專利名稱：預(yù)防和減輕皮膚皺紋的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種預(yù)防和減輕皮膚皺紋的皮膚外用組合物，其包含一種或多種促進(jìn)膠原蛋白合成的活性成分，所述活性成分選自苯妥英、丙戊酸、環(huán)孢菌素A、硝苯地平、地爾硫卓、鹽酸維拉帕米和氨氯地平(amoldipine)，以及用于透皮吸收制劑如霜、軟膏、乳液、皮膚滋養(yǎng)液、凝膠劑、涂敷劑、貼片或貼片型給藥裝置中的常規(guī)成分。
背景技術(shù)：
皮膚老化是由于內(nèi)部因素如衰老以及環(huán)境因素兩方面造成的。皮膚老化所表現(xiàn)出的現(xiàn)象是皮膚出現(xiàn)皺紋，包括頸部皺紋、抬頭紋、皺眉紋、魚尾紋、鼻翼至嘴角間的皺褶以及眼圈、唇下和面部的細(xì)紋。皮膚皺紋是由于皮膚老化所造成的，盡管存在個體差異，一般在二十出頭時出現(xiàn)并且隨年齡增加而增長。隨皮膚老化的出現(xiàn)，皮膚中膠原蛋白的含量降低并且彈性纖維發(fā)生轉(zhuǎn)變，由此造成皮膚松弛并導(dǎo)致細(xì)小皺紋的出現(xiàn)。同時，膠原蛋白是一種重要的基質(zhì)蛋白，它由皮膚中的成纖維細(xì)胞生成，存在于細(xì)胞外基質(zhì)中。它是一種主要蛋白質(zhì)，占人體蛋白質(zhì)的30重量％，具有牢固的三重螺旋結(jié)構(gòu)。已經(jīng)知道膠原蛋白起到為皮膚提供結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性、為結(jié)締組織提供耐久性、粘結(jié)組織以支持細(xì)胞連接、細(xì)胞增生和誘導(dǎo)未分化細(xì)胞分化等作用。此外，已經(jīng)知道暴露于紫外線(UV，一種導(dǎo)致皮膚老化的環(huán)境因素)導(dǎo)致膠原蛋白破壞，UV所造成的破壞與暴露時間成正比。UV使膠原纖維變性，導(dǎo)致皺紋出現(xiàn)和皮膚彈性降低。其他已知的造成皮膚老化的環(huán)境因素包括風(fēng)、熱和吸煙。
如上所述，膠原蛋白與皮膚老化密切相關(guān)。皮膚中膠原蛋白的含量因皮膚老化和UV照射而降低。從20歲至80歲，皮膚膠原蛋白含量降低65％。膠原蛋白含量降低使皮膚變薄，這與皮膚皺紋的形成密切相關(guān)。
為尋找一種預(yù)防和減輕皮膚皺紋的方法，人們已經(jīng)進(jìn)行了廣泛的研究，并闡明了膠原蛋白的重要作用。這些研究工作也證明，當(dāng)皮膚中膠原蛋白的合成被激活時，皮膚基質(zhì)成分增加，這些成分具有減輕皺紋、增加皮膚彈性和強(qiáng)度的作用。因此，利用具有保濕作用的膠原蛋白，現(xiàn)已開發(fā)出了一些含膠原蛋白的化妝品。但這些化妝品保濕效果差，這是因?yàn)檫@些化妝品涂于皮膚表面之上，高分子量的膠原蛋白難以透皮吸收的緣故。因此，使用它們并不能從根本上改善皮膚的外觀。在現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)公開了維甲酸、TGF-β、源自動物胎盤的蛋白(JP8-231370)、白樺脂酸(JP8-208424)和小球藻提取物(JP9-40523，JP10-36283)作為促進(jìn)膠原蛋白合成的物質(zhì)。對于維甲酸而言，它不穩(wěn)定并且存在安全性問題，應(yīng)用于皮膚會造成刺激和皮膚發(fā)紅，從而限制了其劑量范圍。對于包括小球藻提取物在內(nèi)的其它上述物質(zhì)而言，它們促進(jìn)膠原蛋白合成的作用微弱，因此基本上不能改善皮膚的外觀。近期已經(jīng)出現(xiàn)了幾個通過促進(jìn)膠原蛋白合成治療皮膚皺紋的新方法，其實(shí)例包括超聲處理、去除死皮、激光剝皮、肉毒毒素注射和Restilene注射。這些方法的缺點(diǎn)是缺乏經(jīng)濟(jì)性并且作用時效短。因此，有必要尋找并開發(fā)出一種高效的促進(jìn)膠原蛋白合成的制劑。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的研究者們經(jīng)過研究已經(jīng)開發(fā)出了促進(jìn)膠原蛋白合成的化合物。通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，已知作為抗震顫藥、免疫抑制劑或鈣離子通道拮抗劑的苯妥英、丙戊酸、環(huán)孢菌素A、硝苯地平、地爾硫卓、鹽酸維拉帕米和氨氯地平，對于人類成纖維細(xì)胞系具有非常強(qiáng)的促進(jìn)膠原蛋白合成的作用。此外，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)當(dāng)施用于大鼠和小鼠皮膚之上時，這些化合物對于皺紋具有強(qiáng)烈的抑制和減輕作用，證實(shí)了抑制和防止皮膚老化如皮膚皺紋的作用。因此，本發(fā)明涉及一種包含苯妥英、丙戊酸、環(huán)孢菌素A、硝苯地平、地爾硫卓、鹽酸維拉帕米和氨氯地平作為活性成分的組合物，這些活性成分具有促進(jìn)膠原蛋白合成的作用。
苯妥英和丙戊酸已被廣泛用作抗震顫劑而用于治療癲癇，有關(guān)它們對于膠原蛋白合成的作用已有報道(USP5686489；Minerva Stomatol.，47(9)387-398，Sep.1998)。環(huán)孢菌素A已被廣泛用作免疫抑制劑，用于抑制移植后組織的排異反應(yīng)，其對于膠原蛋白合成的作用已有報道(J Periodontol.，72(7)921-931，Jul.2001)。硝苯地平、地爾硫卓、鹽酸維拉帕米和氨氯地平，已被用作鈣離子通道拮抗劑，有關(guān)它們對于膠原蛋白合成的作用也有報道(J Periodontol.，72(8)Aug.2001Proc NatlAcad Sci USA，93(11)5478-5482，May 1996；J Urol.，156(6)2067-2072，Dec.1996)。但是，上述藥物作為皮膚外用藥劑施用于皮膚之上以防止和減輕皮膚皺紋的做法尚無報道。
具體實(shí)施例方式
輔以試驗(yàn)性實(shí)施例和實(shí)施例，以下將詳細(xì)描述一種用于防止和減輕皮膚皺紋的皮膚外用組合物。試驗(yàn)性實(shí)施例1本發(fā)明活性成分對于成纖維細(xì)胞中膠原蛋白形成的促進(jìn)作用為在細(xì)胞水平上觀察本發(fā)明活性成分對于成纖維細(xì)胞中膠原蛋白形成的促進(jìn)作用，將各活性成分加到人成纖維細(xì)胞培養(yǎng)液中，對Martens所提出的方法(Gut，331664-1670，1992)進(jìn)行改進(jìn)，測量所合成的膠原蛋白，以評價活性成分的作用。實(shí)驗(yàn)規(guī)程具體如下。
將人成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)入24孔板中并在一種含有10％胎牛血清(FBS)的培養(yǎng)液中培養(yǎng)24小時，然后用磷酸鹽緩沖鹽水洗滌2次。將細(xì)胞置于包含1％FBS、以及活性成分終濃度為10-8至10-5M的培養(yǎng)液中溫育，所述活性成分是苯妥英、丙戊酸、環(huán)孢菌素A、硝苯地平、地爾硫卓、鹽酸維拉帕米和氨氯地平。溫育1小時后向培養(yǎng)液中加入10μCi3H-脯氨酸/孔，然后再溫育24小時。溫育結(jié)束后收集各組細(xì)胞并將各培養(yǎng)液分成兩份。其中一份用膠原蛋白酶處理。向各份培養(yǎng)液中加入三氯乙酸以沉淀蛋白。測量膠原蛋白酶敏感蛋白所結(jié)合的放射性的量，并與未用膠原蛋白酶處理的部分進(jìn)行比較。放射性的差異是因?yàn)榛衔锏拇龠M(jìn)作用所導(dǎo)致的。沒有添加活性成分的樣品作為對照組，其膠原蛋白合成量定為100％。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見下表1。
表1對于成纖維細(xì)胞中膠原蛋白形成的促進(jìn)作用(％)

*膠原蛋白產(chǎn)率＝(實(shí)驗(yàn)組膠原蛋白產(chǎn)量/對照組膠原蛋白產(chǎn)量)×100
如表1所示，與不含本發(fā)明活性成分的對照組相比，隨化合物濃度增加，實(shí)驗(yàn)組中活性成分具有促進(jìn)膠原蛋白形成的作用，膠原蛋白產(chǎn)率最小為182.42％，最大為381.54％，其增幅與濃度相關(guān)。這表明本發(fā)明的活性成分具有明顯促進(jìn)膠原蛋白合成的作用。試驗(yàn)性實(shí)施例2對于大鼠皮膚中膠原蛋白形成的促進(jìn)作用通過實(shí)驗(yàn)觀察本發(fā)明活性成分，即苯妥英、丙戊酸、環(huán)孢菌素A、硝苯地平、地爾硫卓、鹽酸維拉帕米和氨氯地平對于動物皮膚中膠原蛋白形成的促進(jìn)作用。對Mard L DaCosta等人提出的方法(Surgery，123287-293，1998)進(jìn)行改進(jìn)，測量所合成的膠原蛋白。
簡而言之，對5周齡雄性SD大鼠進(jìn)行分組，每組5只。在各大鼠腹部中心位置切開1cm口子，并塞入PVA海綿(Unipoint ind.)?？p合后作為試驗(yàn)組，所試驗(yàn)的各活性成分施用于PVA海綿植入?yún)^(qū)，劑量為每天200μl，共計10天。解剖后將PVA海綿除去以定量分析羥脯氨酸。向PVA海綿中加入4ml 6N HCl，130℃下水解3小時并將其完全蒸干。加入50ml甲醇，溶液于110℃溫育直至HCl被除去。加入1.2ml 50％異丙醇溶解剩余沉淀。攪拌下加入200μl氯胺-T(對甲苯磺酰胺鈉三水合物)，放置10分鐘。此后加入1.2ml Ehrlich試劑，混勻，溶液于50℃下溫育90分鐘。所得溶液冷至室溫，于558nm下測量吸光度。將1mg羥脯氨酸溶于1ml HCl中，稀釋為0、0.2、0.4、0.8、1mg/25μl 6N HCl，由此制備羥脯氨酸標(biāo)準(zhǔn)溶液。標(biāo)準(zhǔn)溶液于130℃下水解3小時。相對于僅采用溶劑的對照組所測得的羥脯氨酸值(100％)，羥脯氨酸的定量值列于表2中。
表2對于動物皮膚中膠原蛋白形成的促進(jìn)作用(％)

*膠原蛋白產(chǎn)率＝(實(shí)驗(yàn)組羥脯氨酸值/對照組羥脯氨酸值)×100如表2所示，與不含本發(fā)明活性成分的對照組相比，隨化合物濃度增加，實(shí)驗(yàn)組中活性成分具有促進(jìn)膠原蛋白產(chǎn)量的作用，最小為122.44％，最大為185.88％，其增幅與濃度相關(guān)。這表明本發(fā)明的活性成分具有明顯促進(jìn)膠原蛋白合成的作用。試驗(yàn)性實(shí)施例3對于無毛小鼠皺紋產(chǎn)生的抑制作用通過實(shí)驗(yàn)觀察本發(fā)明活性成分，即苯妥英、丙戊酸、環(huán)孢菌素A、硝苯地平、地爾硫卓、鹽酸維拉帕米和氨氯地平，對于無毛小鼠皺紋產(chǎn)生的抑制作用。
將6周齡無毛小鼠分為21個試驗(yàn)組和3個對照組，每組10只。對于試驗(yàn)組，在小鼠皮膚上施用各化合物，濃度為10-8至10-3M。對照組僅施用不含活性成分的溶劑。實(shí)驗(yàn)規(guī)程具體如下。采用模擬陽光照射無毛小鼠，照射劑量為2MED(造成皮膚發(fā)紅的最小劑量的2倍)，每周照射3天共照射12周，以此造成皺紋。將各活性成分或溶劑施用于皮膚之上，每天2次(具體而言在照射前和照射后30min施用)，每次100μ1，自照射之日起共計10周。檢查對于皺紋產(chǎn)生的抑制程度。利用裸眼目視和照相進(jìn)行檢查。將抑制皺紋產(chǎn)生的程度分為4級，即無效(分值0)、輕微(分值1)、中等(分值2)和強(qiáng)效(分值3)，將化合物處理組(試驗(yàn)組)與對照組(分值0)進(jìn)行對比，同時對各組小鼠進(jìn)行計數(shù)。試驗(yàn)數(shù)據(jù)列于表3a至3c中。
表3a對于無毛小鼠抑制皺紋產(chǎn)生的效應(yīng)

表3b對于無毛小鼠抑制皺紋產(chǎn)生的效應(yīng)

表3c對于無毛小鼠抑制皺紋產(chǎn)生的效應(yīng)

如表3a至3c所示，對于抑制無毛小鼠皺紋產(chǎn)生而言，本發(fā)明活性成分表現(xiàn)出強(qiáng)效抑制的占80％以上。這說明本發(fā)明的活性成分具有明顯抑制皺紋產(chǎn)生的作用。試驗(yàn)性實(shí)施例4減輕無毛小鼠皮膚皺紋的效應(yīng)通過實(shí)驗(yàn)觀察本發(fā)明活性成分，即苯妥英、丙戊酸、環(huán)孢菌素A、硝苯地平、地爾硫卓、鹽酸維拉帕米和氨氯地平，對于減輕無毛小鼠皺紋的效應(yīng)。
將小鼠分為21個試驗(yàn)組和3個對照組，每組10只。對于試驗(yàn)組，在小鼠皮膚上施用各化合物，濃度為10-8至10-3M。對照組僅施用不含活性成分的溶劑。實(shí)驗(yàn)規(guī)程具體如下。采用模擬陽光照射無毛小鼠，照射劑量為2MED(造成皮膚發(fā)紅的最小劑量的2倍)，每周照射3天共照射10周，以此造成皺紋。此后將各活性成分或溶劑施用于皮膚之上，每天2次，每次100μl，共計6周。檢查對于皺紋產(chǎn)生的抑制程度。利用裸眼目視檢查施用化合物的區(qū)域并對該區(qū)域照相。將抑制皺紋產(chǎn)生的程度分為4級，即不抑制(分值0)、輕微(分值1)、中等(分值2)和強(qiáng)效(分值3)，將化合物處理組(實(shí)驗(yàn)組)與對照組(分值0)進(jìn)行對比，同時對各組小鼠進(jìn)行計數(shù)。試驗(yàn)數(shù)據(jù)列于表4a至4c中。
表4a減輕無毛小鼠皺紋的效應(yīng)

表4b減輕無毛小鼠皺紋的效應(yīng)

表4c減輕無毛小鼠皺紋的效應(yīng)

如表4a至4c所示，對于減輕無毛小鼠皺紋而言，本發(fā)明活性成分表現(xiàn)出強(qiáng)效作用的占約80％以上。這說明本發(fā)明的活性成分具有明顯減輕皺紋的作用。
采用本發(fā)明活性成分促進(jìn)人、大鼠和小鼠成纖維細(xì)胞膠原蛋白合成的評價試驗(yàn)的結(jié)果表明，濃度為10-8至10-3M的苯妥英、丙戊酸、環(huán)孢菌素A、硝苯地平、地爾硫卓、鹽酸維拉帕米和氨氯地平具有明顯促進(jìn)膠原蛋白合成的作用。
含有本發(fā)明活性成分的皮膚外用組合物可以采用任何適用于皮膚的劑型，如霜、軟膏、乳液、皮膚滋養(yǎng)液、凝膠劑、涂敷劑、氣溶膠、貼片或帶有微型針的貼片型給藥裝置。組合物被特制為霜、軟膏和涂敷劑，施用于人皮膚之上以減輕皺紋。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)他們可以顯著降低皺紋密度。
伴隨實(shí)施例和對照例，以下將詳細(xì)描述一種用于防止和減輕皮膚皺紋的皮膚外用組合物。應(yīng)注意到這些實(shí)施例僅起描述作用，不能認(rèn)為本發(fā)明僅局限于這些實(shí)施例。包含本發(fā)明活性成分的各種配方的制備適用于皮膚的皮膚外用制劑的配方列于表5至7中，其中采用了本發(fā)明的各活性成分以及其它輔助成分。在本發(fā)明中制備了局部用于皮膚的軟膏、霜、涂敷劑、精油、皮膚軟化劑、營養(yǎng)乳液、貼片或帶有微型針的貼片型給藥裝置。應(yīng)注意到此處僅制備了采用苯妥英和環(huán)孢菌素A作為活性成分的組合物，這些實(shí)施例并非用于限定配方和活性成分的。
表5軟膏的配方(單位重量％)

*聚氧乙烯油基醚磷酸酯表6霜的配方(單位重量％)

表7貼片的配方(單位重量％)

表8精油的配方(單位重量％)

表9皮膚軟化劑的配方(單位重量％)

表10營養(yǎng)乳液的配方(單位重量％)

表11貼片的配方(單位重量％)

對于帶有微型針的貼片型給藥裝置，貼片的主體是一個含有藥物溶劑的儲液池，該儲液池含有聚合物支持體以確保貼片的整體性，同時防止藥物如苯妥英、丙戊酸、環(huán)孢菌素A、硝苯地平、地爾硫卓、鹽酸維拉帕米和氨氯地平滲漏。包含在儲液池內(nèi)部的藥物溶劑可以是水、聚乙二醇、乙氧基二乙二醇或乙醇。對于聚合物支持體，可以采用聚乙烯、聚丙烯、無紡布或棉布。上述藥物以粉末形式分散于儲液池的下部。貼片型裝置是一種透皮給藥的裝置，其特征在于還包含有微針基座和多微針。微針基座可以用纖維素、聚丙烯、碳氟化合物或聚碳酸酯制成，它們具有膨脹性，粘附于皮膚上后溶劑被釋放。對于微針，它們被分散且垂直固定于微針基座上并且與皮膚接觸。更具體而言，每單位面積(cm2)中將10至50個微針固定于微針基座上，每根針具有一個藥物可通過的通道，該通道的直徑為1至1000μm，而針外向固定的長度為0.1-1mm。該裝置下部有一個粘接層，用于將裝置粘附于皮膚之上，粘接層由諸如聚丙烯酸酯或聚丁烯的材料制成。應(yīng)注意的是粘接層對于皮膚沒有副作用并且不被溶劑所溶解。同時，溶劑通過后不會使其粘接性能下降。最后，將一個保護(hù)膜貼在粘接層上，當(dāng)使用裝置時，它易于被除去，其作用是防止藥物泄漏和保護(hù)粘接層。輔以實(shí)施例，以下將詳細(xì)描述本發(fā)明，但不能認(rèn)為本發(fā)明僅局限于這些實(shí)施例。含有本發(fā)明活性成分且?guī)в形⑨樀馁N片型裝置的制備對照例1將1g 3％的明膠溶液倒入帶有微針的布(15針/cm2)上，其中微針被垂直固定于布上。將布置于凍干機(jī)中真空干燥。由此得到對照基材。實(shí)施例1將0.001％的苯妥英加到1g 3％的明膠溶液，混勻。將該溶液倒入帶有微針的布(15針/cm2)上，其中微針被垂直固定于布上。將布置于凍干機(jī)中真空干燥。由此得到含苯妥英的基材。實(shí)施例2將0.001％的環(huán)孢菌素A加到1g 3％的明膠溶液，混勻。將該溶液倒入帶有微針的布(15針/cm2)上，其中微針被垂直固定于布上。將布置于凍干機(jī)中真空干燥。由此得到含環(huán)孢菌素A的基材。包含本發(fā)明活性成分的組合物對于皮膚老化的防治作用的評價為評價上述對照例和實(shí)施例以及表5至11所列實(shí)施例制備的制劑對于減輕皮膚皺紋的效果，采用年齡在35歲至60歲之間的女性作為實(shí)驗(yàn)對象。將760名女性實(shí)驗(yàn)對象分為38個組，每組20人。每天將各實(shí)施例及對照例涂于實(shí)驗(yàn)對象臉上，每天2次，共計3個月(對于表7中的涂敷劑使用35分鐘后除去)。3個月后，通過走訪調(diào)查和皺紋圖像分析確定皺紋的減輕程度。對于走訪調(diào)查而言，與未使用各組合物之前的情況相比較，將皺紋的減輕程度和皮膚彈性增加分為四級，即沒有效果、輕微、中等和強(qiáng)效，并對各實(shí)驗(yàn)組人員進(jìn)行統(tǒng)計。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表12。為進(jìn)行皺紋的圖像分析，在實(shí)驗(yàn)開始前用Xantopren(Bayer)取各實(shí)驗(yàn)對象眼下區(qū)域的摹本，在實(shí)驗(yàn)結(jié)束后立即取相同區(qū)域的另一摹本，將兩摹本進(jìn)行圖像分析。通過二維分析測量皺紋密度。相對于實(shí)驗(yàn)前皺紋密度，測量結(jié)果表示成皺紋減速輕率。結(jié)果見表13。
表12女性皮膚皺紋的減輕程度

*計數(shù)的實(shí)驗(yàn)對象的數(shù)目表13減輕女性皺紋密度的效應(yīng)

如表12所示，本發(fā)明的實(shí)施例表現(xiàn)出明顯的減輕皺紋和增加皮膚彈性的作用。更具體而言，超過80％的實(shí)驗(yàn)對象改善效果為強(qiáng)效。如表13所示，當(dāng)包含本發(fā)明活性成分的實(shí)施例用于實(shí)驗(yàn)對象時，與實(shí)驗(yàn)前的情況相比，皺紋密度明顯降低，達(dá)37％至50％。同樣，當(dāng)使用帶有微針的貼片型給藥裝置時，實(shí)施例1和2明顯降低了皺紋密度，分別達(dá)70％和60％，說明這些實(shí)施例的作用效果優(yōu)于對照例(98％)(實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)未顯示)。
以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，采用軟膏、霜、涂敷劑、精油、皮膚軟化劑、營養(yǎng)乳液、貼片或帶有微型針的貼片型給藥裝置等形式對皮膚局部給藥時，因內(nèi)部或外部因素所造成的皮膚皺紋明顯減輕。
從上述描述中可見，本發(fā)明提出了一種皮膚外用組合物，其中包含一種或多種促進(jìn)膠原蛋白合成的活性成分，所述活性成分選自苯妥英、丙戊酸、環(huán)孢菌素A、硝苯地平、地爾硫卓、鹽酸維拉帕米和氨氯地平，該組合物表現(xiàn)出抑制、減輕和防止皮膚老化如皮膚皺紋的作用。
為起到描述的目的，在此已經(jīng)公開了本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，但對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，在不背離所附權(quán)利要求所界定的本發(fā)明范圍和精神的基礎(chǔ)上，有可能對本發(fā)明進(jìn)行多種的改進(jìn)、增添和替代。
權(quán)利要求
1.一種預(yù)防和減輕皮膚皺紋的皮膚外用組合物，其包含一種或多種促進(jìn)膠原蛋白合成的活性成分，所述活性成分選自苯妥英、丙戊酸、環(huán)孢菌素A、硝苯地平、地爾硫卓、鹽酸維拉帕米和氨氯地平。
2.如權(quán)利要求1所述分組合物，其中以組合物總重計，活性成分的含量為0.00001至30重量％。
3.如權(quán)利要求1或2所述的組合物，其中該組合物為霜、軟膏、乳液、皮膚滋養(yǎng)液、凝膠劑、涂敷劑、貼片或帶有微針的貼片型給藥裝置的形式。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種預(yù)防和減輕皮膚皺紋的組合物，其包含一種或多種促進(jìn)膠原蛋白合成的活性成分，所述活性成分選自苯妥英、丙戊酸、環(huán)孢菌素A、硝苯地平、地爾硫卓、鹽酸維拉帕米和氨氯地平。
文檔編號A61K8/64GK1482896SQ01821089
公開日2004年3月17日 申請日期2001年12月19日 優(yōu)先權(quán)日2000年12月20日
發(fā)明者李鶴模, 金祥年, 金文武, 安浩井, 盧景玉 申請人:Lg生活健康株式會社