專利名稱：一種治療慢性疼痛的藥及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明所屬生物醫(yī)藥領(lǐng)域中的中藥制藥類別。
背景技術(shù)：
中國(guó)有幾千年的文明史同時(shí)也是中藥理論和應(yīng)用的發(fā)展史。中國(guó)的國(guó)土遼闊，植物資源豐富，中醫(yī)理應(yīng)對(duì)世界做出更大的貢獻(xiàn)，但由于中醫(yī)的理論和制劑方式難以被西方認(rèn)同，因此95％的世界植物藥市場(chǎng)被以精加工為主的日本和韓國(guó)所占領(lǐng)，中國(guó)僅占有不到5％，而且還是以原料，粗加工制品為主，產(chǎn)品附加值低。中國(guó)加入世界貿(mào)易組織(WTO)之后，各國(guó)制藥大廠將全面進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)，中國(guó)的制藥業(yè)面臨著前所未有的危機(jī)。在新世紀(jì)里，中藥現(xiàn)代化和國(guó)際化是使中國(guó)經(jīng)濟(jì)強(qiáng)盛的一大支柱。
在經(jīng)濟(jì)全球化的大格局下如何將最具有中國(guó)民族特色的產(chǎn)業(yè)打入國(guó)際市場(chǎng)形成新的經(jīng)濟(jì)增長(zhǎng)點(diǎn)，出口創(chuàng)匯，建立我國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)藥大國(guó)的地位具已成為急待解決的問題。隨著中國(guó)加入WTO，民族醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的生存環(huán)境發(fā)生了前所未有的劇烈變化，當(dāng)前全世界對(duì)天然藥物的需求不斷增加，傳統(tǒng)中藥產(chǎn)業(yè)已經(jīng)成為優(yōu)勢(shì)突出、最具潛力的經(jīng)濟(jì)增長(zhǎng)領(lǐng)域，發(fā)展前景十分廣闊。但是目前我國(guó)中藥產(chǎn)品距離國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)和市場(chǎng)要求還有相當(dāng)距離，其一，中藥制劑外觀“粗、大、黑、雜”，由于組方中的中藥品種多樣，成分混雜，中藥有效成分不明確，缺少標(biāo)志性成分，無法建立能夠符合國(guó)外藥品質(zhì)量檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)的體系。其二，中藥的藥理作用難以用現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)理論進(jìn)行解釋。其三，由于傳統(tǒng)組方的制約，生產(chǎn)制備工藝必然落后，使得生產(chǎn)出的中藥制劑內(nèi)含成分復(fù)雜，重金屬和有害物質(zhì)大大超過國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，嚴(yán)重阻礙了中藥進(jìn)入國(guó)際市場(chǎng)。要克服這些弊端，要實(shí)現(xiàn)中藥的現(xiàn)代化和國(guó)際化，中醫(yī)理論必須有所發(fā)展，必須在傳統(tǒng)中醫(yī)理論的基礎(chǔ)上充分運(yùn)用現(xiàn)代細(xì)胞學(xué)、生理學(xué)、生物化學(xué)和基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)等理論和試驗(yàn)方法，賦予中醫(yī)藥理機(jī)制新的理論，篩選出有效部位或成分，提高中藥原料的產(chǎn)品附加值，建立國(guó)際認(rèn)可的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和鑒定規(guī)范體系，研制具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的中藥并以治療用藥進(jìn)入國(guó)際醫(yī)藥主流市場(chǎng)。為扭轉(zhuǎn)和改變中藥的落后狀況，本公司致力于開發(fā)有現(xiàn)代科學(xué)理論支持的中藥品種，為中藥走向國(guó)際市場(chǎng)做有益的嘗試。
本公司以中藥為資源嘗試著開拓出一種將中藥現(xiàn)代化和國(guó)際化的研發(fā)方式。目前外銷國(guó)外的中藥傳統(tǒng)制劑有“烏雞白鳳丸”，“六味地黃丸”等丸劑；“板藍(lán)根沖劑”等顆粒劑；念慈庵琵琶膏等膏劑和其它口服液，所有劑型都是由多種中藥煎制濃縮而成，化學(xué)成分混雜，顏色黑暗，不符合國(guó)外藥檢部門制定的藥檢標(biāo)準(zhǔn)，藥理機(jī)制無法用現(xiàn)代科學(xué)的理論解釋，即便在國(guó)外也只是以少數(shù)華人群體為主要銷售對(duì)象，以中藥目前的狀態(tài)根本無法進(jìn)入國(guó)外醫(yī)藥主流市場(chǎng)。不改變中藥研制的思路和方式，利用現(xiàn)代化的理論和科技手段在原有的傳統(tǒng)基礎(chǔ)上有所創(chuàng)新，中藥現(xiàn)代化和國(guó)際化將很難找到一個(gè)突破口。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明是在繼承和發(fā)揚(yáng)中醫(yī)藥優(yōu)勢(shì)和特色的基礎(chǔ)上，依據(jù)中國(guó)傳統(tǒng)的中醫(yī)藥理論和經(jīng)驗(yàn)，利用現(xiàn)代化的生物醫(yī)藥理論和技術(shù)為指導(dǎo)，從中藥中篩選出能夠治療疼痛的有效成分并建立了提取工藝和配制組成方法，按照國(guó)際認(rèn)可的醫(yī)藥標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范開發(fā)出能夠正式進(jìn)入國(guó)際醫(yī)藥市場(chǎng)的中藥產(chǎn)品。
我們依據(jù)現(xiàn)代細(xì)胞生物學(xué)和神經(jīng)生理學(xué)的理論指導(dǎo)開發(fā)中藥新藥，建立了自己獨(dú)特的篩選新藥的方法和理論?，F(xiàn)代科學(xué)認(rèn)為，人體是一個(gè)統(tǒng)一的整體。人的神經(jīng)系統(tǒng)，包括腦、脊髓和周圍神經(jīng)共同構(gòu)成了一個(gè)精密的信號(hào)發(fā)放和傳導(dǎo)網(wǎng)絡(luò)。大腦的指揮功能接受眼、耳、鼻、舌和外周皮膚所受到的化學(xué)和物理的刺激，通過整個(gè)神經(jīng)系統(tǒng)的網(wǎng)絡(luò)配合調(diào)整對(duì)刺激的反應(yīng)。人體的神經(jīng)像樹枝那樣密布于全身的各個(gè)角落。所有的神經(jīng)又像電話線那樣都通向“司令部”大腦。據(jù)統(tǒng)計(jì)，要是把一個(gè)人的所有極細(xì)小的神經(jīng)纖維都連成一線，可以環(huán)繞地球赤道50圈。機(jī)體內(nèi)的神經(jīng)纖維好比“電話線”，由里層的“銅絲”和外面包裹著的“皮套”組成。里層的“銅絲”是神經(jīng)細(xì)胞纖維，外層的“皮套”是神經(jīng)鞘膜。神經(jīng)信號(hào)的傳導(dǎo)是通過神經(jīng)鞘膜結(jié)節(jié)之間的神經(jīng)細(xì)胞膜表面的膜電位的變化來實(shí)現(xiàn)的。神經(jīng)鞘膜和神經(jīng)細(xì)胞膜受到損傷后，就象電線的“皮套”破損，會(huì)引起電線的自發(fā)打火、短路、漏電等現(xiàn)象。神經(jīng)細(xì)胞膜受損處的去極化閾會(huì)減低，產(chǎn)生異常的電生理信號(hào)，引起異常的神經(jīng)反射性反應(yīng)。主導(dǎo)疼痛反射的神經(jīng)纖維是C類神經(jīng)纖維。尋找和發(fā)現(xiàn)能夠修復(fù)C類神經(jīng)細(xì)胞膜表面的物質(zhì)是本公司研發(fā)鎮(zhèn)痛藥的基點(diǎn)。
疼痛是一種神經(jīng)反射，通常分為急性疼痛和慢性疼痛。慢性疼痛對(duì)止痛藥的依賴性更大，是新藥開發(fā)的一個(gè)主要目標(biāo)。目前國(guó)內(nèi)臨床上常用的止疼藥分阿片生物堿類和非甾體抗炎類兩種。阿片類是中樞神經(jīng)抑制劑，又稱為麻醉性鎮(zhèn)痛藥，是強(qiáng)止痛藥，如可待因，罌粟，嗎啡等，它們的作用只是阻斷疼痛反射向中樞的傳導(dǎo)，而不是從根本上消除受損傷的神經(jīng)細(xì)胞膜表面產(chǎn)生異常膜電位發(fā)放的根源，因此含有中樞神經(jīng)抑制劑的止疼藥雖然止疼效果顯著，但是一種治標(biāo)不治本的藥。目前醫(yī)院和藥店銷售的很多止疼藥都含有中樞神經(jīng)抑制劑。服用時(shí)間長(zhǎng)了還容易成癮并產(chǎn)生耐受性。非甾體抗炎藥作用于外周神經(jīng)系統(tǒng)，是以阻斷前列腺素的合成為目的，如常用的芬必得。該類藥物如長(zhǎng)期服用能產(chǎn)生變態(tài)反應(yīng)、胃出血和潰瘍，引起胃腸道功能紊亂，對(duì)于治療慢性疼痛顯然不是理想的藥物。
現(xiàn)有的中藥止疼制劑，如桂參止痛合劑是由六種中藥組成，制劑的化學(xué)成分復(fù)雜，色澤深重混濁，配方中含有罌粟殼，即一種中樞神經(jīng)抑制劑成分。這類鎮(zhèn)痛藥根本無法達(dá)到美國(guó)和歐洲國(guó)家的藥檢標(biāo)準(zhǔn)，無法得到西方國(guó)家的認(rèn)同，完全不具備走向世界的條件。
現(xiàn)代科學(xué)發(fā)現(xiàn)，主導(dǎo)疼痛反射的神經(jīng)纖維是C類神經(jīng)纖維。尋找和發(fā)現(xiàn)能夠修復(fù)C類神經(jīng)細(xì)胞膜表面的物質(zhì)是本公司新藥研發(fā)的目標(biāo)。本公司就是要打破傳統(tǒng)制藥的思路，依據(jù)細(xì)胞生理學(xué)、分子生物學(xué)和生物化學(xué)為基礎(chǔ)和指導(dǎo)思想，針對(duì)機(jī)體發(fā)病的細(xì)胞生理學(xué)和分子機(jī)理，以各種中藥為資源從中篩選出有針對(duì)性的治療藥物。首先定位篩選的是一類能夠與神經(jīng)細(xì)胞膜表面結(jié)合的物質(zhì)，由于這類物質(zhì)的攝入，使得體內(nèi)神經(jīng)損傷的部位得到覆蓋和恢復(fù)，將因損傷部位引發(fā)的異常膜電位發(fā)放造成的病理根源去除掉，從根本上治療由于神經(jīng)損傷在臨床上引發(fā)的相關(guān)病癥。經(jīng)篩選，從中藥細(xì)辛、三七、西洋參、銀耳、黨參或牛漆中分別提取出多糖類物質(zhì)用于制備治療因外周神經(jīng)損傷而引起的慢性疼痛藥的藥物。
在自然界存在的生物大分子中包括核酸，蛋白質(zhì)和多糖。多糖類物質(zhì)目前研究的最少。核酸的主要功能是編碼蛋白質(zhì)；蛋白質(zhì)在有機(jī)體內(nèi)承擔(dān)著結(jié)構(gòu)和生化功能的作用；多糖為蛋白質(zhì)附加了各種各樣功能性作用。多糖是由自然界存在的幾種單糖相互連接而成的生物大分子。由于單糖之間的結(jié)構(gòu)差異小，單糖之間的連接和組合方式復(fù)雜，所以多糖類物質(zhì)難以做結(jié)構(gòu)確證和人工合成。因此主要是從天然產(chǎn)物中提取才能得到。從自然界浩瀚的植物資源中尋找新的藥用成分一直是人們追尋的目標(biāo)，同樣也是本公司新藥開發(fā)的源泉。
公司依據(jù)神經(jīng)生理學(xué)的理論在中藥里廣泛篩選，發(fā)現(xiàn)和提取出一類能與引發(fā)疼痛反射的C類神經(jīng)細(xì)胞膜表面具有親和力的多糖類物質(zhì)。它能夠?qū)⑹軗p傷的神經(jīng)細(xì)胞膜的表面覆蓋起來，如同修補(bǔ)了破損的電線“皮套”，提高神經(jīng)細(xì)胞膜的極化程度，降低神經(jīng)細(xì)胞的興奮性，消除產(chǎn)生異常膜電位信號(hào)發(fā)放的病灶，消除或緩解疼痛。
經(jīng)篩選發(fā)現(xiàn)，細(xì)辛、三七、西洋參、銀耳、黨參或牛漆中含有的多糖類物質(zhì)有此功能，成為提取有效鎮(zhèn)痛成分的來源。經(jīng)過提取、濃縮和干燥后的多糖類物質(zhì)可單獨(dú)存放，需要配制時(shí)取其中任意兩種或兩種以上的提取成分，按照相當(dāng)于生藥之間的相差比例在1至6克的范圍用水配制成鎮(zhèn)痛藥。與傳統(tǒng)中藥制劑相比，本鎮(zhèn)痛藥有如下優(yōu)點(diǎn)1.不含中樞神經(jīng)抑制劑，內(nèi)含有效成分是僅作用于外周神經(jīng)系統(tǒng)的純天然多糖類物質(zhì)。尤其適合幼兒和參加國(guó)際比賽的運(yùn)動(dòng)員服用。
2.是一個(gè)能夠運(yùn)用現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)理論和實(shí)驗(yàn)來闡明和驗(yàn)證藥理機(jī)制的中藥。本鎮(zhèn)痛藥所針對(duì)的適應(yīng)癥病理機(jī)制明確，藥物的來源和化學(xué)組成部分明確，藥理和藥效明確，藥物毒理清楚。
3.作為鎮(zhèn)痛藥的植物提取物原料所包涵的技術(shù)含量高、附加值高、產(chǎn)業(yè)化成熟度較高、是有巨大市場(chǎng)發(fā)展?jié)摿Φ尼t(yī)藥品種。
4.組成的鎮(zhèn)痛藥作用機(jī)制是通過將受損傷的神經(jīng)細(xì)胞膜包被覆蓋起來，從根本上消除引發(fā)異常膜電位發(fā)放的根源。所以對(duì)于因病理性損傷神經(jīng)細(xì)胞膜或神經(jīng)末梢而引起異常放電導(dǎo)致疼痛是一種標(biāo)本兼治的鎮(zhèn)痛藥。用藥的適應(yīng)癥明確，起效快，沒有毒副作用。
5.經(jīng)提取的多糖類有效成分組成的鎮(zhèn)痛藥去除了大部分與療效不相干的物質(zhì)，富集了有效成分，因此制成的口服液色澤清亮透明，口感厚潤(rùn)，沒有異味，不用添加任何的矯味劑或化學(xué)添加劑。與目前現(xiàn)有中藥止疼藥的外觀相比有天壤之別。
6.由于是經(jīng)提取的中藥多糖類有效成分組成的制劑，因此制劑不僅沒有任何的毒、副作用，相反動(dòng)物服用后變得更加充滿活力，毛色油光水滑，表明對(duì)機(jī)體還有滋補(bǔ)作用。
7.用中藥來源廣成本低，提取工藝簡(jiǎn)單穩(wěn)定，配制方法簡(jiǎn)單易行。
8.組成成分是多糖類物質(zhì)，所屬的化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，耐熱。制劑經(jīng)過高溫滅菌后，在常溫條件下保持2年以上不變質(zhì)，不喪失藥效。因此提取出的成分和配制成的制劑保質(zhì)期長(zhǎng)，便于儲(chǔ)存和運(yùn)輸。
9.配制完成的制劑和各種提取出來的多糖類物質(zhì)均可建立各自的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和指紋圖譜以供鑒定。
10.配制的鎮(zhèn)痛藥對(duì)因外周神經(jīng)系統(tǒng)受到的損傷引起的疼痛具有顯著的治療作用。經(jīng)廣泛查詢，目前在國(guó)際和國(guó)內(nèi)還從未有類似的理論和應(yīng)用的報(bào)道，以本發(fā)明提出的機(jī)制和方式制備鎮(zhèn)痛藥在國(guó)內(nèi)外均屬首創(chuàng)。
11.提取物為多糖類物質(zhì)，配制成的制劑和各個(gè)提取物均可建立其特定的鑒定指紋圖譜和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，符合美國(guó)FDA上臨床藥檢申請(qǐng)標(biāo)準(zhǔn)，因此可向國(guó)外申報(bào)新藥和向國(guó)外出口精制原料提取物。
12.本鎮(zhèn)痛藥的獨(dú)特之處在于能從分子細(xì)胞學(xué)、細(xì)胞電生理學(xué)和基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的角度解釋有效成分的藥理機(jī)制，對(duì)中藥的現(xiàn)代化和開拓國(guó)際化市場(chǎng)具有重要的意義。所用植物細(xì)辛、三七、西洋參、銀耳、黨參或牛漆提取工藝上述中藥可分別按照如下常規(guī)方式提取出多糖類物質(zhì)。
1.將要提取的中藥粉碎成2-4毫米大小的顆?；蚯谐杀∑?br> 2.步驟的目的是去除生藥中含有的脂溶性物質(zhì)。可采用但并不局限于用超聲提取法、熱煮法等方式。用2-20倍體積的59～95％的乙醇浸泡中藥并加熱至90-100℃ 2～12小時(shí)，然后濾凈溶液保留濾渣。
3.此步驟的目的是為從上一步經(jīng)過抽提去除脂溶性物質(zhì)后的藥渣中提取出多糖類物質(zhì)。可用但并不局限于用超臨界CO2萃取法和水煮法。用2-20倍濾渣體積的水浸泡已去除脂
4.溶性物質(zhì)后的藥渣并加熱至90-100℃2～12小時(shí)，收集提取液。此過程可重復(fù)提取2～4次。超濾、過濾或離心去除濾渣或沉淀，合并提取液。
5.濃縮得到的多糖提取液。
6.加乙醇到多糖提取液中直至濃度達(dá)到80-85％以沉淀出多糖類物質(zhì)。
7.將沉淀出的多糖類物質(zhì)用無水乙醇洗滌兩次，然后經(jīng)低壓干燥或噴霧干燥制成無定型粉末狀多糖提取物。
本文所列的細(xì)辛、三七、西洋參、銀耳、黨參或牛漆均可采用上述提取方式分別提取出多糖類物質(zhì)，同時(shí)包括無論采用何種提取方法獲得的三七多糖、西洋參多糖、銀耳多糖、黨參多糖、細(xì)辛多糖或牛漆多糖在鎮(zhèn)痛藥中的應(yīng)用。
按照相當(dāng)于生藥1克的比例，將其中任意兩種或兩種以上的多糖提取物用水混合配制成用于一次的口服劑量。按照此配比適當(dāng)添加輔、配料可制成治療慢性疼痛的顆粒劑、丸劑、膠囊或片劑。用本方法制成的鎮(zhèn)痛口服液顏色呈淺棕色、口感厚潤(rùn)，沒有異味，療效明確、起效快、沒有毒副作用、容易保存。
具體實(shí)施例方式
下面舉實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的說明，但并不局限于此說明
2.5升60％的乙醇浸泡并煮至微沸維持4小時(shí)，濾凈溶液收集濾渣。
3.將濾渣用15倍的水煮4小時(shí)，收集溶液棄去渣滓，重復(fù)提取1次，離心合并提取液。
4.加95％的乙醇至提取液中直至乙醇濃度達(dá)到80％，4℃靜置過夜。
5.離心將沉淀物用乙醇洗滌兩次，經(jīng)低壓干燥即得粉末狀細(xì)辛多糖提取物。
權(quán)利要求1所列出的原料細(xì)辛、三七、西洋參、銀耳、黨參或牛漆均可參照此方法提取多糖類物質(zhì)。分別取相當(dāng)于生藥1克的細(xì)辛、三七和銀耳多糖提取物合并，用20毫升的水溶解即配制成用于一次口服劑量的治療慢性疼痛的止疼藥。每天服用3次，每次20毫升，體重在20公斤以下的兒童減半。
2.將濾渣用15倍的水煮4小時(shí)，收集提取液，重復(fù)提取2次。超濾后合并提取液。
3.減壓濃縮提取液至1升。
4.加入4倍體積95％的乙醇混勻，4℃靜置過夜。
5.超濾所得的濾渣用乙醇洗滌兩次6.濾渣用水溶解后經(jīng)噴霧干燥即得粉末狀黨參多糖提取物。
權(quán)利要求1所列出的原料細(xì)辛、三七、西洋參、銀耳、黨參或牛漆均可參照此方法提取多糖類物質(zhì)。分別取相當(dāng)于生藥1克的黨參、牛漆、西洋參和銀耳多糖提取物用20毫升的水溶解即制成口服一次劑量的治療慢性疼痛的止疼藥。每天服用3次，每次20毫升，體重在20公斤以下的兒童減半。
藥理作用動(dòng)物藥效學(xué)試驗(yàn)是采用國(guó)際認(rèn)可的CCI標(biāo)準(zhǔn)熱輻射疼痛模型來測(cè)定多糖鎮(zhèn)痛藥的藥效(參照Gary J.Bennett and Y.-K.Xie“A peripheral mononeuropathy in rat that producesdisorders of pain sensation like those seen in man”Pain 1988，3387-107和“中藥藥理研究方法學(xué)”陳奇主編，人民衛(wèi)生出版社出版，2000年7月第1版第4次印刷，380-381頁)。全世界各個(gè)實(shí)驗(yàn)室和藥廠都采用這種神經(jīng)性損傷的痛覺模型(CCI模型)測(cè)試藥物的效果。采用實(shí)施例2的制備方法制成的鎮(zhèn)痛制劑做藥效學(xué)試驗(yàn)。[實(shí)驗(yàn)原理]將大鼠放置在有玻璃底的籠內(nèi)，用聚光燈產(chǎn)生的恒定強(qiáng)度的光束照射大鼠的足底，聚光燈的輻射熱度將使大鼠感覺到疼痛而產(chǎn)生抬起腳的逃避反射性動(dòng)作，記錄從開始照射到抬起腳的時(shí)間，以秒為單位。[實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)]本方法裝置簡(jiǎn)單，操作方便，反應(yīng)恒定，能靈敏準(zhǔn)確地測(cè)定出疼痛閾值及刺激強(qiáng)度。刺激強(qiáng)度還可通過調(diào)節(jié)可調(diào)變壓器加以控制，因此成為使用最多的方法，適用于麻醉性和非麻醉性鎮(zhèn)痛藥的篩選研究。[實(shí)驗(yàn)方法]選用體重在200-300克之間的大鼠，雌雄不拘共12只。實(shí)驗(yàn)前15天，將控制大鼠左側(cè)前、后肢的神經(jīng)束結(jié)扎建立神經(jīng)慢性損傷模型并與自身右側(cè)前、后正常肢做對(duì)照。測(cè)定動(dòng)物足底對(duì)熱輻射的痛覺敏感程度。本實(shí)驗(yàn)是在同一動(dòng)物身上做正常肢體和神經(jīng)損傷肢體對(duì)痛覺敏感程度的測(cè)定。[實(shí)驗(yàn)1]大鼠在人為地?fù)p傷左側(cè)肢體神經(jīng)后正常飼養(yǎng)，每天測(cè)定大鼠左側(cè)的損傷肢及右側(cè)的正常肢的足底對(duì)熱輻射的痛覺敏感程度，測(cè)定出在沒有灌飼藥物的狀況下，動(dòng)物在神經(jīng)損傷后的自然修復(fù)過程中表現(xiàn)出對(duì)熱輻射敏感程度。實(shí)驗(yàn)結(jié)果列在表1。表1.
表1所列為對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果。試驗(yàn)證明未給藥按照正常飼養(yǎng)的大鼠其受損傷肢體的神經(jīng)在受傷后的一周內(nèi)，即到第7天，右側(cè)損傷側(cè)肢體的足底對(duì)熱輻射刺激的敏感程度都與剛受到損傷時(shí)沒有明顯差異，平均反射時(shí)間左前肢為8.3秒，左后肢為8.5秒。而右側(cè)正常肢的足底對(duì)熱輻射的耐受平均值分別為右前肢為12.27和右后肢12.4秒。將前肢的受損傷值減去前肢的正常值，平均數(shù)為-3.97，后肢平均數(shù)為-3.8。負(fù)值表示對(duì)熱輻射刺激敏感。說明受到損傷的大鼠神經(jīng)在自然狀況下到第七天都沒有恢復(fù)的跡象。[實(shí)驗(yàn)2]受試大鼠24只，實(shí)驗(yàn)前15天人為地將控制大鼠左側(cè)前、后肢的神經(jīng)束結(jié)扎造成神經(jīng)慢性損傷與自身的右側(cè)前、后正常肢做對(duì)比，測(cè)定大鼠腳掌對(duì)聚光燈束產(chǎn)生的熱輻射造成的痛覺敏感程度。動(dòng)物每天灌飼多糖鎮(zhèn)痛藥2次，每天1毫升，每天測(cè)定大鼠腳掌對(duì)熱輻射的痛覺敏感程度，在同一只動(dòng)物身上對(duì)比神經(jīng)損傷側(cè)(左側(cè))腳掌和正常側(cè)(右側(cè))腳掌對(duì)痛覺敏感程度的差異。受試大鼠的前、后肢的敏感差值是由受損傷的前肢腳掌的測(cè)定值減去正常前肢腳掌的測(cè)定值，受損傷的后肢腳掌的測(cè)定值減去正常后肢腳掌的測(cè)定值，結(jié)果為負(fù)值表明對(duì)刺激敏感，零值為與正常無差異。表2.
表2中的結(jié)果證明，受試大鼠的神經(jīng)損傷側(cè)對(duì)痛覺過敏，對(duì)熱輻射刺激產(chǎn)生的反射潛伏期短。非損傷側(cè)對(duì)痛覺相對(duì)不敏感，對(duì)熱刺激反射的潛伏期長(zhǎng)。隨著服藥天數(shù)的增加，大鼠神經(jīng)損傷側(cè)的腳掌對(duì)熱輻射的耐受性在服藥的第2天已得到明顯的提高。到第3天，損傷側(cè)肢體對(duì)熱輻射的痛覺敏感耐受程度已基本接近正常肢體。而未給藥的對(duì)照組動(dòng)物在第7天還未見明顯改善，表明多糖鎮(zhèn)痛藥使大鼠損傷側(cè)肢端對(duì)熱輻射刺激造成的疼痛的耐受性得到顯著提高，對(duì)受損傷的神經(jīng)細(xì)胞及其功能有快速的修復(fù)作用。[實(shí)驗(yàn)3]建立大鼠的神經(jīng)慢性損傷(CCI)模型。在顯微鏡下分離大鼠的坐骨神經(jīng)并用鉻制羊腸線(chromic gute)結(jié)扎然后縫合傷口。15天后神經(jīng)纖維上的髓鞘降解脫落即形成神經(jīng)慢性損傷的模型(Pain 33(1988)87-107)。切開肌肉暴露坐骨神經(jīng)并做成肌肉槽，在神經(jīng)損傷部位點(diǎn)滴含有多糖鎮(zhèn)痛藥(1ml生理鹽水加0.1ml多糖鎮(zhèn)痛藥)。在坐骨神經(jīng)的近中樞端用銀制探測(cè)頭測(cè)定記錄C類神經(jīng)纖維的自發(fā)放電活動(dòng)。[實(shí)驗(yàn)結(jié)果]大鼠的坐骨神經(jīng)損傷15天后建立的慢性疼痛模型表明，神經(jīng)損傷部位持續(xù)不斷地產(chǎn)生不規(guī)則自發(fā)放電。當(dāng)在神經(jīng)損傷部位加入含有多糖鎮(zhèn)痛藥25分鐘之后，異常自發(fā)放電現(xiàn)象即消失，神經(jīng)電位活動(dòng)恢復(fù)到正常狀態(tài)即呈一直線，表明沒有自發(fā)放電的產(chǎn)生。如示波器所記錄(參見說明書附

圖1)，豎線條表示自發(fā)放電的活動(dòng)，高頻率的自發(fā)放電則在記錄紙上形成黑色矩形部分。神經(jīng)損傷部位會(huì)向神經(jīng)中樞端發(fā)送不規(guī)則的自發(fā)放電信號(hào)。Polysac是英文多糖的縮寫，表示在神經(jīng)損傷部位開始加入多糖鎮(zhèn)痛藥。橫線代表時(shí)間坐標(biāo)，數(shù)字10’代表10分鐘。[臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果]臨床試驗(yàn)是由患有慢性疼痛的病人志愿要求服用多糖鎮(zhèn)痛藥，經(jīng)在人群中試驗(yàn)，結(jié)果表明，本多糖鎮(zhèn)痛藥對(duì)外周神經(jīng)損傷引起的慢性疼痛有非常顯著的治療效果。對(duì)由晚期糖尿病綜合癥引發(fā)的疼痛，截癱病人的損傷部位產(chǎn)生的持續(xù)灼燒樣疼痛，三叉神經(jīng)疼，肌肉損傷疼痛、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)損傷、牙疼和癌癥病人的疼痛有顯著的止疼和緩解作用。許多病人是在服用其它止疼藥無效的情況下，志愿要求服用本藥，經(jīng)患者主述，在服用一天后疼痛狀況得到明顯改善。
動(dòng)物試驗(yàn)和人體試驗(yàn)均已證明，本多糖鎮(zhèn)痛藥不同于含有中樞神經(jīng)抑制劑(可待因、罌粟、咖啡因、嗎啡等)類型的鎮(zhèn)痛藥，兩者之間的鎮(zhèn)痛機(jī)理完全不同，含有中樞神經(jīng)抑制劑的鎮(zhèn)痛藥的作用是治標(biāo)不治本，僅僅是阻斷疼痛反射向中樞神經(jīng)系統(tǒng)的傳導(dǎo)而不是去消除產(chǎn)生疼痛反射的根源。本多糖鎮(zhèn)痛藥的藥理機(jī)制是以修復(fù)主導(dǎo)疼痛反射的C類神經(jīng)纖維膜鞘和末梢為主，減少損傷部位處的異常膜電位的發(fā)放，從根本上消除引發(fā)疼痛的神經(jīng)反射，因此是一種標(biāo)本兼治的鎮(zhèn)痛新藥。動(dòng)物試驗(yàn)結(jié)果和對(duì)患有因外周神經(jīng)損傷而引起慢性疼痛的患者的療效結(jié)果進(jìn)一步確認(rèn)了本新藥發(fā)明所依據(jù)的設(shè)計(jì)理論和研發(fā)方式。
權(quán)利要求
1.一種治療因外周神經(jīng)損傷而引起的慢性疼痛的藥，它的特征是從中藥細(xì)辛、三七、西洋參、銀耳、黨參或牛漆中提取多糖類物質(zhì)用于在制備因外周神經(jīng)損傷而引起的慢性疼痛的治療藥物方面的應(yīng)用。
2.本文所述的從中藥原料中提取多糖類物質(zhì)的方法是指用任何提取多糖類物質(zhì)的方法。其特征包括將原料粉碎后用乙醇抽提去除脂溶性物質(zhì)，再用沸水提取出多糖類物質(zhì)。提取液中的多糖類物質(zhì)用乙醇沉淀，經(jīng)干燥后即得多糖類物質(zhì)。
3.從中藥原料中提取多糖類物質(zhì)的具體方法為，將要提取的中藥粉碎成顆?；蚯谐杀∑？刹捎玫⒉痪窒抻谟贸曁崛》ɑ驘嶂蠓ǖ确绞綄⑻幚磉^的中藥用2-20倍體積的59～95％的乙醇浸泡并加熱至60-100℃2～24小時(shí)，然后濾凈溶液。濾渣可用但并不局限于用超臨界CO2萃取法或水煮法。用2-20倍濾渣體積的水浸泡并加熱至60-100℃2～24小時(shí)，收集提取液。經(jīng)過超濾、過濾或離心等方法去除濾渣或沉淀，收集提取液。經(jīng)濃縮后加乙醇至提取液中使乙醇最終濃度超過70％以沉淀出提取的多糖類物質(zhì)。沉淀出的多糖類物質(zhì)經(jīng)干燥即制成無定型粉末狀多糖提取物。
4.將分別提取出的細(xì)辛多糖、三七多糖、西洋參多糖、銀耳多糖、黨參多糖或牛漆多糖的液體或干粉用于在制備治療因外周神經(jīng)損傷而引起的慢性疼痛的口服液、顆粒劑、片劑、丸劑和膠囊方面的應(yīng)用。
全文摘要
一種治療因外周神經(jīng)損傷而引起的慢性疼痛的藥和制備方法，該藥是以中藥細(xì)辛、三七、西洋參、銀耳、黨參或牛漆為原料，分別從中提取多糖類物質(zhì)用于因外周神經(jīng)損傷而引起的慢性疼痛的治療。由于提取的多糖類成分含有對(duì)引起疼痛反射的神經(jīng)末梢有修復(fù)的功能并且不含中樞神經(jīng)抑制劑，因此以本方法制成的鎮(zhèn)痛藥是一種只作用于外周神經(jīng)系統(tǒng)的非麻醉性鎮(zhèn)痛藥。按照本發(fā)明提供的方法制成的鎮(zhèn)痛口服液口感厚潤(rùn)、起效快、療效強(qiáng)并且無毒副作用，對(duì)因外周神經(jīng)系統(tǒng)受到損傷而引起的疼痛起到標(biāo)本兼治的治療作用。
文檔編號(hào)A61P29/00GK1459305SQ0211781
公開日2003年12月3日 申請(qǐng)日期2002年5月22日 優(yōu)先權(quán)日2002年5月22日
發(fā)明者謝益寬, 韓蘇, 李無忌 申請(qǐng)人:北京朗多科技發(fā)展有限責(zé)任公司