苯甲?；? Me560(MH+)175 2，6-二氯-3-硝基苯甲?；? H 557(MH+)176 2，6-二氯-3-硝基苯甲?；? Me588(M+NH4+)177 2，6-二氯肉桂?；?H 538(MH+)實(shí)施例178具有表23實(shí)施例178所示取代基的下式(78)所示化合物的合成工序1 2-硝基磺酰化、甲基化按照實(shí)施例112工序4對(duì)實(shí)施例104工序1所得樹脂進(jìn)行2-硝基磺?；图谆?。工序2 2-硝基磺?；某グ凑諏?shí)施例135工序2對(duì)工序1所得樹脂進(jìn)行處理，除去2-硝基磺?；?，按照實(shí)施例1工序7進(jìn)行處理，得到目的物。MS(ESI MH+)541CHNOC26H22C12N4O5實(shí)施例179具有表23實(shí)施例179所示取代基的下式(78)所示化合物的合成將溴乙烷用于實(shí)施例178工序1中，按與實(shí)施例178相同的工序合成。MS(ESI MH+)555CHNOC27H24C12N4O5表23中R為下式(78)中的取代基 表23實(shí)施例 R- MS實(shí)測(cè)值(MH+)178 甲基541179 乙基555實(shí)施例180～189將分別對(duì)應(yīng)的取代2-硝基苯甲酸用于實(shí)施例45工序1中，經(jīng)過與實(shí)施例45同樣的工序后，經(jīng)過實(shí)施例1工序6和工序7，如此合成以下表24所示化合物。表24中R1、R2、R3、R4為下式(79)中取代基。 表24實(shí)施例R1-R2-R3- R4- MS實(shí)測(cè)值(MH+)180 甲氧基 H H H 542181 H H H 甲基 526182 氯 H H H 546183 H H 氯H 546184 H H 甲氧基H 542185 H 三氟甲基 H H 580186 甲基 H H H 526187 H H H 氯546188 H 甲氧基 甲氧基H 572189 H H 氟H 530實(shí)施例180的化合物NMR數(shù)據(jù)H-NMR(CDCl3)δ＝3.22-3.48(2H，m)，3.83(3H，s)，3.93(3H，s)，5.16-5.23(1H，m)，7.16(2H，d，J＝7.8Hz)，7.19-7.34(6H，m)，7.44(2H，d，J＝8.7Hz)，7.84(1H，dd，J＝2.4，6.6Hz)實(shí)施例190
具有表25實(shí)施例190所示取代基的下式(80)所示化合物的合成將具有表1實(shí)施例1所示取代基的通式(23)所示化合物(3.2mg)懸濁在甲醇(73μl)和甲苯(224μl)的混合溶劑中，加入2M三甲基甲硅烷基二氮甲烷的己烷溶液(73μl)。放置30分鐘后，減壓濃縮反應(yīng)液得到目的物3mg。MS(ESI MH+)526CHNOC26H21C12N3O5實(shí)施例191具有表25實(shí)施例191所示取代基的下式(80)所示化合物的合成將具有表24實(shí)施例183所示取代基的通式(79)所示化合物(72.7mg)溶解于二氯甲烷(10ml)和異丙醇(0.2ml)的混合溶劑中，加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化亞胺鹽酸鹽(26mg)和4-二甲基氨基吡啶(26.2mg)攪拌。攪拌18小時(shí)后，向反應(yīng)液中加入1N鹽酸，用乙酸乙酯萃取。再用乙酸乙酯萃取水層，與先前的萃取層合并，用飽和碳酸氫鈉水和飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。將所得物用高壓液體色譜(水·乙腈)精制，得到目的物10mg。MS(ESI MH+)588CHNOC28H24C13N3O5實(shí)施例192具有表25實(shí)施例192所示取代基的下式(80)所示化合物的合成將具有表16實(shí)施例111所示取代基的下式(37)所示化合物(12mg)溶解甲醇(0.5ml)中，冷卻到負(fù)78度，加入氯化亞硫酰(0.04ml)。在室溫下攪拌7.5小時(shí)后，減壓濃縮反應(yīng)液，得到目的物12mg。MS(ESI MH+)597CHNOC30H30C12N4O5實(shí)施例193～202以下化合物以分別對(duì)應(yīng)的實(shí)施例所述羧酸為原料，對(duì)于實(shí)施例193～195、201，使用適當(dāng)?shù)拇冀?jīng)過與實(shí)施例191相同的工序合成，此外對(duì)于實(shí)施例196～200、202，使用與實(shí)施例192相同的工序合成。表25中R1、R2、R3為下式(80)中的取代基。 實(shí)施例R1- R2- R3- MS實(shí)測(cè)值(MH+)190 H甲基 H 526191 氯 異丙基H 588192 二乙基氨基 甲基 H 597193 H乙基 H 540194 H異丙基H 554195 甲氧基 乙基 H 570196 二甲基氨基 甲基 H 569197 乙基氨基 甲基 H 569198 甲基氨基 甲基 H 555199 乙基甲基氨基 甲基 H 583200 氨基 甲基 H 541201 氯 乙基 H 574202 H甲基 氟544實(shí)施例196的化合物的NMR數(shù)據(jù)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ2.94(3H，m)，3.02(1H，m)，3.22(1H，m)，3.58(3H，s)，3.70(3H，s)，4.82(1H，m)，7.18-7.47(10H，m)，9.28(1H，d).13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)δ30.88，36.37，40.75，52.28，53.66，109.17，116.00，116.22，121.35，128.32，128.99，129.88，131.36，131.79，132.07，135.35，136.35，137.21，146.74，150.37，161.89，163.99，171.72.實(shí)施例203下式(81)所示化合物的合成工序1 酰基化用順式-2-[(9-芴基甲基氧羰基)氨基]-1-環(huán)己烷羧酸(274mg)、DIC(0.058ml)、HOAt(101mg)、NMP(2.5ml)對(duì)實(shí)施例1工序4所得樹脂(200mg)進(jìn)行?；?。工序2 9-芴基甲基氧羰基的除去在20％哌啶-NMP溶液中在10分鐘內(nèi)攪拌工序1所得樹脂2次，然后用NMP、甲醇、二氯甲烷各洗滌4次。工序3 環(huán)化反應(yīng)、脫樹脂與實(shí)施例96工序2同樣處理工序2所得樹脂后，按照實(shí)施例1工序7進(jìn)行處理，得到目的物。MS(ESI MH+)504CHNOC24H23C12N3O5 實(shí)施例205～206以實(shí)施例108中所得羧酸為原料，使用分別適當(dāng)?shù)拇?，?jīng)過與實(shí)施例191相同的工序合成具有表26實(shí)施例所示取代基的下式(82)所示的化合物。表26中R為下式(82)中的取代基。 表26實(shí)施例 R- MS實(shí)測(cè)值(MH+)205 乙基 583206 異丙基 597實(shí)施例207～208使用分別對(duì)應(yīng)的取代2-硝基芐基溴化物，經(jīng)過與實(shí)施例149相同的工序合成具有表27實(shí)施例所示取代基的下式(83)所示化合物。表27中R1、R2為下式(83)中的取代基。 表27實(shí)施例 R1- R2- MS實(shí)測(cè)值(MH+)207 -H甲基 512208 氟-H516實(shí)施例209
以1-乙基-4-硝基-1H-吡唑-3-羧酸代替3-氯-2-硝基苯甲酸用于實(shí)施例45工序1中，經(jīng)過與實(shí)施例45相同的工序后，經(jīng)過實(shí)施例1工序6和工序7，如此合成具有表28實(shí)施例209所示取代基的下式(84)所示化合物。表28中R為下式(84)中的取代基。實(shí)施例210使用實(shí)施例209中所得化合物為原料，經(jīng)過實(shí)施例192的工序合成具有表28實(shí)施例210所示取代基的下式(84)所示化合物。表28中R為下式(84)中的取代基。 表28實(shí)施例 R- MS實(shí)測(cè)值(MH+)209 H 530210 甲基544實(shí)施例211按照如下方法合成下式(85)所示化合物。將具有表1實(shí)施例1所示取代基的式(23)所示化合物(28.9mg)溶解于DMF(1ml)，加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化亞胺鹽酸鹽(12.9mg)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(10.7mg)、鹽酸羥胺(11.5mg)以及N-甲基嗎啉(9.1mg)進(jìn)行攪拌。再加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化亞胺鹽酸鹽(11.7mg)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(8.2mg)、鹽酸羥胺(9.5mg)以及N-甲基嗎啉(10.5mg)以及DMF(0.5ml)進(jìn)行攪拌，2小時(shí)后，向反應(yīng)液中加入水，對(duì)析出的結(jié)晶進(jìn)行干燥，得到目的物14.8mg。MS(ESI MH+)525CHNOC25H20C12N4O5 實(shí)施例212具有表29實(shí)施例212所示取代基的下式(86)所示化合物的合成工序1 (2S)-2-(t-丁氧基羰基氨基)-3-[4-(1-甲基尿嘧啶-3-基)苯基]丙酸甲基酯的合成將(2S)-2-(t-丁氧基羰基氨基)-3-[4-(二羥基硼烷基(ボラニル))苯基]丙酸3Omg、1-甲基尿嘧啶25mg、乙酸銅(II)27mg、三乙基胺40mg與二氯甲烷4ml的混合物在室溫下攪拌一夜。反應(yīng)液經(jīng)乙醇稀釋后，進(jìn)行セラィト過濾。濃縮濾液，所得殘?jiān)?N氫氧化鈉水溶液稀釋，用乙酸乙酯洗滌。用鹽酸將水層調(diào)為酸性后，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，餾去溶劑，得到(2S)-2-(t-丁氧基羰基氨基)-3-[4-(1-甲基尿嘧啶-3-基)苯基]丙酸的粗制品。將此粗制品用5ml甲醇稀釋，添加2M含有三甲基甲硅烷基重氮基甲烷的己烷溶液，如此進(jìn)行甲基酯化。濃縮反應(yīng)液，用硅膠色譜(乙酸乙酯-乙醇)精制，得到標(biāo)題所述化合物(7mg)。
MS(ESI MH+)404H-NMR(DMSO-d6)δ1.45(9H，s)，3.15(2H，d)，3.40(3H，s)，3.70(3H，s)，4.60(1H，m)，5.00(1H，m)，5.85(1H，d)，7.15(2H，d)，7.20(1H，d)，7.30(2H，d)工序2 (2S)-2-(2，6-二氯苯酰胺基)-3-[4-(1-甲基尿嘧啶-3-基)苯基]丙酸甲基酯的合成向86mg(2S)-2-(t-丁氧基羰基氨基)-3-[4-(1-甲基尿嘧啶-3-基)苯基]丙酸甲基酯中加入4N含氯化氫的二噁烷溶液6ml，在室溫下攪拌1小時(shí)。餾去溶劑，向所得殘留物中加入二甲基甲酰胺10ml、三乙基胺62μl、2，6-二氯苯酰氯34μl，攪拌30分鐘。將反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋后，用1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，餾去溶劑，得到標(biāo)題化合物粗制品。用反相HPLC精制，得到標(biāo)題化合物(26mg)。MS(ESI MH+)476H-NMR(CDCl3)δ3.30(2H，br)，3.40(3H，s)，3.75(3H，s)，5.25(1H，q)，5.85(1H，d)，6.40(1H，d)7.15(2H，d)，7.20-7.40(6H，m)實(shí)施例213具有表29實(shí)施例213所示取代基的下式(86)所示化合物的合成將10mg(2S)-2-(2，6-二氯苯酰胺基)-3-[4-(1-甲基尿嘧啶-3-基)苯基]丙酸甲基酯、4N含有氯化氫的二噁烷溶液3ml和水3ml的混合物在80℃攪拌4小時(shí)。餾去溶劑，將殘留物用反相HPLC精制，得到標(biāo)題化合物(3mg)。MS(ESI MH+)462 表29實(shí)施例 R- MS實(shí)測(cè)值(MH+)212 甲基 476213 -H 462參考例1 2-氯-6-三氟甲基苯甲酸將3-氯苯并三氟化物500mg與四氫呋喃3ml的混合物冷卻到-50℃，向其中加入1.6M正丁基鋰己烷溶液2ml，攪拌1小時(shí)。將這些混合物敞開在干冰中，然后用1N氫氧化鈉水溶液稀釋。用甲苯洗滌后，用鹽酸將水層調(diào)為酸性，用乙酸乙酯萃取。餾去溶劑，將所得殘留物用反HPLC精制，得到標(biāo)題化合物。產(chǎn)量244mgH-NMR(DMSO-d6)δ7.68(1H，t)，7.80(1H，d)，7.88(1H，d).MS(ESI，m/z)223(M-H)-參考例2 2-溴-6-氯苯甲酸將3-溴氯苯500mg、四氫呋喃3ml的混合物冷卻到-78℃，向其中加入2.0M鋰基二異丙基酰胺(リチウムジィソプロヒルァミド)庚烷/四氫呋喃/乙基苯溶液1.3ml。攪拌2小時(shí)后，敞開在干冰中，進(jìn)行與參考例1相同的洗滌、萃取操作，得到粗制品。將此粗制品用己烷-乙酸乙酯混合溶劑洗滌，得到標(biāo)題化合物。產(chǎn)量317mgH-NMR(DMSO-d6)δ7.40(1H，t)，7.60(1H，d)，7.70(1H，d).
MS(ESI，m/z)233(M-H)-實(shí)施例214 VCMA抑制活性(VCAM-1/α4β1結(jié)合化驗(yàn))測(cè)定試驗(yàn)物質(zhì)對(duì)表達(dá)著整合蛋白α4β1的人T細(xì)胞系細(xì)胞株Jurkat(ATCC TIB-152)與VCAM-1結(jié)合的抑制能力。
向96孔微滴定板(Nunc Maxisorp)中以100μl/孔地加入經(jīng)緩沖液A(0.1M NaHCO3、pH 9.6)稀釋的改組人VCAM-1(R&D systems)溶液(500ng/ml)，在4℃下溫育一夜。未結(jié)合的VCAM-1用PBS洗滌1次而除去。洗滌后，以150μl/孔地加入將ブロツクエ-ス(大日本制藥)用PBS稀釋4倍的緩沖液(緩沖液B)，在室溫下溫育1小時(shí)。除去緩沖液B后，用PBS洗滌1次。
將Jurkat細(xì)胞用達(dá)盧拜考改質(zhì)依谷盧培養(yǎng)基(ダルベツコ改變ィ-グル培地)(SIGMA、以下稱為DMEM)洗滌2次，在含有10μg/ml的Calcein-AM(和光純藥)的DMEM中，在37℃下、30分鐘內(nèi)、暗處溫育，如此熒光標(biāo)記后，再懸濁于結(jié)合緩沖液(20mM HEPES、含0.1％BSA的DMEM)中。
向板中加入50μl經(jīng)結(jié)合緩沖液稀釋的各種濃度的試驗(yàn)物質(zhì)，接著加入50μl經(jīng)熒光標(biāo)識(shí)的Jurkat細(xì)胞(4×106細(xì)胞/ml)(最終容量100μl/孔)、在室溫、暗處溫育30分鐘。在板震蕩機(jī)(IKA MTS-4)上以800rpm震蕩30秒，接著除去溶液，如此除去未結(jié)合的細(xì)胞。使用熒光板讀取器(Wallac 1420 ARVOマルチラベルカゥンタ-)確定殘留在孔中的結(jié)合細(xì)胞的熒光量(濾波器激發(fā)波長485nm、發(fā)射波長535nm)。這里所得的熒光強(qiáng)度與結(jié)合VCMA-1、殘留在板上的Jurkat細(xì)胞數(shù)成比例。求出以不含試驗(yàn)物質(zhì)的孔的熒光強(qiáng)度為100％時(shí)的各濃度各試驗(yàn)物質(zhì)的結(jié)合率，計(jì)算出引起50％結(jié)合抑制的濃度IC50。
所得試驗(yàn)結(jié)果如表30所示。實(shí)施例215VCMA抑制活性(VCAM-1/α4β7結(jié)合化驗(yàn))測(cè)定試驗(yàn)物質(zhì)對(duì)表達(dá)著整合蛋白α4β7的人B細(xì)胞淋巴腫細(xì)胞株RPMI-8866與VCAM-1結(jié)合的抑制能力進(jìn)行測(cè)定。
向96孔微滴定板(Nunc Maxisorp)中以100μl/孔地加入經(jīng)緩沖液A(0.1M NaHCO3、pH 9.6)稀釋的改組人VCAM-1(R&D systems)溶液(500ng/ml)，在4℃下溫育一夜。未結(jié)合的VCAM-1用PBS洗滌1次而除去。洗滌后，以150μl/孔地加入將ブロックエ-ス(大日本制藥)用PBS稀釋4倍的緩沖液(緩沖液B)，在室溫下溫育1小時(shí)。除去緩沖液B后，用PBS洗滌1次。
將RPMI-8866細(xì)胞用DMEM洗滌2次，在含有10μg/ml的Calcein-AM(和光純藥)的達(dá)盧拜考改質(zhì)依谷盧培養(yǎng)基(ダルベツコ改變ィ-グル培地)(SIGMA、以下稱為DMEM)中，在37℃下、30分鐘內(nèi)、暗處溫育，如此熒光標(biāo)記后，再懸濁于含有4mM MnCl2的結(jié)合緩沖液(20mM HEPES、含0.1％BSA的DMEM)中。
向板中加入50μl經(jīng)結(jié)合緩沖液稀釋的各種濃度的試驗(yàn)物質(zhì)，接著加入50μl經(jīng)熒光標(biāo)識(shí)的RPMI-8866細(xì)胞(4×106細(xì)胞/ml)(最終容量100μl/孔)、在室溫、暗處溫育30分鐘。在板震蕩機(jī)(IKA MTS-4)上以800rpm震蕩30秒，接著除去溶液，如此除去未結(jié)合的細(xì)胞。使用熒光板讀取器(Wallac 1420 ARVO マルチラベルカウンタ-)確定殘留在孔中的結(jié)合細(xì)胞的熒光量(濾波器激發(fā)波長485nm、發(fā)射波長535nm)。這里所得的熒光強(qiáng)度與結(jié)合VCMA-1、殘留在板上的RPMI-8866細(xì)胞數(shù)成比例。求出以不含試驗(yàn)物質(zhì)的孔的熒光強(qiáng)度為100％時(shí)的各濃度各試驗(yàn)物質(zhì)的結(jié)合率，計(jì)算出引起50％結(jié)合抑制的濃度IC50。
所得試驗(yàn)結(jié)果如表30所示。表30 VCAM抑制活性的測(cè)定結(jié)果(IC50值、nmol/L)實(shí)施例 α4β7 α4β11 1.0 182 9.2 2403 3.5 664 2.8 265 14.0466 3.3 807 22.01108 3.9 949 94.044011 74.0620012 19.049013 4.5 22014 26.0126016 14.0170017 43.0210018 23.0190023 18.0724031 50.063032 64.0242034 42.0221035 68.0170036 6.6 49037 19.020041 86.0341042 92.0673044 79.0423045 10.234046 6.8 19547 76.0198048 28.0180049 62.1118050 7.9 177051 30.0118052 55.3131053 66.1246054 9.8 7157 29.963958 31.6107059 35.854060 36.178061 42.0115062 45.0145063 1.3 2865 7.0 33066 1.3 17067 2.2 37068 1.5 35069 2.5 563070 3.5 3471 11.018572 2.6 2773 1.6 2774 2.5 5375 2.3 6076 13.0 19278 9.6 18079 18.0 44080 74.0 96081 8.6 7284 20.0 15885 25.0 23089 2.7 4190 43.7 51191 1.6 120092 5.7 134093 4.8 403094 6.0 115095 1.8 96097 13.0 150099 2.0 12100 2.4 11104 1.4 16105 0.8 14106 2.8 44107 1.1 17108 3.3 57109 4.3 56110 4.1 55111 11.0 88112 1.137113 1.652114 27.0 190115 36.0 760116 35.0 450117 19.0 480118 16.0 385119 21.0 440120 24.0 500121 14.0 109122 0.6310123 12.0 180124 20.0 840126 70.0 1580129 76.4 2023131 24.0 183135 12.0 570136 3.0565137 11.2 2120139 17.0 107142 9.0210147 6.5107162 0.234164 .7.1 120165 0.611169 0.56180 5.4 86181 1.0 15182 6.2 113183 1.7 25184 3.3 31185 2.7 12186 4.3 59187 3.2 26188 2.7 11189 1.1 18211 20250如上所述，新型苯基丙氨酸衍生物具有優(yōu)異的整合蛋白抑制活性。
本發(fā)明的新型苯基丙氨酸衍生物具有優(yōu)異的整合蛋白抑制活性。因此，本發(fā)明的新型苯基丙氨酸衍生物提供整合蛋白依賴性的粘著過程參與病態(tài)的炎性疾病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、全身性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化癥、斯耶格倫式綜合征、哮喘、干癬、變應(yīng)性、糖尿病、心血管疾病、動(dòng)脈硬化癥、再狹窄、腫瘤增殖、腫瘤轉(zhuǎn)移、移植排斥任一的治療劑和預(yù)防劑，上述炎性腸病包括克隆病和潰瘍性大腸炎。
在此目的上，本發(fā)明化合物經(jīng)口給藥時(shí)的血中濃度或生物利用率高，作為經(jīng)口劑很有用。
此外，本發(fā)明化合物在酸性或堿性溶液中穩(wěn)定性優(yōu)異，例如可用于各種劑型。
權(quán)利要求
1.下式(1)所示苯基丙氨酸衍生物或其可藥用鹽， [A表示下式(2)、(3)、(3-1)或(3-2)所示的基團(tuán)中的任一個(gè)， (式中Arm表示含有0、1、2、3或4個(gè)選自氧原子、硫原子或氮原子的雜原子的環(huán)狀烷基或芳香環(huán)。式(3-2)中的實(shí)線和點(diǎn)線的復(fù)合線表示單鍵或雙鍵。此外，U、V、X表示C(＝O)、S(＝O)2、C(-R5)(-R6)、C(＝C(R5)(R6))、C(＝S)、S(＝O)、P(＝O)(-OH)、P(-H)(＝O)中的任一個(gè)，W表示C(-R7)、氮原子中的任一個(gè)，這里，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7可以分別相同或不同，表示氫原子、鹵原子、羥基、低級(jí)烷基、取代低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、取代低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、取代低級(jí)炔基、環(huán)狀烷基(環(huán)中也可含有雜原子)、芳基、雜芳基、用環(huán)狀烷基(環(huán)中也可含有雜原子)取代的低級(jí)烷基、用芳基取代的低級(jí)烷基、用雜芳基取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、用環(huán)狀烷基(環(huán)中也可含有雜原子)取代的低級(jí)烷氧基和低級(jí)烷硫基、用芳基取代的低級(jí)烷氧基和低級(jí)烷硫基、用雜芳基取代的低級(jí)烷氧基和低級(jí)烷硫基、環(huán)狀烷(環(huán)中也可含有雜原子)氧基、芳氧基、雜芳氧基、羥基低級(jí)烷基、羥基低級(jí)鏈烯基、羥基低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷硫基、鹵代低級(jí)鏈烯基、硝基、氰基、取代或無取代氨基、羧基、低級(jí)烷氧基羰基、取代或無取代的氨基甲酰基、低級(jí)烷?；?、芳?；⒌图?jí)烷基磺?；?、取代或無取代氨磺?；?、銨基中的任一種，此外，R5和R6還可結(jié)合成環(huán)，根據(jù)情況環(huán)中還可以含有1和2個(gè)氧原子、氮原子、硫原子；B表示羥基、低級(jí)烷氧基、羥基氨基中的任一種；C表示氫原子、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、用環(huán)狀烷基(環(huán)中也可含有雜原子)取代的低級(jí)烷基、用芳基取代的低級(jí)烷基、用雜芳基取代的低級(jí)烷基中的任一種；D表示低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、環(huán)狀烷基(環(huán)中也可含有雜原子)、芳基、雜芳基、用環(huán)狀烷基(環(huán)中也可含有雜原子)取代的低級(jí)烷基、用芳基取代的低級(jí)烷基、用雜芳基取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、用環(huán)狀烷基(環(huán)中也可含有雜原子)取代的低級(jí)烷氧基、用芳基取代的低級(jí)烷氧基、用雜芳基取代的低級(jí)烷氧基、環(huán)狀烷(環(huán)中也可含有雜原子)氧基、芳氧基、雜芳氧基、羥基低級(jí)烷基、羥基低級(jí)鏈烯基、羥基低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)鏈烯基、硝基、氰基、取代或無取代氨基、羧基、低級(jí)烷氧羰基、取代或無取代的氨基甲?；?、低級(jí)烷酰基、芳酰基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷基磺?；?、取代或無取代氨基磺?；械娜我环N。此外，C和D也可以結(jié)合成環(huán)，根據(jù)情況，環(huán)中還可以含有1或2個(gè)氧原子、氮原子、硫原子。T表示原子間結(jié)合、C(＝O)、C(＝S)、S(＝O)、S(＝O)2、N(H)-C(＝O)、N(H)-C(＝S)中的任一種，J和J’可以分別相同或不同，表示氫原子、鹵原子、低級(jí)烷基、低級(jí)烷基氧基、硝基中的任一種。當(dāng)A表示式(3-2)時(shí)，下式(A-1)和(A-2)不包含在式(1)所表示的氨基丙氨酸衍生物中。]
2.根據(jù)權(quán)利要求1的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用鹽，其中，A表示通式(2)或(3)所示的基團(tuán)中的任一種，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7分別可以相同或不同，表示氫原子、鹵原子、羥基、低級(jí)烷基、取代低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、取代低級(jí)鏈烯基、低級(jí)炔基、取代低級(jí)炔基、環(huán)狀烷基(環(huán)中還可含有雜原子)、芳基、雜芳基、用環(huán)狀烷基(環(huán)中還可含有雜原子)取代的低級(jí)烷基、用芳基取代的低級(jí)烷基、用雜芳基取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、用環(huán)狀烷基(環(huán)中還可含有雜原子)取代的低級(jí)烷氧基和低級(jí)烷硫基、用芳基取代的低級(jí)烷氧基和低級(jí)烷硫基、用雜芳基取代的低級(jí)烷氧基和低級(jí)烷硫基、環(huán)狀烷(環(huán)中還可含有雜原子)氧基、芳氧基、雜芳氧基、羥基低級(jí)烷基、羥基低級(jí)鏈烯基、羥基低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷硫基、鹵代低級(jí)鏈烯基、硝基、氰基、取代或無取代氨基、羧基、低級(jí)烷氧羰基、取代或無取代的氨基甲?；⒌图?jí)烷?；?、芳酰基、低級(jí)烷基磺?；⑷〈驘o取代氨磺?；械娜我环N，此外，R5和R6還可以結(jié)合成環(huán)，根據(jù)情況，環(huán)中還可含有1或2個(gè)氧原子、氮原子、硫原子。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用鹽，通式(1)中，B為羥基或低級(jí)烷氧基、C為氫原子或低級(jí)烷基、J和J’分別為氫原子，通式(2)、(3)中，V、X為C(＝O)、S(＝O)2、C(-R5)(-R6)中任一種表示的基團(tuán)，U為C(＝O)、S(＝O)2、C(-R5)(-R6)、C(＝C(R5)(R6))、C(＝S)、S(＝O)、P(＝O)(-OH)、P(-H)(＝O)中任一種表示的基團(tuán)。
4.根據(jù)權(quán)利要求2的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用鹽，通式(1)中B為羥基或低級(jí)烷氧基、C為氫原子或低級(jí)烷基、J和J’分別為氫原子，通式(2)、(3)中，Arm為苯環(huán)或含有1、2、3或4個(gè)選自氧原子、硫原子或氮原子的雜原子的芳香環(huán)。
5.根據(jù)權(quán)利要求2的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用鹽，通式(1)中，B為羥基或低級(jí)烷氧基、C為氫原子或低級(jí)烷基、J和J’分別為氫原子，通式(2)、(3)中，Arm為苯環(huán)或含有1、2、3或4個(gè)選自氧原子、硫原子或氮原子的雜原子的芳香環(huán)，V、X為C(＝O)、S(＝O)2、C(-R5)(-R6)中任一種表示的基團(tuán)，U為C(＝O)、S(＝O)2、C(-R5)(-R6)、C(＝C(R5)(R6))、C(＝S)、S(＝O)、P(＝O)(-OH)、P(-H)(＝O)中任一種表示的基團(tuán)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用鹽，其中A用下式(3-3)表示， (式中，Arm、U以及R1～R4與權(quán)利要求1所述相同)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用鹽，其中A用下式(3-4)或(3-5)表示， (式中，Arm、R1～R4與權(quán)利要求1所述相同，式(3-5)中實(shí)線與點(diǎn)線的復(fù)合線表示單鍵或雙鍵。)
8.根據(jù)權(quán)利要求7的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用鹽，通式(1)中，A用式(3-4)表示，Arm為苯環(huán)、吡啶、吡唑、環(huán)己環(huán)，R1為低級(jí)烷基，R2、R3、R4可以分別相同或不同，為氫原子、鹵原子、羥基、低級(jí)烷基、環(huán)狀烷基(環(huán)中可含有雜原子)、用環(huán)狀烷基(環(huán)中可含有雜原子)取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、鹵代低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷硫基、硝基、氰基、氨基、用低級(jí)烷基取代的氨基、三烷基銨基中的任一種表示的基團(tuán)。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用鹽，通式(1)中，D用下式(4-1)、(4-2)、(4-3)或(4-4)表示。 [式中，R13表示鹵原子或甲基，R8表示鹵原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、氫原子，R9表示氫原子、鹵原子、羥基、低級(jí)烷基、環(huán)狀烷基(環(huán)中可含有雜原子)、用環(huán)狀烷基(環(huán)中可含有雜原子)取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、鹵代低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷硫基、硝基、氰基、氨基、用低級(jí)烷基取代的氨基、三烷基銨基、甲烷磺酰氨基、四唑基。]
10.根據(jù)權(quán)利要求9的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用鹽，通式(1)中，D用式(4-1)表示，式(4-1)中，R13、R8表示氯原子、R9表示氫原子、鹵原子、羥基、低級(jí)烷基、環(huán)狀烷基(環(huán)中可含有雜原子)、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、鹵代低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷硫基、硝基、氰基、氨基、用低級(jí)烷基取代的氨基、三烷基銨基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用鹽，其中，C表示氫原子，T表示C(＝O)。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用鹽，通式(1)中，A用下式(3-4)或(3-5)表示。 (式中，Arm、R1～R4與權(quán)利要求1中相同，式(3-5)中實(shí)線與點(diǎn)線的復(fù)合線表示單鍵或雙鍵。)D用下式(4-1)、(4-2)、(4-3)或(4-4)表示， (式中，R13表示鹵原子或甲基，R8表示鹵原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、氫原子，R9表示氫原子、鹵原子、羥基、低級(jí)烷基、環(huán)狀烷基(環(huán)中可含有雜原子)、用環(huán)狀烷基(環(huán)中可含有雜原子)取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、鹵代低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷硫基、硝基、氰基、氨基、用低級(jí)烷基取代的氨基、三烷基銨基、甲烷磺酰氨基、四唑基。)B用為羥基或低級(jí)烷氧基、C為氫原子、J和J’分別為氫原子、T為C(＝O)。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用鹽，通式(1)中，A用式(3-4)表示，Arm為苯環(huán)、吡啶環(huán)、吡唑環(huán)、環(huán)己環(huán)，R1為低級(jí)烷基，R2、R3、R4可以分別相同或不同，表示氫原子、鹵原子、羥基、低級(jí)烷基、環(huán)狀烷基(環(huán)中可含有雜原子)、用環(huán)狀烷基(環(huán)中可含有雜原子)取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、鹵代低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷硫基、硝基、氰基、氨基、用低級(jí)烷基取代的氨基、三烷基銨基中的任一種表示的基團(tuán)，D用下式(4-1)表示 (式中，R13、R8表示氯原子、R9表示氫原子、鹵原子、羥基、低級(jí)烷基、環(huán)狀烷基(環(huán)中可含有雜原子)、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、鹵代低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷硫基、硝基、氰基、氨基、用低級(jí)烷基取代的氨基、三烷基銨基。)B用為羥基或低級(jí)烷氧基、C為氫原子、J和J’分別為氫原子、T為C(＝O)。
14.根據(jù)權(quán)利要求6的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用鹽，通式(1)中，A用式(3-3)表示，式(3-3)中U為C(＝O)或C(＝S)，R1表示低級(jí)烷基，R2、R3、R4可分別相同或不同，表示氫原子、鹵原子、羥基、低級(jí)烷基、環(huán)狀烷基(環(huán)中可含有雜原子)、用環(huán)狀烷基(環(huán)中可含有雜原子)取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、鹵代低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷硫基、硝基、氰基、氨基、用低級(jí)烷基取代的氨基、三烷基銨基中的任一種表示的基團(tuán)，C表示氫原子，D用下式(4-1)、(4-2)、(4-3)或(4-4)表示， [式中，R13表示鹵原子或甲基，R8表示鹵原子、甲基、三氟甲基、甲氧基、氫原子，R9表示氫原子、鹵原子、羥基、低級(jí)烷基、環(huán)狀烷基(環(huán)中可含有雜原子)、用環(huán)狀烷基(環(huán)中可含有雜原子)取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、鹵代低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷硫基、硝基、氰基、氨基、用低級(jí)烷基取代的氨基、三烷基銨基、甲烷磺酰氨基、四唑基。]T表示C(＝O)。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用鹽，通式(1)中，A用式(3-3)表示，式(3-3)中U為C(＝O)或C(＝S)，R1表示甲基或乙基，R2、R3、R4可分別相同或不同，表示氫原子、鹵原子、羥基、低級(jí)烷基、環(huán)狀烷基(環(huán)中可含有雜原子)、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、鹵代低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷硫基、硝基、氰基、氨基、用低級(jí)烷基取代的氨基、三烷基銨基中的任一種表示的基團(tuán)，B表示羥基或低級(jí)烷氧基，C表示氫原子，D用式(4-1)表示，式(4-1)中，R13、R8表示氯原子、R9表示氫原子、鹵原子、羥基、低級(jí)烷基、環(huán)狀烷基(環(huán)中可含有雜原子)、低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、鹵代低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷硫基、硝基、氰基、氨基、用低級(jí)烷基取代的氨基、三烷基銨基，T表示C(＝O)，J和J’表示氫原子。
16.根據(jù)權(quán)利要求1的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用鹽，其用下式表示， (式中，R1表示甲基或乙基，R8表示鹵原子或甲基，R10表示氫原子或低級(jí)烷基，R11，R12可以分別相同或不同，表示氫原子、甲基、乙基或丙基，此外，R11、R12可以結(jié)合成環(huán)，此時(shí)R11-R12表示三甲撐基、四甲撐基、五甲撐基)。
17.根據(jù)權(quán)利要求1的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用鹽，其用下式表示。
18.α4整合蛋白抑制劑，其以權(quán)利要求1～17中任一的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用鹽為有效成分。
19.α4整合蛋白依賴性的粘著過程參與其病態(tài)的炎性疾病的治療劑或預(yù)防劑，其中，以權(quán)利要求1～17中任一的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用鹽為有效成分。
20.醫(yī)藥組合物，其中含有權(quán)利要求1～17中任一的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用鹽。
21.以下任一種病的治療劑或預(yù)防劑，其中，以權(quán)利要求1～17中任一的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用鹽為有效成分，這些病為風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、全身性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化癥、斯耶格倫式綜合征、哮喘、干癬、變應(yīng)性、糖尿病、心血管疾病、動(dòng)脈硬化癥、再狹窄、腫瘤增殖、腫瘤轉(zhuǎn)移、移植排斥。
全文摘要
下述的苯基丙氨酸衍生物或類似物顯示出α4整合蛋白抑制活性，被用做治療與α4整合蛋白有關(guān)的各種疾病的藥物。
文檔編號(hào)A61P35/00GK1469867SQ01817511
公開日2004年1月21日 申請(qǐng)日期2001年8月15日 優(yōu)先權(quán)日2000年8月18日
發(fā)明者牧野真吾, 奧住龍?jiān)? 吉村敏彥, 佐竹裕子, 鈴木伸育, 井澤裕之, 鷺和之, 千葉明, 中西英二, 村田正弘, 辻尚志, 之, 二, 哉, 子, 弘, 彥, 育 申請(qǐng)人:味之素株式會(huì)社