專利名稱：瑞頻諾坦試劑盒的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種試劑盒，其中包括一種含有瑞頻諾坦(repinotan)或瑞頻諾坦生理上可接受的鹽的藥物組合物，和一種測定體液中瑞頻諾坦或其代謝物的濃度的裝置(Mittel)。本發(fā)明還涉及含有瑞頻諾坦或瑞頻諾坦生理上可接受的鹽的新的藥物組合物，以及其制備方法。
對于緊急治療神經變性疾病，例如常常導致這些患者神經病學和功能性長期缺損的中風和顱腦外傷，至今還沒有治療原則被全世界作為有效治療而接受。除了在缺血性中風的3小時內應用溶栓藥(例如t-PA)或給外傷性蛛網膜下出血的病人施用尼莫地平外，還沒有充分考慮病生理級聯的醫(yī)學方法。
EP-A-0 352 613公開了2-[4-({[(2R)-苯并二氫吡喃-2-基]甲基}氨基)丁基]-1，2-苯并異噻唑-3(2H)-酮1，1-二氧化物(通用名瑞頻諾坦)和瑞頻諾坦鹽用于治療中樞神經系統疾病，尤其是中風。
DE-A-195 43 476描述了瑞頻諾坦及其鹽用于治療顱腦外傷的適用性。
在許多臨床研究中，瑞頻諾坦在健康個體和患中風或顱腦外傷的患者中表現出良好的耐受性。此外，現有的臨床數據表明神經病學或功能性缺損(取決于指征分別為3或6個月后)可得到改善。特別是在患者的血漿濃度達到約5-20μg/l的情況下治療的結果比獲得安慰劑的患者明顯的好。
特別好的治療結果可以應用本發(fā)明的試劑盒獲得，所述試劑盒包括一種含有瑞頻諾坦或瑞頻諾坦生理上可接受的鹽的藥物組合物和用于測定體液中瑞頻諾坦或其代謝物的濃度的裝置。
本發(fā)明試劑盒的應用容許施用含有以游離堿或其酸加成鹽形式的瑞頻諾坦的藥物并且在短的時間內測定患者體液中的瑞頻諾坦或其代謝物的實際濃度。這樣可以不耽誤時間并且用少的人工和設備花費進行任選需要的劑量調節(jié)以進行最佳治療。因此，本發(fā)明的試劑盒代表緊急治療神經變性疾病，特別是中風和顱腦損傷的重要進展。
包含于本發(fā)明的試劑盒中的所述藥物組合物可以例如片劑、包衣片劑、丸劑、顆粒劑、氣霧劑、糖漿劑、乳劑、懸浮劑、溶液劑或可重構成溶液的冷干物的形式存在。所述藥物組合物含有瑞頻諾坦或瑞頻諾坦生理上可接受的鹽作為活性組分。對此，所述活性化合物應以總混合物的約0.05-95重量％，優(yōu)選約0.5-90重量％存在，即足以達到所示劑量范圍的量存在。除了所述活性組分外，所述藥物組合物還含有惰性、無毒的可藥用賦型劑。
瑞頻諾坦具有下述結構式 瑞頻諾坦生理上可接受的鹽可以是瑞頻諾坦與無機酸、羧酸或磺酸形成的鹽。優(yōu)選的是瑞頻諾坦與鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸或苯甲酸的鹽。瑞頻諾坦鹽酸鹽是特別優(yōu)選的，賦型劑的選擇取決于制劑類型?？商峒暗馁x型劑例如是水、無毒有機溶劑，例如石蠟油(如石油級分)、植物油(如花生/芝麻油)、醇類(如乙醇、甘油)、載體物質，例如，天然石粉(如高嶺土、粘土、滑石、白堊)、合成的石粉(如高分散的二氧化硅、硅酸鹽)、糖類(如蔗糖、乳糖和葡萄糖)、乳化劑(如聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚)、分散劑(如木質素亞硫酸鹽廢液、甲基纖維素、淀粉和聚乙烯吡咯烷酮)和潤滑劑(如硬脂酸鎂、滑石、硬脂酸和硫酸鈉)。
本發(fā)明的試劑盒優(yōu)選包含含有活性物質的輸注溶液或者固體藥物組合物作為藥物組合物，由所述固體藥物組合物可通過加入水或等滲電解質溶液制備輸注溶液。
優(yōu)選的固體藥物制劑是冷干物，通過向其中加入水或等滲電解質溶液可重構成例如輸注溶液。在冷干物中，所述活性化合物具有高的儲存穩(wěn)定性，并且由冷干物可以在無菌條件下容易且快速地制備不含顆粒的溶液，該溶液適合直接用于患者，例如作為輸注溶液。除了活性化合物外，所述冷干物有利地含有其它可藥用賦型劑，尤其是基質形成劑。
基質形成劑在本發(fā)明意義上是指氨基酸，例如甘氨酸、丙氨酸或天冬氨酸，肽類例如明膠、膠原或白蛋白，單糖例如葡萄糖或乳糖，雙糖例如麥芽糖、蔗糖或海藻糖，寡糖例如環(huán)糊精或麥芽糊精，多糖例如淀粉和淀粉衍生物或纖維素和纖維素衍生物，聚合物基質形成劑例如聚乙烯吡咯烷酮或聚乙二醇，鹽如氯化鈉或碳酸鈣，糖醇例如甘露醇、山梨醇或木糖醇。甘露醇、食鹽、甘油、蔗糖、麥芽糖和乳糖是優(yōu)選的。特別優(yōu)選甘露醇。
如果將冷干物重構成輸注溶液，有利的是該溶液是等滲的。這可以通過冷干物中已經含有足量的電解質而達到，所述電解質例如食鹽、甘露醇或葡萄糖，或通過應用等滲的電解質溶液用于重構和稀釋溶液達到。
等滲的電解質溶液是例如0.9重量％的食鹽水溶液或5重量％的葡萄糖溶液。
活性化合物在輸注溶液中的含量應為約0.1μg/ml-1mg/ml，優(yōu)選約0.5-5μg/ml。
瑞頻諾坦和瑞頻諾坦鹽的制備描述于EP-A-0 352 613中。瑞頻諾坦鹽酸鹽相應于其中的實施例92H。
此外，本發(fā)明的鹽可通過瑞頻諾坦的游離堿在合適的溶劑中與化學計量的或超過化學計量的基于所述鹽的酸在0℃至溶劑沸點的溫度范圍內反應得到。合適的溶劑例如是水、脂族醇，例如甲醇、乙醇或2-丙醇，脂族開鏈或環(huán)醚，例如乙醚、叔丁基甲基醚、二噁烷、四氫呋喃或脂族酮，例如2-丙酮、2-丁酮，和它們的混合物。所述鹽可以直接從這些混合物中，任選在部分或完全蒸出溶劑后作為固體得到；可以通過例如在上述溶劑或溶劑混合物中進行重結晶或重沉淀將它們純化。
所述試劑盒中的按照本發(fā)明的藥物組合物也可包含瑞頻諾坦和其鹽的混合物或各種不同的瑞頻諾坦鹽的混合物。
可按已知方法用惰性、無毒的可藥用載體或溶劑將瑞頻諾坦或生理上可接受的鹽轉化成常規(guī)制劑，例如片劑、包衣片劑、丸劑、顆粒劑、氣霧劑、糖漿劑、乳劑、混懸劑、溶液劑。優(yōu)選活性化合物的溶液或可被轉化成溶液的固體藥物組合物，例如冷干物。對此在各種情況下治療有效的活性化合物的濃度為總混合物的約0.05-95重量％，優(yōu)選約0.5-90重量％，即足以達到所給劑量范圍的量。
所述制劑可以例如通過用溶劑和/或賦型劑，任選應用乳化劑和/或分散劑，增量活性化合物，其中例如在用水作為稀釋劑的情況下可任選應用有機溶劑作為助溶劑。
此外，本發(fā)明的試劑盒包括測定體液中瑞頻諾坦或其代謝物的濃度的裝置。
有利的是測定瑞頻諾坦的代謝物，而不是所用的活性化合物作為被測試物。已描述了瑞頻諾坦的代謝物。
本發(fā)明意義上的體液是例如尿、血和得自血的級分，例如血清或血漿。優(yōu)選血和得自血的級分，特別優(yōu)選血漿。
瑞頻諾坦?jié)舛鹊臏y定在血液或得自血液的級分中，優(yōu)選在血漿中進行。
測定濃度的合適裝置例如是色譜設備，例如液相或氣相色譜，其可任選與質譜儀聯用(LC-MS或GC-MS)。同樣適合的是來自免疫學的裝置，例如ELISAs(酶聯免疫吸附測試)。這些類型的裝置是已知的。
特別合適的是可以在治療地點應用的裝置(bedside-或point-of-care測試)，因為應用這些裝置可以不耽誤時間，進行任選需要的計量調節(jié)，以達到最佳的治療。
在本發(fā)明的試劑盒中優(yōu)選的裝置是WO-A-99/46591中公開的用于測定被分析物濃度的設備。這些設備可以按照其中描述的方法制造和應用，并可以不耽誤時間和用少的人工和設備花費進行任選需要的劑量調節(jié)以進行最佳治療。
本發(fā)明的試劑盒特別適合于緊急治療神經變性疾病，特別是中風或顱腦外傷。
按照常規(guī)方法施用本發(fā)明的藥物組合物，優(yōu)選口服或非胃腸道施用，特別是舌下或靜脈內施用。在口服施用的情況下，除了提到的賦型劑外，片劑當然還含有添加劑，例如檸檬酸鈉、碳酸鈣和磷酸二鈣，與各種其它物質，例如淀粉，優(yōu)選土豆淀粉、明膠等。此外，還可應用潤滑劑，例如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉和滑石用于壓片。在水性混懸液的情況下，除了上述賦型劑外，可向所述活性化合物中加入各種矯味劑或著色劑。對于非胃腸道施用，可以在應用合適的液體載體的情況下應用活性化合物的溶液。
靜脈施用時，已證明在一般情況下活性化合物的有利用量是約0.01μg/kg/h-10μg/kg/h(每kg體重每小時μg或mg)，優(yōu)選約0.05μg/kg/h-2μg/kg/h以達到有效的結果。在各種情況下可以單個劑量的形式施用。
在口服情況下，活性化合物的日劑量為0.001-0.2mg/kg，優(yōu)選10-100μg/kg體重。
盡管如此，若需要，可任選偏離所述的量，并且取決于體重或給藥途徑的類型、根據個體對所述藥物的反應情況、其制劑的類型以及施用的時間或間隔。因此，在某些情況下，用少于上述最小量的量就足夠了，而在其它一些情況下必須超過上述量的上限。在相對大量給藥的情況下，建議將其分成一天中的數個單獨劑量。
為了在患者中保持瑞頻諾坦的最有效濃度，給患者施用一特定的瑞頻諾坦初始劑量，在預先確定的固定時間后用本發(fā)明的裝置監(jiān)測瑞頻諾坦的濃度并隨后任選調整進一步的劑量。
例如，以1.25mg瑞頻諾坦/天的速率給患者輸注含有瑞頻諾坦鹽酸鹽的溶液。6小時后利用本發(fā)明的裝置測定瑞頻諾坦的血漿濃度是否高于或低于約17μg/l。如果瑞頻諾坦的血漿濃度低于所述濃度限制，則繼續(xù)以所述速度輸注。然而，如果瑞頻諾坦的血漿濃度超過了所述濃度限制，則將輸注速度降低到0.5mg瑞頻諾坦/天。開始輸注12小時后再一次檢測瑞頻諾坦的血漿濃度。如果瑞頻諾坦的血漿濃度低于約17μg/l，則再保持所述的輸注速度，如果瑞頻諾坦的血漿濃度超過約17μg/l，則將輸注速度降低至0.625或0.25mg瑞頻諾坦/天。用這種方式可以在最多的患者中將瑞頻諾坦的血漿濃度控制在約5-20μg/l的有利的治療劑量范圍內。
另一方面，本發(fā)明涉及含有瑞頻諾坦或其生理上可接受的鹽和生理上可接受的酸的固體藥物組合物。
令人驚奇地表明，通過加入生理上可接受的酸，提高了含有瑞頻諾坦或其生理上可接受的鹽的固體藥物組合物的儲存穩(wěn)定性。
生理上可接受的酸在本發(fā)明意義上是指，例如蘋果酸、天冬氨酸、抗壞血酸、苯甲酸、琥珀酸、丙酮酸、檸檬酸、富馬酸、谷氨酸、乙醇酸、馬尿酸、馬來酸、乳酸、硫酸、山梨酸、酒石酸或肉桂酸。優(yōu)選蘋果酸、丙酮酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸、乳酸和酒石酸。特別優(yōu)選檸檬酸和酒石酸。
本發(fā)明的作用特別是通過用固體藥物組合物達到，其中活性化合物，即瑞頻諾坦或其生理上可耐受的鹽的量為組合物總重的0.01-15重量％以及生理上可接受的酸的量為組合物總重的0.5-15重量％。
含有瑞頻諾坦鹽酸鹽和檸檬酸或酒石酸的固體藥物組合物是特別優(yōu)選的。
本發(fā)明的固體藥物組合物可按常規(guī)方法制備。
另一方面，本發(fā)明涉及含有瑞頻諾坦或其生理上可耐受的鹽和生理上可接受的酸的冷干物，其中優(yōu)選的是瑞頻諾坦鹽酸鹽作為活性化合物并且蘋果酸、丙酮酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸、乳酸和酒石酸，特別是檸檬酸和酒石酸作為所述酸。此外，所述冷干物可有利地包含藥物賦型劑，例如上述基質形成劑。
為了制備所述冷干物，例如將上述量的瑞頻諾坦或瑞頻諾坦鹽、所述生理上可接受的酸和任選的其它藥物賦型劑溶于水和/或其它合適的溶劑中，滅菌，裝入合適的容器中并冷凍干燥。
在本發(fā)明意義上的合適溶劑是例如冰醋酸或叔丁醇。
所述溶液可常規(guī)地在5-35℃，優(yōu)選20-25℃的溫度下制備。在本發(fā)明意義上溶液的滅菌是指將所述溶液轉變成無菌狀態(tài)，例如用孔徑最大為0.2μm的由合適的過濾材料，例如聚醚砜或尼龍6.6制得的過濾器通過過濾滅菌。
用于冷凍干燥的合適容器是例如吹制的玻璃瓶或管式玻璃瓶。溶液的添裝體積為0.2ml-20ml，優(yōu)選0.5ml-5ml，特別優(yōu)選0.7ml-3.0ml。
在所述容器中進行溶液的冷凍干燥。為此，將含有溶液的容器放置在預冷或未預冷的支架上并冷凍。然后在冷干室壓力為0.05mbar-1.8mba r和-40℃-+60℃的支架溫度下進行主要干燥。后干燥在冷干室壓力為1μbar-1.8mbar、支架溫度為-20℃-+70℃下進行。
另外，可按照國際申請PCT/EP00/07034描述的冷凍干燥方法進行冷凍干燥。通過冷凍干燥形成上述組合物的儲存穩(wěn)定的冷干物。
此外，本發(fā)明涉及輸注溶液，其中含有瑞頻諾坦或瑞頻諾坦生理上可接受的鹽和一種或多種選自下列的酸蘋果酸、丙酮酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸、乳酸和酒石酸，優(yōu)選檸檬酸或酒石酸。
按照本發(fā)明的輸注溶液具有意想不到的高儲存穩(wěn)定性。
在本發(fā)明意義上輸注溶液是指一種溶液，其主要含有水作為溶劑和一般具有250-500mOsmol/kg，優(yōu)選280-350mOsmol/kg的滲透度(Osmolalitt)。上述輸注溶液的滲透度可以按照如下達到必須量的例如食鹽、甘露醇或葡萄糖是已有的固體組合物的組分并用水重構和/或稀釋，或將必須量的這些物質與重構/稀釋介質一起加入。輸注溶液中瑞頻諾坦的濃度一般為0.1-500μg瑞頻諾坦/ml溶液，優(yōu)選0.5-5μg/ml。所述輸注溶液含有足量的酸，使20℃下的pH為3.5-5，優(yōu)選約4。
一般地，所述溶液的加入在室溫下進行。
實施例實施例1含有瑞頻諾坦鹽酸鹽的組合物的冷干物向55mg瑞頻諾坦鹽酸鹽(相應于50mg瑞頻諾坦)、20g甘露醇和3.7g檸檬酸的混合物中加水至1000ml，通過最大孔徑為0.2μm的聚醚砜過濾器將該水溶液過濾滅菌并裝填到管式玻璃瓶中。溶液的裝填體積為1ml。
將管式玻璃瓶中中的溶液冷凍干燥。為此，在室溫下將含有所述溶液的管式玻璃瓶放置在冷凍干燥器的支架上并在-40℃冷凍。然后在冷干室壓力為0.2mbar和支架溫度為0℃下進行主要的冷凍干燥。后干燥在冷干室壓力為10μbar和支架溫度為40℃下進行。通過冷凍干燥制得儲存穩(wěn)定的終產物。
另外，可按照國際申請PCT/EP00/07034描述的冷凍干燥方法進行冷凍干燥。
類似于實施例1所述的方法，用在實施例1中所用的甘露醇、檸檬酸和水量制備含有0.27g、0.681g、1.36g和2.73g瑞頻諾坦鹽酸鹽的冷干物，分別相應于0.25g、0.625g、1.25g和2.5g瑞頻諾坦。
實施例2含有瑞頻諾坦鹽酸鹽的輸注溶液即用型輸注溶液是通過用0.9重量％的NaCl溶液重構按照實施例1得到的冷干物制備，然后將該溶液稀釋到總體積500ml。即用型溶液在室溫貯存至少30小時是化學穩(wěn)定的，即該溶液仍含有至少90％未變化的瑞頻諾坦。
實施例3在微孔滴定板上通過ELISA測定瑞頻諾坦該試驗是基于競爭性ELISA進行的。使類似于瑞頻諾坦的半抗原蛋白綴合物與恒定量的特異性抗瑞頻諾坦化學結構的單克隆或多克隆抗體Fab或Fab2片段，和恒定體積的含有瑞頻諾坦的樣品反應。從結合的與游離的蛋白綴合物的比例，可以通過用已知瑞頻諾坦?jié)舛鹊钠叫胁僮鞯玫降臉藴是€得到未知樣品中瑞頻諾坦的濃度。
將山羊IgG以摩爾比1∶7.5化學連接到下述的瑞頻諾坦類似物上。在微滴定板(如Dynex Immulon 2HB)中，于37℃在0.1M碳酸鈉緩沖液pH＝9.6中溫育所述綴合物1h。然后在室溫下用磷酸鹽緩沖的含有酪蛋白(1％)的鹽溶液封閉30分鐘。然后，用含有吐溫(0.05％)的磷酸鹽緩沖的鹽水洗滌3次。
現在，在如此準備好的板上進行競爭性試驗。對此，將100μl樣品加到微滴定孔中并用100μl抗體溶液(小鼠抗-瑞頻諾坦抗體10ng/ml于磷酸鹽緩沖的鹽水溶液中)處理。在室溫下溫育該混合物1小時，用洗滌緩沖液(參見上面)洗滌三次后，在進一步的反應中用移液管向微滴定孔中加入偶聯到Horseradish過氧化物酶的第二抗體(1∶1；Zymed山羊抗小鼠IgG；1∶1000稀釋)。其結合到瑞頻諾坦特異性小鼠抗體上，所述小鼠抗體結合在與瑞頻諾坦類似的半抗原綴合物上。以這種方式結合的瑞頻諾坦特異性小鼠抗體的量間接地正比于樣品中游離的瑞頻諾坦的量。通過三次洗滌洗去過量的抗體-酶綴合物，加入酶底物(TMB)后，剩余的結合的量通過分光光度法進行動力學測定。用所示的方法，用合適的校準器可測定1-100ng/ml的瑞頻諾坦?jié)舛取?br> 實施例4Point-of-care瑞頻諾坦試驗這一瑞頻諾坦試驗是用于在集中護理的區(qū)域和其它醫(yī)院領域測定全血、血清或血漿中瑞頻諾坦的濃度高于或低于規(guī)定的約17ng/ml的限度濃度。這是一種直觀顯示的一次性試驗。
設備的描述該測試是基于上述用于測定小分子的競爭性免疫學方法。作為視覺顯示機制，而不是酶光譜法，應用膠體金顆粒的反射信號。將用于實施常規(guī)免疫測試所有必需的測試組分和機械控制合并到一個塑料裝置中。該裝置包括一個分離血清和血細胞的裝置和一個用于準確測量用這種方法分出的一定量血清的裝置。緩沖液儲庫含有用于該反應必需的液相，它能使毛細管在該系統中運動。將抗瑞頻諾坦抗體和半抗原-山羊IgG-金綴合物在塑料裝置的反應池中冷凍干燥。毛細管一端的混合室以及免疫色譜測試帶完成該系統。在測試帶是固定反應區(qū)驢抗小鼠抗體和兔抗山羊抗體。
在不存在瑞頻諾坦的情況下，驢抗小鼠抗體捕集大部分的金綴合物并形成紅色區(qū)。隨著待測樣品中瑞頻諾坦?jié)舛鹊纳?，正比于被抗瑞頻諾坦抗體抑制的金綴合物被捕集在兔抗山羊反應中。
在免疫色譜測試帶的一端是吸收區(qū)，在開始時加入水溶性染料。該染料隨向前流動的液體向前移動并移動到吸收區(qū)的一端。這表示測試反應結束。
從加入樣品到讀出結果的測試持續(xù)時間約為15分鐘。該測試可用100-150μl全血進行，這保證產生約15μl血清。
需要下述反應組分用于制備測試裝置a)單克隆抗-瑞頻諾坦b)金-瑞頻諾坦類似物-山羊IgG綴合物c)膠體金，20nmd)硝酸纖維素膜e)山羊抗-小鼠f)兔抗-山羊g)瑞頻諾坦標準品h)0.2％Triton X 305于磷酸鹽緩沖的鹽水測試緩沖液中i)0.4％Nonidet P-40，2％BSA，2.5％蔗糖，1.25％海藻糖，于磷酸鹽緩沖的鹽水冷凍干燥的緩沖液中j)2.5cm Sink材料k)塑料支撐，5.3cm寬8mil.厚
1)人血清測試步驟將約150μl全血(5滴)、血清或血漿加到樣品盤中。水平保持該裝置約3分鐘，然后將計量瓶的柄轉90度直到它平放在該裝置的底部，然后在室溫下水平放置該裝置15分鐘。當示窗顯示藍點時，結束測試并讀取結果。
除了添加樣品和操作計量瓶外，整個測試的進行不需要對樣品和裝置的其它操作。因此，該測試也可以由非技術人員進行。
解釋結果如WO-A-99/46591所述，示窗A和B中的兩譜帶強度比較使半定量測定樣品中瑞頻諾坦的濃度簡單化。如果示窗A中的信號比示窗B中的信號更強，則瑞頻諾坦的濃度高于特定限度值，若強度分布相反，則低于特定限度值。該限度值可通過冷干物中抗-瑞頻諾坦抗體濃度與金-瑞頻諾坦類似物-山羊-IgGs濃度的比例確定。
金-瑞頻諾坦類似物-山羊-IgG綴合物中的瑞頻諾坦類似物是下式的化合物 該化合物是新化合物并可按照EP-A-0 352 613描述的方法制備，例如通過瑞頻諾坦與6-溴-己酸叔丁基酯在堿存在下、在合適溶劑中反應，然后酸性酯裂解得到。
權利要求
1.試劑盒，其包括a)藥物組合物，其含有瑞頻諾坦和/或瑞頻諾坦的生理上可接受的鹽，和b)用于測定體液中瑞頻諾坦或其代謝物的濃度的裝置。
2.按照權利要求1的試劑盒，其中的藥物組合物含有瑞頻諾坦鹽酸鹽。
3.按照權利要求1或2的試劑盒，其中所述試劑盒包括用于測定血液或得自血液的級分中的被分析物的濃度的裝置。
4.按照權利要求3的試劑盒，其中所述試劑盒包括用于測定血漿中的被分析物的濃度的裝置。
5.按照權利要求1-4任一項的試劑盒，其中所述裝置按照免疫學方法操作。
6.按照權利要求1-5任一項的試劑盒，其中的裝置可以在治療地點使用。
7.按照權利要求1-6任一項的試劑盒，用于緊急治療神經變性疾病。
8.按照權利要求1-6任一項的試劑盒，用于緊急治療中風或顱腦外傷。
9.固體藥物組合物，其含有瑞頻諾坦或瑞頻諾坦的生理上可接受的鹽和生理上可接受的酸。
10.按照權利要求9的組合物，其中所述活性化合物的重量含量為0.01-15重量％和酸的重量含量為0.5-15重量％。
11.按照權利要求9或10的組合物，其中所述組合物含有瑞頻諾坦鹽酸鹽作為活性化合物和檸檬酸或酒石酸作為酸。
12.制備按照權利要求9-11任一項的組合物的方法，其中將所述活性化合物、酸和其它藥物助劑溶于水和/或其它合適溶劑中，任選將所述溶液滅菌，然后將所述溶液冷凍干燥。
13.按照權利要求12的方法得到的組合物。
14.輸注溶液，其含有瑞頻諾坦或瑞頻諾坦的生理上可接受的鹽和一種或多種選自下述的酸蘋果酸、丙酮酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸、乳酸和酒石酸。
15.按照權利要求14的輸注溶液，其中所述酸是檸檬酸或酒石酸。
16.用于制備含有瑞頻諾坦或瑞頻諾坦的生理上可接受的鹽和一種或多種選自蘋果酸、丙酮酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸、乳酸和酒石酸的酸的輸注溶液的方法，其中向權利要求13的組合物中加入水或等滲的電解質溶液。
17.按照權利要求16的方法得到的輸注溶液。
18.權利要求13的組合物用于制備輸注溶液的用途。
19.下式的化合物
全文摘要
本發(fā)明涉及一種試劑盒，包括一種含有瑞頻諾坦或瑞頻諾坦的生理上可接受的鹽的藥物組合物，和測定體液中瑞頻諾坦或其代謝物的濃度的裝置，并涉及新的含有瑞頻諾坦或瑞頻諾坦的生理上可接受鹽的藥物組合物及其制備方法。
文檔編號A61K31/427GK1518446SQ01822144
公開日2004年8月4日 申請日期2001年11月9日 優(yōu)先權日2000年11月22日
發(fā)明者W·克羅爾, F·羅姆布特, H·韋伯, M·－L·羅德里格茨, B·森亨, R·肖赫-羅普, W 克羅爾, ぢ薜呂鋦翊, 凡繼, 羅普 申請人:拜爾公司