專(zhuān)利名稱(chēng)：預(yù)防腹腔術(shù)后粘連的隔離劑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于減少和防止腹腔術(shù)后粘連的隔離劑的制備方法。
背景技術(shù)：
外科手術(shù)后組織和器官間的粘連是臨床上經(jīng)常出現(xiàn)的病癥。其原因是在手術(shù)之后相關(guān)部位纖維蛋白原的釋放增加，纖維蛋白溶解酶的數(shù)量減少。兩者之間平衡關(guān)系的破壞，導(dǎo)致纖維蛋白的沉積、凝固、機(jī)化，形成永久性纖維性粘連。研究表明，組織和器官間的粘連與機(jī)械性損傷、組織缺血、外源性物質(zhì)的植入以及局部炎癥有關(guān)。因而為了減少和防止術(shù)后粘連，要采取相應(yīng)措施，如減少組織損傷，防止組織缺血，減少組織炎癥，使用適當(dāng)藥物提高纖維蛋白溶解酶原激活劑的活性(Plasminogen Activator Activity，PAA)，促進(jìn)纖維蛋白的消化溶解，抑制纖維細(xì)胞增殖等。另一種方法是采用物理隔離層，即在可能發(fā)生粘連的兩個(gè)組織或器官之間放置一層薄膜或織物，阻斷它們之間可能形成的纖維性連接。如中國(guó)專(zhuān)利(申請(qǐng)?zhí)?97114981“防止手術(shù)后粘連的生物可消溶的氧化纖維素復(fù)合材料”是在纖維素織物表面涂敷一層氧化纖維素，構(gòu)成復(fù)合薄膜，用這種薄膜作為物理阻隔層，防止手術(shù)后傷口附近組織或器官之間的粘連。這種方法在臨床上對(duì)組織或器官間界面形狀比較簡(jiǎn)單的病例，有一定的效果。但對(duì)形狀很復(fù)雜的界面，隔離手術(shù)操作很困難。所使用的材料，不能在傷口愈合后完全被肌體吸收或降解，殘留在人體中或二次手術(shù)取出，都會(huì)給病人帶來(lái)痛苦，帶來(lái)新的粘連危險(xiǎn)。
在各種術(shù)后粘連中，腹腔術(shù)后粘連，特別是腸粘連，是非常常見(jiàn)的。這是因?yàn)楦骨恢谐錆M小腸，大腸等各種器官，腹膜和腸壁之間，腸壁和腸壁之間的接觸面積很大，小腸在腹腔中蜿蜒曲折，排布擁擠，相互粘連機(jī)會(huì)很高。在腹部手術(shù)中，難免要破壞或損傷腹膜和腸壁，腸中的液體和細(xì)菌很可能通過(guò)創(chuàng)傷部位或通過(guò)腸壁進(jìn)入腹腔，引起炎癥。這些因素引起的腸粘連，嚴(yán)重時(shí)造成腸梗阻，需要進(jìn)行二次手術(shù)，甚至危及病人的生命。
前面提出的減少和防止術(shù)后粘連的方法，基本上不適用于腹腔粘連或腸粘連。原因是腸管外形細(xì)長(zhǎng)，腸與腸之間，腸壁與腹膜之間接觸面很大，小腸又處于不斷的蠕動(dòng)之中，腸中內(nèi)容物移動(dòng)過(guò)程中，腸管的外徑和形狀不斷變化。在使用固體隔離膜時(shí)，要在很長(zhǎng)的一段或幾段腸管的外表面上覆蓋一層膜是很困難的。由于隔離膜和腸管之間不可能縫合固定，腸管又處在不斷蠕動(dòng)之中，隔離膜容易發(fā)生滑移，使本來(lái)需要隔離的部位得不到隔離，或者在原來(lái)健康無(wú)損的部位造成新的創(chuàng)傷。所以，對(duì)于腸粘連和腹腔粘連，必須采取適應(yīng)腹腔和腸管特點(diǎn)的措施。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一，是提供一種防止腹腔術(shù)后粘連的隔離劑，該隔離劑適應(yīng)腹膜與腸管間、腸管與腸管間接觸面積很大，接觸位置和接觸程度不確定的特點(diǎn)，采用溶液和凝膠的形式，容易到達(dá)需要隔離的部位，容易覆蓋腸管的外表面。
作為在腹腔中使用的材料，應(yīng)當(dāng)滿足無(wú)毒、無(wú)害、生物相容、無(wú)異物反應(yīng)等要求。腸粘連形成的時(shí)間，大致在一周左右，因而防止粘連的隔離材料在指定部位的停留時(shí)間也應(yīng)與之相當(dāng)。太短了，起不到防粘連的作用，太長(zhǎng)了，雖然不發(fā)生腸粘連，但作為異物留在腹腔中，總會(huì)引起各種麻煩。所以本發(fā)明的目的之二是調(diào)整隔離劑在腹腔中的停留時(shí)間，使之既起到防止腸粘連的作用，又在腸功能恢復(fù)正常后，逐步被人體消化吸收，排出體外。
用于防粘連的物理隔離材料，可以采用溶液，凝膠，薄膜，織物等形式。固體隔離層的優(yōu)點(diǎn)是它的成分和外形得到有效控制，缺點(diǎn)是不一定能滿足手術(shù)要求或治療要求。前已述及，薄膜、織物等的形狀和面積有限，很難進(jìn)入應(yīng)隔離的部位，很難覆蓋希望它覆蓋的全部表面。相比之下，溶液容易做到這一點(diǎn)，但溶液容易在腹腔中流動(dòng)，很難保證它停留在需要隔離的部位。粘膠介于兩者之間，比較適合在腹腔內(nèi)使用。但一般粘度較大，流動(dòng)性有限，效果也不一定很好。所以本發(fā)明的目的之三是取溶液的易于流動(dòng)，易于到達(dá)和充滿創(chuàng)傷部位的優(yōu)點(diǎn)和凝膠不易流失和確保隔離效果的優(yōu)點(diǎn)，采取手術(shù)前現(xiàn)場(chǎng)配制的方法。隔離液注入腹腔時(shí)，呈一般溶液性質(zhì)，很容易操作，到達(dá)指定部位后，隔離液發(fā)生凝膠化，粘度增加，不易流淌，基本保持在指定的部位。
為了達(dá)到以上三個(gè)目的，本發(fā)明采用羧甲基纖維素鈉的水溶液為一個(gè)組分，羧甲基纖維素的羧甲基取代度在0.5～1.2，最好在0.8～1.0。它應(yīng)當(dāng)是食用級(jí)以上規(guī)格，最好是醫(yī)用級(jí)規(guī)格。水溶液用蒸餾水配制，質(zhì)量濃度在0.5～5％，最好在1～3％。針對(duì)羧甲基纖維素溶解的特點(diǎn)，采取在攪拌下逐步加入的方法，以防止聚合物的結(jié)塊、難溶。為了確保溶解，在固體羧甲基纖維素鈉加完后，可以適當(dāng)加熱，直至輕微沸騰。溶液冷卻后過(guò)濾、裝瓶，經(jīng)高壓蒸汽消毒，備用。
本發(fā)明所用隔離液的第二組分是使羧甲基纖維素鈉發(fā)生交聯(lián)和凝膠化的多價(jià)金屬離子化合物的水溶液。該多價(jià)金屬離子化合物在人體中應(yīng)當(dāng)沒(méi)有毒副作用，對(duì)羧甲基纖維素鈉的凝膠化效果好，可選用FeCl3、Fe2(SO4)3、Al(NO3)3和Al2(SO4)3等。它們用常規(guī)的方法配制成質(zhì)量濃度1～40％的水溶液，最好是5～15％的水溶液。水溶液裝瓶后，經(jīng)高壓蒸汽消毒，備用。
本發(fā)明所用兩組份的混合，在手術(shù)前進(jìn)行。在經(jīng)過(guò)消毒處理的燒杯中加入指定體積的羧甲基纖維素鈉溶液，再加入三價(jià)離子鹽溶液，攪拌均勻，靜置待用。兩種溶液的體積比，根據(jù)各自的濃度決定，使三價(jià)離子和羧甲基纖維素中的羧基的摩爾比在1∶10～0.1％，1∶5～0.5％較佳，最好為1∶3～1％。這個(gè)比例根據(jù)手術(shù)部位和具體情況確定。一般來(lái)說(shuō)，大面積隔離時(shí)，交聯(lián)劑用量可少一些，使混合液黏度不致于太高，造成操作不便。小面積局部隔離，交聯(lián)劑用量可大一些，以便減少流淌。但不能多到使混合液在置入前就產(chǎn)生沉淀。注入的方式可以是直接注射到創(chuàng)傷部位，也可以用消毒紗布蘸取溶液涂復(fù)。要避免大塊的局部聚集。如發(fā)現(xiàn)局部淤積，可適當(dāng)導(dǎo)流到需要的地方，或用注射器抽出。
以上防止腸粘連的隔離劑的制備和使用方法，在下面的實(shí)施例中將得到進(jìn)一步說(shuō)明。但本發(fā)明不僅限于這些實(shí)施例，熟悉生物醫(yī)用材料的人可以根據(jù)本發(fā)明的原理，在材料的品種和制備、使用方法上適當(dāng)改進(jìn)和發(fā)展。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1羧甲基纖維素鈉/三氯化鐵防粘連隔離劑。
取粉末狀藥品級(jí)羧甲基纖維素鈉(以下縮寫(xiě)為CMC，羧甲基取代度為0.92)2.0g，在攪拌下逐步加入到100ml蒸餾水中，約用10min加完。加完后繼續(xù)攪拌0.5h，緩慢升溫至微沸，再自然降溫至室溫，經(jīng)G2玻璃砂漏斗過(guò)濾后，裝入玻璃瓶中，121℃蒸汽消毒，備用。
稱(chēng)取塊狀帶結(jié)晶水三氯化鐵(FeCl3·6H2O)5.0g，置于燒杯中，加入50ml蒸餾水，攪拌至全部溶解，經(jīng)G2玻璃砂漏斗過(guò)濾后，裝入玻璃瓶中，121℃蒸汽消毒，備用。
取上述CMC溶液100ml，F(xiàn)eCl3溶液10ml，在燒杯中混合，攪拌均勻，靜置備用。
取Wistar大鼠15只，雌雄不分，體重200±20g。麻醉下取長(zhǎng)3cm正中剖腹切口，用刀片剝離回腸漿膜，距回盲部5cm處開(kāi)始，長(zhǎng)約15cm。創(chuàng)口置入上述混合溶液3ml，然后關(guān)腹。術(shù)后7天殺死大鼠，剖腹觀察。結(jié)果15只大鼠有4只輕度粘連，11只無(wú)粘連。
實(shí)施例2羧甲基纖維素鈉/硫酸鐵防粘連隔離劑。
稱(chēng)取粉末狀硫酸鐵(Fe2(SO4)3)5.0g，置于燒杯中，加入蒸餾水50ml，攪拌至完全溶解。用G2玻璃漏斗過(guò)濾，裝入玻璃瓶中，121℃蒸汽消毒，備用。
取實(shí)施例1中的CMC溶液100ml，加入上述硫酸鐵溶液15ml，在燒杯中混合，攪拌均勻，靜置備用。
取Wistar大鼠15只，雌雄不分，體重200±20g。麻醉下取長(zhǎng)3cm正中剖腹切口，用刀片剝離回腸漿膜，距回盲部5cm處開(kāi)始，長(zhǎng)約15cm。創(chuàng)口置入上述混合溶液3ml，然后關(guān)腹。術(shù)后7天殺死大鼠，剖腹觀察。結(jié)果15只大鼠有5只輕度粘連，10只無(wú)粘連。
實(shí)施例3羧甲基纖維素鈉/硝酸鋁防粘連隔離劑。
稱(chēng)取粉末狀硝酸鋁(Al(NO3)3·9H2O)5.0g，置于燒杯中，加入蒸餾水50ml，攪拌至完全溶解。用G2玻璃漏斗過(guò)濾，裝入玻璃瓶中，121℃蒸汽消毒，備用。
取實(shí)施例1中的CMC溶液50ml，加入上述硝酸鐵溶液20ml，在燒杯中混合，攪拌均勻，靜置備用。
取Wistar大鼠15只，雌雄不分，體重200±20g。麻醉下取長(zhǎng)4cm正中剖腹切口，在距回盲部5cm處開(kāi)始用刀片剝離回腸漿膜，長(zhǎng)約15cm。創(chuàng)口置入上述混合溶液3ml，然后關(guān)腹。術(shù)后7天殺死大鼠，剖腹觀察。結(jié)果15只大鼠有6只輕度粘連，9只無(wú)粘連。對(duì)照例一空白對(duì)照組動(dòng)物試驗(yàn)。
取Wistar大鼠15只，雌雄不分，體重200±20g。麻醉下取長(zhǎng)3cm正中剖腹切口，用刀片剝離回腸漿膜，距回盲部5cm處開(kāi)始，長(zhǎng)約15cm。創(chuàng)口不作其它處理就關(guān)腹。術(shù)后7天殺死大鼠，剖腹觀察。結(jié)果15只大鼠均有明顯的粘連。
對(duì)照例二非交聯(lián)對(duì)照組動(dòng)物試驗(yàn)。
取Wistar大鼠15只，雌雄不分，體重200±20g。麻醉下取長(zhǎng)3cm正中剖腹切口，用刀片剝離回腸漿膜，距回盲部5cm處開(kāi)始，長(zhǎng)約15cm。創(chuàng)口置入3％羧甲基纖維素鈉3ml，然后關(guān)腹。術(shù)后7天殺死大鼠，剖腹觀察。結(jié)果15只大鼠有2只明顯粘連，7只輕度粘連，6只無(wú)粘連。
權(quán)利要求
1.一種預(yù)防腹腔術(shù)后粘連的隔離劑的制備方法，隔離劑由兩部分組成，第一組份為能夠形成凝膠的高分子羧甲基纖維素鈉的水溶液，羧甲基纖維素的羧甲基取代度在0.5～1.2；制備水溶液時(shí)在攪拌下逐步加入固體羧甲基纖維素鈉，加完后加熱至輕微沸騰，質(zhì)量濃度0.5～5％；第二組份為多價(jià)金屬陽(yáng)離子鹽的水溶液，質(zhì)量濃度為1～40％；按三價(jià)離子和羧酸根的摩爾比為10％～0.1％的比例在羧甲基纖維素鈉溶液中加入三價(jià)離子鹽溶液，攪拌均勻。
2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述羧甲基纖維素鈉為藥品級(jí)羧甲基纖維素，羧甲基取代度在0.8～1.0。
3.如權(quán)利要求1或2所述的制備方法，其特征在于，所述羧甲基纖維素鈉水溶液的質(zhì)量濃度為1～3％。
4.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述第二組份多價(jià)金屬陽(yáng)離子鹽的水溶液的質(zhì)量濃度為5～15％。
5.如權(quán)利要求1或4所述的制備方法，其特征在于，所述第二組份多價(jià)金屬陽(yáng)離子鹽為三氯化鐵或硫酸鐵的三價(jià)鐵鹽。
6.如權(quán)利要求1或4所述的制備方法，其特征在于，所述第二組份多價(jià)金屬陽(yáng)離子鹽為硝酸鋁、硫酸鋁或三氯化鋁的三價(jià)鋁鹽。
7.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述三價(jià)離子和羧酸根的摩爾比為5～0.5％。
8.如權(quán)利要求1或7所述的制備方法，其特征在于，所述三價(jià)離子和羧酸根的摩爾比為3～1％。
全文摘要
一種預(yù)防腹腔術(shù)后粘連的隔離劑的制備方法,隔離劑由兩部分組成,第一組份為能夠形成凝膠的高分子羧甲基纖維素鈉的水溶液,羧甲基纖維素的羧甲基取代度在0.5～1.2;制備水溶液時(shí)在攪拌下逐步加入固體羧甲基纖維素鈉,加完后加熱至輕微沸騰,質(zhì)量濃度0.5～5%;第二組份為FeCl
文檔編號(hào)A61K31/717GK1370539SQ0210417
公開(kāi)日2002年9月25日 申請(qǐng)日期2002年3月15日 優(yōu)先權(quán)日2002年3月15日
發(fā)明者景遐斌, 李有柱, 陳學(xué)思, 孫宏斌, 粱奇志, 劉國(guó)輝, 楊立新 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院長(zhǎng)春應(yīng)用化學(xué)研究所, 吉林大學(xué)第一醫(yī)院