專利名稱：一種防血管再狹窄的冠脈內(nèi)支架藥物涂層的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種以紫杉醇為防血管再狹窄藥物、以生物降解性脂肪族聚內(nèi)酯為藥物載體的防血管再狹窄的冠脈內(nèi)支架藥物涂層。
近年來(lái)，臨床醫(yī)師也已試用了多種預(yù)防血管再狹窄的方法，但冠狀動(dòng)脈球囊擴(kuò)張形成術(shù)后的再狹窄率仍居高不下，始終維持在20-30％之間，在血管內(nèi)徑小于3mm的情況下，再狹窄的發(fā)生率則更高，部分亞組的病人再狹窄的發(fā)生率則高達(dá)50％，成為用介入性手段治療冠心病的極大限制和障礙。
用含有放射性物質(zhì)的血管支架進(jìn)行血管內(nèi)放射性治療曾經(jīng)為預(yù)防血管再狹窄帶來(lái)了一線曙光，但由于制備和使用含有放射性物質(zhì)血管支架必須實(shí)行對(duì)放射線的防護(hù)、使操作手續(xù)十分復(fù)雜，同時(shí)由于還存在必須防止含有放射性物質(zhì)的排泄物對(duì)環(huán)境造成污染的問(wèn)題，因此使其在臨床的使用和推廣也受到限制。
涂層支架是血管支架的新發(fā)展，已先后出現(xiàn)過(guò)用碳、硅等非金屬元素涂層的支架，且開(kāi)展了臨床試驗(yàn)，但最研究表明其效果仍然不佳，臨床使用中的血管再狹窄率幾乎沒(méi)有降低。此外，近年來(lái)新發(fā)展的磷酸膽堿涂層支架六個(gè)月時(shí)的血管再狹窄率也達(dá)18％左右，療效仍不理想。
心血管藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)多種藥物可在體外對(duì)血管內(nèi)膜和平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生明顯的抑制作用，但全身用藥卻效果不佳，其原因可能與體循環(huán)血藥濃度過(guò)低有關(guān)。此外由于冠狀動(dòng)脈這一特殊的部位不適于安置體內(nèi)藥物緩釋裝置，因此如何局部用藥及使用何種藥物成為研究藥物緩釋支架的關(guān)鍵所在。
根據(jù)紫杉醇作用于細(xì)胞微管系統(tǒng)，可影響細(xì)胞分裂、加速細(xì)胞凋亡，從而抑制細(xì)胞的增生、移行和信號(hào)傳導(dǎo)的性能，近年來(lái)已成為逐漸廣泛使用的新型抗癌藥，同時(shí)它又是一類脂溶性藥物，能迅速透過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞，具有起效快的優(yōu)點(diǎn)；以及它可對(duì)細(xì)胞骨架產(chǎn)生穩(wěn)固作用，從而可以減緩它在細(xì)胞內(nèi)的代謝，以延長(zhǎng)作用時(shí)間的特點(diǎn)。影響冠脈內(nèi)支架藥物涂層中紫杉醇釋放行為的因素頗多，除了支架的幾何形狀外，在涂層中起紫杉醇載體作用的材料種類、紫杉醇在載體材料中的溶解和擴(kuò)散速度、載體材料的降解速度，以及紫杉醇在涂層中的濃度及在載體中的分布狀態(tài)等都具有重要的影響。其中，載體材料的性質(zhì)對(duì)紫杉醇的釋放行為影響最大。因?yàn)槿绻貌豢山到獾牟牧蠟樽仙即嫉妮d體時(shí)，則會(huì)在冠脈支架剛植入冠脈時(shí)出現(xiàn)紫杉醇大量釋放的初期爆釋、使初期的紫杉醇血藥濃度超過(guò)中毒極限，而之后又隨著涂層中紫杉醇含量的減少，使紫杉醇的釋放量達(dá)不到防止再狹窄的有效濃度；此外，如果載體材料同紫杉醇的相容性太差、則會(huì)導(dǎo)致由于紫杉醇在載體中擴(kuò)散速度太慢、在支架植入冠脈的初期階段無(wú)紫杉醇的釋放，這樣在術(shù)后最易發(fā)生血栓的階段達(dá)不到有效的紫杉醇血藥濃度，容易造成冠脈再狹窄。因此，由于藥物載體不可降解而形成的這兩種藥物釋放行為都是不符合防止再狹窄的臨床應(yīng)用要求的。
理想的藥物載體應(yīng)具有“零級(jí)”(即“恒速”)釋放行為，即藥物釋放速度不隨時(shí)間而變化，從而可使血藥濃度持續(xù)維持在最佳療效的水平。用生物可降解的高分子材料作為藥物載體時(shí)，雖然載體對(duì)藥物的釋放速度也將隨著藥物含量的降低而減慢，但由于隨著藥物載體的逐步降解、載體的結(jié)構(gòu)變得疏松、使藥物分子從載體向機(jī)體溶解和擴(kuò)散速度加快、藥物釋放量增加。因此，在調(diào)節(jié)到載體的生物降解速度為一定時(shí)，就可使由于藥物含量降低而造成的藥物釋放量的減少同由于藥物分子溶解擴(kuò)散速度加快而引起的藥物釋放量的增加相抵消，實(shí)現(xiàn)藥物的恒速釋放。此外，由于生物降解高分子藥物載體可以在體內(nèi)的生理環(huán)境下，由于體液和酶等的作用而降解成為小分子或單體、以至最終被機(jī)體吸收或代謝，因此還具有在藥物釋放完成后可以不需再?gòu)臋C(jī)體內(nèi)取出的優(yōu)點(diǎn)，是最理想的藥物載體。
為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明將脂肪族聚內(nèi)酯及其共聚物用溶劑溶解，溶解均勻后加入作為防止血管再狹窄的冠脈內(nèi)支架藥物紫杉醇，經(jīng)攪拌、溶解均勻和過(guò)濾后使用。冠脈支架藥物涂層可以采用由紫杉醇和藥物載體所配制的溶液在冠脈支架表面用溶液噴涂法或溶液浸漬法涂復(fù)加工。涂復(fù)均勻后在空氣中揮發(fā)溶劑、而后在真空條件下于室溫脫溶劑48小時(shí)，經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌消毒后備用。支架中的藥物紫杉醇含量可以通過(guò)紫杉醇的濃度、涂層溶液的濃度和涂層的涂復(fù)次數(shù)予以控制。
其中，以重量份計(jì)，包括紫杉醇 10份，藥物載體100-10000份，優(yōu)選為200-8000份。
所述的藥物載體是生物降解性脂肪族聚內(nèi)酯及其共聚物，它們可以是聚丙交酯(PLA)、聚己內(nèi)酯(PCL)、聚(丙交酯-乙交酯)(PLG)、聚(丙交酯-己內(nèi)酯)(PLC)、聚(乙交酯-己內(nèi)酯)(PGC)或聚(丙交酯-乙交酯-己內(nèi)酯)(PGLC)無(wú)規(guī)或嵌段共聚物；脂肪族聚內(nèi)酯及其共聚物的分子量為8000～500000。
所述聚(丙交酯-乙交酯)(PLG)中，聚乙交酯的含量可從1-60mol％，最佳比例為15-50mol％；所述聚(丙交酯-己內(nèi)酯)(PLC)中，聚丙交酯的含量可從1-99mol％，最佳比例為10至90mol％；
所述聚(乙交酯-己內(nèi)酯)(PGC)中，聚乙交酯的含量可從1至30mol％，最佳比例為3至20mol％；所述聚(丙交酯-乙交酯-己內(nèi)酯)(PGLC)中，聚乙交酯的含量可從1至30mol％，最佳比例為3至20mol％；聚己內(nèi)酯的含量最佳比例為3至75mol％。
所述冠脈支架材質(zhì)可以是不銹鋼、鎳-鈦記憶合金，或生物相容性的高分子塑料。
由紫杉醇和藥物載體所配制的藥物涂層溶液的溶劑可以是四氫呋喃、丙酮、二氯甲烷，或三氯甲烷。
由脂肪族聚內(nèi)酯及其共聚物溶液與紫杉醇所配制成的藥物涂層溶液的濃度可以在0.5～5％范圍。
本發(fā)明的防血管再狹窄的冠脈內(nèi)支架藥物涂層的紫杉醇釋藥的周期為一周到一月。
本發(fā)明的特點(diǎn)在于將防止血管再狹窄的關(guān)鍵著眼于抑制中膜層的平滑肌細(xì)胞在細(xì)胞因子和細(xì)胞生長(zhǎng)因子作用下向內(nèi)膜層遷移而造成異常增殖。因此以抑制平滑肌細(xì)胞從開(kāi)始生長(zhǎng)期進(jìn)入DNA合成期著手防止血管的再狹窄。
考慮到冠脈內(nèi)支架是冠心病介入性治療中最常用的手段之一，有約40-70％的冠心病病人需要手術(shù)植入支架。因此用支架作為釋放藥物的介質(zhì)，通過(guò)將冠狀動(dòng)脈支架植入血管后緊貼在血管內(nèi)表面、使支架上被覆的藥物緩慢釋放，可使藥物直接作用于局部病灶部位。同時(shí)，由于只有微量藥物進(jìn)入體內(nèi)，還可以避免由于藥物所產(chǎn)生的全身性不良反應(yīng)。
脂肪族聚內(nèi)酯，如聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、聚己內(nèi)酯(PCL)都是已被批準(zhǔn)可以用于體內(nèi)的生物降解高分子。它們無(wú)毒、具有良好的生物相容性和良好的理化性能，它們還可以進(jìn)行共聚、通過(guò)調(diào)節(jié)共聚物的組分、組成、分子量和分子量分布等在大范圍內(nèi)調(diào)節(jié)共聚物的降解速度、理化性能，從而調(diào)節(jié)它們的藥物釋放速度，使至藥物釋放壽命能在數(shù)天至數(shù)月間調(diào)節(jié)，因而已作為治療癌癥、解毒、感染和避孕等藥物的藥物載體在臨床得到應(yīng)用和商品化(如Decapeptyl、LupronDepot、Zoladex、Adriamycin和Capronor等)。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例一0.1g聚(丙交酯-乙交酯)無(wú)規(guī)共聚物(PLGA，丙交酯/乙交酯＝50/50(mol/mol))溶于5ml三氯甲烷后，加入2mg紫杉醇，攪拌、溶解均勻和過(guò)濾后，噴涂到316L不銹鋼支架表面，在空氣中揮發(fā)溶劑，而后重復(fù)噴涂一次，在空氣中揮發(fā)溶劑后再在真空條件下于室溫脫溶劑48小時(shí)，支架中的紫杉醇含量為50μg。經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌消毒后植入犬的冠脈，二周后未見(jiàn)血栓生成。
實(shí)施例二0.1g聚(丙交酯-乙交酯-己內(nèi)酯)無(wú)規(guī)共聚物(PGLC，丙交酯/乙交酯/己內(nèi)酯＝45/45/10(mol/mol))溶于3ml二氯甲烷后，加入2mg紫杉醇，攪拌、溶解均勻和過(guò)濾后，浸涂到316L不銹鋼支架表面，在空氣中揮發(fā)溶劑，而后再在真空條件下于室溫脫溶劑48小時(shí)，支架中的紫杉醇含量為85μg。經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌消毒后植入犬的冠脈，三周后未見(jiàn)血栓生成。
實(shí)施例三0.1g聚(丙交酯-乙交酯-己內(nèi)酯)無(wú)規(guī)共聚物(PGLC，丙交酯/乙交酯/己內(nèi)酯＝45/45/10(mol/mol))溶于3ml二氯甲烷后，加入2mg紫杉醇，攪拌、溶解均勻和過(guò)濾后，浸涂到316L不銹鋼支架表面，在空氣中揮發(fā)溶劑，而后再重復(fù)浸涂一次，在空氣中揮發(fā)溶劑后再在真空條件下于室溫脫溶劑48小時(shí)，支架中的紫杉醇含量為250μg。經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌消毒后植入犬的冠脈，二月后未見(jiàn)血栓生成。
實(shí)施例四0.2g聚(丙交酯-乙交酯-己內(nèi)酯)嵌段共聚物(PGLC，丙交酯/乙交酯/己內(nèi)酯＝27/63/10(mol/mol))溶于6ml二氯甲烷后，加入2mg紫杉醇，攪拌、溶解均勻和過(guò)濾后，浸涂到316L不銹鋼支架表面，在空氣中揮發(fā)溶劑后再重復(fù)浸涂一次，而后再在真空條件下于室溫脫溶劑48小時(shí)，經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌消毒后使用。支架中的紫杉醇含量為200μg。
實(shí)施例五0.1g聚(乙交酯-己內(nèi)酯)無(wú)規(guī)共聚物(PGC，乙交酯/己內(nèi)酯＝30/70(mol/mol))溶于10ml二氯甲烷后，加入2mg紫杉醇，攪拌、溶解均勻和過(guò)濾后，噴涂到316L不銹鋼支架表面，在空氣中揮發(fā)溶劑，而后重復(fù)噴涂二次，在空氣中揮發(fā)溶劑后再在真空條件下于室溫脫溶劑48小時(shí)，經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌消毒后使用。支架中的紫杉醇含量為100μg。
實(shí)施例六同實(shí)施例四操作，采用鎳-鈦記憶合金支架，支架中的紫杉醇含量為200μg。
實(shí)施例七同實(shí)施例五操作，采用聚已內(nèi)酯支架，支架中的紫杉醇含量為100μg。
對(duì)照例一同實(shí)施例一，但是無(wú)紫杉醇。將0.1g聚(丙交酯-乙交酯)無(wú)規(guī)共聚物(PLGA，丙交酯/乙交酯＝50/50(mol/mol))溶于5ml三氯甲烷后過(guò)濾，然后噴涂到316L不銹鋼支架表面，在空氣中揮發(fā)溶劑，而后重復(fù)噴涂一次，在空氣中揮發(fā)溶劑后再在真空條件下于室溫脫溶劑48小時(shí)，經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌消毒后植入犬冠脈，二個(gè)月后造影檢查發(fā)現(xiàn)有血管狹窄性改變。
對(duì)照例二將經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌消毒的316L不銹鋼支架直接植入犬冠脈，二個(gè)月后檢查可見(jiàn)血管狹窄性影像學(xué)改變。
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)例1實(shí)驗(yàn)動(dòng)物為雜種犬，雄性，體重25kg，全身麻醉后行股動(dòng)脈切開(kāi)術(shù)，股動(dòng)脈內(nèi)插入7F導(dǎo)管鞘，沿股動(dòng)脈送入導(dǎo)引管到左回旋支開(kāi)口處，送入導(dǎo)引鋼絲進(jìn)入左回旋支，將含有50μg紫杉醇的不銹鋼支架(3.0×16mm)裝載到球囊導(dǎo)管上，沿導(dǎo)絲送入左回旋支中段。操作方法與人體手術(shù)過(guò)程完全一致。術(shù)后觀察3小時(shí)，未見(jiàn)血栓形成。第二、四周重復(fù)造影檢查，未見(jiàn)血管異常影像學(xué)變化。
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)例2實(shí)驗(yàn)動(dòng)物為雜種犬，雄性，體重27kg，全身麻醉后行股動(dòng)脈切開(kāi)術(shù)，股動(dòng)脈內(nèi)插入7F導(dǎo)管鞘，沿股動(dòng)脈送入導(dǎo)引管到左回旋支開(kāi)口處，送入導(dǎo)引鋼絲進(jìn)入左回旋支，送入球囊導(dǎo)管到左回旋支中段進(jìn)行預(yù)損傷，然后再將含有85μg紫杉醇的不銹鋼支架(3.0×16mm)裝載到球囊導(dǎo)管上，沿導(dǎo)絲送入左回旋支中段。操作方法與人體手術(shù)過(guò)程完全一致。術(shù)后觀察4小時(shí)，未見(jiàn)血栓形成。第三周時(shí)重復(fù)造影檢查，未見(jiàn)異常變化。
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)例3實(shí)驗(yàn)動(dòng)物為雜種犬，雄性，體重29kg，全身麻醉后行股動(dòng)脈切開(kāi)術(shù)，股動(dòng)脈內(nèi)插入7F導(dǎo)管鞘，沿股動(dòng)脈送入導(dǎo)引管到左回旋支開(kāi)口處，送入導(dǎo)引鋼絲進(jìn)入左回旋支，送入球囊導(dǎo)管到左回旋支中段進(jìn)行預(yù)損傷，然后再將含有250μg紫杉醇的不銹鋼支架(3.0×16mm)裝載到球囊導(dǎo)管上，沿導(dǎo)絲送入左回旋支中段。術(shù)后第一個(gè)月、第二個(gè)月時(shí)重復(fù)造影檢查，未見(jiàn)異常變化。
對(duì)照組動(dòng)物實(shí)驗(yàn)例1實(shí)驗(yàn)動(dòng)物為雜種犬，雄性，體重24kg，全身麻醉后行股動(dòng)脈切開(kāi)術(shù)，股動(dòng)脈內(nèi)插入7F導(dǎo)管鞘，沿股動(dòng)脈送入導(dǎo)引管到左回旋支開(kāi)口處，送入導(dǎo)引鋼絲進(jìn)入左回旋支，送入球囊導(dǎo)管到左回旋支中段進(jìn)行預(yù)損傷，然后再將不含紫杉醇而僅被覆有聚內(nèi)酯的不銹鋼支架(3.0×16mm)裝載到球囊導(dǎo)管上，沿導(dǎo)絲送入左回旋支中段。操作方法與人體手術(shù)過(guò)程完全一致。術(shù)后觀察4小時(shí)，未見(jiàn)血栓形成。第四周時(shí)重復(fù)造影檢查，未見(jiàn)異常變化。
對(duì)照組動(dòng)物實(shí)驗(yàn)例2實(shí)驗(yàn)動(dòng)物雜種犬8頭，雄性，平均體重26kg，全身麻醉后行股動(dòng)脈切開(kāi)術(shù)，股動(dòng)脈內(nèi)插入7F導(dǎo)管鞘，沿股動(dòng)脈送入導(dǎo)引管到左回旋支開(kāi)口處，送入導(dǎo)引鋼絲進(jìn)入左回旋支，送入球囊導(dǎo)管到左回旋支中段進(jìn)行預(yù)損傷，然后將316L不銹鋼支架(3.0×15--16mm)裝載到球囊導(dǎo)管上，沿導(dǎo)絲送入左回旋支中段。操作方法與人體手術(shù)過(guò)程完全一致。第一、二、六個(gè)月時(shí)重復(fù)造影檢查，7頭動(dòng)物先后出現(xiàn)血管狹窄性影像學(xué)改變。
權(quán)利要求
1.一種防血管再狹窄的冠脈內(nèi)支架藥物涂層，其制備方法為將藥物載體在溶劑中溶解均勻加入藥物，攪拌溶解后過(guò)濾，再將藥物溶液均勻涂復(fù)在冠脈支架表面，在空氣中揮發(fā)溶劑，而后于真空下室溫脫溶劑48小時(shí)，再經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌消毒，其特征在于所述藥物載體為脂肪族聚內(nèi)酯及其共聚物；所述藥物為紫杉醇；其中，以重量份計(jì)，包括紫杉醇 10份，藥物載體 100-10000份，藥物溶液的濃度為0.5-5％范圍。
2.如權(quán)利要求1所述的冠脈內(nèi)支架藥物涂層，其特征在于，所述生物降解性脂肪族聚內(nèi)酯及其共聚物為聚丙交酯、聚己內(nèi)酯、聚(丙交酯-乙交酯)、聚(丙交酯-己內(nèi)酯)、聚(乙交酯-己內(nèi)酯)或聚(丙交酯-乙交酯-己內(nèi)酯)無(wú)規(guī)或嵌段共聚物；所述脂肪族聚內(nèi)酯及其共聚物的分子量為8000-500000；所述聚(丙交酯-乙交酯)中，聚乙交酯的含量為1-60mol％；所述聚(丙交酯-己內(nèi)酯)中，聚丙交酯的含量為1-99mol％；所述聚(乙交酯-己內(nèi)酯)中，聚乙交酯的含量為1-30mol％；所述聚(丙交酯-乙交酯-己內(nèi)酯)中，聚乙交酯的含量為1至30mol％，聚己內(nèi)酯的含量為3至75mol％；所述冠脈支架材質(zhì)為不銹鋼、鎳-鈦記憶合金或生物相容性的高分子塑料；所述溶劑為四氫呋喃、丙酮、二氯甲烷或三氯甲烷。
3.如權(quán)利要求1所述的冠脈內(nèi)支架藥物涂層，其特征在于，所述藥物載體以重量計(jì)為200-8000份。
4.如權(quán)利要求1或2所述的冠脈內(nèi)支架藥物涂層，其特征在于所述聚(丙交酯-己內(nèi)酯)中，聚丙交酯的含量為10-90mol％；所述聚(丙交酯-乙交酯)中，聚乙交酯的含量為15-50mol％；所述聚(乙交酯-己內(nèi)酯)中，聚乙交酯的含量為3-20mol％；所述聚(丙交酯-乙交酯-己內(nèi)酯)中，聚乙交酯的含量為3-20mol％。
5.如權(quán)利要求1所述的冠脈內(nèi)支架藥物涂層，其特征在于，所述紫杉醇釋藥的周期為一周到一月。
全文摘要
一種防血管再狹窄的冠脈內(nèi)支架藥物涂層，將脂肪族聚內(nèi)酯及其共聚物用溶劑溶解，溶解均勻后加入作為防止血管再狹窄的紫杉醇，經(jīng)攪拌、溶解均勻和過(guò)濾后使用。冠脈支架藥物涂層可以采用由紫杉醇和藥物載體所配制的溶液在冠脈支架表面用溶液噴涂法或溶液浸漬法涂覆加工。涂覆均勻后在空氣中揮發(fā)溶劑、而后在真空條件下于室溫脫溶劑48小時(shí)，經(jīng)環(huán)氧乙烷滅菌消毒后備用。支架中的藥物紫杉醇含量可以通過(guò)紫杉醇的濃度、涂層溶液的濃度和涂層的涂覆次數(shù)予以控制。
文檔編號(hào)A61K31/337GK1429547SQ0210001
公開(kāi)日2003年7月16日 申請(qǐng)日期2002年1月4日 優(yōu)先權(quán)日2002年1月4日
發(fā)明者王身國(guó), 蓋魯粵, 蔡晴, 陳練, 貝建中, 杜洛山 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院化學(xué)研究所, 中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院