專利名稱：鹽酸安非他酮制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種非尼古丁類戒煙藥物制劑，特別涉及一種鹽酸安非他酮固體制劑一般用片和緩釋片及其處方和制備工藝。
該制劑的有效成分為1-(3-氯苯基)-2-[(1，1-二甲基乙基)氨基]-1-丙酮，通用名為鹽酸安非他酮。
1989年鹽酸安非它酮片在美國(guó)上市，有75mg及100mg兩種規(guī)格用于臨床。
1996年鹽酸安非他酮緩釋片在美國(guó)上市，有100mg和150mg兩種規(guī)格用于臨床。
對(duì)鹽酸安非他酮片的研究表明，其穩(wěn)定性容易受一系列條件的影響，如藥物的微環(huán)境和儲(chǔ)藏條件等。原產(chǎn)品在1989年開始上市，因鹽酸安非他酮在產(chǎn)品內(nèi)不能達(dá)到要求質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，原廠家需要在產(chǎn)品包裝上作技術(shù)性調(diào)整，該產(chǎn)品鹽酸安非他酮片需要采用玻璃瓶和金屬瓶蓋包裝，產(chǎn)品有效使用期也的不能滿足一般藥物上的要求，而要縮短至少于2年以內(nèi)。美國(guó)專利No.5427798，No.5541231，No.5731000，No.5763493闡述了向鹽酸安非他酮緩釋片中加入鹽酸半胱氨酸、鹽酸甘氨酸、蘋果酸、偏亞硫酸鹽、檸檬酸、胱氨酸、酒石酸作為酸性環(huán)境的調(diào)節(jié)劑和穩(wěn)定劑，防止鹽酸安非他酮的降解，但是在我們對(duì)鹽酸安非他酮緩釋片的研究過程中發(fā)現(xiàn)，在加速試驗(yàn)中其穩(wěn)定作用并不理想，而且一些穩(wěn)定劑如葛蘭素威康公司所采用的鹽酸半胱氨酸其本身即非常不穩(wěn)定，因而增加了制劑的難度。
美國(guó)專利5968553公開了采用無機(jī)酸如鹽酸為酸性環(huán)境調(diào)節(jié)劑的處方及制備工藝，鹽酸安非他酮的穩(wěn)定性得到了進(jìn)一步提高，但是在工業(yè)化大生產(chǎn)中使用鹽酸作為酸性環(huán)境調(diào)節(jié)劑會(huì)帶來諸多根本問題，尤其在顆粒干燥過程中鹽酸容易揮發(fā)，使生產(chǎn)環(huán)境受到污染，危害工作人員健康，與此同時(shí)，不同批次干燥時(shí)物料均一性差別較大，可能造成產(chǎn)品批與批之間的質(zhì)量差異，因而不利于工業(yè)化生產(chǎn)的控制。
我公司年前發(fā)現(xiàn)利用丙烯酸IV號(hào)樹脂分子中所含的叔胺結(jié)構(gòu)成鹽酸鹽中國(guó)專利00132274.5公開了一種利用丙烯酸IV號(hào)樹脂分子中所含的叔胺結(jié)構(gòu)成鹽酸鹽作為丙烯酸IV號(hào)樹脂鹽酸鹽與鹽酸安非他酮混合制成緩釋片，可使鹽酸安非他酮的穩(wěn)定性大大增加。
本發(fā)明對(duì)上述專利的配方進(jìn)行了改進(jìn)，使得用本發(fā)明提供的處方及技術(shù)生產(chǎn)的鹽酸安非他酮固體制劑，既發(fā)揮了醋酸及鹽酸的穩(wěn)定作用，又避免了加入醋酸及鹽酸的不利影響，更適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
發(fā)明目的本發(fā)明提供了一種鹽酸安非他酮固體制劑的新處方和生產(chǎn)工藝，該處方可保證鹽酸安非他酮固體制劑的穩(wěn)定性，更適合于大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。技術(shù)方案由于鹽酸在工業(yè)化生產(chǎn)中存在諸多問題，如何選擇一種常用的輔料固化鹽酸是需要解決的問題。
幾丁聚醣是一種天然產(chǎn)物，用于食物和制藥過程，具有無毒、穩(wěn)定、可藥用等特征。
我們發(fā)現(xiàn)使用幾丁聚醣與醋酸或鹽酸做成的醋酸鹽或鹽酸鹽，在制做安非他酮制片過程中，可大大增加安非他酮的穩(wěn)定性；利用幾丁聚醣鹽酸鹽或幾丁聚醣醋酸鹽為鹽酸安非他酮穩(wěn)定劑有如下優(yōu)點(diǎn)1、酸或鹽酸以鹽的形式存在，不會(huì)揮發(fā)。
2、酸的酸性比鹽酸更少，對(duì)環(huán)境的腐蝕影響大大減少。
3、幾丁聚醣醋酸鹽或幾丁聚醣鹽酸鹽對(duì)鹽酸安非他酮的溶出影響很少，故本制劑可應(yīng)用于一般應(yīng)用片中，而不會(huì)拖延鹽酸安非他酮的釋放率。
4、幾丁聚醣為天然物料，用做制藥輔料無毒副作用。在光熱、高溫、高濕條件下穩(wěn)定。
5、幾丁聚醣為高分子物質(zhì)，在成鹽后在鹽酸安非他酮的顆粒中分布均勻，緊密接觸，從而進(jìn)一步增加鹽酸安非他酮的穩(wěn)定性。
因此，以保證藥物療效不受影響為前提，本發(fā)明提供了一種涉及如下成分的片劑(1)為鹽酸安非他酮。
(2)維持組合物酸性環(huán)境的輔料為幾丁聚醣鹽，最好是幾丁聚醣鹽酸鹽或幾丁聚醣醋酸鹽。
(3)緩釋材料為親水凝膠骨架材料如纖維素及其衍生物等、溶蝕性骨架基質(zhì)如棕櫚蠟等或包衣材料如丙烯酸樹脂等。
(4)其它必要輔料包括稀釋用輔料、潤(rùn)滑用輔料等。
維持組合物酸性環(huán)境的幾丁聚醣鹽酸鹽或幾丁聚醣醋酸鹽加入順序應(yīng)首先將幾丁聚醣與鹽酸或醋酸水溶液混合，制粒及烘干。
其它必要輔料及加入方式與普通片劑相同。
本發(fā)明所涉及鹽酸安非他酮緩釋片之制備工藝同普通片劑制備工藝。
幾丁聚醣(chitosan，β-Ploy-D-glucosamine)存在于真菌的細(xì)胞璧中。也可由幾丁質(zhì)(chitin)經(jīng)脫乙酸加工處理而得到，在脫乙?；取?0％下可溶于鹽酸或醋酸中，幾丁聚醣鹽酸鹽或幾丁聚醣醋酸鹽，溶解狀態(tài)下皆具有帶正電的獨(dú)特特點(diǎn)。 用本發(fā)明提供之處方制備的鹽酸安非他酮緩釋片穩(wěn)定性好，生產(chǎn)成本低，更適合大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
重量(％) mg/片鹽酸安非他酮72.0 150.0mg高取代羥丙基纖維素 21.6 45.0mg幾丁聚醣4.710.0mg醋酸0.71.6mg水 - 適量硬脂酸鎂1.02.0mg制備方法如下a.取處方量幾丁聚醣80目篩，加入處方量醋酸(1.0％)溶液中，不斷振搖使之完全溶解；b.稱取處方量鹽酸安非他酮、高取代羥丙基纖維素等按遞增原則過30目篩混勻，得固體混合物；c.將固體混合物用幾丁聚醣醋酸溶液潤(rùn)濕，過12目篩制粒，于40℃烘箱中干燥約6小時(shí)；d.將干顆粒研細(xì)，過20目篩整粒，于40℃烘箱中干燥約6小時(shí)；e.取硬脂酸鎂過40目篩加入烘干的顆粒中，混均后測(cè)定顆粒含藥量，壓片，即得素片，壓片機(jī)沖頭直徑10mm；f.將素片包薄膜衣，至增重2％左右，分裝。
權(quán)利要求
1.一種鹽酸安非他酮組合物，其特征在于該組合物含有酸性環(huán)境調(diào)節(jié)劑。
2.權(quán)利要求1的組合物，所述酸性環(huán)境調(diào)節(jié)劑為幾丁聚糖鹽。
3.權(quán)利要求2的組合物，其中幾丁聚糖鹽是幾丁聚糖醋酸鹽或幾丁聚糖鹽酸鹽。
4.權(quán)利要求2的組合物，其中鹽酸安非他酮的含量為30mg～500mg。
5.權(quán)利要求3的組合物，其幾丁聚糖鹽的用量占處方重量的0.1％～90.0％。
6.權(quán)利要求2的組合物，還可包括羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、山榆單甘油酯、丙烯酸樹酯、微晶纖維素。
7.權(quán)利要求6的組合物，其中羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、山榆單甘油酯、丙烯酸樹酯、微晶纖維素的用量占處方重量的1.0％～80.0％。
8.權(quán)利要求2的組合物，是片劑。
9.權(quán)利要求8的組合物，是緩釋片劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種鹽酸安非他酮組合物，該組合物含有酸性環(huán)境調(diào)節(jié)劑幾丁聚糖鹽以及藥物可接受的載體。
文檔編號(hào)A61P25/00GK1452957SQ0211727
公開日2003年11月5日 申請(qǐng)日期2002年4月23日 優(yōu)先權(quán)日2002年4月23日
發(fā)明者羅德球, 張燕, 邵妍 申請(qǐng)人:北京德眾萬全藥物技術(shù)開發(fā)有限公司