專利名稱：加替沙星五水合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及結(jié)晶加替沙星(Gatifloxacin)五水合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
加替沙星的結(jié)構(gòu)式如下，其化學(xué)名稱為1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸。
加替沙星是一種廣譜喹諾酮類抗生素，在美國專利5043450中公開并要求保護(hù)了分離的半水合物。在美國專利5880283中公開了加替沙星的倍半水合物結(jié)晶形式并描述在藥物制造中比半水合物更好。與半水合物相比，倍半水合物的這些優(yōu)良特性包括增強(qiáng)了在濕度改變條件下的穩(wěn)定性并改善了由其制備的片劑的崩解性和溶出速率。
半水合物和倍半水合物形式都表明在水存在下具有形成更高水合物的特定趨向。
本發(fā)明現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)高度均一形式的加替沙星五水合物優(yōu)于已知的形式并且可用于制備穩(wěn)定的藥物制劑，包括水懸浮液，因為它是最穩(wěn)定的物理形式并且在儲存過程中沒有轉(zhuǎn)化為另一種晶型的趨向。
附圖簡述

圖1說明加替沙星晶型的相互關(guān)系。
圖2顯示加替沙星五水合物和其他晶型的粉末X-衍射圖。
圖3顯示加替沙星五水合物的粉末X-衍射圖。
圖4是加替沙星五水合物的差示掃描量熱法分析。
圖5是加替沙星五水合物的熱重量法分析。
發(fā)明概述本發(fā)明提供一種結(jié)晶加替沙星五水合物，所述水合物就其其他晶型而言高度均一并且比其他晶型有更好的特性。本發(fā)明進(jìn)一步涉及制備均一加替沙星五水合物的方法、含有該五水合物的藥物制劑及其在治療各種各樣感染疾病中的用途。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供一種由下列結(jié)構(gòu)式表示的廣譜抗生素加替沙星，1-環(huán)丙基-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-7-(3-甲基-1-哌嗪基)-4-氧代-3-喹啉羧酸的新的高度均一的五水合物形式 加替沙星被批準(zhǔn)用作廣譜抗菌治療劑。加替沙星在肝功能受損個體的感染治療中顯示既安全又有效。也顯示有效地對抗廣譜的微生物，包括抗生素耐受的菌株肺炎雙球菌并且具有非常好的總體可耐受性。
制備含有加替沙星倍半水合物片劑劑型的開始配制過程是常規(guī)的濕顆粒法。然而，當(dāng)一個臨床批次的這些片劑不符合規(guī)格時，差示掃描量熱法發(fā)現(xiàn)在該批次中使用的大量材料的花樣在性質(zhì)上不同于較早的小量批次，并且這種不同與片劑不符合所要求規(guī)格有關(guān)。而且研究發(fā)現(xiàn)有各種各樣的復(fù)雜的轉(zhuǎn)化，包括藥物的多種水合物和無水形式，其中主要是倍半水合物、五水合物和六水合物?？偠灾?，確定有至少12種加替沙星的不同晶型并且將它們之間的關(guān)系繪制在附圖1中。
通過單一結(jié)晶X-射線分析確立了7種晶型的結(jié)晶的結(jié)構(gòu)和實際的水含量。各個晶型產(chǎn)生唯一的并且特有的單個結(jié)晶和粉末X-射線衍射。研究了3個主要的水合物的動力學(xué)和熱力學(xué)關(guān)系，以便了解其以溫度為函數(shù)的在水中的穩(wěn)定性及其相互轉(zhuǎn)化的關(guān)系。而且發(fā)現(xiàn)它們的水溶性關(guān)系與其熱力學(xué)穩(wěn)定性是平行的，在25℃溫度下五水合物和倍半水合物分別具有最低和最高的溶解度。這些發(fā)現(xiàn)對于本發(fā)明發(fā)現(xiàn)和開發(fā)高均一加替沙星五水合物是非常有意義的。再者來說，這些發(fā)現(xiàn)表明在結(jié)晶加替沙星以及含有它的劑型的生產(chǎn)中需要非常嚴(yán)格的過程控制并且需要獲得高均一的結(jié)晶加替沙星五水合物而不是其他晶型以便認(rèn)識到其有利的的特性。高均一性是指結(jié)晶加替沙星五水合物應(yīng)當(dāng)含有用粉末X-射線衍射技術(shù)不能檢測到的其他晶型。
加替沙星五水合物進(jìn)一步的特征是具有如下所述的由單一結(jié)晶X-射線結(jié)晶分析所獲得的結(jié)晶參數(shù)。
加替沙星五水合物的單一結(jié)晶參數(shù)晶格維度a-9.339(1)埃α＝106.55(2)度b＝13.556(3)埃 β＝91.93(1)度c＝9.26 9(1)埃 γ＝100.44(1)度v＝1101.7(7)立方?？臻g群Plbar三斜晶系分子/單位晶格＝2密度(計算的)(g/cm3)＝1.403可通過轉(zhuǎn)化粗倍半水合物產(chǎn)物(按美國專利5880283所教導(dǎo)的方法制備的)來制備高均一的結(jié)晶加替沙星五水合物。加替沙星開始用90％乙醇結(jié)晶為高度溶劑化的乙醇化物(附圖1中的E)。乙醇化物去除溶劑獲得近于半水合物的結(jié)晶產(chǎn)物(附圖1中的TE)。該產(chǎn)物通過加熱到約80℃在水中急速轉(zhuǎn)化為倍半水合物(附圖1中的RP)并且在室溫下長時間緩慢轉(zhuǎn)化為六水合物(附圖1中的H6)。六水合物產(chǎn)物在室溫下在水中繼續(xù)平衡會產(chǎn)生五水合物(附圖1中的H5)。另外，一旦形成并分離五水合物，可以用作由倍半水合物(或任何其他晶型)更快速形成該結(jié)晶的晶種。在該過程中，將小量五水合物，即按倍半水合物的重量計算約0.1％-2％，與倍半水合物(或任何其他晶型)合并并在室溫和攪拌下懸浮在水中直到完全轉(zhuǎn)化為五水合物，通常需要24小時或更長。
除了上文所述的加替沙星的晶型之外，存在有附圖1和2中所述的其他形式，附圖1是各種形式及其轉(zhuǎn)化過程相互關(guān)系的說明圖，附圖2顯示各種晶型的粉末X-射線衍射圖。在附圖1中，顯示了已確定單一結(jié)晶X-射線結(jié)構(gòu)的形式。而且，顯示了晶型的各種平衡和動力學(xué)轉(zhuǎn)化。用“T”指定開始表示通過半固體轉(zhuǎn)化產(chǎn)生的晶型。加替沙星的各種晶型中，直接由水為溶劑結(jié)晶的主要的一個晶型(與通過熔化相或者通過固固轉(zhuǎn)化結(jié)晶的晶型相反)是倍半水合物、六水合物和五水合物。
形成熱力學(xué)最穩(wěn)定的形式對于溶液介導(dǎo)的過程來說是可以合情合理預(yù)期的，并且就將晶型的物理穩(wěn)定性而言，使用最穩(wěn)定的形式優(yōu)于亞穩(wěn)定形式。增加物理穩(wěn)定性將在制劑方面產(chǎn)生另外的優(yōu)勢。
本發(fā)明發(fā)現(xiàn)加替沙星五水合物的優(yōu)良的穩(wěn)定性和溶解特性可用于藥物劑型的配制。加替沙星五水合物可通過濕顆粒法制備片劑的同時，也可按本發(fā)明通過常規(guī)的干顆粒法制備成穩(wěn)定的藥物固體劑型。對五水合物形式穩(wěn)定性的研究表明在惡劣的溫度和濕度條件下未顯示形成改變或其他降解，表明使用五水合物通過干顆粒法制備的片劑有希望是穩(wěn)定的。這些制劑將包括常規(guī)的惰性組分如粘合劑、賦型劑、崩解劑等。這些輔料的例子包括各種淀粉衍生物如預(yù)明膠化的淀粉、羥丙基纖維素、微晶纖維素、羥基乙酸淀粉鈉、硬脂酸鎂、乳糖、甘露糖醇等。
盡管加替沙星五水合物溶解度較低，但也比亞穩(wěn)定的倍半水合物更適合于制備水性劑型。這在商業(yè)上是有意義的，因為加替沙星表明在非胃腸道和口服給藥中都具有極好的功效。配制這些口服制劑作為懸浮劑備用或者包裝成適于在用前以合適量的水懸浮的干燥粉末?？赏ㄟ^本領(lǐng)域已知的任何常規(guī)技術(shù)制備該粉末，但優(yōu)選通過高度均一的結(jié)晶加替沙星五水合物與其他粉末形式的組分混合來配制并將混合物包裝在合適的容器中。用于配制這些制劑的其他組分包括常規(guī)的惰性組分如微晶纖維素、甲基纖維素等合適的甜味劑和/或芳香劑和防腐劑(如果需要時)。配制這些固體口服劑型或適于制備懸浮液的干制劑，使得它們含有有效劑量的加替沙星。一般來說，固體劑型打算含有200mg或400mg的加替沙星。適于口服的懸浮液制劑含有類似的劑量。
會理解在本發(fā)明的實施過程中，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在不脫離上述本發(fā)明的范圍和精神實質(zhì)的基礎(chǔ)上產(chǎn)生各種其他實施方案和修飾是顯而易見的并且是容易進(jìn)行的。因此，不打算將本文所附的權(quán)利要求的范圍限定到上文所述的具體實例中，而是由包含屬于本發(fā)明可專利的新穎性的所有特征構(gòu)成權(quán)利要求，包括相關(guān)領(lǐng)域技術(shù)人員會按等同處理的所有特征和實施方案。參考下列實驗工作進(jìn)一步描述本發(fā)明。
實施例1加替沙星五水合物的制備由加替沙星的任何其他晶型于室溫下在水中平衡自主形成五水合物結(jié)晶。1g按美國專利5880283所述方法制備的加替沙星半水合物樣品被懸浮在5ml水中并在室溫下攪拌24小時。懸浮液經(jīng)輕輕抽吸過濾并在抽吸下不完全干燥2小時。所得餅狀物在流通空氣中于環(huán)境壓力、穩(wěn)定和濕度下進(jìn)一步干燥16小時。最終產(chǎn)物經(jīng)粉末X一射線衍射(附圖3)、差示掃描量熱法(附圖4)、熱重量分析法(附圖5)和KF滴定法分析來確定為加替沙星的物水合物晶型。
圖3顯示加替沙星五水合物的粉末X-衍射圖。
圖4是加替沙星五水合物的差示掃描量熱法分析。
圖5是加替沙星五水合物的熱重量法分析。
實施例2加替沙星五水合物的大規(guī)模生產(chǎn)在裝有0.01ml水的乳缽中用研杵研磨9.5mg按實施例1制備的加替沙星五水合物并以0.1ml水轉(zhuǎn)移到包含1.10g加替沙星倍半水合物的燒瓶中。按美國專利5880283制備加替沙星倍半水合物。加入1ml水并在室溫下將混合物攪拌1小時。顯微觀察揭示倍半水合物長方形片狀特征部分轉(zhuǎn)化五水合物的針狀特征。用1ml水稀釋晶種混合物(已經(jīng)變得很稠以致于不能流動)并加到599g加替沙星倍半水合物的600ml水懸浮液中。再加入1800ml的水并在室溫下將混合物輕輕攪拌64小時。顯微觀察顯示僅為針狀結(jié)晶，通常為1×40到3×75微米。輕輕抽吸過濾混合物并通過連續(xù)運轉(zhuǎn)抽吸在漏斗中不完全干燥23小時。將所得餅狀物(它與乳酪一致)切片并在流通空氣中于室溫和RH50-60％下干燥28小時。固體(679g)過20目篩以產(chǎn)生666g粉末。在環(huán)境條件下進(jìn)一步干燥使其不再失重。通過KF滴定，最終產(chǎn)物具有19.4％的水分，與五水合物的預(yù)期值一致(計算值為19.3％)。粉末X-射線衍射確證產(chǎn)物為加替沙星五水合物。熱重量分析法和差示掃描量熱法也確證產(chǎn)物為五水合物形式。
實施例3用于懸浮液的加替沙星五水合物100mg粉末的典型組合物通過以所述量組合下列組分制備用于口服懸浮液的加替沙星五水合物
*相當(dāng)于100mg加替沙星/5g懸浮液AvicelRC-591購自FMC公司Methocel A4M Premium購自Dow化學(xué)公司按給出的順序加入組分并輕輕混合。將所得混合物密封在合適的容器中。使用時，將所述混合物與3.8g水合并搖勻產(chǎn)生懸浮液。
實施例4
加替沙星五水合物400mg片劑的典型組合物
*相當(dāng)于400mg加替沙星
權(quán)利要求
1.下式所示的結(jié)晶加替沙星五水合物 并且其特征在于單一結(jié)晶參數(shù)約等于晶格維度a＝9.339(1)埃 α＝106.55(2)度b＝13.556(3)埃 β＝91.93(1)度c＝9.269(1)埃 γ＝100.44(1)度v＝1101.7(7)立方?？臻g群Plbar三斜晶系分子/單位晶格＝2密度(計算值)(g/cm3)＝1.403。
2.權(quán)利要求1的結(jié)晶加替沙星五水合物，就加替沙星的其他晶型而言，其是高度均一的。
3.權(quán)利要求2的結(jié)晶加替沙星五水合物，含有通過粉末X-射線衍射技術(shù)不可檢測量的所述其他加替沙星晶型。
4.一種制備高度均一的結(jié)晶加替沙星五水合物的方法，該方法包括在水中于室溫下平衡任何結(jié)晶形式的加替沙星直到形成高度均一的加替沙星五水合物。
5.權(quán)利要求4的方法，其中在加替沙星的水懸浮液中加入結(jié)晶加替沙星五水合物的晶種。
6.一種藥物組合物，其中含有作為活性組分的一定量的權(quán)利要求2的結(jié)晶加替沙星五水合物和一種或多種可藥用載體、賦型劑或稀釋劑。
7.權(quán)利要求6的藥物組合物，其中所述劑型是用于口服給藥的固體劑型。
8.權(quán)利要求6的藥物組合物，其中所述組合物是打算懸浮在水中用于口服給藥的粉末。
9.權(quán)利要求6的藥物組合物，其中所述組合物是備用的用于口服給藥的水懸浮液。
10.一種治療感染的方法，該方法包括給予需要治療的哺乳動物有效量的權(quán)利要求2的加替沙星五水合物。
11.權(quán)利要求10的方法，其中結(jié)晶加替沙星五水合物經(jīng)非胃腸道給藥。
12.權(quán)利要求10的方法，其中結(jié)晶加替沙星五水合物口服給藥。
全文摘要
本發(fā)明提供式(I)所示的結(jié)晶加替沙星五水合物，就其其他晶型而言，本發(fā)明晶型具有高度均一形式。
文檔編號A61K31/496GK1511035SQ01818780
公開日2004年7月7日 申請日期2001年8月21日 優(yōu)先權(quán)日2000年9月13日
發(fā)明者K·S·拉哈文, S·A·拉納迪夫, J·Z·古古塔斯, J·D·迪馬科, W·L·帕克, M·達(dá)維多維奇, A·紐曼, K S 拉哈文, 古古塔斯, 帕克, 拉納迪夫, 轡, 迪馬科 申請人:布里斯托爾-邁爾斯斯奎布公司