專(zhuān)利名稱(chēng)：N-(甲基乙基氨基羰基)-4-(3-甲基苯基氨基)-3-吡啶基磺酰胺及環(huán)狀低聚糖的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及釋放性得以增加的N-(1-甲基乙基氨基羰基)-4-(3-甲基苯基氨基)-3-吡啶基磺酰胺(在本文中還按其通用名，稱(chēng)作“托拉塞米”)及環(huán)狀低聚糖的組合物，本發(fā)明還涉及此組合物的制備方法，含有此組合物的藥物形式以及其用途。
作為髓袢的利尿劑，其在治療血栓形成、心絞痛、氣喘、高血壓、腎病性水腫、肺水腫、原發(fā)性和繼發(fā)性醛固酮增多癥、巴特綜合征、腫瘤、青光眼、眼內(nèi)壓降低、急性或慢性支氣管炎，治療因創(chuàng)傷、局部缺血、腦震蕩、轉(zhuǎn)移或癲癇發(fā)作引起的腦水腫和治療因變應(yīng)原引起的鼻感染中，作為預(yù)防與局部缺血相聯(lián)的代謝或離子異常所引起的心臟損傷或心組織損傷的藥劑是有意義的。
公知的是，托拉塞米可以按四種晶體變體多晶形I[ActaCryst.B34，(1978)1304-1310]、多晶形II(Acta Cryst.B34，(1978)2659-2662)、多晶形III(PCT/WO 00/20395)和多晶形V(HR專(zhuān)利申請(qǐng)P 20000328A)以及一種無(wú)定形變體(HR專(zhuān)利申請(qǐng)P20000162A)的形式存在。
托拉塞米的變體(多晶形I-V)疏水性很強(qiáng)并且事實(shí)上不溶于水。托拉塞米的非常差的水溶性和潤(rùn)濕性是在制備具有良好溶解性和均一生物利用率的藥物制劑方面存在的問(wèn)題。
很多領(lǐng)域中都存在增加水溶性差的活性物質(zhì)的溶解速率的問(wèn)題，其范圍從植物藥劑至殺蟲(chóng)劑，總的來(lái)說(shuō)，包括使用生物活性物質(zhì)的所有領(lǐng)域。
溶解速率由活性物質(zhì)的物化性質(zhì)所決定，特別是由其在水中的溶解性所決定。由此，活性物質(zhì)的溶解速率在物質(zhì)的吸收過(guò)程和治療活性中是限制性因素。此外，在藥物制劑中形成活性物質(zhì)的崩解產(chǎn)物還會(huì)引起不同的負(fù)效應(yīng)。因此，通過(guò)制備適宜的制劑來(lái)達(dá)到溶解性和穩(wěn)定性的增加，便可以增加活性物質(zhì)的效力。在制藥領(lǐng)域中，溶解性差的活性物質(zhì)，其溶解速率和穩(wěn)定性的增加，可通過(guò)各種方法來(lái)解決，例如通過(guò)微粉化；通過(guò)制備無(wú)定形物、籠形物；通過(guò)化學(xué)改性；通過(guò)pH調(diào)節(jié)，并且經(jīng)常是通過(guò)制備活性物質(zhì)與生理學(xué)適宜的添加劑的固體組合物，使得可以實(shí)現(xiàn)活性物質(zhì)的合意的物化轉(zhuǎn)變，即改進(jìn)活性物質(zhì)的溶解速率和潤(rùn)濕性。作為生理學(xué)適宜的添加劑，通常使用例如聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素和使用得愈來(lái)愈多的環(huán)糊精，其是可商購(gòu)獲得的由6、7和8個(gè)相連的吡喃葡萄糖單元組成的環(huán)狀低聚糖(α-、β-和γ-環(huán)糊精及它們的衍生物)。
固體組合物活性物質(zhì)/生理學(xué)適宜的添加劑可以通過(guò)共混、混煉、沉淀、蒸發(fā)、凍干、噴霧干燥和熔融來(lái)制備。
環(huán)糊精的特性是公知的并且在期刊中有詳細(xì)的描述[SzejtliJ.，環(huán)糊精技術(shù)(1988)Kluwer Academic Publishers，Dordrecht；Szejtli J.，藥物制劑中的環(huán)糊精第I部分，Pharm.Techn.Int.3(1991)15-22；Szejtli J.，藥物制劑中的環(huán)糊精第II部分，Pharm.Tcehn.Int.3(3)(1991)16-24；T.Loftson，β-環(huán)糊精的藥物應(yīng)用，Pharm.Techn。Eur.11(1999)20；W.Saenger，研究和工業(yè)中的環(huán)糊精包含化合物，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.19(1980)344]。
環(huán)糊精的特征是其分子形狀呈圓筒形式。在圓筒內(nèi)部，是疏水性的分子內(nèi)空腔，而外側(cè)是親水性的。分子內(nèi)空腔的這種疏水特性能夠允許其它分子或分子的一部分(稱(chēng)作“客體”分子)進(jìn)入該主體分子中，形成包合配合物。
包合配合物(inclusion complex)可以通過(guò)許多力來(lái)穩(wěn)定，也包括范德華吸引力和氫鍵。相應(yīng)“客體”分子被環(huán)糊精所包合配合(inclusion complexing)，可以導(dǎo)致“客體”分子的性能發(fā)生很多物化變化。熔點(diǎn)被改變，包合配合物的IR光譜和X-射線(xiàn)粉末衍射圖相對(duì)地不同于純“客體”分子或者“主體”分子和“客體”分子的簡(jiǎn)單(沒(méi)有配合的)混合物。借助于環(huán)糊精包合配合物，水不溶性的“客體”分子變得較可溶。在很多情形中，化學(xué)不穩(wěn)定的化合物是通過(guò)包合配合技術(shù)來(lái)穩(wěn)定化的。由于被環(huán)糊精包合配合而使“客體”分子的物化性質(zhì)發(fā)生的所說(shuō)的變化，證明環(huán)糊精包合配合物是固態(tài)“客體”分子的獨(dú)特形式。
雖然通過(guò)制備固體組合物活性物質(zhì)/生理學(xué)適宜的添加劑，在許多溶解性差的藥物活性物質(zhì)中發(fā)現(xiàn)溶解速率有所增加，但這并不能作為一個(gè)規(guī)則來(lái)接受。即，對(duì)每種活性物質(zhì)和生理學(xué)適宜的添加劑來(lái)說(shuō)，必須要建立何種制備方法、生理學(xué)適宜的添加劑和活性物質(zhì)/生理學(xué)適宜的添加劑摩爾比、溶劑、時(shí)間、制備溫度等能夠使固體組合物達(dá)到合意的活性物質(zhì)溶解速率。
從專(zhuān)利以及文獻(xiàn)中已知有很多環(huán)糊精與各種藥物活性物質(zhì)的固體組合物，這里僅提及以下一些實(shí)例。
M.I.La Rotonda等比較了非甾族抗炎藥物尼美舒利和β-環(huán)糊精(摩爾比1∶1)的固體組合物，其通過(guò)物理共混、蒸發(fā)、凍干、噴霧干燥和捏和來(lái)制備，并且報(bào)導(dǎo)了溶解速率取決于各固體組合物的物化性質(zhì)。與單獨(dú)的尼美舒利相比，固體組合物中的尼美舒利的溶解明顯加速并且通過(guò)凍干和噴霧干燥獲得的固體組合物表現(xiàn)出是尼美舒利溶解的最快形式[S.T.P.Pharma Sci.10(2000)157]。
P.R.Vavia等也比較了尼美舒利與β-環(huán)糊精和HP-β-環(huán)糊精按摩爾比1∶1的固體組合物(物理混合物和凍干物)。正如作者所陳述的，與物理混合物相比，通過(guò)凍干制備的包合配合物可增加尼美舒利的溶解，特別是通過(guò)包合配合物尼美舒利/HP-β-環(huán)糊精，達(dá)到明顯較高的溶解[Drug Develop.Ind.Pharm.25(1999)543]。
J.R.Mayano等通過(guò)物理混合、噴霧干燥和捏和制備了藥物去甲羥安定與β-環(huán)糊精按摩爾比1∶1和1∶2的固體組合物，并且與單獨(dú)的去甲羥安定相比，所有的固體組合物都加速了去甲羥安定的溶解。當(dāng)是物理混合物的時(shí)候，兩種摩爾比的去甲羥安定/β-環(huán)糊精都對(duì)去甲羥安定的溶解顯出相同的影響，而通過(guò)捏和和噴霧干燥制備的摩爾比1∶2的固體組合物相比于摩爾比1∶1的固體組合物，相當(dāng)大地加速了去甲羥安定的溶解[Int.J.Pharm.114(1995)95]。
此外，M.Guyot等制備了藥物諾氟沙星與β-環(huán)糊精和HP-β-環(huán)糊精按摩爾比1∶1和1∶2的物理混合物和包合配合物。物理混合物以及包合配合物與單獨(dú)的諾氟沙星相比都明顯增加了溶解性。沒(méi)有發(fā)現(xiàn)摩爾比對(duì)溶解性有什么影響[Int.J.Pharm.123(1995)53]。
除此之外，M.Pedersen等陳述了抗菌劑咪康唑和β-環(huán)糊精按摩爾比1∶2的物理混合物，相比于與β-環(huán)糊精的包合配合物，顯出更快的溶解性[Drug Develop.Ind.Pharm.25(1999)1241]。
在US專(zhuān)利5,849,329中，作者保護(hù)了一種具有受控溶解性的藥物組合物的制備方法，該組合物通過(guò)將活性物質(zhì)、特別是還與α-、β-、γ-和HP-β-環(huán)糊精及其衍生物研磨或干混來(lái)制備。作為活性物質(zhì)，可以是萘醌腙、丁苯哌丁醇、卡馬西平、格列齊特、格列本脲、聯(lián)苯芐唑以及硝苯地平、地西泮和酮洛芬。
在US專(zhuān)利5,449,521中，作者保護(hù)了藥物組合物，其中含有灰黃霉素、吡羅昔康、雙醋瑞因、地爾硫卓、醋酸甲地孕酮、硝苯地平、尼麥角林、酮洛芬、萘普生、雙氯酚酸鈉、布洛芬、勞拉西泮、去甲羥安定作為活性物質(zhì)，尤其還含有交聯(lián)聚合的環(huán)糊精。所提及的藥物組合物通過(guò)將活性物質(zhì)和適宜的添加劑在用溶劑或溶劑混合物的蒸氣所飽和的碾磨機(jī)中研磨來(lái)制備。
另外，在US專(zhuān)利5,010,064中，作者保護(hù)了一種雙嘧達(dá)莫(dipyrimidole)和β-環(huán)糊精(摩爾比為1∶1至1∶12)的包合配合物，而在US專(zhuān)利5,019,563中，保護(hù)了一種布洛芬鈉鹽與β-環(huán)糊精(摩爾比1∶0.2至1∶0.75)的配合物。
此外，在US專(zhuān)利5,674,854中，作者描述并保護(hù)了雙氯芬酸的藥學(xué)適宜的鹽和β-環(huán)糊精(摩爾比1∶1)的制劑和包合配合物，并且在US專(zhuān)利5,744,165中，作者保護(hù)了尼美舒利的堿金屬和堿土金屬鹽與α-、β-和γ-環(huán)糊精及其衍生物的包合配合物。
在公開(kāi)的專(zhuān)利中請(qǐng)WO 93/00097中，作者要求保護(hù)一種穩(wěn)定的藥物制劑，其含有托拉塞米或其鹽和添加劑，所說(shuō)的添加劑諸如羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(sodium-croscarmellose)、交聚維酮(cros-povidone)、羧甲基纖維素鈣、低級(jí)取代的羥丙基纖維素、改性淀粉等。其中沒(méi)有提及環(huán)糊精。
首先，本發(fā)明涉及托拉塞米的變體I、II、III、IV或V與環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物或者托拉塞米的變體I、II、III、IV和V的任何混合物與環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物的生理學(xué)適宜的物理混合物。
物理混合物中所含的環(huán)糊精是α-、β-和γ-環(huán)糊精及它們的衍生物。α-、β-和γ-環(huán)糊精的適宜的衍生物是它們的醚和混合醚，其中環(huán)糊精的葡糖酐部分(anhydroglucose parts)的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)被以下基團(tuán)所取代C1-6烷基，優(yōu)選甲基、乙基或異丙基；羥基C1-6烷基，優(yōu)選羥乙基或羥丙基或羥丁基；羧基C1-6烷基，優(yōu)選羧甲基或羧乙基；C1-6烷基羰基，優(yōu)選乙酰基；C1-6烷氧基羰基C1-6烷基或羧基-C1-6烷氧基-C1-6烷基，優(yōu)選羧基-甲氧基丙基或羧基-乙氧基丙基；C1-6烷氧基羰基氧基-C1-6烷基，優(yōu)選2-乙酰氧基丙基。特別重要的環(huán)糊精或它們的衍生物是α-、β和γ-環(huán)糊精，2-羥丙基-α-環(huán)糊精，2-羥丙基-β-環(huán)糊精，2-羥丙基-γ-環(huán)糊精，2-羥乙基-β-環(huán)糊精，2-羥乙基-γ-環(huán)糊精，2，6-二甲基-β-環(huán)糊精和(2-羧基甲氧基)-丙基-β-環(huán)糊精。
總的來(lái)說(shuō)，在本發(fā)明的物理混合物中，托拉塞米的變體I-V與環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物的摩爾比范圍可以為1∶0.1至1∶5。
此外，本發(fā)明還涉及前述托拉塞米的變體I-V與環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物的物理混合物的制備方法。在實(shí)踐中，此方法可以按照以下方法來(lái)實(shí)施將托拉塞米的變體I、II、III、IV或V與環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物或者將托拉塞米的變體I、II、III、IV和V的任何混合物與環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物按特定的摩爾比合并，在制藥工業(yè)中常用的研缽或混合器中，在為獲得具有合意托拉塞米溶解速率的混合物所需的溫度下和時(shí)間內(nèi)均化。
根據(jù)本發(fā)明的第一個(gè)目的，本發(fā)明還涉及托拉塞米的變體I、II、III、IV或V與環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物或者托拉塞米的變體I、II、III、IV和V的任何混合物與環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物的生理學(xué)適宜的包合配合物。
包合配合物中所含的環(huán)糊精是α-、β-和γ-環(huán)糊精或它們的衍生物。α-、β-和γ-環(huán)糊精的適宜的衍生物是它們的醚和混合醚，其中環(huán)糊精的葡糖酐部分的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)被以下基團(tuán)所取代C1-6烷基，優(yōu)選甲基、乙基或異丙基；羥基C1-6烷基，優(yōu)選羥乙基或羥丙基或羥丁基；羧基C1-6烷基，優(yōu)選羧甲基或羧乙基；C1-6烷基羰基，優(yōu)選乙?；?；C1-6烷氧基羰基C1-6烷基或羧基-C1-6烷氧基-C1-6烷基，優(yōu)選羧基-甲氧基丙基或羧基-乙氧基丙基；C1-6烷氧基羰基氧基C1-6烷基，優(yōu)選2-乙酰氧基丙基。特別重要的環(huán)糊精或它們的衍生物是α-、β和γ-環(huán)糊精，2-羥丙基-α-環(huán)糊精，2-羥丙基-β-環(huán)糊精，2-羥丙基-γ-環(huán)糊精，2-羥乙基-β-環(huán)糊精，2-羥乙基-γ-環(huán)糊精，2，6-二甲基-β-環(huán)糊精和(2-羧基甲氧基)-丙基-β-環(huán)糊精。
總的來(lái)說(shuō)，在本發(fā)明的包合配合物中，托拉塞米的變體I-V與環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物的摩爾比范圍可以為1∶0.1至1∶5。
此外，本發(fā)明還涉及前述托拉塞米的變體I-V與環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物的包合配合物的制備方法。在實(shí)踐中，此方法可以按照以下方法來(lái)實(shí)施將托拉塞米的變體I、II、III、IV或V或者將托拉塞米的變體I、II、III、IV和V的任何混合物添加到環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物的水溶液中，并且加入或不加入氨水溶液，在為形成包合配合物所需的溫度下和時(shí)間內(nèi)攪拌。待包合配合物形成后，通過(guò)凍干、噴霧干燥、低溫下真空蒸發(fā)或者通過(guò)藥學(xué)領(lǐng)域已知的其它方法除去其中的水分。
根據(jù)本發(fā)明方法制備的托拉塞米的變體I-V與環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物的物理混合物以及托拉塞米的變體I-V與環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物的包合配合物，可以作為適宜的托拉塞米形式，用作利尿劑或用作預(yù)防與局部缺血相聯(lián)的代謝或離子異常所引起的心臟損傷或心組織損傷的藥劑，用作治療血栓形成、心絞痛、氣喘、高血壓、腎病性水腫(nephroedema)、肺水腫、原發(fā)性和繼發(fā)性醛固酮增多癥、巴特綜合征、腫瘤、青光眼、眼內(nèi)壓降低、急性或慢性支氣管炎，治療因創(chuàng)傷、局部缺血、腦震蕩、轉(zhuǎn)移或癲癇發(fā)作引起的腦水腫和治療因變應(yīng)原引起的鼻感染的藥劑。
本發(fā)明還涉及藥物形式，例如片劑、膠囊劑、注射劑或噴霧劑，其中含有托拉塞米的變體I、II、III、IV或V與環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物或者托拉塞米的變體I、II、III、IV和V的任何混合物與環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物的物理混合物或包合配合物作為活性成分，不含任何添加劑或者與一種或多種可藥用添加劑相聯(lián)用，諸如糖、淀粉、淀粉衍生物、纖維素、纖維素衍生物、脫模劑和防粘劑以及可用可不用的調(diào)節(jié)流動(dòng)性用試劑。


圖1顯示了β-環(huán)糊精的DSC曲線(xiàn)。
圖2顯示了托拉塞米的變體I的DSC曲線(xiàn)。
圖3顯示了托拉塞米的變體I和β-環(huán)糊精的物理混合物(摩爾比1∶1)的DSC曲線(xiàn)。
圖4顯示了托拉塞米的變體I和β-環(huán)糊精的包合配合物(摩爾比1∶1)的DSC曲線(xiàn)。
圖5顯示了用KBr記錄的β-環(huán)糊精的IR光譜。
圖6顯示了用KBr記錄的托拉塞米的變體I的IR光譜。
圖7顯示了用KBr記錄的托拉塞米的變體I和β-環(huán)糊精的物理混合物(摩爾比1∶1)的IR光譜。
圖8顯示了用KBr記錄的托拉塞米的變體I和β-環(huán)糊精的包合配合物(摩爾比1∶1)的IR光譜。
圖9顯示了β-環(huán)糊精的X-射線(xiàn)粉末衍射圖(X-ray powderpattern)。
圖10顯示了托拉塞米的變體I的X-射線(xiàn)粉末衍射圖。
圖11顯示了托拉塞米的變體I和β-環(huán)糊精的物理混合物(摩爾比1∶1)的X-射線(xiàn)粉末衍射圖。
圖12顯示了托拉塞米的變體I和β-環(huán)糊精的包合配合物(摩爾比1∶1)的X-射線(xiàn)粉末衍射圖。
本發(fā)明將通過(guò)以下實(shí)施例作非限定性舉例說(shuō)明。
圖3所示的差示掃描量熱法(DSC)曲線(xiàn)中包括有托拉塞米變體I和β-環(huán)糊精的放熱峰。在Perkin-Elmer DSC7型儀器上以25℃/min的加熱速率進(jìn)行DSC分析。
圖7所示的IR光譜中包括有托拉塞米變體I和β-環(huán)糊精的特征峰。在Nicolet，Magna 760型IR分光光度計(jì)上記錄IR光譜，記錄范圍從4000至600cm-1。
代表性的X-射線(xiàn)粉末衍射圖在圖11中顯示，并且在PHILIPSPW 3710型衍射儀上記錄，記錄范圍2θ＝5-40°，使用CuKα射線(xiàn)＝1.541埃。記錄步數(shù)為0.029°并且記錄時(shí)間為1s每步。
測(cè)試本發(fā)明實(shí)施例1制備的托拉塞米變體I和β-環(huán)糊精的物理混合物的活性物質(zhì)在37℃(USP 24)水中的釋放，并且結(jié)果示于下表1中。表1托拉塞米變體I和β-環(huán)糊精(摩爾比1∶1)的物理混合物在水(USP 24)(37℃，50rpm，1000ml)中的托拉塞米的釋放

實(shí)施例3將β-環(huán)糊精(1.81g)溶解于50ml去離子水中并且加入10滴氨水溶液。隨后，將等摩爾量的根據(jù)PCT/WO 00/20395制備的托拉塞米的變體I添加到此溶液中，劇烈攪拌24小時(shí)，然后過(guò)濾并且通過(guò)凍干除去水分。
通過(guò)差示掃描量熱法、IR分析獲得的數(shù)據(jù)和X-射線(xiàn)粉末衍射圖證明，形成了托拉塞米和β-環(huán)糊精的包合配合物。
圖4所示的差示掃描量熱(DSC)曲線(xiàn)中不包括有托拉塞米變體I和β-環(huán)糊精的強(qiáng)特征峰。
圖8所示的IR光譜與圖5和圖6所示的托拉塞米變體I的IR光譜及β-環(huán)糊精的IR光譜完全不同。
圖12中所示的X-射線(xiàn)粉末衍射圖與圖10和11所示的托拉塞米變體I的X-射線(xiàn)粉末衍射圖和β-環(huán)糊精的X-射線(xiàn)粉末衍射圖完全不同。
如此所得樣品的IR光譜與根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例3制備的樣品的IR光譜相同。
權(quán)利要求
1.物理混合物，其特征在于它們含有托拉塞米和環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物。
2.權(quán)利要求1的物理混合物，其特征在于托拉塞米選自變體I、II、III、IV和V或其任何混合物。
3.權(quán)利要求1的物理混合物，其特征在于環(huán)糊精選自α-，β-和γ-環(huán)糊精。
4.權(quán)利要求1的物理混合物，其特征在于環(huán)糊精衍生物選自α-、β-和γ-環(huán)糊精的醚或混合醚，其中環(huán)糊精的葡糖酐部分的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)被以下基團(tuán)所取代C1-6烷基，優(yōu)選甲基、乙基或異丙基；羥基C1-6烷基，優(yōu)選羥乙基或羥丙基或羥丁基；羧基C1-6烷基，優(yōu)選羧甲基或羧乙基；C1-6烷基羰基，優(yōu)選乙?；珻1-6烷氧基羰基C1-6烷基或羧基-C1-6烷氧基-C1-6烷基，優(yōu)選羧基甲氧基丙基或羧基乙氧基丙基；C1-6烷氧基羰基氧基C1-6烷基，優(yōu)選2-乙酰氧基丙基。
5.權(quán)利要求1的物理混合物，其特征在于環(huán)糊精衍生物選自2-羥丙基-α-環(huán)糊精，2-羥丙基-β-環(huán)糊精，2-羥丙基-γ-環(huán)糊精，2-羥乙基-β-環(huán)糊精，2-羥乙基-γ-環(huán)糊精，2，6-二甲基-β-環(huán)糊精和(2-羧基甲氧基)-丙基-β-環(huán)糊精。
6.權(quán)利要求1的物理混合物，其特征在于托拉塞米和環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物的摩爾比為1∶0.1至1∶5。
7.制備權(quán)利要求1的物理混合物的方法，其特征在于將托拉塞米和環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物均化。
8.權(quán)利要求7的物理混合物的制備方法，其特征在于所說(shuō)的均化在研缽或在混合器中進(jìn)行。
9.權(quán)利要求7的物理混合物的制備方法，其特征在于所說(shuō)的混合在10℃至100℃下完成。
10.權(quán)利要求7的物理混合物的制備方法，其特征在于所說(shuō)的混合用0.1小時(shí)至24小時(shí)完成。
11.權(quán)利要求1的物理混合物，其特征在于它們?cè)谥委熝ㄐ纬?、心絞痛、氣喘、高血壓、腎病性水腫、肺水腫、原發(fā)性和繼發(fā)性醛固酮增多癥、巴特綜合征、腫瘤、青光眼、眼內(nèi)壓降低、急性或慢性支氣管炎，治療因創(chuàng)傷、局部缺血、腦震蕩、轉(zhuǎn)移或癲癇發(fā)作引起的腦水腫和治療因變應(yīng)原引起的鼻感染中，用作利尿劑或用作預(yù)防與局部缺血相聯(lián)的代謝或離子異常所引起的心臟損傷或心組織損傷的藥劑。
12.一種藥物形式，其特征在于其含有權(quán)利要求1的物理混合物作為活性物質(zhì)，并與一種或多種可藥用添加劑相聯(lián)用，其中所說(shuō)的可藥用添加劑諸如糖、淀粉、淀粉衍生物、纖維素、纖維素衍生物、脫模劑和防粘劑以及可用可不用的調(diào)節(jié)流動(dòng)性用試劑。
13.權(quán)利要求12的藥物形式，其特征在于其是片劑、膠囊劑、注射劑或噴霧劑。
14.包合配合物，其特征在于它們含有托拉塞米和環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物。
15.權(quán)利要求14的包合配合物，其特征在于環(huán)糊精選自α-，β-和γ-環(huán)糊精。
16.權(quán)利要求14的包合配合物，其特征在于環(huán)糊精衍生物選自α-、β-和γ-環(huán)糊精的醚或混合醚，其中環(huán)糊精的葡糖酐部分的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)被以下基團(tuán)所取代C1-6烷基，優(yōu)選甲基、乙基或異丙基；羥基C1-6烷基，優(yōu)選羥乙基或羥丙基或羥丁基；羧基C1-6烷基，優(yōu)選羧甲基或羧乙基；C1-6烷基羰基，優(yōu)選乙?；?，C1-6烷氧基羰基C1-6烷基或羧基-C1-6烷氧基-C1-6烷基，優(yōu)選羧基甲氧基丙基或羧基乙氧基丙基；C1-6烷氧基羰基氧基-C1-6烷基，優(yōu)選2-乙酰氧基丙基。
17.權(quán)利要求14的包合配合物，其特征在于環(huán)糊精衍生物選自2-羥丙基-α-環(huán)糊精，2-羥丙基-β-環(huán)糊精，2-羥丙基-γ-環(huán)糊精，2-羥乙基-β-環(huán)糊精，2-羥乙基-γ-環(huán)糊精，2，6-二甲基-β-環(huán)糊精和(2-羧基甲氧基)-丙基-β-環(huán)糊精。
18.權(quán)利要求14的包合配合物，其特征在于托拉塞米和環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物的摩爾比為1∶0.1至1∶5。
19.制備權(quán)利要求14的包合配合物的方法，其特征在于將托拉塞米和環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物在水中反應(yīng)，其中所說(shuō)的水中有或沒(méi)有堿的水溶液存在。
20.權(quán)利要求19的包合配合物的制備方法，其特征在于使用氨水溶液作為堿的水溶液。
21.權(quán)利要求19的包合配合物的制備方法，其特征在于此反應(yīng)在10℃至100℃下完成。
22.權(quán)利要求19的包合配合物的制備方法，其特征在于此反應(yīng)用0.1小時(shí)至7天完成。
23.權(quán)利要求19的包合配合物的制備方法，其特征在于在形成所說(shuō)的包合配合物后，通過(guò)干燥除去水和堿。
24.權(quán)利要求23的包合配合物的制備方法，其特征在于所說(shuō)的干燥通過(guò)凍干、噴霧干燥、真空蒸發(fā)或真空干燥來(lái)完成。
25.權(quán)利要求14的包合配合物，其特征在于它們?cè)谥委熝ㄐ纬伞⑿慕g痛、氣喘、高血壓、腎病性水腫、肺水腫、原發(fā)性和繼發(fā)性醛固酮增多癥、巴特綜合征、腫瘤、青光眼、眼內(nèi)壓降低、急性或慢性支氣管炎，治療因創(chuàng)傷、局部缺血、腦震蕩、轉(zhuǎn)移或癲癇發(fā)作引起的腦水腫和治療因變應(yīng)原引起的鼻感染中，用作利尿劑或用作預(yù)防與局部缺血相聯(lián)的代謝或離子異常所引起的心臟損傷或心組織損傷的藥劑。
26.一種藥物形式，其特征在于其含有權(quán)利要求14的包合配合物作為活性成份，并與一種或多種可藥用添加劑相聯(lián)用，其中所說(shuō)的可藥用添加劑諸如糖、淀粉、淀粉衍生物、纖維素、纖維素衍生物、脫模劑和防粘劑以及可用可不用的調(diào)節(jié)流動(dòng)性用試劑。
27.權(quán)利要求26的藥物形式，其特征在于其是片劑、膠囊劑、注射劑或噴霧劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及釋放得以增加的N－(1－甲基乙基氨基羰基)－4－(3－甲基苯基氨基)－3－吡啶基磺酰胺及環(huán)狀低聚糖的組合物，本發(fā)明還涉及此組合物的制備方法，含有此組合物的藥物形式以及其用途。
文檔編號(hào)A61P13/12GK1477977SQ01819830
公開(kāi)日2004年2月25日 申請(qǐng)日期2001年1月31日 優(yōu)先權(quán)日2000年11月10日
發(fā)明者M·杜米克, D·菲里克, B·克雷皮克, A·達(dá)尼洛夫斯基, M·圖德亞, M 杜米克, 卵, 崧宸蛩夠, 灼た, 錕 申請(qǐng)人:普利瓦藥物工業(yè)公司