專利名稱：一種復(fù)方利福平制劑的處方組成的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗結(jié)核藥一種復(fù)方利福平制劑的處方組成，依此處方組成的利福平復(fù)方制劑主要用于結(jié)核病的治療。
背景技術(shù)：
結(jié)核病是嚴(yán)重危害人民健康的慢性傳染病，80年代中、后期以來全球疫情急劇惡化形成新的升高峰。據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)公報(bào)(2001年)最新估計(jì)，全球每年有800萬結(jié)核新病人發(fā)生。至少有200萬結(jié)核病人死亡。80％的結(jié)核病例發(fā)生在22個(gè)結(jié)核高負(fù)擔(dān)國家，它們大多數(shù)在亞洲和非洲。我國亦是結(jié)核病高發(fā)的國家之一，2000年河南省按照衛(wèi)生部要求，進(jìn)行了全省第四次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查，結(jié)果顯示，疫情的特點(diǎn)為高患病率，高死亡率，高感染率，低遞降率。估計(jì)河南省至少有3000萬人已受結(jié)核菌感染，現(xiàn)有活動(dòng)性肺結(jié)核病人約46萬，每年死于結(jié)核病者9300余人。結(jié)核病高發(fā)的原因是肺結(jié)核病患者未及時(shí)、準(zhǔn)確的診斷和徹底治愈。由于沒有徹底治療，結(jié)核菌對(duì)藥物產(chǎn)生抗藥性，致使疾病的傳染、蔓延?？刂平Y(jié)核病流行的最重要措施是消除傳染源。消除傳染源的關(guān)鍵是及時(shí)準(zhǔn)確的診斷與徹底治療，為了指導(dǎo)國內(nèi)結(jié)核病和相關(guān)學(xué)科醫(yī)務(wù)工作者對(duì)結(jié)核病的診斷和治療，中華醫(yī)學(xué)會(huì)結(jié)核病學(xué)分會(huì)制定了《肺結(jié)核診斷和治療指南》，其中規(guī)定了耐多藥結(jié)核的定義，推薦了初治、復(fù)治、耐多藥肺結(jié)核的常用治療方案，強(qiáng)調(diào)了不住院條件下肺結(jié)核治療管理和推行醫(yī)務(wù)人員直接督導(dǎo)下的短程化療，取得了一定的成效。但是，結(jié)核病不規(guī)范治療及“只治不管”是引起耐多藥的根源。
一、90年代中期以來，WHO推薦采用多種少量藥物配伍療法(固定劑量聯(lián)合療法簡稱FDCS)，但一直末被各國采用，而近年來這種療法已成為便宜而更能接受的療法，受到各國普遍歡迎。一些國家已開發(fā)FDCS制劑上市。而我國近幾年來亦開發(fā)了幾個(gè)品種的FDCS制劑，如利福平與異煙肼，二聯(lián)復(fù)方制劑與利福平、異煙肼、吡嗪酰胺的三聯(lián)復(fù)方制劑。進(jìn)口了RIFATER和RIFINAH。前者為利福平、異煙肼和吡嗪酰胺的三聯(lián)制劑，后者為利福平和異煙肼的二聯(lián)制劑，但是，這些藥物不符合WHO推薦的強(qiáng)度。1998年WHO對(duì)抗結(jié)核藥市場調(diào)查表明，市場上存在多種不同強(qiáng)度的FDCS制劑，許多是不符合WHO推薦的強(qiáng)度，這種狀態(tài)可能產(chǎn)生紊亂，難以達(dá)到正確治療方案。比較不同廠家的產(chǎn)品，提示FDCS制劑的強(qiáng)度缺乏標(biāo)準(zhǔn)化。因此WHO和抗結(jié)核與肺病國際聯(lián)合會(huì)(IUATLD)提出FDCS標(biāo)準(zhǔn)化的問題。1998年8月在日內(nèi)瓦舉行的WHO技術(shù)研究與顧問委員會(huì)上推薦了4藥FDCs與兒童的FDCs用藥方案，2001年第79卷第1期WHO公報(bào)重新公布了上述方案。對(duì)這些制劑的強(qiáng)度的推薦是世界結(jié)核病專家根據(jù)生物利用度研究與以前由WHO公布的基本抗結(jié)核藥物被廣泛接受的推薦劑量(mg/kg體重)一致決定的。下面列出WHO(2001年)公布推薦的劑量。1、基本抗結(jié)核藥推薦的劑量(每公斤體重的用量)抗結(jié)核藥 作用方式 推薦劑量(mg/kg)每天 3次/每周異煙肼(H) 殺菌 5(4-6) 10(8-12)利神平(R) 殺菌 10(8-12) 10(8-12)吡嗪酰胺(P)殺菌 25(20-30) 35(30-40)乙胺丁醇(E)抑菌 15(15-20) 30(25-35)鏈霉素(S) 殺菌 15(12-18) 15(12-18)氨硫脲(T) 抑菌 2.5不用括號(hào)內(nèi)數(shù)字是劑量范圍mg/kg基本抗結(jié)核藥FDCS制劑推薦的強(qiáng)度藥物 劑型 強(qiáng)度每天應(yīng)用利福平+異煙肼+吡片劑R150mg+H75mg+2400mg+E275mg嗪酰胺+乙胺丁醇利福平+異煙肼+吡片劑R150mg+H75mg+2400mg嗪酰胺 R60mg+H30mg+I150mg(兒童用)利福平+異煙肼 片劑R300mg+H150mgR150mg+H75mgR60mg+H30mg(兒童用)異煙肼+乙胺丁醇 片劑H150mg+E400mg間歇應(yīng)用(每周3次)利福平+異煙肼+吡片劑K150mg+H150mg+2500mg嗪酰胺利福平+異煙肼 片劑R150mg+H150mgR60mg+H60mg(兒童用)3、FDCS的WHO推薦強(qiáng)度的成人用量(片數(shù))病人體重(kg) 初始期 連續(xù)期2個(gè)月 4個(gè)月6個(gè)月RHZE每天 RHZ每天 RH每天 RH每周3次 EH每天30-37 22221.538-54 3333255-70 44443≥71555534、FDCS的WHO推薦強(qiáng)度的兒童用量(片數(shù))病人體重(kg)初始期2個(gè)月 連續(xù)期4個(gè)月RHZ每天 RH每天RH每周3次≤7 1 1 18-9 1.5 1.5 1.510-14 2 2 215-19 3 3 320-24 4 4 425-29 5 5 5FDCS制劑與單藥劑型相比，單藥型每天服大量藥片，治療初始期通常服用9-16片，2個(gè)月，隨后(連續(xù)期)再服3-9片，4-6個(gè)月。而FDCS片只需服3-4片。另外，單藥劑型病人易服錯(cuò)或少服而FDCS制劑計(jì)算劑量簡單不會(huì)服錯(cuò)少服。FDCS由于用藥量減少，不良反應(yīng)發(fā)生率減低，并且FDCS制劑可以預(yù)防抗藥性。
由上述可見WHO推薦的FDCS已經(jīng)大幅減少了用藥量，但是，現(xiàn)在市售的FDCS包括我國已批準(zhǔn)的抗結(jié)核FDCS藥物，強(qiáng)度不夠，不但影響療效而且可能會(huì)產(chǎn)生抗藥。所以必須開發(fā)符合WHO推薦強(qiáng)度的FDCS制劑。
二、FDCS制劑的質(zhì)量，亦是抗結(jié)核治療的關(guān)鍵，WHO指出FDCS片劑的制劑質(zhì)量問題是保證利福平的生物利用度基礎(chǔ)。已知當(dāng)利福平聯(lián)合其它藥物在同一制劑中時(shí)，如果制劑的生產(chǎn)制造操作沒有嚴(yán)格控制，利福平的生物利用度受到負(fù)影響。因此，WHO的調(diào)研指出現(xiàn)在正在上市的相當(dāng)數(shù)量的FDCS制劑，到目前為止，它們的利福平的生物利用度是低于WHO的標(biāo)準(zhǔn)的，為了強(qiáng)調(diào)此問題，WHO正在驗(yàn)證一些實(shí)驗(yàn)室對(duì)FDCS制劑開展生物利用度/等效性試。目前已有兩個(gè)實(shí)驗(yàn)室已被WHO論證，并已對(duì)FDCS制劑的2、3與4聯(lián)的藥劑制劑進(jìn)行了試驗(yàn)。
2001年國際結(jié)核病與肺病雜志，發(fā)表了Laserson，K.F等人的調(diào)查報(bào)告，他們對(duì)全球市場上的抗結(jié)核藥抽樣檢查，從哥倫比亞、Esfonia、印度、拉脫維亞、俄國和越南收集樣品。對(duì)單藥與FDCS制劑用最近開發(fā)的薄層層析分析試驗(yàn)盒分析樣品。同時(shí)世界疾病控制與預(yù)防中心(CDC)開展的TLC檢查及美國FDA的TLC檢查，以及對(duì)利福平的UV測定和對(duì)異煙肼的HPL測定。檢查結(jié)果顯示4聯(lián)藥FDCs制藥均不合格，利福平含量僅為74.7％。3聯(lián)藥FDCS制劑品抽查1個(gè)，CDC的TLC檢查不合格，F(xiàn)DA的TLC檢查合格。利福平與異煙肼兩聯(lián)藥FDCs共抽查21個(gè)。CDC的TLC檢查不合格11個(gè)，F(xiàn)DA的TLC檢查不合格3個(gè)。本調(diào)查僅對(duì)藥品含量進(jìn)行分析。而這些藥物的生物利用是否合格還是問題。所以制備FDCS制劑時(shí)，把幾種藥物混在一起，制出合乎質(zhì)量要求，特別是符合生物利用度要求的FDCS制劑，難度較大。
三、利福平在酸性介質(zhì)中水解形成不溶的難吸收的3-甲酰利福霉素SV，在異煙肼存在下，加速利福平的水解。
1999年，Shishoo，C，J等，作了異煙肼存在下利福平在溶出介質(zhì)中的穩(wěn)定性的研究。他們將0.1N HCl溶液200ml置于USP規(guī)定的溶出度儀的2號(hào)容皿中，加入精確稱量的利福平150mg溶于0.1N HCl 100ml。從0分鐘時(shí)抽取樣品，以后每隔15分鐘抽取樣品一次至60分鐘。樣品用氯仿萃取，用雙波長分光光度法與HPTLC測定利福平與3-甲酰利福霉素SV的含量。同樣的用利福平與異煙肼的混合物，按上述方法進(jìn)行對(duì)比試驗(yàn)與測定。另外，對(duì)一些市售的利福平與利福平-異煙肼制劑，按上述方法進(jìn)行了試驗(yàn)與測定。
試驗(yàn)結(jié)果表明利福平在0.1N HCl溶液中不穩(wěn)定，發(fā)生降解。在異煙肼存在下，利福平在0.1N HCl溶液中更不穩(wěn)定，降解速率比利福平單獨(dú)存在時(shí)幾乎增加2倍多。利福平在0.1N HCl溶液中以一級(jí)速率常數(shù)(K)2.1×10-3min-1降解形成3-甲酰利福霉素SV。在異煙肼存在下，降解加速，K值為4.6×10- 3min-1。
對(duì)市售的利福平與利福平-異煙肼制劑的溶出介質(zhì)中穩(wěn)定性的研究，試驗(yàn)觀察到利福平制劑在45分鐘時(shí)，降解12.4％，形成3-甲酰利福霉素SVC。而利福平-異煙肼制劑，在異煙肼存在下，利福平的降解被催化，45分鐘降解大約21.5％。由于3-甲酰利福霉素SV在胃中難以吸收，因此，利福平在酸性介質(zhì)中的降解影響到利福平的生物利用度。鑒于以上事實(shí)，調(diào)查報(bào)告建議利福平制劑最好制成小腸上部釋放。
我們?yōu)榱蓑?yàn)證Shishoo，C，J等的上述試驗(yàn)的結(jié)果，我們進(jìn)一步作了利福平與利福平+異煙肼在0.1m HCl溶液(相當(dāng)于胃液的酸度)中的穩(wěn)定性試驗(yàn)與利福平與利福平+異煙肼在PH6.8磷酸鹽緩沖液(小腸上部的pH)中的穩(wěn)定性。同時(shí)還進(jìn)行了利福平+吡嗪酰胺、利福平+乙胺丁醇、利福平+吡嗪酰胺+乙胺丁醇+異煙肼在上述兩種不同pH條件下的穩(wěn)定性試驗(yàn)，測定方法用HPLC外標(biāo)法，測定對(duì)象是利福平的百分含量，測定結(jié)果如下兩表所示(下表中A組為利福平、B組為利福平+異煙肼、C組為利福平+吡嗪酰胺、D組為利福平+乙胺丁醇、E組為利福平+吡嗪酰胺+乙胺丁醇+異煙肼)在pH＝0.1溶液(相當(dāng)于胃液)中利福平的降解情況
在pH＝6.8溶液(相當(dāng)于小腸上部)中利福平的降解情況
Shishoo，C，J等用UV法僅進(jìn)行了酸溶液的穩(wěn)定性試驗(yàn)，我們用HPLC法進(jìn)行了酸溶液和中性溶液的穩(wěn)定性試驗(yàn)。利福平在酸中的降解程度兩種試驗(yàn)雖有差別，但降解的趨勢和加入異煙肼后的降解趨勢兩種試驗(yàn)的結(jié)果是一致的。同時(shí)從上面的試驗(yàn)還可以看出，吡嗪酰胺和乙胺丁醇對(duì)利福平的降解也有一點(diǎn)加速作用。但在中性溶液中，利福平的降解得到了明顯的控制，這驗(yàn)證了Shishoo，C，J等的利福平制劑最好制成小腸上部釋放建議的正確性。
根據(jù)上述情況，目前對(duì)抗結(jié)核藥FDCS制劑必須強(qiáng)調(diào)以下的要求1、必須有足夠的強(qiáng)度，按WHO最新規(guī)定的劑量和用法，才能徹底治愈結(jié)核病，防止抗藥性的產(chǎn)生。2、必須嚴(yán)格控制制劑的質(zhì)量，在制備過程中要考慮復(fù)方藥物間的相互影響，采取一定的措施，避免這種影響。3、必須考慮利福平的生物利用度。WHO特別指出FDCS制劑主要問題是利福平的生物利用度。根據(jù)上面試驗(yàn)，利福平在酸性介質(zhì)中容易降解，而同時(shí)存在異煙肼時(shí)，將加速利福平的降解，因此新的FDCS制劑應(yīng)避免利福平在胃溶液中的降解。
但是，目前市場上銷售的抗結(jié)核FDCS制劑，幾乎沒有符合上述要求的FDCS制劑。我們考慮到我國現(xiàn)狀，認(rèn)為有必要研究開發(fā)符合WHO規(guī)定的劑量強(qiáng)度，避免藥物間影響與高生物利用度的FDCS制劑。基于以上原因，我們依據(jù)WHO最新推薦的FDCS劑量，研發(fā)了利福平+吡嗪酰胺+乙胺丁醇+異煙肼4聯(lián)復(fù)方抗結(jié)核膠囊劑。為解決利福平的降解問題，我們采用了利福平單獨(dú)壓片，包腸溶衣及避光劑、將異煙肼與吡嗪酰胺制成小丸包胃溶速釋衣、將乙胺丁醇?jí)浩?、最后將利福平腸溶片，乙胺丁醇胃溶片及異煙肼和吡嗪酰胺胃溶小丸同裝于同一膠囊內(nèi)制成了新型的抗結(jié)核四聯(lián)復(fù)方利福平膠束。很高興的是現(xiàn)代制藥機(jī)械的發(fā)展為將兩種片劑和一種小丸劑同裝于一粒膠囊中提供了機(jī)械化技術(shù)，使我們的設(shè)想有了工業(yè)化生產(chǎn)的保障。新的FDCS制劑完全按WHO規(guī)定的劑量強(qiáng)度，避免藥物間的相互作用及利福平腸道溶解，也必將保障利福平的生物利用度。該藥目前已完成新藥臨床前研究，即將申報(bào)我國藥政部門審批。依據(jù)上述思想，還可生產(chǎn)復(fù)方利福平兩聯(lián)、三聯(lián)的FDCS制劑。
1994年6月14日，劉仁明先生率先考慮到利福平+吡嗪酰胺+乙胺丁醇+異煙肼4聯(lián)復(fù)方抗結(jié)核制劑的優(yōu)點(diǎn)，并申報(bào)了國家實(shí)用新型專利，并于1996年3月20日得到批準(zhǔn)(申請?zhí)枮?4214080.X)。遺憾的是專利人盡管考慮到兩聯(lián)、三聯(lián)、四聯(lián)多種膠囊填充方法，但始終是將利福平用粉末直接填充，因而無法對(duì)利福平的降解起到阻止作用，與目前提出的最先進(jìn)的FDCS制劑基本要求失之交臂。目前，國內(nèi)還沒有任何四聯(lián)FDCS制劑獲得國家批準(zhǔn)，也沒有見到有關(guān)四聯(lián)FDCS制劑方法、方案的研究報(bào)道，因此我們提出的FDCS制劑方法具獨(dú)創(chuàng)性。最重要的是符合WHO對(duì)結(jié)核病治療的標(biāo)準(zhǔn)化的劑量強(qiáng)度，避免FDCS制劑中的關(guān)鍵藥物—利福平在胃液中的降解，使之發(fā)揮更好的療效，使結(jié)核病人得以徹底治愈解除病痛。劉仁明先生在申報(bào)“一種復(fù)方口服膠囊”是按實(shí)用新型專利進(jìn)行申報(bào)，專利的實(shí)質(zhì)是幾種藥品在膠囊中裝填方法的式樣。Shishoo，C，J等雖然提出了利福平制劑最好制成小腸上部釋放，但沒涉及到復(fù)方的組成和制劑的制備方法。WHO雖然推薦核病治療的多種少量藥物配伍療法和認(rèn)識(shí)到利福平在FDCS制劑中受到其他藥物的影響但沒提出解決的辦法。我們的發(fā)明是將利福平先制作成腸溶制劑以后，再與其他藥配物制作出新的單一制劑。我們認(rèn)為本發(fā)明是一種FDCS制劑方法的發(fā)明，所以按發(fā)明專利申報(bào)。
發(fā)明簡述 將利福平制成腸溶制劑后與異煙肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇配伍形成單一的制劑，這一制劑可以是利福平與異煙肼配伍，還可以是利福平與異煙肼、吡嗪酰胺配伍，還可以是利福平與異煙肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇配伍。
發(fā)明詳述 依據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)推薦的結(jié)核病治療的多種少量藥物配伍療法(又稱固定劑量聯(lián)合療法，簡稱FDCS)的關(guān)于利福平、異煙肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇的劑量，將利福平制成腸溶制劑后再與異煙肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇配伍形成單一的制劑，這一制劑可以是利福平與異煙肼配伍，還可以是利福平與異煙肼、吡嗪酰胺配伍，還可以是利福平與異煙肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇配伍。其特點(diǎn)是利福平在配物制劑中是以腸溶制劑的形式出現(xiàn)，利福平可以是腸溶片、腸溶小丸、腸溶微丸、腸溶微囊等。利福平的腸溶制劑與其它藥物異煙肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇(異煙肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇可以是胃溶的顆粒、粉末、微囊、微丸、小丸、小片劑或腸溶的顆粒、粉末、微囊、微丸、小丸、小片劑)配伍的最終的劑型是形成單一的口服劑型，例如膠囊劑、顆粒劑、片劑、多層片、混懸劑等。
下面的實(shí)施例用于進(jìn)一步說明本發(fā)明，但不意味本發(fā)明僅限于此。舉例一種四聯(lián)復(fù)方利福平膠囊的研制(一)利福平腸溶片的處方與制備工藝(1)利福平素片(片芯)的處方與工藝(A)處方利福平 75.0g微晶纖維素 20.0g低取代羥丙基纖維素 20.0g淀粉 20.0g十二烷基硫酸鈉 6.5g10％淀粉漿 適量硬脂酸鎂 適量制成 1000片(B)制備工藝將上述原料、輔料過200目篩，正確按處方量稱取，混合均勻，加10％淀粉獎(jiǎng)(約8～9ml)，制成軟才，過26目篩制粒。置烘箱中60℃干燥2小時(shí)，取出用26目篩整粒，再過60目篩，顆粒率75％以上。將篩下細(xì)粉與硬脂酸鎂混勻后再與顆粒混勻，壓片，控制片重在140mg～160mg之間。
按中國藥典(2000年版)二部附錄XG片劑脆碎度檢查法、XA崩解時(shí)限檢查法和IA片劑項(xiàng)下的重量差異限度檢查法對(duì)利福平素片檢查，符合要求后進(jìn)行含量測定檢查，合格者進(jìn)行包衣。(2)腸溶衣液的處方與配制方法及包衣工藝(A)腸溶衣的處方羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯 10.0g鄰苯二甲酸二乙酯 1.0g滑石粉10.0g丙酮/乙醇(3∶7)液 200ml(B)腸溶衣液的配制方法正確稱取處方量的羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，加丙酮/乙醇液200ml溶解，加入鄰苯二甲酸二乙酯混勻溶解，再加滑石粉攪拌均勻即得。(C)包衣工藝正確稱取片芯置包衣鍋內(nèi)，滾動(dòng)包衣鍋，邊噴腸溶衣液，邊吹熱風(fēng)，包至片重增加至10％左右，取出置烘箱60℃干燥1小時(shí)。取出，檢查本品的釋放度在0.1M鹽酸溶液中2小時(shí)的釋放量應(yīng)小于10％、在磷酸鹽緩沖液(PH6.8)中2小時(shí)的釋放量應(yīng)大于70％，合格后進(jìn)行著色包衣。(3)著色包衣液的配制方法與包衣工藝(A)著色包衣液的配制方法取水100ml于燒杯內(nèi)，再攪拌下撒入歐巴代03B 12g，繼續(xù)攪拌30～40分鐘使成均勻紅色不透明的槳狀混懸液。(B)包衣工藝將包過腸溶衣的片芯置包衣鍋內(nèi)，邊噴著色衣液，邊吹熱風(fēng)，包至片芯增重3％左右。置烘箱60℃干燥1小時(shí)。取出，檢查本品的釋放度在0.1M鹽酸溶液中2小時(shí)的釋放量應(yīng)小于10％、在磷酸鹽緩沖液(PH6.8)中2小時(shí)的釋放量應(yīng)大于70％。(二)乙胺丁醇片的處方與制備工藝(1)處方乙胺丁醇 137.5gPVP 適量硬脂酸鎂 適量制成 1000片(2)制備工藝正確稱取PVP 6g，加70％乙醇液60ml溶解。正確按處方稱取乙胺丁醇137.5g，加上述10％PVP溶液(約用10％PVP溶液50ml)制成軟材，過26目篩網(wǎng)制粒，置烘箱60℃干燥2小時(shí)，取出過26目篩整粒，再過60目篩篩出細(xì)粉，顆粒應(yīng)在70％以上。將細(xì)粉與硬脂酸鎂(取硬脂酸鎂的量為原料藥的0.4％左右)混合均勻，再與30～60目篩的顆?；靹?。選擇7.5mm的沖模在壓片機(jī)上壓片，控制片重在140mg～155mg之間。
按中國藥典(2000年版)二部附錄XG片劑脆碎度檢查法、XA崩解時(shí)限檢查法和IA片劑項(xiàng)下的重量差異限度檢查法對(duì)乙胺丁醇片檢查，符合要求后進(jìn)行含量測定檢查。(三)異煙肼、吡嗪酰胺包衣小丸的處方與制備工藝(1)異煙肼、吡嗪酰胺小丸的處方與制備工藝(A)處方異煙肼 37.5g吡嗪酰 200.0g淀粉30.0gPVP 適量使成相當(dāng)于裝1000粒膠囊的小丸(B)制備工藝正確稱取PVP 9g溶于70％乙醇60ml中。正確稱取處方量的異煙肼、吡嗪酰胺、淀粉混合均勻，加上述15％PVP乙醇溶液(約用50ml)制成軟材，過32目篩，置包衣鍋中，以轉(zhuǎn)速為80～90轉(zhuǎn)/分鐘的轉(zhuǎn)速滾動(dòng)30分鐘，取出，置烘箱60℃干燥2小時(shí)。檢查小丸的園整性、硬度、表面光滑性與含量應(yīng)符合規(guī)定。(2)包衣液的制備與包衣工藝(A)包衣液的配制正確稱取PVP 6g，PEG6000 9g，溶于70％乙醇60ml中，(10％PVP、15％PEG的溶液)即得包衣液。(B)包衣工藝將干燥后的小丸置包衣鍋內(nèi)，滾動(dòng)包衣鍋，轉(zhuǎn)速為90轉(zhuǎn)/分鐘，邊噴包衣液邊吹熱風(fēng)，將小丸包至增重3％左右，取出置烘箱60℃干燥1小時(shí)。檢查小丸的園整性、硬度、表面光滑性與含量應(yīng)符合規(guī)定。(四)膠囊的填充首先按處方量稱取異煙肼、吡嗪酰胺包衣小丸(相當(dāng)于異煙肼37.5mg、吡嗪酰胺200mg)裝于特0號(hào)不透明膠囊中，再各取利福平腸溶片1片(相當(dāng)于利福平75mg)和乙胺丁醇片1片(相當(dāng)于乙胺丁醇137.5mg)裝與膠囊內(nèi)，壓封上膠囊蓋即得。目前已有4工位膠囊填充機(jī)可實(shí)現(xiàn)上述3種不同原料的膠囊填充。
權(quán)利要求
1.依據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)推薦的結(jié)核病治療的多種少量藥物配伍療法(又稱固定劑量聯(lián)合療法，簡稱FDCS)的關(guān)于利福平、異煙肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇的劑量，將利福平制成腸溶制劑后再與異煙肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇配伍形成單一的制劑，這一制劑可以是利福平與異煙肼配伍，還可以是利福平與異煙肼、吡嗪酰胺配伍，還可以是利福平與異煙肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇配伍。其特點(diǎn)是利福平在配物制劑中是以腸溶制劑的形式出現(xiàn)，利福平可以是腸溶片、腸溶小丸、腸溶微丸、腸溶微囊等。利福平的腸溶制劑再與其它藥物異煙肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇(異煙肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇可以是胃溶的顆粒、粉末、微囊、微丸、小丸、小片劑或腸溶的顆粒、粉末、微囊、微丸、小丸、小片劑)配伍的最終的劑型是形成單一的口服劑型，例如膠囊劑、顆粒劑、片劑、多層片、混懸劑等。
2.本發(fā)明的舉例一種四聯(lián)復(fù)方利福平膠囊這一制劑形式不得被他人仿制。這一制劑形式還可以延伸為將具有腸溶特性的利福平制劑(利福平可以是腸溶片、腸溶小丸、腸溶微丸、腸溶微囊等)與異煙肼、或異煙肼+吡嗪酰胺、或異煙肼+吡嗪酰胺+乙胺丁醇(異煙肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇可以是任何制劑形式)配伍并裝入同一膠囊內(nèi)形成用于治療結(jié)核病的復(fù)方藥物。
全文摘要
將利福平制成腸溶制劑后與異煙肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇配伍形成單一的制劑，這一制劑可以是利福平與異煙肼配伍，還可以是利福平與異煙肼、吡嗪酰胺配伍，還可以是利福平與異煙肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇配伍。
文檔編號(hào)A61K31/496GK1390546SQ0211661
公開日2003年1月15日 申請日期2002年4月15日 優(yōu)先權(quán)日2002年4月15日
發(fā)明者高華, 魯同紅 申請人:高華, 魯同紅