專利名稱：包含酸不穩(wěn)定活性成分的糊劑形式的藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物技術(shù)的領(lǐng)域，描述了一種包含酸不穩(wěn)定活性成分，特別是酸不穩(wěn)定的質(zhì)子泵抑制劑的糊劑形式的新型藥物制劑。本發(fā)明還涉及制備該糊劑的方法。該糊劑特別適用于將酸不穩(wěn)定活性成分給藥于在服用固體劑型如片劑或膠囊劑時(shí)有困難的動(dòng)物或人。
背景技術(shù)：
一般包衣的口服劑型是已知的，例如帶有腸溶包衣的包含酸不穩(wěn)定活性成分的片劑或小丸，其中所說的腸溶包衣在通過胃后會(huì)在腸的堿性介質(zhì)中迅速溶解。該類酸不穩(wěn)定活性成分的一個(gè)實(shí)例包括酸不穩(wěn)定的質(zhì)子泵抑制劑(H+/K+-腺苷三磷酸酶抑制劑)，特別是吡啶-2-基甲基亞硫?；?1H-苯并咪唑，例如這些在例如EP-A-0 005129、EP-A-0166287、EP-A-0 174 726和EP-A-0 268 956中所公開的物質(zhì)。因?yàn)槠銱+/K+-腺苷三磷酸酶-抑制作用，它們?cè)谥委熡捎谖杆岱置谠黾佣鴮?dǎo)致的疾病時(shí)是很重要的。在這類物質(zhì)中已經(jīng)可以商業(yè)獲得的活性成分的實(shí)例有5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基亞硫酰基]-1H-苯并咪唑(INN奧美拉唑)、5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞硫?；鵠-1H-苯并咪唑(INN泮托拉唑)、2-[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基)甲基亞硫酰基]-1H-苯并咪唑(INN蘭索拉唑)和2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亞硫?；鶀-1H-苯并咪唑(INN雷貝拉唑)。
因?yàn)樗鼈冊(cè)谥行?、并且特別是酸性環(huán)境中十分易于分解，同時(shí)還產(chǎn)生顏色很深的分解產(chǎn)物，所以在這種情況下用于口服制劑時(shí)必須保護(hù)活性成分不受酸的作用。因?yàn)檫拎?2-基甲基亞硫?；?1H-苯并咪唑非常酸不穩(wěn)定，所以其還必須以其堿鹽的形式或與堿性物質(zhì)一起在片劑核心或小丸中被進(jìn)行加工，其中所說的堿鹽的形式例如鈉鹽。由于其內(nèi)部的堿性介質(zhì)，所以就產(chǎn)生了該腸溶包衣從其內(nèi)部部分或甚至完全溶解的問題，因?yàn)檫m于腸溶包衣的物質(zhì)是這些具有游離羧基的物質(zhì)，所以該游離羧基促進(jìn)了該活性成分的分解。因此，在腸溶包衣和該堿性的片劑核心或小丸之間必須提供一種封閉的中間層(包底衣)。EP-A-0 244 380建議在使用腸衣層前，用至少一種可溶解于水或在水中可迅速崩解的并且由非酸性的惰性可藥用物質(zhì)所組成衣層對(duì)該包含該活性物質(zhì)和堿性化合物或堿鹽的核進(jìn)行包衣。該中間層或中間層們作為pH緩沖區(qū)域，在該區(qū)域中從外面擴(kuò)散進(jìn)來的氫離子能夠與從該堿性核向外擴(kuò)散出來的氫氧根離子進(jìn)行反應(yīng)。為了增加該中間層的緩沖能力，建議向該中間層(中間層們)中加入緩沖物質(zhì)。通過這種處理，實(shí)際上可以獲得具有適當(dāng)穩(wěn)定性的制劑。但是，為了避免在即使僅僅發(fā)生輕微分解時(shí)也會(huì)發(fā)生的不雅觀變色而需要相對(duì)較厚的中間層。此外，在生產(chǎn)過程中，必須進(jìn)行相當(dāng)大的努力才能避免水分的痕跡。
證明固體劑型如膠囊或片劑的給藥對(duì)吞咽有困難的動(dòng)物或人如例如老年人和小孩而言尤其成問題。
WO94/25070描述了一種用于治療動(dòng)物與胃酸有關(guān)的病癥的包含質(zhì)子泵抑制劑的糊劑形式的口服藥物制劑。對(duì)于這種目的而言，將包含質(zhì)子泵抑制劑的腸包衣顆粒(如片劑或球)與干膠凝劑進(jìn)行混合，然后在給藥前將這種混合物立即與水進(jìn)行混合，或者將該腸顆粒與鉀鹽或鈣鹽進(jìn)行混合，然后在給藥前立即與一種聚合膠凝劑的低粘度溶液進(jìn)行混合。一種供選擇性的建議是在給藥前將該進(jìn)行了包衣的顆粒立即與溫度敏感性聚合形式的膠凝劑的低密度溶液進(jìn)行混合，然后小心對(duì)對(duì)該溶液進(jìn)行加熱。但是，這里所述的制劑對(duì)使用者而言有一個(gè)缺點(diǎn)，即該糊劑必須在給藥前立即進(jìn)行制備。
US5,708,017和WO00/50038描述了一種用于治療人和動(dòng)物與胃酸有關(guān)的病癥的易于應(yīng)用的并包含奧美拉唑的糊劑形式的口服藥物制劑。這種糊劑形式的制劑包含奧美拉唑、堿化劑、增稠劑和疏水的油性賦形劑。該疏水的油性賦形劑包含植物油和中鏈長(zhǎng)度脂肪酸的甘油三酯或中鏈長(zhǎng)度脂肪酸的丙二醇二酯。根據(jù)WO00/50038，這些制劑是穩(wěn)定的，并且可被用于填充注射器，其然后可被直接用來將活性成分給予動(dòng)物。
本發(fā)明的描述本發(fā)明的目的是要提供一種用于將酸不穩(wěn)定活性成分進(jìn)行給藥的糊劑，這種糊劑可以用不太復(fù)雜的技術(shù)來進(jìn)行制造，其是穩(wěn)定的并且對(duì)水分不敏感，同時(shí)對(duì)活性成分的傳遞表現(xiàn)出良好的控制性。應(yīng)當(dāng)能制造出易于應(yīng)用的糊劑。本發(fā)明的另一個(gè)目的也是要提供一種用于酸不穩(wěn)定活性成分的口服給藥的糊劑，在這種情況中不必用腸溶衣來對(duì)該酸不穩(wěn)定活性成分進(jìn)行保護(hù)。
現(xiàn)在已經(jīng)令人吃驚地發(fā)現(xiàn)，這一目的可以通過一種藥物制劑來實(shí)現(xiàn)，在這種藥物制劑中，其中多個(gè)獨(dú)立活性成分單元被分散于一種由一種或多種藥用賦形劑所組成的凝膠狀基質(zhì)中，其中所說的酸不穩(wěn)定活性成分存在于在由包含至少一種固體石蠟和一種或多種選自脂肪醇、甘油三酯和脂肪酸酯的物質(zhì)的混合物所組合成的骨架中的獨(dú)立活性成分單元中。
因此，本發(fā)明涉及一種藥物制劑，其中多個(gè)獨(dú)立活性成分單元被分散于一種由一種或多種藥用賦形劑所組成的凝膠狀基質(zhì)中，其中所說的酸不穩(wěn)定活性成分存在于在由包含至少一種固體石蠟和一種或多種選自脂肪醇、甘油三酯和脂肪酸酯的物質(zhì)的混合物所組合成的骨架中的獨(dú)立活性成分單元中。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及一種用于酸不穩(wěn)定活性成分口服給藥的糊劑形式的藥物制劑，其中多個(gè)獨(dú)立活性成分單元被分散于由一種或多種藥用賦形劑所組成的凝膠狀基質(zhì)中，其中所說的酸不穩(wěn)定活性成分存在于i)由包含至少一種脂肪醇和至少一種固體石蠟的混合物所組成的骨架中的獨(dú)立活性成分單元中，ii)由包含至少一種甘油三酯和至少一種固體石蠟的混合物所組成的骨架中的獨(dú)立活性成分單元中或iii)由包含至少一種脂肪酸酯和至少一種固體石蠟的混合物所組成的骨架中的獨(dú)立活性成分單元中。
該糊劑優(yōu)選地易于應(yīng)用。該凝膠狀基質(zhì)優(yōu)選地是以水為基礎(chǔ)的基質(zhì)。
本發(fā)明的藥物制劑可以用不太復(fù)雜的技術(shù)來進(jìn)行制造。使用腸衣和中間層的技術(shù)復(fù)雜的方法是不必要的。此外，觀察到由該糊劑所進(jìn)行的活性成分傳遞的可控性良好。令人吃驚地是，觀察到即使以水性凝膠為基質(zhì)為基礎(chǔ)的易于應(yīng)用的糊劑也具有良好的化學(xué)和物理穩(wěn)定性。因此不必在使用前臨時(shí)制備該糊劑。
從權(quán)利要求可以明顯看出另外的主題物質(zhì)。
用于本發(fā)明目的的數(shù)目眾多的獨(dú)立活性成分單元(在下文中也被稱為制劑)包含許多個(gè)體單元，其中至少一種活性成分顆粒，優(yōu)選地是多種活性成分顆粒存在于由包含至少一種固體石蠟和一種或多種選自脂肪醇、甘油三酯和脂肪酸酯的物質(zhì)的混合物所組成的骨架中。多種活性成分顆粒優(yōu)選地存在于i)由包含至少一種脂肪醇和至少一種固體石蠟的混合物所組成的骨架中，ii)由包含至少一種甘油三酯和至少一種固體石蠟的混合物所組成的骨架中或iii)由包含至少一種脂肪酸酯和至少一種固體石蠟的混合物所組成的骨架中。該活性成分優(yōu)選地以基本均勻分布在該骨架中的形式存在，特別是以均勻地分散或溶解于該骨架中的形式存在。該活性成分單元優(yōu)選地是微球。
本發(fā)明的活性成分單元尤其是以高穩(wěn)定性、可以通過粒度和骨架的組成來進(jìn)行控制的活性物質(zhì)的釋放、良好的流動(dòng)性、良好的可加工性和活性成分的均勻傳遞為特征的。特別值得一提的是，本發(fā)明的活性成分單元可以進(jìn)一步在凝膠狀基質(zhì)中被加工成糊劑而不會(huì)喪失其所具有的功能性(如掩味、抗胃液、緩釋)。與現(xiàn)有技術(shù)用于酸不穩(wěn)定活性成分的糊劑相反，其可制造出易于應(yīng)用的以水性凝膠狀基質(zhì)為基礎(chǔ)的帶有本發(fā)明活性成分單元的糊劑。
各獨(dú)立單元的粒度有利地小于或等于2mm，優(yōu)選50-800μm，特別優(yōu)選50-700μm并且十分特別優(yōu)選50-600μm。優(yōu)選粒度為50-500μm的微球，特別優(yōu)選粒度為50-400μm的微球。尤其優(yōu)選形態(tài)單一的粒度為50-400μm的微球，特別優(yōu)選50-200μm的粒度。
本發(fā)明意義上的酸不穩(wěn)定活性成分的實(shí)例是酸不穩(wěn)定的質(zhì)子泵抑制劑。
特別可被提及的本發(fā)明意義上的酸不穩(wěn)定質(zhì)子泵抑制劑(H+/K+-腺苷三磷酸酶抑制劑)是取代的吡啶-2-基甲基亞硫?；?1H-苯并咪唑例如在EP-A-0 005 129、EP-A-0 166 287、EP-A-0 174 726、EP-A-0 184322、EP-A-0 261 478和EP-A-0 268 956中所公開的這些物質(zhì)。這些在本發(fā)明中作為優(yōu)選的物質(zhì)被提及的有5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基亞硫?；鵠-1H-苯并咪唑(INN奧美拉唑)、5-二氟甲氧基-2-[(3，4-二甲氧基-2-吡啶基)甲基亞硫?；鵠-1H-苯并咪唑(INN泮托拉唑)、2-[3-甲基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-2-吡啶基]甲基亞硫?；鵠-1H-苯并咪唑(INN蘭索拉唑)和2-{[4-(3-甲氧基丙氧基)-3-甲基吡啶-2-基]甲基亞硫?；鶀-1H-苯并咪唑(INN雷貝拉唑)。
在DE-A 35 31 487、EP-A-0 434 999和EP-A-0 234 485中公開了另外的酸不穩(wěn)定的質(zhì)子泵抑制劑，例如取代的苯基甲基亞硫?；?1H-苯并咪唑、環(huán)庚基吡啶-9-基亞硫酰基-1H-苯并咪唑或吡啶-2-基甲基亞硫?；绶圆⑦溥??？杀惶峒暗膶?shí)例有2-[2-(N-異丁基-N-甲基氨基)芐基亞硫酰基]苯并咪唑(INN來明拉唑)和2-(4-甲氧基-6，7，8，9-四氫-5H-環(huán)庚烷[b]吡啶-9-基亞硫?；?-1H-苯并咪唑(INNnepaprazole)。
該酸不穩(wěn)定的質(zhì)子泵抑制劑是手性化合物。“酸不穩(wěn)定的質(zhì)子泵抑制劑”的定義還包括該酸不穩(wěn)定質(zhì)子泵抑制劑的純旋光對(duì)映體以及其以任何混合比例存在的混合物。可被提及的可作為實(shí)例的純旋光對(duì)映體有5-甲氧基-2-[(S)-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亞硫酰基]-1H-苯并咪唑(INNesomeprazole)和(S)-泮托拉唑[(-)-泮托拉唑]。
此外，該酸不穩(wěn)定質(zhì)子泵抑制劑還可以以該類形式存在或可以優(yōu)選地以與堿形成的鹽的形式存在。可被提及的鹽的實(shí)例有鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽或鈣鹽。如果該酸不穩(wěn)定的質(zhì)子泵抑制劑以結(jié)晶的形式被分離出來，則其可以包含可變數(shù)量的溶劑。因此，酸不穩(wěn)定質(zhì)子泵抑制劑的定義根據(jù)本發(fā)明還代表該酸不穩(wěn)定質(zhì)子泵抑制劑及其鹽的所有的溶劑化物，特別是它們所有的水合物。這種酸不穩(wěn)定質(zhì)子泵抑制劑與堿形成的鹽的水合物在例如WO91/19710中進(jìn)行了公開。
可被提及的特別優(yōu)選的酸不穩(wěn)定質(zhì)子泵抑制劑有泮托拉唑鈉倍半水合物(＝泮托拉唑鈉×1.5H2O)、(-)-泮托拉唑鈉倍半水合物、泮托拉唑鎂二水合物、奧美拉唑鎂、奧美拉唑和esomeprazole。
該脂肪醇優(yōu)選地是具有10-30個(gè)碳原子的直鏈的、飽和或不飽和的伯醇。優(yōu)選具有10至18個(gè)碳原子的直鏈伯醇?？杀惶峒暗闹敬嫉膶?shí)例有鯨蠟醇、肉豆蔻醇、月桂醇或硬脂醇，優(yōu)選鯨蠟醇。如果需要的話，還可以使用脂肪醇的混合物。
該甘油三酯是三個(gè)羥基基團(tuán)都被羧酸所酯化的甘油。該羧酸優(yōu)選地是具有8至22個(gè)碳原子的一元羧酸，優(yōu)選天然存在的酸。在這種情況中該酸酸可以是不同的羧酸或優(yōu)選地是相同的羧酸?？杀惶峒暗膶?shí)例有三硬脂酸酯、三棕櫚酸酯并且特別優(yōu)選三肉豆蔻酸酯(這些甘油三酯分別可以以Dynasan 118、116和114的名稱從商業(yè)上獲得)。如果需要的話，還可使用甘油三酯的混合物。
該脂肪酸酯是醇與脂肪酸所形成的酯。在這種情況中的醇優(yōu)選地是具有10至30個(gè)碳原子的直鏈飽和或不飽和伯醇，其優(yōu)選地具有12至18個(gè)碳原子。所說脂肪酸優(yōu)選地是具有8至22個(gè)碳原子的一元羧酸，其特別優(yōu)選地具有12至18個(gè)碳原子，優(yōu)選天然存在的羧酸。本發(fā)明優(yōu)選的脂肪酸酯具有高于30℃的熔點(diǎn)?？杀惶峒暗闹舅狨サ膶?shí)例有十六烷基棕櫚酸酯，其可以由商業(yè)途徑獲得，例如可以買到名稱為CutinaCP的產(chǎn)品。如果需要的話，還可以使用脂肪酸酯的混合物。
固體石蠟優(yōu)選地是石蠟(paraffinum solidum)(微晶蠟)。還可以選擇使用例如地蠟。如果需要的話，還可使用混合物。
如果需要的話，在獨(dú)立活性成分單元中的混合物可以包括一種或多種其它的適宜藥用的賦形劑。可被作為實(shí)例的可提及的其它適宜賦形劑有聚合物、甾醇和堿性化合物。
可被提及的聚合物的實(shí)例有聚維酮(例如得自BASF的Kollidon17、30和90)、乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物和聚醋酸乙烯酯?？杀惶峒暗钠渌酆衔镉欣w維素醚[如，例如甲基纖維素、乙基纖維素(Ethocel)和羥丙基甲基纖維素]、纖維素酯[如鄰苯二甲酸醋酸纖維素(CAP)、偏苯三酸醋酸纖維素(CAT)、羥丙基甲基纖維素肽酸酯(HP50和HP55)或醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)]、異丁烯酸/甲基異丁烯酸酯共聚物或異丁烯酸/乙基異丁烯酸酯共聚物(Eudragit)。該共聚物優(yōu)選地是聚維酮或乙基纖維素。如果需要的話還可使用聚合物的混合物。其可以通過例如添加適宜的聚合物來影響該獨(dú)立活性成分單元的藥學(xué)性質(zhì)(例如影響活性成分的傳遞)。
所說的甾醇優(yōu)選地是植物甾醇或動(dòng)物甾醇。可被提及的植物甾醇的實(shí)例有麥角甾醇、豆甾醇、谷甾醇、菜子甾醇和菜油甾醇?？杀惶峒暗膭?dòng)物甾醇的實(shí)例有膽固醇和羊毛甾醇。如果需要的話還可使用甾醇的混合物。
適宜堿性化合物的實(shí)例有無機(jī)堿鹽如碳酸銨和碳酸鈉、脂肪酸的鹽如硬脂酸鈉、胺如葡甲胺、二或三乙胺和三(2-氨基-2-羥基甲基-1，3-丙二醇)或脂肪胺如硬脂胺。優(yōu)選硬脂胺和硬脂酸鈉。向獨(dú)立單元中的混合物中加入堿性化合物可以產(chǎn)生特別穩(wěn)定的制劑并且可防止可能發(fā)生的變色問題。
在獨(dú)立活性成分單元中活性成分的比例(以重量百分比進(jìn)行表示)有利地是1-90％?；钚猿煞值谋壤齼?yōu)選地為2-70％，特別優(yōu)選5-40％，尤其優(yōu)選地為10-20％。在獨(dú)立活性成分單元中脂肪醇的比例有利地是10-70％，優(yōu)選地為20-70％，特別優(yōu)選地為20-60％并且尤其優(yōu)選地為30-60％。在獨(dú)立活性成分單元中的甘油三酯的比例有利地為10-70％，優(yōu)選地為20-70％，特別優(yōu)選地為20-60％并且尤其優(yōu)選地為30-60％。在獨(dú)立活性成分中脂肪酸酯的比例有利地是10-70％，優(yōu)選地為20-70％，特并優(yōu)選地為20-60％并且尤其優(yōu)選地為30-60％。固體石蠟的比例有利地為10-70％，優(yōu)選地為20-60％并且特別優(yōu)選地為30-60％。如果存在的話，在獨(dú)立活性成分單元中的聚合物比例得當(dāng)?shù)貫?-25％，優(yōu)選地為1-10％，特別優(yōu)選地為5-10％。如果存在的話，甾醇的比例得當(dāng)?shù)貫?-10％，優(yōu)選地為1-5％。如果存在的話，堿性化合物的比例為0.05-5％，優(yōu)選地為0.1-1％。
本發(fā)明優(yōu)選的獨(dú)立活性成分單元由2-70％的活性成分、10-60％的脂肪醇、10-60％的固體石蠟、1-15％的聚合物和0.1-2％的堿性化合物所組成。本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選的獨(dú)立活性成分單元由2-70％的活性成分、10-60％的甘油三酯、10-60％的固體石蠟、1-15％的聚合物和0.1-2％的堿性化合物所組成。本發(fā)明其它優(yōu)選的獨(dú)立活性成分單元由2-70％的活性成分、10-60％的脂肪酸酯、10-60％的固體石蠟、1-15％的聚合物和0.1-2％的堿性化合物所組成。
本發(fā)明特別優(yōu)選的獨(dú)立活性成分單元由5-40％的活性成分、20-60％的脂肪醇、10-60％的固體石蠟、1-15％的聚合物和0.1-1％的堿性化合物所組成。本發(fā)明進(jìn)一步特別優(yōu)選的獨(dú)立活性成分單元由5-40％的活性成分、20-60％的甘油三酯、10-60％的固體石蠟、1-15％的聚合物和0.1-1％的堿性化合物所組成。本發(fā)明其它特別優(yōu)選的獨(dú)立活性成分單元由5-40％的活性成分、20-60％的脂肪酸酯、10-60％的固體石蠟、1-15％的聚合物和0.1-1％的堿性化合物所組成。
本發(fā)明活性成分單元的實(shí)例包含5-40％泮托拉唑鈉倍半水合物、10-40％鯨蠟醇、5-60％固體石蠟、1-5％聚合物和0.1-0.2％堿性化合物。本發(fā)明另一個(gè)活性成分單元的實(shí)例包含5-40％泮托拉唑鈉倍半水合物、10-40％甘油三棕櫚酸酯、5-60％固體石蠟、1-5％聚合物和0.1-0.2％堿性化合物。本發(fā)明其它活性成分單元的實(shí)例包含5-40％泮托拉唑鈉倍半水合物、10-40％甘油三棕櫚酸酯、5-60％固體石蠟、1-5％聚合物和0.1-0.2％堿性化合物。還是本發(fā)明優(yōu)選的活性成分單元的其它實(shí)例，其包含10-20％泮托拉唑鈉倍半水合物、20-40％甘油三酯、40-70％固體石蠟、1-5％甾醇和0.05-0.1％堿性化合物。
所說的獨(dú)立活性成分單元可以通過例如噴霧干燥或，優(yōu)選地通過噴霧固化來進(jìn)行制備，并且還特別是可以通過噴霧造粒來進(jìn)行制備。特別優(yōu)選通過造粒，尤其是通過振動(dòng)造粒來進(jìn)行制備。
所說的獨(dú)立活性成分單元優(yōu)選地是通過噴霧固化或通過造粒來進(jìn)行制備的，十分特別優(yōu)選通過振動(dòng)造粒來進(jìn)行制備。
對(duì)于噴霧固化或造粒而言，便利地是將脂肪醇、甘油三酯和/或脂肪酸酯與固體石蠟和如果需要的其它賦形劑一起進(jìn)行液化，得到一種澄清的熔化物。將活性成分溶解或分散于這種溶液中，然后將所得的溶液或分散體進(jìn)行噴霧或優(yōu)選地在適宜的裝置中進(jìn)行造粒。優(yōu)選地使用在賦形劑的熔化物中的活性成分的分散體。
噴霧固化是用本身已知的方法來完成的。在P.B.Deasy，微囊包封和相關(guān)的藥物加工(1984)中對(duì)這種技術(shù)進(jìn)行了詳細(xì)的描述。
所說的活性成分單元特別優(yōu)選地是通過將液相固化，在其被固化后，通過在適宜的介質(zhì)中(優(yōu)選氣體或液體)進(jìn)行干燥或冷卻來進(jìn)行制備的，其中所說的液相固化是通過用振動(dòng)噴嘴產(chǎn)生小液滴，然后對(duì)所形成的小液滴進(jìn)行固化。適宜的介質(zhì)可以是例如冷的氣體如空氣或氮?dú)?。在DE27 25 924、EP0 467 221、WO99/33555和WO00/24382中公開了這種類型的方法及相關(guān)的裝置。在本文中特別優(yōu)選的是將流過噴嘴的液相維持在一個(gè)恒定的溫度上。該固化優(yōu)選地是通過在適宜介質(zhì)中立即冷卻來進(jìn)行的。此外，在造粒中，優(yōu)選地將流過噴嘴的液相、振動(dòng)噴嘴和由造粒而形成的小液滴都維持恒溫，直至其球形的形狀固定為止，顆粒的固化是在其穩(wěn)定后立即用氣體或液體冷卻介質(zhì)進(jìn)行冷卻來進(jìn)行的。適于用振動(dòng)噴嘴來進(jìn)行造粒的系統(tǒng)是例如由BraceGmbH，Alzenau，德國(guó)所制造的系統(tǒng)。其可通過用振動(dòng)噴嘴進(jìn)行造粒來獲得具有單一形態(tài)的窄粒度范圍的微球形式的獨(dú)立活性成分單元，其粒度范圍為50μm至2mm。期望用這種方法所得的形態(tài)單一的具有窄粒度范圍和均勻的球形形狀的微球來獲得一種均勻的光滑表面、一種所定義的活性成分的均勻傳遞并且在口服情況中通過胃時(shí)(由于小的粒度)可以獲得一種類似溶液的行為。本發(fā)明的微球的特點(diǎn)在于其特別是具有高穩(wěn)定性、可以通過粒度和骨架的組成來進(jìn)行控制的活性成分的釋放、良好的流動(dòng)性、良好的加工性和活性成分的均勻傳遞。特別值得一提的是，該微球可以在凝膠狀基質(zhì)中進(jìn)一步被加工成糊劑而不會(huì)喪失所具有的功能性(如掩味、抗胃酸、緩釋)。與現(xiàn)有技術(shù)中用于酸不穩(wěn)定活性成分的糊劑相反，其可制備出以水性凝膠狀基質(zhì)為基礎(chǔ)的帶有本發(fā)明活性成分單元的易于應(yīng)用的穩(wěn)定的糊劑。
該微球優(yōu)選地是粒度為50-800μm的形態(tài)單一的微球，其粒度優(yōu)選地為50-500μm，特別優(yōu)選地為50-400μm，尤其優(yōu)選地為50-200μm。該微球優(yōu)選地包含一種酸不穩(wěn)定的質(zhì)子泵抑制劑。
在噴霧干燥或噴霧固化、造?；蛘駝?dòng)造粒中所用的活性成分的粒度有利地低于或等于100μm，特別是低于40μm。該粒度優(yōu)選地在1-20μm的范圍內(nèi)，特別優(yōu)選地在3-15μm的范圍內(nèi)。這種粒度可以通過例如將活性成分在適宜的研磨機(jī)中進(jìn)行研磨來獲得。
然后，可以將本發(fā)明的活性成分單元(制劑)與適宜的賦形劑一起進(jìn)一步加工成本發(fā)明的糊劑。適宜的賦形劑特別是這些通常被用來制備糊劑基質(zhì)的賦形劑。根據(jù)本發(fā)明，特別適宜的是通常被用來制備凝膠狀糊劑基質(zhì)的賦形劑，如膠凝劑。膠凝劑是能與分散劑如水形成凝膠的物質(zhì)。本發(fā)明膠凝劑的實(shí)例有片狀硅酸鹽、角叉菜膠、黃原膠、阿拉伯膠、海藻酸鹽、海藻酸、果膠、改性的纖維素或泊洛沙姆。片狀硅酸鹽的實(shí)例有鋁硅酸鎂鹽或皂土。改性纖維素的實(shí)例有羧甲基纖維素、乙基纖維素、甲基纖維素、羥丙基纖維素或甲基羥丙基纖維素。如果需要的話，還可以使用兩種或多種不同膠凝劑的混合物。以易于應(yīng)用的制劑為基礎(chǔ)，本發(fā)明膠凝劑的比例通常為0.05至20％重量，優(yōu)選0.1至15％重量并且十分優(yōu)選0.4至10％重量。
根據(jù)本發(fā)明，在易于應(yīng)用的糊劑中的獨(dú)立活性成分單元的比例通常為0.01至30％重量，優(yōu)選0.1至20％重量并且十分優(yōu)選0.5至15％重量。
其它可以存在于本發(fā)明劑型中的適宜賦形劑有例如矯味劑(例如香料或甜味劑)、緩沖劑、防腐劑或適宜的親水性添加劑。可使用的且可被提及的適宜的親水性添加劑有甘油、聚乙二醇和丙二醇。親水性添加劑有利地以高至20％重量的數(shù)量進(jìn)行添加。
優(yōu)選地對(duì)膠凝劑(膠凝劑們)、活性成分單元和其它賦形劑的比例進(jìn)行調(diào)節(jié)，以獲得粘度為1000至200 000mPa.s(是用旋轉(zhuǎn)粘度計(jì)測(cè)得的)的糊劑。
本發(fā)明的糊劑是用本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的技術(shù)來進(jìn)行制備的，例如通過將獨(dú)立活性成分單元加入到膠凝劑及適宜添加劑在水中的分散體中來進(jìn)行制備或通過將該膠凝劑加入到活性成分單元在水中的分散體中來進(jìn)行制備。如果需要的話還可制備活性成分單元與賦形劑的干混合物，僅在使用前立即向其中加入分散劑如水。
本發(fā)明糊劑形式的藥物制劑是以一定的數(shù)量來進(jìn)行給藥的，其包含常用于治療特定疾病劑量的酸不穩(wěn)定活性成分。本發(fā)明酸不穩(wěn)定的質(zhì)子泵抑制劑可通過吡啶-2-基甲基亞硫?；?1H-苯并咪唑的應(yīng)用而被用于治療和預(yù)防認(rèn)為可進(jìn)行治療或預(yù)防的所有疾病。本發(fā)明的糊劑特別是可用于治療動(dòng)物(如馬和駱駝)和人的胃病。如上所述的那樣，本發(fā)明的糊劑特別適于將活性成分口服給藥于吞咽固體口服劑型有困難的人如老人或兒童。對(duì)于人的給藥而言，本發(fā)明的糊劑優(yōu)選地以包含1至500mg，優(yōu)選5至60mg酸不穩(wěn)定質(zhì)子泵抑制劑的數(shù)量進(jìn)行給藥?？商峒暗谋唤o藥的本發(fā)明糊劑的數(shù)量的實(shí)例是這些包含10、20、40或50mg泮托拉唑的糊劑。例如每天的給藥可以以單劑量的形式進(jìn)行(例如40mg活性成分)或可以以本發(fā)明糊劑的一些分劑量的形式進(jìn)行給藥(例如2×20mg活性成分)。給藥部分的糊劑總體積有利地為0.5至5ml。對(duì)于動(dòng)物的給藥而言，本發(fā)明的糊劑可以以適于治療特定動(dòng)物的數(shù)量進(jìn)行給藥。用于馬的給藥而言，給藥數(shù)量為這些包含0.1至20g，優(yōu)選0.2至10g酸不穩(wěn)定質(zhì)子泵抑制劑的數(shù)量。對(duì)于馬的給藥而言，在給藥部分中糊劑的總體積有利地為5至50ml。本發(fā)明的糊劑優(yōu)選地是以同時(shí)能幫助給藥的特殊包裝的形式被提供的?？杀惶峒暗膶?shí)例有涂藥器，如注射器、管或袋，尤其是扁平的袋如四縫或三縫的扁平袋，可以用例如塑性片來制得。例如在EP 705 204中公開了一種適宜的扁平袋。與固體口服制劑相比，本發(fā)明的糊劑具有的優(yōu)點(diǎn)是患者可以非常簡(jiǎn)單的服用并且無論在何處都可以服用，這是因?yàn)槠淇梢栽跊]有水的情況下進(jìn)行服用，例如直接從一種扁平的袋中服用。優(yōu)選地用注射器將本發(fā)明的糊劑給予動(dòng)物，例如通過將糊劑送入動(dòng)物的嘴里(向頰給藥)或給藥到舌頭的底部上。
本發(fā)明的糊劑可以與其它的藥物一起進(jìn)行給藥，可以以不同的組合物或混合在一起的組合物的形式一起進(jìn)行給藥。包含酸不穩(wěn)定的質(zhì)子泵抑制劑作為活性成分的與本發(fā)明的劑型有聯(lián)系的值得一提的組合是這些與抗菌的活性成分的組合以及與NSAIDs(非甾體抗炎藥)的組合。特別提及的是與抗菌劑所組成的組合，其中所說的抗菌劑如這些用于控制微生物——幽門螺旋桿菌(H.pylori)的物質(zhì)。
在EP-A-0 282 131中描述了適宜的抗菌活性成分(對(duì)抗幽門螺旋桿菌的活性成分)的實(shí)例。適用于控制微生物——幽門螺旋桿菌的通過實(shí)施例被提及的抗菌劑的實(shí)例有鉍鹽[例如堿式枸櫞酸鉍、堿式水楊酸鉍、ammonium bismuth(III)potassium citrate dihydroxide、硝酸鉍氧化物、三(四氧二鋁酸)二鉍]，但是尤其是β-內(nèi)酰胺抗生素，例如青霉素類(如芐青霉素、青霉素V鉀、苯丙西林、疊氮西林、雙氯西林、氟氯噁西林、苯唑西林、阿莫西林、巴氨西林、氨芐西林、美洛西林，哌拉西林或阿洛西林)、頭孢菌素類(如頭孢羥氨芐、頭孢克洛、頭孢氨芐、頭孢克肟、頭孢呋辛、頭孢坦酯、頭孢布坦、頭孢泊肟、頭孢替坦、頭孢唑啉、頭孢哌酮、頭孢唑肟、頭孢噻肟、頭孢他啶、頭孢孟多、頭孢平、頭孢西丁、頭孢地嗪、頭孢磺啶、頭孢曲松、頭孢替安或頭孢甲肟)或其它的β-內(nèi)酰胺抗生素(例如氨曲南、氯拉卡比或美羅匹寧)；酶抑制劑，例如舒巴克坦；四環(huán)素類，例如四環(huán)素、土霉素、米諾環(huán)素或多西環(huán)素；氨基糖甙類，例如妥布霉素、慶大霉素、新霉素、鏈霉素、阿米卡星、奈替米星、巴龍霉素或壯觀霉素；amphenicols，例如氯霉素或甲砜霉素；林可霉素類和大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，例如克林霉素、林可霉素、紅霉素、克拉霉素、螺旋霉素、羅紅霉素或阿齊霉素；多肽類抗生素，例如粘菌素、多粘菌素B、替考拉寧或萬古霉素；回旋酶抑制劑，例如諾氟沙星、西諾沙星、環(huán)丙沙星、吡哌酸、依諾沙星、萘啶酮酸、培氟沙星、氟羅沙星或氧氟沙星；硝基咪唑類，例如甲硝唑；或其它抗生素，例如磷霉素或夫地西酸。在這種聯(lián)系中特別值得提及的是酸不穩(wěn)定質(zhì)子泵抑制劑與多種抗菌活性成分一起進(jìn)行的給藥，例如與鉍鹽和/或四環(huán)素與甲硝唑的組合物一起給藥或與阿莫西林或克拉霉素與甲硝唑的聯(lián)合以及阿莫西林與克拉霉素的組合物一起進(jìn)行給藥。
本發(fā)明的劑型的制造以及這種制劑將在下文中用實(shí)施例進(jìn)行描述。下面的實(shí)施例是對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)的解釋而不是要對(duì)其進(jìn)行限制。
實(shí)施例活性成分單元的制備實(shí)施例1將50g固體石蠟、34.9g鯨蠟醇和0.1g硬脂胺轉(zhuǎn)化成一種澄清的熔化物。將5.0g聚維酮溶解于該澄清的熔化物中。在56-60℃的溫度下，將10.0g泮托拉唑鈉倍半水合物加入到其中并使其均勻混懸。將該混懸液在熔化狀態(tài)制成小球粒，然后將所得的小液滴在冷卻區(qū)進(jìn)行固化。
實(shí)施例2將55g固體石蠟、30.9g鯨蠟醇和0.1g硬脂胺轉(zhuǎn)化成一種澄清的熔化物。將4.0g聚維酮溶解于該澄清的熔化物中。在56-60℃的溫度下，將10.0g泮托拉唑鎂加入到其中并使其均勻混懸。將該混懸液在熔化狀態(tài)制成小球粒，然后將所得的小液滴在冷卻區(qū)進(jìn)行固化。
實(shí)施例3將45.0g固體石蠟、33.8g鯨蠟醇、1.0g、β-谷甾醇和0.2g硬脂胺轉(zhuǎn)化成一種澄清的熔化物。將1.0g聚維酮和4.0g乙基纖維素溶解于該澄清的熔化物中。在56-60℃的溫度下，將15.0g泮托拉唑鈉倍半水合物加入到其中并使其均勻混懸。將該混懸液在熔化狀態(tài)制成小球粒，然后將所得的小液滴在冷卻區(qū)進(jìn)行固化。
實(shí)施例4將52.0g固體石蠟、30.3g鯨蠟醇和0.2g硬脂胺轉(zhuǎn)化成一種澄清的熔化物。將5.0g聚維酮溶解于該澄清的熔化物中。在56-60℃的溫度下，將12.5g泮托拉唑鈉倍半水合物加入到其中并使其均勻混懸。將該混懸液在熔化狀態(tài)制成小球粒，然后將所得的小液滴在冷卻區(qū)進(jìn)行固化。
實(shí)施例5將77.2g鯨蠟醇和0.3g硬脂胺轉(zhuǎn)化成一種澄清的熔化物。將10.0g聚維酮溶解于該澄清的熔化物中。在56-60℃的溫度下，將12.5g泮托拉唑鈉倍半水合物加入到其中并使其均勻混懸。將該混懸液在熔化狀態(tài)制成小球粒，然后將所得的小液滴在冷卻區(qū)進(jìn)行固化。
實(shí)施例6在100℃下，將47g固體石蠟、40g甘油三棕櫚酸酯(Dynasan 116，得自Huls)和3g谷甾醇，然后將其冷卻至55-60℃。將10g蘭索拉唑加入到其中并使其均勻混懸。將該混懸液放置于造粒單元(得自Brace)的給料容器中，然后用200μm的噴嘴在約0.1bar的水平下進(jìn)行造粒。在此期間，向噴嘴頭傳送一種頻率約390Hz的周期性振動(dòng)。用空氣在-30℃的溫度下將所得的小液滴在冷卻區(qū)進(jìn)行固化。
實(shí)施例7在約100℃的溫度下，將15g甘油三肉豆蔻酸酯(Dynasan 114)、15g甘油三棕櫚酸酯(Dynasan 116)、50g固體石蠟和5g膽固醇轉(zhuǎn)化成一種澄清的熔化物。將該澄清的熔化物冷卻至約55-65℃。向其中加入15g雷貝拉唑，使該活性成分均勻分散，然后將該均勻的混懸液用如實(shí)施例6中的方法進(jìn)行造粒。
實(shí)施例8在約100℃的溫度下，將10g甘油三棕櫚酸酯(Dynasan 116)、20g甘油三肉豆蔻酸酯(Dynasan 114)、52g固體石蠟和3g谷甾醇轉(zhuǎn)化成一種澄清的熔化物。將該澄清的熔化物冷卻至約55-65℃。向其中加入15g奧美拉唑鎂并使其均勻混懸。將該混懸液放置于造粒單元(得自Brace)的給料容器中，然后用200μm的噴嘴在約90mbar的水平下進(jìn)行造粒。在此期間，向噴嘴頭傳送一種頻率約400Hz的周期性振動(dòng)。用空氣在-30℃的溫度下將所得的小液滴在冷卻區(qū)進(jìn)行固化。
實(shí)施例9將18g三硬脂酸甘油酯、60g固體石蠟和5g膽固醇轉(zhuǎn)化成一種澄清的熔化物。將所得的澄清熔化物冷卻至56-60℃。將10g泮托拉唑鈉倍半水合物加入到其中并使其均勻分散。在帶有振動(dòng)噴嘴的造粒系統(tǒng)中將熔化狀態(tài)的混懸液進(jìn)行造粒，然后將所得的小液滴在冷卻區(qū)進(jìn)行固化。
實(shí)施例10將18g十六烷基棕櫚酸酯、40g固體石蠟和2g膽固醇轉(zhuǎn)化成一種澄清的熔化物。將該澄清的熔化物冷卻至56-60℃。將10g泮托拉唑鈉倍半水合物加入到其中并對(duì)其進(jìn)行勻化直至得到一種均一的混懸液。在帶有振動(dòng)噴嘴的造粒單元(得自Brace)中將熔化狀態(tài)的混懸液進(jìn)行造粒，然后將所得的小液滴在冷卻區(qū)進(jìn)行固化。
實(shí)施例11在100℃下，將50g固體石蠟和40g十六烷基棕櫚酸酯(CutinaCP)轉(zhuǎn)化成一種澄清的熔化物。將該澄清的熔化物冷卻至約50-60℃。將10g泮托拉唑鈉倍半水合物加入到其中并使其均勻混懸。在帶有振動(dòng)噴嘴(200μm)的造粒單元(得自Brace)中將熔化狀態(tài)的混懸液進(jìn)行造粒，然后將所得的小液滴在冷卻區(qū)進(jìn)行固化。
實(shí)施例12在100℃下，將50g固體石蠟和40g鯨蠟醇轉(zhuǎn)化成一種澄清的熔化物。將該澄清的熔化物冷卻至約50-60℃。將10g泮托拉唑鈉倍半水合物加入到其中并使其均勻混懸。在帶有振動(dòng)噴嘴(200μm)的造粒單元(得自Brace)中將熔化狀態(tài)的混懸液進(jìn)行造粒，然后將所得的小液滴在冷卻區(qū)進(jìn)行固化。
實(shí)施例13在100℃下，將50g固體石蠟和40g甘油三肉豆蔻酸酯轉(zhuǎn)化成一種澄清的熔化物。將該澄清的熔化物冷卻至約50-60℃。將10g泮托拉唑鈉倍半水合物加入到其中并使其均勻混懸。在帶有振動(dòng)噴嘴(200μm)的造粒單元(得自Brace)中將熔化狀態(tài)的混懸液進(jìn)行造粒，然后將所得的小液滴在冷卻區(qū)進(jìn)行固化。
實(shí)施例14在100℃下，將47g固體石蠟、40g甘油三棕櫚酸酯(Dynasan 116，得自Huls)和3g谷甾醇轉(zhuǎn)化成一種澄清的熔化物，然后將其冷卻至50-60℃。將10g蘭索拉唑加入到其中并使其均勻混懸。將該混懸液放到造粒單元(得自Brace)的給料容器中，然后在約0.1bar的水平下用200μm的噴嘴進(jìn)行造粒。在此期間，向噴嘴頭傳送一種頻率約390Hz的周期性振動(dòng)。將所得的小液滴用空氣在冷卻區(qū)在-30℃的溫度下進(jìn)行固化。
實(shí)施例15將30g三硬脂酸甘油酯、60g固體石蠟和4g谷甾醇以及0.07g硬脂胺轉(zhuǎn)化成一種澄清的熔化物。將該澄清的熔化物冷卻至56-60℃。向其中加入15g泮托拉唑鈉倍半水合物并使其分散均勻。將該熔化狀態(tài)的混懸液在帶有振動(dòng)噴嘴的造粒單元(得自Brace)中進(jìn)行造粒，然后將所得的小液滴在冷卻區(qū)進(jìn)行固化。
實(shí)施例16
在約100℃的溫度下，將17.5g甘油三肉豆蔻酸酯(Dynasan 114)、67.5g固體石蠟和5g膽固醇轉(zhuǎn)化成一種澄清的熔化物。將該澄清的熔化物冷卻至約55-65℃。向其中加入10g泮托拉唑并使活性成分均勻分散，然后用如實(shí)施例6中的方法對(duì)該均勻的混懸液進(jìn)行造粒。
實(shí)施例17將56.7g鯨蠟醇、3g乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物、15g固體石蠟、15g十六烷基棕櫚酸酯和0.1g硬脂酸鈉轉(zhuǎn)化成一種澄清的熔化物。在56-60℃的溫度下，將10.0g泮托拉唑鈉倍半水合物加入到其中并使其均勻混懸。在60℃下將該熔化態(tài)的混懸液進(jìn)行造粒，然后將所制備的小液滴在冷卻區(qū)進(jìn)行固化。
實(shí)施例18將46.7g十六十八烷醇、4g乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物、23g固體石蠟、0.3g硬脂酸鈉和1g谷甾醇轉(zhuǎn)化成一種澄清的熔化物。在60-65℃的溫度下，將10.0g泮托拉唑鈉倍半水合物加入到其中并使其均勻混懸。在60-65℃下將該熔化態(tài)的混懸液進(jìn)行造粒，然后將所制備的小液滴在冷卻區(qū)進(jìn)行固化。
實(shí)施例19將39.9g鯨蠟醇、3g乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物、20g十六烷基棕櫚酸酯、2g膽固醇、17g固體石蠟和0.1g硬脂酸鈉轉(zhuǎn)化成一種澄清的熔化物。在56-60℃的溫度下，將18.0g泮托拉唑鈉倍半水合物加入到其中并使其均勻混懸。在60℃下將該熔化態(tài)的混懸液進(jìn)行造粒，然后將所制備的小液滴在冷卻區(qū)進(jìn)行固化。
實(shí)施例20
將47.9g十六十八烷醇、2g乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物、25g十六烷基棕櫚酸酯、1g谷甾醇、15g固體石蠟和0.1g硬脂酸鈉轉(zhuǎn)化成一種澄清的熔化物。在56-60℃的溫度下，將15.0g泮托拉唑鈉倍半水合物加入到其中并使其均勻混懸。在60℃下將該熔化態(tài)的混懸液進(jìn)行造粒，然后將所制備的小液滴在冷卻區(qū)進(jìn)行固化。
實(shí)施例1-20中所得的制劑的具有50-700μm的粒度范圍。可以通過改變例如加工條件來獲得更大的顆粒。
本發(fā)明糊劑的制備實(shí)施例A將0.15g尼泊金(4-羥基苯甲酸甲酯)和0.05g尼泊索(4-羥基苯甲酸丙酯)溶解于5g丙二醇中，然后將該混合物添加到91.8g凈化水中。然后向其中加入用實(shí)施例1的方法獲得的60g制劑。然后在攪拌下加入3g黃原膠，并持續(xù)進(jìn)行攪拌直至獲得一種均勻的糊劑。
實(shí)施例B用勻化器將5g鋁硅酸鎂鹽分散于84.6g凈化水中。然后將用實(shí)施例3的方法所得的40g制劑加入到該鋁硅酸鎂鹽分散體中，然后用攪拌器使其均勻分散。將0.15g尼泊金和0.05g尼泊索溶解于10g丙二醇中，然后將0.2g甲基羥丙基纖維素分散于這種溶液中。將用這種方法所得的丙二醇制劑攪拌到上述的鋁硅酸鎂鹽分散體中。得到一種糊劑。
實(shí)施例C將9g得自實(shí)施例6的制劑與0.4g黃原膠在注射器中進(jìn)行混合。在加入10ml凈化水后可獲得一種糊劑。
實(shí)施例D將0.3g苯甲酸鈉和0.8gκ-角叉菜膠溶解于90g凈化水中。將40g得自實(shí)施例8的制劑攪拌到該溶液中。將通過這種方法獲得的制劑與10ml 0.25％的氯化鉀溶液進(jìn)行混合。得到一種糊劑。
實(shí)施例E將5g實(shí)施例2的制劑與25mg枸櫞酸鈣在注射器中進(jìn)行混合。在加入2％濃度的Kelco溶液后得到一種凝膠。(Kelco是一種海藻酸衍生物的專利商標(biāo)名)。
權(quán)利要求
1.一種用于酸不穩(wěn)定活性成分口服給藥的糊劑形式的藥物制劑，其中多個(gè)獨(dú)立活性成分單元被分散于由一種或多種藥用賦形劑所組成的凝膠狀基質(zhì)中，其中所說的酸不穩(wěn)定活性成分存在于在由包含至少一種固體石蠟和一種或多種選自脂肪醇、甘油三酯和脂肪酸酯的物質(zhì)的混合物所組成的骨架中的獨(dú)立活性成分單元中。
2.一種用于酸不穩(wěn)定活性成分口服給藥的糊劑形式的藥物制劑，其中多個(gè)獨(dú)立活性成分單元被分散于由一種或多種藥用賦形劑所組成的凝膠狀基質(zhì)中，其中所說的酸不穩(wěn)定活性成分存在于i)由包含至少一種脂肪醇和至少一種固體石蠟的混合物所組成的骨架中的獨(dú)立活性成分單元中，ii)由包含至少一種甘油三酯和至少一種固體石蠟的混合物所組成的骨架中的獨(dú)立活性成分單元中或iii)由包含至少一種脂肪酸酯和至少一種固體石蠟的混合物所組成的骨架的獨(dú)立活性成分單元中。
3.如權(quán)利要求1所述的藥物制劑，其是一種易于應(yīng)用的制劑。
4.如權(quán)利要求1所述的制劑，其中該凝膠狀糊劑包含一種膠凝劑，該膠凝劑選自片狀硅酸鹽、角叉菜膠、黃原膠、阿拉伯膠、海藻酸鹽、海藻酸、果膠、改性的纖維素或泊洛沙姆。
5.如權(quán)利要求4所述的制劑，其中存在兩種或多種不同膠凝劑的混合物。
6.如權(quán)利要求4所述的制劑，其中以易于應(yīng)用的制劑為基礎(chǔ)，膠凝劑的比例為0.05至20％重量，優(yōu)選0.1至15％重量并且十分優(yōu)選0.4至10％重量。
7.如權(quán)利要求1所述的制劑，其中存在選自矯味劑、緩沖劑、防腐劑或親水性添加劑的賦形劑。
8.如權(quán)利要求7所述的制劑，其中所說的親水性添加劑選自甘油、聚乙二醇和丙二醇。
9.如權(quán)利要求1-3中任意一項(xiàng)所述的制劑，其中存在作為活性成分的酸不穩(wěn)定的質(zhì)子泵抑制劑。
10.如權(quán)利要求8所述的制劑，其中存在作為酸不穩(wěn)定的質(zhì)子泵抑制劑的泮托拉唑、泮托拉唑的鹽、泮托拉唑的溶劑化物或其鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物技術(shù)的領(lǐng)域，描述了一種包含酸不穩(wěn)定活性成分，尤其是酸不穩(wěn)定的質(zhì)子泵抑制劑的糊劑形式的藥物制劑。本發(fā)明還涉及制備該糊劑的方法。該糊劑特別適于將酸不穩(wěn)定活性成分給藥于服用固體劑型如片劑或膠囊有困難的動(dòng)物或人。
文檔編號(hào)A61P43/00GK1479611SQ01820220
公開日2004年3月3日 申請(qǐng)日期2001年12月5日 優(yōu)先權(quán)日2000年12月7日
發(fā)明者R·迪特里希, R·林德, R 迪特里希 申請(qǐng)人:奧坦納醫(yī)藥公司