專利名稱：改進(jìn)的治療方法
背景技術(shù)：
青光眼通常被描述為一組眼睛疾病，其包括進(jìn)行性視神經(jīng)損傷和視覺功能喪失。視神經(jīng)損傷的發(fā)病機(jī)理尚不清楚，但是已廣為接受的是眼內(nèi)壓的緩慢升高是青光眼損傷進(jìn)展中的一個(gè)重要因素。眼高壓的產(chǎn)生與眼內(nèi)房水循環(huán)受阻有關(guān)，在許多情況下，房水循環(huán)受阻是房水的形成與經(jīng)由前房中的小梁網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)和施萊姆管的受阻的房水排出機(jī)制之間的失衡的結(jié)果。通常，如果在患者的同一只眼睛中發(fā)現(xiàn)升高的眼內(nèi)壓、視神經(jīng)盤損傷和視野喪失三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)中的兩個(gè)，即診斷為青光眼。不過，還要從臨床上確立針對(duì)暴露于慢性眼內(nèi)壓升高的個(gè)體的治療方法，以將其患上與診斷的青光眼有關(guān)的不可修復(fù)性視覺損傷的危險(xiǎn)降至最小。最普遍的眼內(nèi)壓降低劑是β-腎上腺素能藥物噻嗎洛爾(timolol)，其通過減少房水的生成發(fā)揮作用從而有助于緩解受阻的眼房水更新。在青光眼治療方面，眼科學(xué)中的近期臨床進(jìn)展已經(jīng)將前列腺素F2α衍生物拉坦前列素(latanoprost，由PharmaciaCorp.銷售，商標(biāo)為Xalatan_)確定為幾乎無副作用的有力并且有用的F2 α眼內(nèi)壓降低劑。由于包括拉坦前列素的前列腺素F2α衍生物的眼內(nèi)壓降低作用被歸因于其增加房水經(jīng)葡萄膜鞏膜外流的能力，所以已經(jīng)提出將其與其它已知的通過不同機(jī)理發(fā)揮作用的降低眼內(nèi)壓的藥物聯(lián)用以獲得加合的作用。因此，早期提出了前列腺素F2α衍生物與β-腎上腺素能激動(dòng)劑的聯(lián)合治療方法，見歐洲專利No.0286903和美國(guó)專利Nos.5405846和5166175。例如，P Hoyng等人在Survey Ophthalmol.1997，41(Suppl.2)，S93中公開了對(duì)拉坦前列素和噻嗎洛爾進(jìn)行的研究，研究證明了拉坦前列素和噻嗎洛爾在患有眼內(nèi)壓升高并且對(duì)單獨(dú)的噻嗎洛爾應(yīng)答不充分的患者中的加合的眼內(nèi)壓降低作用。有幾項(xiàng)研究旨在考察β-腎上腺素能激動(dòng)劑噻嗎洛爾和拉坦前列素聯(lián)合治療的眼內(nèi)壓降低作用，研究顯示聯(lián)合治療產(chǎn)生了較使用兩種藥物中的任何一種單獨(dú)治療所能達(dá)到的效果更為顯著的降壓效果，見NPfieffer在“眼科科學(xué)與視覺科學(xué)”(IOVS 2000，41(4)，S754)、B Sj_quist等人在“眼科科學(xué)與視覺科學(xué)”(IOVS 2000，41(4)，S572)、LI Larsson在“眼科科學(xué)與視覺科學(xué)”(IOVS 2000，41(4)，S280)、P Hyong等人在“藥物”(Drug 2000，59(3)，411-434)、WC Stewart等人在“眼睛藥理學(xué)治療雜志”(J Ocul Pharmacol Ther，2000，16(3)，251-259)、K Iishi等人在“日本眼科學(xué)雜志”(Jpn J Ophthalmol，2000，44(3)，227-234)、PT Hung等人在“美國(guó)眼科學(xué)雜志”(Am J Ophthalmol，1999，128(6)，692-696)、PGWatson在“今日藥物”(Drugs Today，1999，35(6)，449-459)、C Linden等人在“藥物發(fā)展”(Drugs Aging，1999，14(5)，387-398)、L Martin在“斯坎的那維亞眼科學(xué)摘要”(Acta Ophthalmol Scand，1999，77(3)，336-339)、TW Heiikal等人在“眼科學(xué)論壇”(Seminars in Ophthalmology，1998，14(3)，114-123)、M Diestelhorst等人在Graefe’s Arch Clin ExpOphthalmol(1998，236(8)，577-581)以及A Alm等人在“英國(guó)眼科學(xué)雜志”(British J Ophthalmol 1995，79(1)，12-6)中的文章。此外，還有幾種可用于治療青光眼的不含前列腺素的固定組合，所述組合基于β-腎上腺素能拮抗劑和具有降眼壓作用的補(bǔ)充藥物。Normoglaucon_含有0.1％的美替普洛(metipranolol)和2％的匹魯卡品(pilocarpine)。TP-2_或Timpilo-2_含有0.5％的噻嗎洛爾和2％的匹魯卡品。Cosopt_含有0.5％的噻嗎洛爾和2％的杜塞酰胺(dorzolamide)。
已知青光眼的發(fā)展過程(由于發(fā)病機(jī)理在很大程度上隨個(gè)體變化，常伴有不易覺察的癥狀和征兆)是不可預(yù)知的，一些患者甚至在用醫(yī)學(xué)技術(shù)進(jìn)行檢查前就可能已經(jīng)到達(dá)疾病的晚期，出現(xiàn)由視神經(jīng)損傷導(dǎo)致的視野喪失。對(duì)于這種類型的患者，有必要制定一個(gè)根本的降低眼內(nèi)壓的治療方案。但是常規(guī)的眼內(nèi)壓降低劑常常不足以獲得適當(dāng)?shù)慕Y(jié)果，而且可能有必要介入手術(shù)以便通過改善房水的外流以恢復(fù)房水的更新。盡管已提議聯(lián)用根據(jù)不同機(jī)理影響眼內(nèi)壓的眼內(nèi)壓降低劑進(jìn)行治療以產(chǎn)生超出各個(gè)單獨(dú)藥物的加合作用，但目前還沒有任何聯(lián)合治療對(duì)患有晚期青光眼的患者具有特殊療效的跡象。因此需要提供一種治療的方法，所述治療對(duì)于這種患晚期青光眼、視力很有可能進(jìn)一步喪失直至影響他們的生活質(zhì)量的患者特別有效。
發(fā)明詳述本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種治療方法，依照所述治療方法可以更為有效地治療特別高危的青光眼患者。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是為特別有危險(xiǎn)患上晚期青光眼的患者提供更高效力的治療方法。
本發(fā)明的一個(gè)具體目的是應(yīng)用眼內(nèi)壓降低劑的組合進(jìn)行同時(shí)施用，從而在嚴(yán)重的青光眼患者和特別需要降低高眼內(nèi)壓的個(gè)體中獲得改進(jìn)的眼內(nèi)壓降低療效。
本發(fā)明基于這樣的發(fā)現(xiàn)，即兩種或多種具有降低眼內(nèi)壓能力的藥物當(dāng)同時(shí)施用時(shí)治療患有可檢測(cè)的與視覺相關(guān)的損傷的患者的晚期青光眼時(shí)具有改進(jìn)的療效。在本發(fā)明的上下文中，同時(shí)施用是指基本上在相同時(shí)間將藥物施于眼睛，例如相繼緊接施用各藥物或作為混合物一并施用。基于藥物的特性可將藥物在準(zhǔn)備好的溶液中預(yù)先混合，或?yàn)榉€(wěn)定性的原因?qū)⑺幬锓謩e保存并僅在施用前混合。有許多熟練專業(yè)人員可使用的裝置可以即時(shí)制備溶液，由于這些裝置不是本發(fā)明的一部分所以在此不進(jìn)行詳述。優(yōu)選地，所述組合為可以以局部眼用制劑的形式應(yīng)用于眼睛表面的藥物的混合物，所述局部眼用制劑以滴劑形式施用或以從加壓的眼給藥器(dispenser)中噴出的定向流的形式施用。
已驚訝地發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療在這種患者中的眼內(nèi)壓降低能力顯著地超出其在暴露于眼內(nèi)壓增加從而可能患視覺損傷但尚沒有到達(dá)疾病晚期階段的患者中的眼內(nèi)壓降低能力。本發(fā)明的方法對(duì)于所提及的患者、以及由于暴露于一些(被認(rèn)為可加重或促進(jìn)由于暴露于眼高壓引起的視覺并發(fā)癥的)危險(xiǎn)因素而特別需要降低高眼內(nèi)壓的個(gè)體將尤其有用。這樣的個(gè)體包括那些屬于具有青光眼病史的家族的個(gè)體和患有可在視神經(jīng)盤區(qū)域引發(fā)局部缺血并發(fā)癥的病癥的個(gè)體。熟練的專業(yè)人員能夠挑選出特別易于患高眼內(nèi)壓引起的損傷、從而將被選出接受聯(lián)合治療的個(gè)體。
在本發(fā)明的上下文中，將晚期青光眼或嚴(yán)重的青光眼定義為一種狀況，其中個(gè)體已患視神經(jīng)損傷，即視神經(jīng)盤異常和視野缺損。這些損傷都可以通過眼科工作者可使用的標(biāo)準(zhǔn)方法檢測(cè)。例如使用激光掃描斷層攝影術(shù)測(cè)量視神經(jīng)纖維的粗度(見LM Zangwill等人的文章，“驗(yàn)光和視覺科學(xué)”，Optometry and Vision Science，1999，76(8)，526-536頁)或用類似的方法客觀地估算組織的損失，可以客觀地確定視神經(jīng)損傷的存在?？梢杂醚劭乒ぷ髡咚褂玫某Ｒ?guī)的方法測(cè)量視野的喪失。
在本發(fā)明進(jìn)一步的敘述中，將眼內(nèi)壓降低劑的組合定義為至少兩種不同的具有眼內(nèi)壓降低能力的、在同時(shí)服用時(shí)可根據(jù)不同機(jī)理提供降壓作用的藥物。例如，在引起眼內(nèi)壓降低的機(jī)理方面的這種差異包括刺激(親和)眼睛中不同的受體，但這些受體不必位于眼睛的不同部位。因此可以使用具有不同的前列腺素受體譜的不同的前列腺素衍生物，如主要通過FP受體發(fā)揮眼內(nèi)壓受體作用的前列腺素衍生物可以與一種或幾種通過與其它八種主要的前列腺素受體的顯著親和力而選擇性較差地發(fā)揮眼內(nèi)壓降低作用的前列腺素聯(lián)用。
優(yōu)選地，本發(fā)明中使用具有不同生理作用的眼內(nèi)壓降低劑的組合。適宜的組合為一種增加房水外流的藥物和一種減少房水形成的藥物。典型的降低眼內(nèi)壓的組合是有效量的前列腺素衍生物和至少一種通過除前列腺素受體以外的受體發(fā)揮作用的眼內(nèi)壓降低藥物。特別有用的是通過增加房水的葡萄膜鞏膜外流能夠降低眼內(nèi)壓的前列腺素或前列腺素衍生物與一種或幾種具有不同生理作用的眼內(nèi)壓降低劑的聯(lián)合。在前列腺素F2α(PGF2α)類似物和衍生物(如美國(guó)專利4599353中所討論的那些)中存在這種前列腺素。優(yōu)選地，前列腺素F2α衍生物可在α鏈中帶有被低級(jí)烷基酯如異丙基酯取代的羧基基團(tuán)以提高其在角膜的滲透?；蛘咚鲷然梢员淮蓟蛎鸦蝾愃莆锶〈允够衔锞哂懈鼜?qiáng)的親脂性。特別有用的這種PGF2α衍生物在其前列腺素F2α結(jié)構(gòu)的ω-鏈的末端具有成環(huán)取代基，例如WO90/02553中所提及的13，14-二氫-17-苯基-18，19，20-三去甲-前列腺素F2α-異丙基酯(拉坦前列素)，16-(間-三氟甲基)-苯氧基-17，18，19，20-四去甲-前列腺素F2α-異丙基酯(曲伏前列素travaprost)和類似的化合物。成環(huán)取代基被定義為任選地被取代的芳基、芳烷基、雜環(huán)芳族基團(tuán)或環(huán)烷基。同樣有用但效力低于上述化合物的是PGF2α代謝物的類似物異丙基烏諾前列酮(isopropyl unoprostone)。眾多其它前列腺素衍生物脫離前列腺素命名法進(jìn)行命名，在文獻(xiàn)中被描述為降眼壓劑或抗青光眼劑如降壓脂等。很明顯，這樣的化合物也將是本發(fā)明的一部分。
上述降低眼內(nèi)壓的前列腺素優(yōu)選與至少一種選自膽堿激動(dòng)劑如匹魯卡品、β-腎上腺素能拮抗劑如噻嗎洛爾、碳酸酐酶抑制劑如乙酰唑胺或杜塞酰胺或β-腎上腺素能激動(dòng)劑如地匹福林(dipivefrine)的眼內(nèi)壓降低劑聯(lián)用。更適宜的是，所述前列腺素與一種或幾種能夠影響房水形成的眼內(nèi)壓降低劑如碳酸酐酶抑制劑或β-腎上腺素能拮抗劑(β-受體阻滯劑)合用。特別優(yōu)選的是用于局部眼睛給藥的眼科可接受的組合物形式的前列腺素和β-腎上腺素能拮抗劑的組合。前列腺素適宜地是能夠增加葡萄膜鞏膜外流的前列腺素F2α衍生物如拉坦前列素、曲伏前列素或異丙基烏諾前列酮。β-腎上腺素能拮抗劑選自常規(guī)的這種藥物，包括但不限于醋丁酰心安、阿普洛爾(alprenolol)、阿替洛爾(atenolol)、倍他洛爾(betaxolol)、比索洛爾(bisoprolol)、卡替洛爾(carteolol)、塞利洛爾(celiprolol)、艾司洛爾(esmolol)、拉貝洛爾(labetalol)、左布諾洛爾(levobunolol)、美替洛爾(metipranolol)、美托洛爾(metoprolol)、納多洛爾(nadolol)、氧烯洛爾(oxprenolol)、噴布洛爾(penbutolol)、品多洛爾(pindolol)、普萘洛爾(propranolol)、索他洛爾(sotalol)和噻嗎洛爾。尤其優(yōu)選的β-腎上腺素能拮抗劑是馬來酸噻嗎洛爾、鹽酸倍他洛爾、鹽酸左布諾洛爾和美替洛爾。
本發(fā)明的治療方法使用正常劑量的組合，如以每滴體積約30μl的滴眼劑形式進(jìn)行。通常這樣的劑量包含約0.1至1000μg，優(yōu)選0.1至50μg的前列腺素衍生物和約0.01μg至1000μg，優(yōu)選約5μg至500μg的β-腎上腺素能藥物。
特別優(yōu)選的組合是PGF2α衍生物拉坦前列素和β-阻斷劑噻嗎洛爾的局部眼用組合物。此組合物還可包含常規(guī)的添加劑如防腐劑和增溶劑以使其適合于局部眼睛給藥。通常這樣的組合物包含約0.001％至0.01％(w/v)的拉坦前列素和約0.1％至2％(w/v)的噻嗎洛爾。
聯(lián)用中所包括的極為優(yōu)選的組合物包含0.5％(5mg/ml)的噻嗎洛爾和0.005％(50μg/ml)拉坦前列素以及一種或幾種緩沖劑、防腐劑或增溶劑、張力劑(tonicity agent)和一種或幾種pH調(diào)節(jié)劑。
用于本發(fā)明的組合物的一個(gè)具體例子含有
將組合物作為無菌滴眼劑產(chǎn)品包裝在適于給眼睛表面施用一滴30μl劑量的5ml瓶子中。
在以下實(shí)驗(yàn)部分中，已經(jīng)證明以拉坦前列素和噻嗎洛爾的聯(lián)合為例，聯(lián)合治療對(duì)患有嚴(yán)重青光眼的患者具有意想不到的療效。
說明書的實(shí)施例部分在入組兩項(xiàng)不同的研究，即德國(guó)患者(004)和美國(guó)患者(005)的共854名患者群中，76名個(gè)體的亞群在基線時(shí)被確定為具有一定程度的視神經(jīng)盤異常以及青光眼性視野缺損，并接受拉坦前列素和噻嗎洛爾的固定組合(FC)進(jìn)行治療。兩項(xiàng)研究均基于隨機(jī)、雙盲、平行組設(shè)計(jì)。在兩項(xiàng)研究中，給視神經(jīng)盤損傷和視野喪失(即青光眼性視野缺損)的患者組和無任何這種可檢測(cè)的損傷但有眼內(nèi)壓升高的患者組施用拉坦前列素和噻嗎洛爾的固定組合(FC)。在表2.1中顯示了對(duì)有或沒有視神經(jīng)盤損傷和青光眼性視野缺損的患者的人口統(tǒng)計(jì)結(jié)果和他們的基線特征。
在26個(gè)星期的研究持續(xù)期間，研究中的患者在早晨接受一滴拉坦前列素(50μg/ml)和噻嗎洛爾(5mg/ml)的固定組合。表1公布了固定組合的確切組成。在基線時(shí)，于08:00、10:00和16:00進(jìn)行眼內(nèi)壓評(píng)估。隨后在第2周、第13周和第26周的定期臨床訪問中進(jìn)行了相同時(shí)間點(diǎn)的眼內(nèi)壓測(cè)量。此外，在第6周也進(jìn)行了08:00的測(cè)量。經(jīng)過噻嗎洛爾的導(dǎo)入期，患者的眼內(nèi)壓降低約5mmHg。
對(duì)涉及研究004的表2.2和表2.4的比較和對(duì)涉及研究005的表2.3和表2.5的比較證明同時(shí)患有視神經(jīng)盤異常和視野缺損的患者的平均眼內(nèi)壓降低值(即相對(duì)基線的眼內(nèi)壓平均變化)顯著地高于有眼內(nèi)壓升高但無上述并發(fā)癥的患者的平均眼內(nèi)壓降低值。由這些結(jié)果明顯可見，拉坦前列素和噻嗎洛爾的固定組合(FC)在所述患有嚴(yán)重或晚期青光眼的患者組中顯示出意想不到的療效。表1滴眼劑拉坦前列素50μg/ml和噻嗎洛爾5mg/ml的固定組合，pH6.0
表2.1對(duì)有和沒有視神經(jīng)盤異常和青光眼性視野缺損的患者的人口統(tǒng)計(jì)結(jié)果和他們的基線特征(研究004和005)
表2.2研究治療期間相對(duì)基線的眼內(nèi)壓(mmHg)平均變化和每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的治療之間的差異，研究004(具有ONH異常和視野缺損的患者)
表2.3研究治療期間相對(duì)基線的眼內(nèi)壓(mmHg)平均變化和每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的治療之間的差異，研究005(具有ONH異常和視野缺損的患者)
表2.4研究治療期間相對(duì)基線的眼內(nèi)壓(mmHg)平均變化和每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的治療之間的差異，研究004(無ONH異常和視野缺損的患者)
表2.5研究治療期間相對(duì)基線的眼內(nèi)壓(mmHg)平均變化和每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的治療之間的差異，研究005(無ONH異常和視野缺損的患者)
權(quán)利要求
1.治療患有嚴(yán)重青光眼的患者的方法，其特征為同時(shí)給眼睛施用眼內(nèi)壓降低劑的組合。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中將所述組合施用于眼睛表面。
3，根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中所述組合為包含眼內(nèi)壓降低劑的混合物的局部眼用組合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述患者患有視神經(jīng)盤損傷和視野缺損。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中當(dāng)與在患有升高的眼內(nèi)壓但沒有視神經(jīng)盤異常和視野喪失的患者中的療效相比時(shí)，所述方法在嚴(yán)重青光眼患者中獲得了改進(jìn)的眼內(nèi)壓降低療效。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述組合包含有效量的能夠增加房水的葡萄膜鞏膜外流的眼內(nèi)壓降低劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述組合包含有效量的降低眼內(nèi)壓的前列腺素或前列腺素衍生物。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中所述組合包含可降低眼內(nèi)壓的量的前列腺素F2α衍生物。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中所述前列腺素F2α衍生物具有在末端帶有選自任選被取代的苯基、環(huán)烷基或芳族雜環(huán)基團(tuán)的環(huán)取代基的ω-鏈。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中所述前列腺素F2α為拉坦前列素或曲伏前列素。
11.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中所述前列腺素F2α衍生物為異丙基烏諾前列酮。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述組合包含有效量的能夠減少房水形成的眼內(nèi)壓降低劑。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中所述組合還包含有效量的能夠增加房水的葡萄膜鞏膜外流的眼內(nèi)壓降低劑。
14.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中所述眼內(nèi)壓降低劑選自β-腎上腺素能激動(dòng)劑和碳酸酐酶抑制劑。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中所述組合包含前列腺素F2α衍生物和β-腎上腺素能激動(dòng)劑。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中所述組合包含具有在末端帶有環(huán)取代基的ω鏈的前列腺素F2α衍生物，所述環(huán)取代基選自任選被取代的苯基、環(huán)烷基或芳族雜環(huán)基團(tuán)。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中所述組合包含拉坦前列素和噻嗎洛爾。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其中所述組合是局部眼用組合物中的拉坦前列素和噻嗎洛爾的混合物。
19.治療需要降低高眼內(nèi)壓的個(gè)體的方法，其特征在于同時(shí)向眼睛施用眼內(nèi)壓降低劑的組合。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中所述個(gè)體具有患青光眼的遺傳傾向。
21.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中所述個(gè)體患有可能引發(fā)視神經(jīng)盤區(qū)域局部缺血狀況的并發(fā)癥。
22.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中所述個(gè)體患有眼高壓，但檢測(cè)不到視神經(jīng)盤損傷或視野喪失。
23.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中將所述組合施用于眼睛的表面。
24.根據(jù)權(quán)利要求21的方法，其中所述組合是包含眼內(nèi)壓降低劑的混合物的局部眼用組合物。
25.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中所述組合包含有效量的能夠增加房水的葡萄膜鞏膜外流的眼內(nèi)壓降低劑。
26.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中所述組合包含有效量的降低眼內(nèi)壓的前列腺素或前列腺素衍生物。
27.根據(jù)權(quán)利要求26的方法，其中所述組合包含可降低眼內(nèi)壓的量的前列腺素F2α衍生物。
28.根據(jù)權(quán)利要求27的方法，其中所述前列腺素F2α衍生物具有在末端帶有選自任選被取代的苯基、環(huán)烷基或芳族雜環(huán)基團(tuán)的環(huán)取代基的ω鏈。
29.根據(jù)權(quán)利要求28的方法，其中所述前列腺素F2α為拉坦前列素或曲伏前列素。
30.根據(jù)權(quán)利要求29的方法，其中所述前列腺素F2α衍生物為異丙基烏諾前列酮。
31.根據(jù)權(quán)利要求19的方法，其中所述組合包含有效量的能夠減少房水形成的眼內(nèi)壓降低劑。
32.根據(jù)權(quán)利要求31的方法，其中所述組合還包含有效量的能夠增加房水的葡萄膜鞏膜外流的眼內(nèi)壓降低劑。
33.根據(jù)權(quán)利要求31的方法，其中所述眼內(nèi)壓降低劑選自β-腎上腺素能激動(dòng)劑和碳酸酐酶抑制劑。
34.根據(jù)權(quán)利要求33的方法，其中所述組合包含前列腺素F2α衍生物和β-腎上腺素能激動(dòng)劑。
35.根據(jù)權(quán)利要求34的方法，其中所述組合包含具有在末端帶有環(huán)取代基的ω鏈的前列腺素F2α衍生物，所述環(huán)取代基選自任選被取代的苯基、環(huán)烷基或芳族雜環(huán)基團(tuán)。
36.根據(jù)權(quán)利要求35的方法，其中所述組合包含拉坦前列素和噻嗎洛爾。
37.根據(jù)權(quán)利要求36的方法，其中所述組合是在局部眼用組合物中的拉坦前列素和噻嗎洛爾的混合物。
38.眼內(nèi)壓降低劑的組合在制備對(duì)嚴(yán)重青光眼患者具有改進(jìn)療效的組合物中的用途。
39.根據(jù)權(quán)利要求38的用途，其為制備用于同時(shí)向眼睛施用眼內(nèi)壓降低劑的組合物。
40.根據(jù)權(quán)利要求39的用途，其為制備用于向眼睛表面施用的組合物。
41.根據(jù)權(quán)利要求40的用途，其中所述組合物包含眼內(nèi)壓降低劑的混合物。
42.根據(jù)權(quán)利要求38至41的任一項(xiàng)的用途，其中所述青光眼患者患有視神經(jīng)盤損傷和視野缺損。
43.根據(jù)權(quán)利要求38至42的任一項(xiàng)的用途，其中當(dāng)與在患有升高的眼內(nèi)壓但沒有視神經(jīng)盤異常和視野喪失的患者中的療效相比時(shí)，所述組合物在嚴(yán)重青光眼患者中的眼內(nèi)壓降低療效提高。
44.根據(jù)權(quán)利要求38至43的任一項(xiàng)的用途，其中所述組合包含有效量的能夠增加房水的葡萄膜鞏膜外流的眼內(nèi)壓降低劑。
45.根據(jù)權(quán)利要求38至44的任一項(xiàng)的用途，其中所述組合包含有效量的降低眼內(nèi)壓的前列腺素或前列腺素衍生物。
46.根據(jù)權(quán)利要求45的用途，其中所述組合包含可降低眼內(nèi)壓的量的前列腺素F2α衍生物。
47.根據(jù)權(quán)利要求46的用途，其中所述前列腺素F2α衍生物具有在末端帶有選自任選被取代的苯基、環(huán)烷基或芳族雜環(huán)基團(tuán)的環(huán)取代基的ω鏈。
48.根據(jù)權(quán)利要求47的用途，其中所述前列腺素F2α為拉坦前列素或曲伏前列素。
49.根據(jù)權(quán)利要求48的用途，其中所述前列腺素F2α衍生物是異丙基烏諾前列酮。
50.根據(jù)權(quán)利要求38的用途，其中所述組合包含有效量的能夠減少房水形成的眼內(nèi)壓降低劑。
51.根據(jù)權(quán)利要求50的用途，其中所述組合還包含有效量的能夠增加房水的葡萄膜鞏膜外流的眼內(nèi)壓降低劑。
52.根據(jù)權(quán)利要求50的用途，其中所述眼內(nèi)壓降低劑選自β-腎上腺素能激動(dòng)劑和碳酸酐酶抑制劑。
53.根據(jù)權(quán)利要求51的用途，其中所述組合包含前列腺素F2α衍生物和β-腎上腺素能激動(dòng)劑。
54.根據(jù)權(quán)利要求53的用途，其中所述組合包含具有在末端帶有環(huán)取代基的ω鏈的前列腺素F2α衍生物，所述環(huán)取代基選自任選被取代的苯基、環(huán)烷基或芳族雜環(huán)基團(tuán)。
55.根據(jù)權(quán)利要求54的用途，其中所述組合包含拉坦前列素和噻嗎洛爾。
56.根據(jù)權(quán)利要求55的用途，其中所述組合是在局部眼用組合物中的拉坦前列素和噻嗎洛爾的混合物。
57.眼內(nèi)壓降低劑的組合在制備組合物中的用途，其中通過所述組合物可以同時(shí)施用所述藥物治療需要降低高眼內(nèi)壓的個(gè)體。
58.根據(jù)權(quán)利要求57的用途，其中所述個(gè)體具有患青光眼的遺傳傾向。
59.根據(jù)權(quán)利要求57的用途，其中所述個(gè)體患有可在視神經(jīng)盤區(qū)域引發(fā)局部缺血狀況的并發(fā)癥。
60.根據(jù)權(quán)利要求57的用途，其中所述個(gè)體患有眼高壓，但檢測(cè)不到視神經(jīng)盤損傷或視野喪失。
61.根據(jù)權(quán)利要求57的用途，其中將所述組合施用于眼睛的表面。
62.根據(jù)權(quán)利要求61的用途，其中所述組合是包含眼內(nèi)壓降低劑的混合物的局部眼用組合物。
63.根據(jù)權(quán)利要求57的用途，其中所述組合包含有效量的能夠增加房水的葡萄膜鞏膜外流的眼內(nèi)壓降低劑。
64.根據(jù)權(quán)利要求57的方法，其中所述組合包含有效量的降低眼內(nèi)壓的前列腺素或前列腺素衍生物。
65.根據(jù)權(quán)利要求64的方法，其中所述組合包含可降低眼內(nèi)壓的量的前列腺素F2α衍生物。
66.根據(jù)權(quán)利要求65的方法，其中所述前列腺素F2α衍生物具有在末端帶有選自任選被取代的苯基、環(huán)烷基或芳族雜環(huán)基團(tuán)的環(huán)取代基的ω鏈。
67.根據(jù)權(quán)利要求66的方法，其中所述前列腺素F2α是拉坦前列素或曲伏前列素。
68.根據(jù)權(quán)利要求65的方法，其中所述前列腺素F2α衍生物是異丙基烏諾前列酮。
69.根據(jù)權(quán)利要求57的方法，其中所述組合包含有效量的能夠減少房水形成的眼內(nèi)壓降低劑。
70.根據(jù)權(quán)利要求69的方法，其中所述組合還包含有效量的能夠增加房水的葡萄膜鞏膜外流的眼內(nèi)壓降低劑。
71.根據(jù)權(quán)利要求69的方法，其中所述眼內(nèi)壓降低劑選自β-腎上腺素能激動(dòng)劑和碳酸酐酶抑制劑。
72.根據(jù)權(quán)利要求71的方法，其中所述組合包含前列腺素F2α衍生物和β-腎上腺素能激動(dòng)劑。
73.根據(jù)權(quán)利要求72的方法，其中所述組合包含具有在末端帶有環(huán)取代基的ω鏈的前列腺素F2α衍生物，所述環(huán)取代基選自任選被取代的苯基、環(huán)烷基或芳族雜環(huán)基團(tuán)。
74.根據(jù)權(quán)利要求73的方法，其中所述組合包含拉坦前列素和噻嗎洛爾。
75.根據(jù)權(quán)利要求74的方法，其中所述組合是在局部眼用組合物中的拉坦前列素和噻嗎洛爾的混合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及在患有可檢測(cè)的與視力有關(guān)的損傷的患者的晚期青光眼的治療中，聯(lián)合使用兩種或多種具有降低眼內(nèi)壓能力的藥物，當(dāng)同時(shí)施用所述藥物時(shí)療效提高。所述聯(lián)用在需要降低高眼內(nèi)壓的個(gè)體(如那些暴露于易于造成其視力損傷的危險(xiǎn)因素的個(gè)體)的治療中也具有優(yōu)勢(shì)。
文檔編號(hào)A61K31/535GK1473046SQ0181859
公開日2004年2月4日 申請(qǐng)日期2001年11月12日 優(yōu)先權(quán)日2000年11月13日
發(fā)明者H·里卡德松, T·J·齊默爾曼, T·查洛納, P·約恩松, A·格倫布拉德, P·奧哈根, D·耶塞克, H 里卡德松, 撞祭, 迥, 魎, 齊默爾曼 申請(qǐng)人:法馬西雅公司