專利名稱：胍丁胺的新用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及胍丁胺的新的醫(yī)藥用途。更具體講，本發(fā)明涉及胍丁胺在制備用于預(yù)防或治療抑郁藥物中用途。
背景技術(shù)：
胍丁胺是一已知化合物，其化學(xué)名稱為4-胍基-丁胺并具有下面結(jié)構(gòu) 已知胍丁胺具有鎮(zhèn)痛作用，目前尚未見(jiàn)其抗抑郁作用的報(bào)道。
發(fā)明目的本發(fā)明的目的是尋找并開(kāi)發(fā)新的抑郁藥物。
發(fā)明簡(jiǎn)述本發(fā)明人經(jīng)研究現(xiàn)已出人意料地發(fā)現(xiàn)胍丁胺具有良好預(yù)防和/或治療抑郁作用。
因此，本發(fā)明第一方面涉及胍丁胺在制備用于預(yù)防和/或治療抑郁的藥物中用途。
本發(fā)明再一方面涉及用于預(yù)防和/或治療抑郁的藥物組合物，其包括預(yù)防和/或治療抑郁有效量的胍丁胺及藥用載體或賦形劑。
本發(fā)明再一方面涉及預(yù)防或治療抑郁疾病或癥狀的方法，其包括給抑郁或是潛在抑郁危險(xiǎn)的患者預(yù)防和/或治療有效量的胍丁胺。
發(fā)明詳述根據(jù)本發(fā)明，本說(shuō)明書(shū)中術(shù)語(yǔ)“患者”是指人類。
根據(jù)本發(fā)明，胍丁胺可單獨(dú)或以藥物組合物形式使用并可通過(guò)口服，非腸道或局部途徑給予。舉例講，本發(fā)明藥物組合物的口服劑型可為片劑、膠囊、溶液或懸浮液等；其非腸道給藥劑型可是皮下、肌肉、腹膜內(nèi)給藥的注射劑或滴注等；其局部給藥劑型可是貼劑，軟膏等。
根據(jù)本發(fā)明，胍丁胺的給藥劑量取決于多種因素如性別、年齡、體重、疾病嚴(yán)重程度或給藥途徑并可由臨床醫(yī)生判斷。
進(jìn)一步講，胍丁胺作為一種已知化合物可通過(guò)本領(lǐng)域已知方法制備或從市場(chǎng)上購(gòu)得。
下面的試驗(yàn)實(shí)施例是對(duì)本發(fā)明的進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明但不意味著對(duì)本任何限制。
本發(fā)明在大小鼠兩種動(dòng)物上，采用灌胃和皮下注射兩種給藥途徑，在懸尾和強(qiáng)迫游泳兩個(gè)抑郁模型中觀察證實(shí)胍丁胺(agmatine，AGMT)具有抗抑郁作用。
本實(shí)驗(yàn)所用AGMT購(gòu)自美國(guó)Sigma公司。
實(shí)驗(yàn)例1AGMT對(duì)小鼠的抗抑郁作用1.1小鼠懸尾試驗(yàn)用經(jīng)典的小鼠懸尾抑郁模型，觀察了小鼠連續(xù)口服不同劑量AGMT后對(duì)其懸尾不動(dòng)時(shí)間的影響，以評(píng)價(jià)其抗抑郁活性。取雄性昆明種小鼠，體重18-22g。在25×25×25cm懸尾箱頂板中心繩上連一夾子，夾小鼠尾尖1cm處使之倒懸，頭部離箱底面4-5cm。動(dòng)物按20ml/kg劑量連續(xù)口服給予AGMT，每日一次，連續(xù)三天。最后一次給藥后1小時(shí)，懸尾6分鐘，累計(jì)后4分鐘動(dòng)物不動(dòng)時(shí)間(秒)。
結(jié)果表明小鼠口服AGMT 40和80mg/kg三天后，在40和80mg/kg劑量下顯著縮短小鼠懸尾不動(dòng)時(shí)間(分別為P＜0.05和P＜0.01)(見(jiàn)表1)。
表1.口服AGMT(1次/日)連續(xù)三天對(duì)小鼠懸尾不動(dòng)時(shí)間的影響

注&#61536；x±s，*P＜0.05，**P＜0.01，與溶劑對(duì)照組比較。
1.2小鼠強(qiáng)迫性游泳試驗(yàn)用經(jīng)典的小鼠強(qiáng)迫性游泳抑郁模型，觀察了小鼠連續(xù)口服不同劑量AGMT后對(duì)其強(qiáng)迫性游泳不動(dòng)時(shí)間的影響，以評(píng)價(jià)該藥的抗抑郁活性。取雄性昆明種小鼠，體重18-22g。將小鼠置于盛有25℃自來(lái)水，水深為10cm的玻璃缸(直徑10cm，高20cm)內(nèi)，游泳6分鐘，前2分鐘不計(jì)，累計(jì)觀察后4分鐘內(nèi)動(dòng)物的不動(dòng)時(shí)間(秒，即動(dòng)物后肢無(wú)動(dòng)作或后肢微動(dòng)卻保持身體漂浮不動(dòng)的的時(shí)間)，按20ml/kg(口服)或10ml/kg(皮下)給予AGMT，每日一次，連續(xù)三天，給藥后1小時(shí)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明小鼠皮下注射AGMT20mg/kg，每日一次，連續(xù)用藥三天后，在此劑量下AGMT顯著減少?gòu)?qiáng)迫游泳不動(dòng)時(shí)間(P＜0.01)(見(jiàn)表2)。
表2.皮下注射AGMT(1次/日)連續(xù)三天對(duì)小鼠強(qiáng)迫游泳不動(dòng)時(shí)間的影響

注&#61536；x±s，**P＜0.01，與溶劑對(duì)照組比較.
小鼠口服AGMT40mg/kg顯著減少?gòu)?qiáng)迫游泳不動(dòng)時(shí)間(P＜0.01)，陽(yáng)性對(duì)照藥丙米嗪也顯示同樣作用(見(jiàn)表3)。
表3.口服AGMT(1次/日)連續(xù)三天對(duì)小鼠強(qiáng)迫游泳不動(dòng)時(shí)間的影響

注&#61536；x±s，**P＜0.01，與溶劑對(duì)照組比較.
實(shí)驗(yàn)例2AGMT對(duì)大鼠的抗抑郁作用2.1大鼠強(qiáng)迫性游泳試驗(yàn)采用經(jīng)典的抑郁模型大鼠強(qiáng)迫性游泳實(shí)驗(yàn)，觀察了動(dòng)物連續(xù)口服AGMT后對(duì)大鼠強(qiáng)迫性游泳不動(dòng)時(shí)間的影響，以評(píng)價(jià)其抗抑郁活性。取雄性Wistar大鼠，體重220-260g。將大鼠置于盛有的自來(lái)水的玻璃缸(直徑18cm，高40cm)中，水深23cm，水溫28℃，游泳15分鐘后取出置于紅外線電暖爐前，用干布將動(dòng)物身體上的水分擦拭后烤干。次日900am開(kāi)始給藥，按2ml/kg(口服)和1ml/kg(皮下)連續(xù)給藥三次，即實(shí)驗(yàn)前24、5、1小時(shí)給藥。給藥后1小時(shí)，再次將大鼠放入上述同等條件的水缸中，累計(jì)觀察大鼠在5分鐘內(nèi)的不動(dòng)時(shí)間(秒，即動(dòng)物后肢無(wú)動(dòng)作的時(shí)間)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明大鼠連續(xù)三次皮下注射AGMT5.0mg/kg后，在此劑量顯著減少游強(qiáng)迫泳不動(dòng)時(shí)間(P＜0.01和P＜0.05)(表4)。
表4.皮下注射AGMT(3次/日)對(duì)大鼠強(qiáng)迫游泳不動(dòng)時(shí)間的影響

注&#61536；x±s，**P＜0.01，與溶劑對(duì)照組比較.
大鼠連續(xù)三次口服AGMT10mg/kg有顯著減少大鼠強(qiáng)迫游泳不動(dòng)時(shí)間(P＜0.05)，陽(yáng)性對(duì)照藥丙米嗪也顯示同樣作用(表5)。
表5.口服AGMT(3次/日)對(duì)大鼠強(qiáng)迫游泳不動(dòng)時(shí)間的影響

注&#61536；x±s，**P＜0.01，與溶劑對(duì)照組比較.
實(shí)驗(yàn)例3AGMT對(duì)小鼠自發(fā)性活動(dòng)的影響觀測(cè)小鼠口服AGMT，在強(qiáng)迫游泳有效劑量?jī)?nèi)對(duì)自發(fā)活動(dòng)的影響，因?yàn)槟承┲袠信d奮劑也會(huì)縮短懸尾或游泳不動(dòng)時(shí)間卻無(wú)抗抑郁作用，本實(shí)驗(yàn)旨在檢驗(yàn)AGMT是否有中樞興奮或抑制作用。
用VIDEOMEX-V圖像運(yùn)動(dòng)解析儀(美國(guó))觀察小鼠自發(fā)性活動(dòng)，小鼠活動(dòng)箱為35×30×22cm有機(jī)玻璃敞箱，攝像監(jiān)視器置于箱體中央上方1m處，對(duì)小鼠運(yùn)動(dòng)過(guò)程的攝像與指標(biāo)記錄由微機(jī)控制，選用多個(gè)動(dòng)物多區(qū)域運(yùn)動(dòng)距離測(cè)定程序。昆明種雄性小鼠，18-22g，按10-80mg/kg四個(gè)劑量給予AGMT，以20ml/kg口服灌胃，每日一次，連續(xù)三天，最后一次給藥1小時(shí)后將小鼠放入敞箱，運(yùn)行程序觀察動(dòng)物在箱內(nèi)10分鐘的自發(fā)活動(dòng)。
觀察指標(biāo)有運(yùn)動(dòng)距離(distance travelling，Dis)、運(yùn)動(dòng)時(shí)間(time ambulatory，T.Amb)、靜息時(shí)間(timeresting，T.Rest)和平均運(yùn)動(dòng)速度(speed average，S.Aver)。結(jié)果見(jiàn)表6表6.口服AGMT(1次/日)連續(xù)三天對(duì)小鼠自發(fā)性活動(dòng)的影響

以上實(shí)驗(yàn)表明，大小鼠灌胃或皮下注射AGMT可顯著縮短懸尾或強(qiáng)迫游泳不動(dòng)時(shí)間，并且此作用不是由于中樞興奮作用產(chǎn)生的，說(shuō)明AGMT有抗抑郁作用。
權(quán)利要求
1.下式胍丁胺在制備用于預(yù)防和/或治療抑郁疾病或癥狀的藥物中用途。
2.用于預(yù)防和/或治療抑郁疾病或癥狀的藥物組合物，其包括預(yù)防和/或治療有效量的胍丁胺及藥用載體或賦形劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及胍丁胺的新的醫(yī)藥用途。更具體講，本發(fā)明涉及胍丁胺在制備用于預(yù)防或治療抑郁藥物中用途。
文檔編號(hào)A61K31/155GK1444930SQ0210447
公開(kāi)日2003年10月1日 申請(qǐng)日期2002年3月19日 優(yōu)先權(quán)日2002年3月19日
發(fā)明者李錦 , 龔正華, 李云峰, 徐玉坤, 羅質(zhì)璞, 秦伯益 申請(qǐng)人:中國(guó)人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所