專利名稱：具有抗過敏癥效果的方法和制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備具有抗過敏癥效果的制劑，更具體為證明能有效地用于治療性和預(yù)防性緩解與過敏性鼻炎和哮喘病，如鍛煉導(dǎo)致的支氣管哮喘或?qū)夤茏枞灾夤芟⑦^敏性結(jié)膜炎、蕁麻疹和其它類型的過敏疾病或病癥相關(guān)的制劑的方法。該制劑是一種天然治愈的藥物，其本身可以用于藥物治療并可以作為鼻用噴霧劑給藥，或通過在導(dǎo)氣管中吸入噴霧劑或散劑而給藥。還可以將該制劑制備用于眼或皮膚或粘膜給藥。還可以將該制劑加到多種食物中。已表明該制劑提供對過敏癥的良好治療和預(yù)防效果。
令人驚奇的是，已表明可以從植物中提取某些具有抗不同過敏癥，包括上導(dǎo)氣管哮喘癥的良好效果的物質(zhì)。
還已表明根據(jù)本發(fā)明制備的制劑具有快速發(fā)生和延時(shí)的效果。重要的是，完全可以在兩分鐘內(nèi)獲得該效果。該治療效果在制劑給藥后保持相當(dāng)一段時(shí)間。
與此相關(guān)的植物是某些蒿屬(Artemisia)物種，特別是Artemisiaabrotanum(青蒿)和其它含印蒿酮的植物、A.pallens、A.lerchiana、A.thuscula、A.rehan、波斯蒿(A.persica)、A.glabella和一枝蒿(A.rupestris)，以及馬纓丹(Lantana camara)和普通菊蒿(Tanacetumvulgare)。還可以由具有解痙活性的其它植物如百里香(Thymusvulgaris)或甘菊(Chamomilla recutita)的提取物代替該提取物的一部分。
在此制劑的制備中出現(xiàn)某些問題。以前常用的方法是將植物干燥，并由此干燥的植物制備提取物。但這在本發(fā)明的情況下是不行的。還已表明植物必須較嫩且該制劑由在五月-七月期間收割(在斯堪的納維亞氣候)的新鮮植物制備。晚收割的植物木質(zhì)生長，變得難以提取植物得到目標(biāo)制劑，且它產(chǎn)生苦味。這是由以下事實(shí)決定的新鮮植物的綠色物質(zhì)中香精油的含量高于干燥植物的綠色物質(zhì)中香精油的含量，新鮮的綠色物質(zhì)中不同香精油的組成與木質(zhì)更多的植物的香精油的組成不同。在生長過程中，存在不利于此目的的香精油部分的變化。香精油的總量是相對恒定的，但有價(jià)值的油成分印蒿酮的含量減少而1.8-桉油醇的含量增加。已嘗試使用桉葉油作為制劑的油部分，桉葉油包含高含量的1.8-桉油醇，它是晚夏期間青蒿油中的主要成分。已表明這種制劑是勉強(qiáng)有效的?？梢源_定的是，油成分印蒿酮的存在反而大大改善制劑的活性。雖然具有高含量的印蒿酮的青蒿制劑在2分鐘內(nèi)提供完全的效果，但其中的油被桉葉油代替的對應(yīng)的產(chǎn)品僅表現(xiàn)出大約50％的效果。還進(jìn)行了試驗(yàn)，其中香精油部分完全被印蒿酮代替。
還表明單獨(dú)的植物的綠色物質(zhì)的提取物不提供目標(biāo)結(jié)果，而且僅提取和使用植物的香精油不提供目標(biāo)結(jié)果。相反，如果先通過蒸汽蒸餾從植物中分離植物的香精油，借此用醇提取殘余的綠色物質(zhì)，并將香精油和醇提取物混合，則得到一種有效的產(chǎn)品。
100g無根全植物青蒿的干燥植物原料包含以下黃酮醇7mg紫花牡荊素5mg矢車菊糖甙(Centaureidin)5mg槲皮甙3.4-二甲醚5mg槲皮素3.7-二甲醚已試驗(yàn)了上述制劑的多種變型，且已表明黃酮醇的含量可以在一定的范圍內(nèi)變化，即使上述的值被認(rèn)為提供最佳效果紫花牡荊素 1-8mg矢車菊糖甙(Centaureidin)1-7mg槲皮素3.4-二甲醚0.5-8mg槲皮素3.7-二甲醚0.5-8mg并不清楚為何加到殘留綠色物質(zhì)的醇提取物的香精油制劑獲得良好效果，但以下是假設(shè)-植物含有黃酮醇甙且植物的黃酮醇部分可能需要脫糖基化以活化；
-在早夏收割的得自嫩小植物的油部分的活性比較晚收割的植物的油的活性更大；-應(yīng)該由新鮮的綠色物質(zhì)制備制劑，因?yàn)橹参锏挠筒糠趾袚]發(fā)性成分，此揮發(fā)性成分在植物干燥時(shí)損失；-在油部分和黃酮醇部分之間存在協(xié)同作用；-可能香精油預(yù)備粘膜以使黃酮醇可以進(jìn)入細(xì)胞，借此誘導(dǎo)它們的作用。
優(yōu)選的油含量為0.2ml-0.0005ml/20ml產(chǎn)物。
制劑生產(chǎn)中的另一個(gè)問題是大部分的實(shí)際蒿屬(Artemisia)物種，如青蒿不能通過種子栽培來培養(yǎng)，但可以通過剪切育種來培養(yǎng)。但是，這產(chǎn)生的優(yōu)點(diǎn)是生長的物質(zhì)是具有確定的化學(xué)組成的所謂的化學(xué)型的克隆。選擇特定的克隆并用于臨床試驗(yàn)。這種克隆在瑞士氣候條件下生長時(shí)不產(chǎn)生側(cè)柏酮。
在初步臨床實(shí)驗(yàn)研究中，使7名受試人接觸馬毛和貓，觀察到的過敏癥是粘膜腫脹和流鼻涕。施用根據(jù)上述制備的制劑1.在用過敏原，如狗和貓的過敏原刺激之前，沒有觀察到過敏癥；2.在用馬毛刺激過敏癥之后，鼻炎和流鼻涕的癥狀在兩分鐘內(nèi)消失；3.在鍛煉導(dǎo)致的哮喘癥，如由長距離跑步導(dǎo)致的癥狀的患者中，在5-8分鐘內(nèi)癥狀消失和受試者沒有癥狀；4.對于來自眼的過敏癥，所謂的結(jié)膜炎患者，這些癥狀也在相同的時(shí)間范圍內(nèi)消失；5.在粘膜炎如嘴唇腫痛或其它炎癥如齒齦炎的患者中，發(fā)生實(shí)質(zhì)性的癥狀緩解。
在所有情況下，在該初步研究中快速地獲得完全的效果而沒有留下任何癥狀?？赡苤赋龅膬H有的副作用是在噴該制劑時(shí)鼻中有短暫且輕微的刺痛。
本發(fā)明制劑的最重要的應(yīng)用領(lǐng)域可以考慮為鍛煉導(dǎo)致的哮喘、過敏性鼻炎、過敏性結(jié)膜炎和蕁麻疹。對于這些疾病或病癥，該制劑本身可以非常良好地用于藥物治療。該制劑還可以用于治療性和預(yù)防性控制上述的不同病癥。已證明該制劑對來自多種不同類型的昆蟲如蚊子、蠅子、黃蜂、蜜蜂、牛虻等的昆蟲叮咬刺痛具有良好的效果。
在多項(xiàng)科學(xué)研究中證明了植物的化學(xué)組成。因此，植物含有表現(xiàn)出體外解痙效果的黃酮醇和萜烯如桉油醇(抗菌和粘液溶解化合物)以及印蒿酮。上述的研究代表第一試驗(yàn)，其中制劑已用于體內(nèi)抗過敏癥，并用于局部(local或topical)藥物制劑。
黃酮醇代表一組明確定義的所謂第二代謝物，在大部分的植物中發(fā)現(xiàn)它們。黃酮醇在羥基數(shù)量和甲基化程度方面表現(xiàn)出變化。在植物中，存在的黃酮醇與糖分子結(jié)合，但這些產(chǎn)物在提取過程中水解釋放出游離的黃酮醇。
來自青蒿的黃酮醇可以導(dǎo)致顯著的治療效果。其它蒿屬(Artemisia)物種可能含有不同于來自青蒿的另外的黃酮醇。例如，已知來自洋蔥的黃酮醇可能抑制組胺的釋放，這可能加重多種過敏性疾病中的癥狀。
重要的是，青蒿提取物中的黃酮醇部分本身不導(dǎo)致任何明顯的過敏癥治療效果，雖然這些制劑可能具有解痙活性。而且，青蒿油和直接提取的新鮮的綠色物質(zhì)的組合不具有抗過敏效果，而由干燥綠色物質(zhì)和來自干燥植物的青蒿油制備的制劑也不導(dǎo)致過敏癥治療效果。但是，與其中的印蒿酮為主要成分的油部分如桉葉油組合的新鮮的綠色物質(zhì)的提取物表現(xiàn)出微弱的效果，沒有達(dá)到青蒿的綠色物質(zhì)的醇提取物和青蒿油的組合的治療性能的程度。已表明，來自A.thuscula的香精油表現(xiàn)對幾內(nèi)亞豬的導(dǎo)氣管的解痙效果。這種效果依賴于制劑中印蒿酮的含量。
在附圖(唯一的圖)中，顯示了由蒿屬(Artemisia)物種如A.abrotanum(青蒿)制備具有抗過敏癥效果的制劑的方法流程圖。該方法包括7步連續(xù)的步驟。
步驟1.在水中蒸煮新鮮的青蒿，優(yōu)選在六月或七月(在斯堪的納維亞氣候下)收割的新鮮青蒿。蒸餾水和某些揮發(fā)性油，如附圖中的箭頭標(biāo)記。
步驟2.濃縮水蒸汽和油，由此使香精油分離并收集作隨后的應(yīng)用。
步驟3.在水中蒸煮步驟1的預(yù)蒸煮綠色物質(zhì)5-60分鐘。通過這種蒸煮，組合物發(fā)生化學(xué)變化，而植物中存在的黃酮醇甙水解成游離的黃酮醇和糖。
步驟4.將綠色物質(zhì)干燥，然后用醇提取。將游離的黃酮醇溶于醇提取物。
步驟5.在此步驟中，將在步驟2中分離和收集的香精油混入來自步驟4的醇提取物。
步驟6.在水中將來自步驟2的香精油和來自步驟4的醇提取物的混合物稀釋至含量為大約25％，由此獲得最終產(chǎn)物。較低的醇含量降低油的溶解度，而較高的醇含量刺激粘膜。
步驟7.進(jìn)一步處理來自步驟6的產(chǎn)物以提供適宜的制劑，如用于局部應(yīng)用的制劑，然后將其裝在適宜的包裝如噴霧容器中，以能夠?qū)⒅苿﹪娙氡腔蜓屎?，將其用作滴眼液或?qū)⑵渚植繎?yīng)用于皮膚、粘膜或牙齒，或可選擇地用作食物或其它產(chǎn)品的添加劑。
在以下的實(shí)施例中，使用三種不同的提取物FI，含有8mg紫花牡荊素、7mg矢車菊糖甙(Centaureidin)、8mg槲皮素3.4-二甲醚和8mg槲皮素3.7-二甲醚的濃縮提取物；提取物F2，它是用24％乙醇進(jìn)行1∶4稀釋的提取物F1；提取物F3，它是用24％乙醇進(jìn)行1∶10稀釋的提取物F1。
實(shí)施例實(shí)施例1.婦女，45歲，護(hù)士?；颊呋加性谏眢w用力(慢跑)條件下的支氣管哮喘?；颊呤褂靡环N根據(jù)本發(fā)明的提取物F1(而不是特布他林(Bricanyl，Draco)的制劑。該制劑包含0.1ml香精油每20ml醇。在2分鐘內(nèi)達(dá)到完全效果。
實(shí)施例2.相同的患者使用一種制劑，含有0.2ml香精油/20ml醇的提取物F1。在2分鐘內(nèi)獲得完全效果，在不同試驗(yàn)下比實(shí)施例1稍好或不比它好。
實(shí)施例3.相同的患者使用一種制劑，含有0.05ml香精油/20ml醇的提取物F1獲得比實(shí)施例1和2稍低的效果。
實(shí)施例4.相同的患者使用一種制劑，含有0.05ml香精油/20ml醇的提取物F1。獲得比實(shí)施例1和2稍低的效果。
實(shí)施例5.男性，48歲，地方衛(wèi)生官員，對貓、狗、花粉和馬過敏，患有在身體用力條件下(慢跑)的支氣管哮喘。用過敏性試劑刺激，然后在氣喘發(fā)作后使用根據(jù)本發(fā)明的過敏噴霧劑。該噴霧劑包含0.1ml香精油/20ml醇，提取物F1?；颊咴?分鐘內(nèi)沒有癥狀。
實(shí)施例6.用包含0.1ml香精油/20ml醇的提取物F2的本發(fā)明的噴霧劑治療與實(shí)施例5相同的患者。癥狀減少，但患者在2分鐘內(nèi)沒有完全治愈。
實(shí)施例7.用包含0.1ml香精油/20ml醇的提取物F3的本發(fā)明的噴霧劑治療與實(shí)施例5和6相同的患者。5分鐘內(nèi)實(shí)現(xiàn)一定的疼痛減少，但患者沒有完全治愈。
實(shí)施例8.在用過敏原刺激之前5分鐘，給實(shí)施例5-7中的相同的人施用實(shí)施例5中的相同制劑以用于預(yù)防目的。用馬毛和貓進(jìn)行刺激。沒有癥狀發(fā)生。
實(shí)施例9.男性農(nóng)場主，54歲，在與來自豬棚的干草和毛接觸時(shí)患過敏性鼻炎和眼瘙癢癥。給他施用根據(jù)本發(fā)明的制劑而不是特布他林。施用一種包含0.05ml的香精油/20ml的醇提取物F1用于預(yù)防目的。2分鐘內(nèi)沒有發(fā)生問題。
實(shí)施例10.給相同的患者施用含有0.05ml本發(fā)明的香精油/20ml醇提取物F3。在5分鐘內(nèi)發(fā)生輕微的問題。
因此以上的實(shí)施例表明油的最高含量應(yīng)該高于0.2ml/20ml產(chǎn)品，而最低值應(yīng)該不小于0.0005ml/20ml產(chǎn)品。
以上還表明，黃酮醇的最低和最高含量對于紫花牡荊素為1-8mg，對于矢車菊糖甙(Centaureidin)為1-7mg，對于槲皮素3.4-二甲醚為0.5-8mg，對于槲皮素3.7-二甲醚為0.5-8mg。
流程

圖1在水中蒸煮新鮮的生物質(zhì)2. 濃縮。收集香精油，棄去水相。
3. 蒸煮殘留綠色物質(zhì)。干燥。
4. 用醇提取干燥生物質(zhì)。
6. 稀釋油/提取物混合物。
7. 包裝。
權(quán)利要求
1.一種制備具有抗過敏癥效果的制劑，更具體為證明能有效地用于治療性或預(yù)防性緩解或預(yù)防與過敏性鼻炎、哮喘病如支氣管哮喘、過敏性結(jié)膜炎、蕁麻疹、昆蟲或植物刺痛和其它過敏癥有關(guān)的癥狀的制劑的方法，其特征在于在水中蒸煮新鮮的、新收割的蒿屬(Artemisia)物種植物(1)，由此蒸出水蒸汽和揮發(fā)性香精油，收集該油(2)，在水中加熱殘留綠色物質(zhì)以水解化學(xué)成分(3)，并提取植物中存在的化學(xué)成分，用醇提取該成分(4)，并將其與通過蒸汽蒸餾得到的香精油混合。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于將從第一蒸煮過程(1)得到的水蒸汽和蒸發(fā)的香精油濃縮(2)，從中分離已收集在水上層的油。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其特征在于殘留綠色物質(zhì)的第二蒸煮(3)是在這樣的條件進(jìn)行的植物中存在的黃酮醇甙裂解和脫糖基化為游離黃酮醇，用醇提取該游離黃酮醇(4)。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其特征在于進(jìn)行醇提取以從綠色物質(zhì)中提取非揮發(fā)性物質(zhì)。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求之任一方法，其特征在于蒿屬(Artemisia)物種為青蒿(A.abrotanum)或另一種含印蒿酮的植物如印蒿(A.davana)、A.pallens、A.lerchiana、A.thuscula、A.rehan、波斯蒿(A.persica)、A.glabella、一枝蒿(A.rupestris)、馬纓丹(Lantana camara)和普通菊蒿(Tanacetum vulgare)，且含醇提取物可以被其它具有解痙活性的植物如百里香(Thymus vulgaris)或甘菊(Chamomilla recutita)代替。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求之任一方法，其特征在于將醇提取物(4)和收集的香精油的混合物(5)稀釋到醇含量為0-40％，優(yōu)選大約25％。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其特征在于將醇提取物(4)和收集的香精油(2)的稀混合物加工并包裝成一種鼻或咽喉噴霧劑或散劑，或者作為一種用于眼或皮膚、粘膜或牙齒的局部組合物，或者用作其它給藥產(chǎn)品的添加劑。
8.一種具有抗過敏癥效果并根據(jù)前述權(quán)利要求之任一項(xiàng)方法制備的制劑，其特征在于該制劑得自新鮮的、新收割的植物，包括蒿屬(Artemisia)物種，特別是Artemisia abrotanum(青蒿)，或者其它含印蒿酮的植物如印蒿(A.davana)、A、palles、A.lerchiana、A.thuscula、A.rehan、波斯蒿(A.persica)、A.glabella、一枝蒿(A.rupestris)、馬纓丹(Lantana camara)和普通菊蒿(Tanacetum vulgare)，并包含在第一加工步驟中從植物中蒸發(fā)出的揮發(fā)性香精油和在第二加工步驟中提取的黃酮醇的混合物，或者其中用來自其它具有解痙或抗過敏性能的植物的物質(zhì)代替乙醇提取物。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的制劑，其特征在于該制劑還包含印蒿酮和至少若干份桉油醇。
10.根據(jù)權(quán)利要求8或9的制劑，其特征在于該源植物由Artemisiaabrotanum(青蒿)或其它含印蒿酮的植物組成。
全文摘要
一種制備具有抗過敏癥效果的制劑，更具體為證明能有效地用于治療性和預(yù)防性緩解或預(yù)防與過敏性鼻炎、哮喘癥和其它過敏癥如過敏性結(jié)膜炎、蕁麻疹或者昆蟲或植物刺痛有關(guān)的癥狀的制劑的方法，其中在水中蒸煮新鮮的、新收割的蒿屬(Artemisia)物種植物或其它含印蒿酮的植物(1)，由此蒸出水蒸汽和揮發(fā)性香精油，收集該油(2)，在水中加熱殘留綠色物質(zhì)以水解化學(xué)成分(3)，用醇提取該化學(xué)成分(4)并與前面提取的香精油混合。醇提取物可以換成另一種含解痙或抗過敏成分的植物(如百里香或白花母菊)的提取物。本發(fā)明還涉及根據(jù)該方法制備的制劑。
文檔編號A61K36/282GK1476331SQ0181927
公開日2004年2月18日 申請日期2001年11月21日 優(yōu)先權(quán)日2000年11月22日
發(fā)明者P-O·倫貝格, P-O 倫貝格, L-O·比約克, 仍伎, T·赫德納, 履, O·斯特納, 嗇 申請人:德努瓦斯特拉股份公司