專利名稱：2－芳基－3－取代吲哚乙酰胺類衍生物,及其醫(yī)藥用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的式I2-芳基3-取代吲哚乙酰胺類衍生物。本發(fā)明還涉及式I化合物作為例如抗抑郁藥的醫(yī)藥用途。
人們認(rèn)識(shí)到取代吲哚酰胺類化合物與MDR受體結(jié)合，從而有緩解焦慮的作用。但其作用機(jī)理不同于已有的抗焦慮劑如安定、4-氯地西泮、阿吡坦等藥物，安定等直接作用在GABA-A受體的相應(yīng)位點(diǎn)，這些已知抗焦慮劑除了有緩解焦慮的作用，還有其它的作用如抗驚厥、鎮(zhèn)靜、肌松等作用。
發(fā)明目的本發(fā)明的目的是尋找新的具有抗抑郁作用的化合物。
本發(fā)明人現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)式I取代吲哚酰胺衍生物在小鼠懸尾及大小鼠強(qiáng)迫游泳試驗(yàn)?zāi)Ｐ椭酗@示出良好的抗抑郁作用。發(fā)明簡述本發(fā)明第一方面涉及式(I)化合物或其光學(xué)異構(gòu)體或其可藥用鹽 其中m為0，1，2，3；R1、R2可獨(dú)立地選自氫、C1-C12烷基、C2-C12不飽和烴基、芳基C1-C6烷基、C1-C6烷氧C1-C3烷基、C2-C6不飽和烴氧C1-C3烷基、C1-C6烷氨基C1-C3烷基、C2-C6不飽和烴氨基C1-C3烷基；其中烷基或不飽和烴基可以是直鏈或支鏈；n為0、1、2、3或4；R’可獨(dú)立地選自氫、C1-C6烷基、C2-C6不飽和烴基、C1-C6烷氧基、C2-C6不飽和烴氧基、C1-C6烷氨基C1-C3烷基、C2-C6不飽和烴氨基C1-C3烷基、C1-C6烷氧基C1-C3烷基、C2-C6不飽和烴氧基C1-C3烷基、C1-C6羧酸酯基、羥基、胺基、C1-C6烷硫基、二氟甲基、三氟甲基、鹵素、硝基、氰基、或N3；其中烷基或不飽和烴基可以是直鏈或支鏈；B環(huán)可以是6-14個(gè)碳原子的芳環(huán)或含有選自1-3個(gè)雜原子如氮、氧或硫的5員或6員環(huán)；芳香環(huán)還可被多個(gè)取代基取代，其中x為0、1、2、3、4或5，R”可獨(dú)立地選自氫、C1-C6烷基、C2-C6不飽和烴基、C1-C6烷氧基、C2-C6不飽和烴氧基、C1-C6羧酸酯基、C1-C6烷氨基C1-C3烷基、C2-C6不飽和烴氨基C1-C3烷基、C1-C6烷氧基C1-C3烷基、C2-C6不飽和烴氧基C1-C3烷基、羥基、胺基、烷胺基、C1-C6烷硫基、二氟甲基、三氟甲基、鹵素、硝基、氰基；其中烷基或不飽和烴基可以是直鏈或支鏈；條件是當(dāng)A環(huán)上n＝2、3或4時(shí)，即有2個(gè)以上是不為氫的取代基時(shí)，B環(huán)上x＝0、1、2、3、4或5；
當(dāng)B環(huán)上x＝2、3、4或5時(shí)，即有2個(gè)以上是不為氫的取代基時(shí)，n＝0、1、2、3或4。
本發(fā)明再一方面涉及藥物組合物，其含有至少一種式I化合物或其光學(xué)異構(gòu)體或其可藥用鹽，及藥用載體或賦形劑。
本發(fā)明再一方面涉及式I化合物或其光學(xué)異構(gòu)體或其可藥用鹽在制備用于預(yù)防或治療抑郁藥物中用途。
本發(fā)明再一方面涉及預(yù)防或治療抑郁的方法，其包括將預(yù)防或治療有效量的式I化合物或其光學(xué)異構(gòu)體或其可藥用鹽給予需要的患者。
本發(fā)明再一方面涉及制備式I化合物或其光學(xué)異構(gòu)體或其可藥用鹽的方法，其包括(a)將式1化合物，其中R，R″，X，B如上定義 與EtOCOCl及Et3N反應(yīng)，然后與NR1R2反應(yīng)，生成式2化合物，其中R1，R2，R″，X，B，R如上定義；和 (b)將式2化合物與式3化合物反應(yīng)， 其中R1，n如上定義，生成式I化合物，如需要，將式I化合物轉(zhuǎn)化為另一種式I化合物或?qū)⑹絀化合物通過色譜、分級結(jié)晶、與旋光酸成鹽的方法拆分成其光學(xué)異構(gòu)體或用藥用酸將式I化合物轉(zhuǎn)化為其藥用鹽。發(fā)明詳述根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選式I化合物及其光學(xué)異構(gòu)體或其可藥用鹽，其中n＝0，即A環(huán)上無取代基；這時(shí)B環(huán)上x＝2，3，4或5，R”、m、R1和R2為上述式I所定義。
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選式I化合物及其光學(xué)異構(gòu)體或其可藥用鹽，其中n＝0，即A環(huán)上無取代基；當(dāng)B環(huán)為苯環(huán)，x＝2時(shí)，R”兩個(gè)取代基可以處在苯環(huán)的2’，3’-、2’，4’-、2’，5’-、2’，6’-、3’，4’-或3’，5’-位；可以分別是C1-C6烷基、C2-C6不飽和烴基、C1-C6烷氧基、C2-C6不飽和烴氧基、C1-C6羧酸酯基、C1-C6烷氨基C1-C3烷基、C2-C6不飽和烴氨基C1-C3烷基、C1-C6烷氧基C1-C3烷基、C2-C6不飽和烴氧基C1-C3烷基、羥基、胺基、烷胺基、C1-C6烷硫基、二氟甲基、三氟甲基、鹵素、硝基、氰基；其中烷基或不飽和烴基可以是直鏈或支鏈；m、R1和R2為上述式I所定義。
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選式I化合物或其可藥用鹽，其中n＝0，A環(huán)上無取代基；其中B環(huán)為苯環(huán)，x＝2時(shí)，兩個(gè)R”可以處在苯環(huán)的2’，3’-、2’，4’-、2’，5’-、2’，6’-、3’，4’-或3’，5’-位；可以分別是C1-C6烷基、C2-C6不飽和烴基、C1-C6烷氧基、C2-C6不飽和烴氧基、C1-C6羧酸酯基、C1-C6烷氨基C1-C3烷基、C2-C6不飽和烴氨基C1-C3烷基、C1-C6烷氧基C1-C3烷基、C2-C6不飽和烴氧基C1-C3烷基、羥基、胺基、烷胺基、C1-C6烷硫基、二氟甲基、三氟甲基、鹵素、硝基、氰基；其中烷基或不飽和烴基可以是直鏈或支鏈；其中m＝1，R1、R2可獨(dú)立地選自氫、C1-C12烷基、C2-C12不飽和烴基、芳基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C3烷基、C2-C6不飽和烴氧基C1-C3烷基、C1-C6烷氨基C1-C3烷基、C2-C6不飽和烴氨基C1-C3烷基、4-6員飽和環(huán)的C1-C6烷基、4-6員不飽和環(huán)取代的C1-C6烷基，其中烷基或不飽和烴基可以是直鏈或支鏈。
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選式I化合物及其光學(xué)異構(gòu)體或其可藥用鹽，其中n＝0，A環(huán)上無取代基；當(dāng)B環(huán)為苯環(huán)，x＝2時(shí)，在苯環(huán)上R”是2’，4’-二氟、3’，4’-二氯、2’-Cl，4’-CH3、2’-CH3，4’-Cl、2’-F，4’-CH3、2’-CH3，4’-F；其中m＝1，R1、R2可獨(dú)立地選自氫、C1-C12的烷基、C2-C12不飽和烴基、芳基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C3烷基、C2-C6不飽和烴氧基C1-C3烷基、C1-C6烷氨基C1-C3烷基、C2-C6不飽和烴氨基C1-C3烷基、4-6員飽和環(huán)取代的C1-C6烷基、4-6員不飽和環(huán)取代的C1-C6烷基；其中烷基或不飽和烴基可以是直鏈或支鏈。
根據(jù)本發(fā)明，更優(yōu)選式I化合物及其光學(xué)異構(gòu)體或其可藥用鹽，其中n＝0，A環(huán)上無取代基；當(dāng)B環(huán)為苯環(huán)，x＝2時(shí)，在苯環(huán)上R”是2’，4’-二氟、3’，4’-二氯、2’-Cl，4’-CH3、2’-CH3，4’-Cl、2’-F，4’-CH3、2’-CH3，4’-F；其中m＝1，R1和R2是正-C3H7-、正C6H13-、iC3H7-；根據(jù)本發(fā)明，更特別優(yōu)選式I化合物，A環(huán)上無取代基；B環(huán)，R”是2’，4’-二氟；m＝1，R1和R2均為正-C3H7-。
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選式I化合物及其光學(xué)異構(gòu)體或其可藥用鹽，其中A環(huán)上m＝1，R’是1個(gè)不為氫的取代基，該取代基可以連接于吲哚環(huán)的4，5，6或7-位，可以是C1-C6烷基、C2-C6不飽和烴基、C1-C6烷氧基、C2-C6不飽和烴氧基、C1-C6烷氨基C1-C3烷基、C2-C6不飽和烴氨基C1-C3烷基、C1-C6烷氧基C1-C3烷基、C2-C6不飽和烴氧基C1-C3烷基、C1-C6羧酸酯基、羥基、胺基、C1-C6烷硫基、二氟甲基、三氟甲基、鹵素、硝基、氰基、或N3；其中烷基或不飽和烴基可以是直鏈或支鏈；這時(shí)B環(huán)上x＝2，3，4或5，R”是2個(gè)以上不為氫的取代基；R”、m、R1和R2為上述式I所定義。
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選式I化合物及其光學(xué)異構(gòu)體或其可藥用鹽，其中A環(huán)上m＝1，R’是1個(gè)不為氫的取代基，該取代基可以連接于吲哚環(huán)的4，5，6或7-位，可以是C1-C6烷基、C2-C6不飽和烴基、C1-C6烷氧基、C2-C6不飽和烴氧基、C1-C6烷氨基C1-C3烷基、C2-C6不飽和烴氨基C1-C3烷基、C1-C6烷氧基C1-C3烷基、C2-C6不飽和烴氧基C1-C3烷基、C1-C6羧酸酯基、羥基、胺基、C1-C6烷硫基、二氟甲基、三氟甲基、鹵素、硝基、氰基、或N3；其中烷基或不飽和烴基可以是直鏈或支鏈；可以連接于吲哚環(huán)的4，5，6或7-位；其中B為苯環(huán)，x＝2，2個(gè)R”可以處在苯環(huán)的2’，3’-、2’，4’-、2’，5’-、2’，6’-、3’，4’-或3’，5’-位；可以分別選自C1-C6烷基、C2-C6不飽和烴基、C1-C6烷氧基、C2-C6不飽和烴氧基、C1-C6羧酸酯基、C1-C6烷氨C1-C3烷基、C2-C6不飽和烴氨C1-C3烷基、C1-C6烷氧C1-C3烷基、C2-C6不飽和烴氧C1-C3烷基、羥基、胺基、烷胺基、C1-C6烷硫基、二氟甲基、三氟甲基、鹵素、硝基、氰基；其中烷基或不飽和烴基可以是直鏈或支鏈；m、R1和R2為上述式I所定義。
根據(jù)本發(fā)明，更為優(yōu)選式I化合物及其光學(xué)異構(gòu)體的化合物或其可藥用鹽，其中A環(huán)上n＝1，其中R’是5-F、5-Cl、5-Br、7-F、7-Cl、7-Br、5-CH3、5-C2H5、5-OCH3、5-NO2；其中B環(huán)為苯環(huán)，x＝2，2個(gè)R”可以處在苯環(huán)的2’，3’-、2’，4’-、2’，5’-、2’，6’-、3’，4’-或3’，5’-位；可以分別選自C1-C6烷基、C2-C6不飽和烴基、C1-C6烷氧基、C2-C6不飽和烴氧基、C1-C6羧酸酯基、C1-C6烷氨C1-C3烷基、C2-C6不飽和烴氨C1-C3烷基、C1-C6烷氧C1-C3烷基、C2-C6不飽和烴氧C1-C3烷基、羥基、胺基、烷胺基、C1-C6烷硫基、二氟甲基、三氟甲基、鹵素、硝基、氰基；其中烷基或不飽和烴基可以是直鏈或支鏈；其中m＝1，R1、R2可獨(dú)立地選自氫、C1-C12的烷基、C2-C12不飽和烴基、芳基C1-C6烷基、C1-C6烷氧C1-C3烷基、C2-C6不飽和烴氧C1-C3烷基、C1-C6烷氨C1-C3烷基、C2-C6不飽和烴氨C1-C3烷基、4-6員飽和環(huán)的C1-C6烷基、4-6員不飽和環(huán)取代的C1-C6；其中烷基或不飽和烴基可以是直鏈或支鏈。
根據(jù)本發(fā)明，更為優(yōu)選式I化合物及其光學(xué)異構(gòu)體的化合物或其可藥用鹽，其中A環(huán)上n＝1，其中R’是5-F、5-Cl、5-Br、7-F、7-Cl、7-Br、5-CH3、5-C2H5、5-OCH3、5-NO2；其中B環(huán)為苯環(huán)，x＝2，R”是2’，4’-二氟、3’，4’-二氯、2’-Cl，4’-CH3、2’-CH3，4’-Cl、2’-F，4’-CH3、2’-CH3，4’-F；其中m＝1，R1、R2可獨(dú)立地選自氫、C1-C12的烷基、C2-C12不飽和烴基、芳基C1-C6烷基、C1-C6烷氧C1-C3烷基、C2-C6不飽和烴氧C1-C3烷基、C1-C6烷氨C1-C3烷基、C2-C6不飽和烴氨C1-C3烷基、4-6員飽和環(huán)的C1-C6烷基、4-6員不飽和環(huán)取代的C1-C6烷基；其中烷基或不飽和烴基可以是直鏈或支鏈。
根據(jù)本發(fā)明，更為優(yōu)選式I化合物及其光學(xué)異構(gòu)體的化合物或其可藥用鹽，其中A環(huán)上n＝1，R’是5-F、5-Cl、5-Br、7-F、7-Cl、7-Br、5-CH3、5-C2H5、5-OCH3、5-NO2；其中B環(huán)為苯環(huán)，x＝2，R”分別是2’，4’-二氟、3’，4’-二氯、2’-Cl，4’-CH3、2’-CH3，4’-Cl、2’-F，4’-CH3、2’-CH3，4’-F；其中m＝1，R1和R2均是正-C3H7-、正-C6H13-、異C3H7-。
根據(jù)本發(fā)明，特別更為優(yōu)選式I化合物，A環(huán)上R’是5-Br，B環(huán)為苯環(huán)，R”是3’，4’-二氯，m＝1，R1和R2均為nC3H7-。
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選式I化合物及其光學(xué)異構(gòu)體的化合物或其可藥用鹽中，其中A環(huán)上n＝2，3或4，R’是2個(gè)、3個(gè)或4個(gè)不為氫的取代基，這幾個(gè)不為氫的取代基可以獨(dú)立地選自C1-C6烷基、C2-C6不飽和烴基、C1-C6烷氧基、C2-C6不飽和烴氧基、C1-C6烷氨C1-C3烷基、C2-C6不飽和烴氨C1-C3烷基、C1-C6烷氧C1-C3烷基、C2-C6不飽和烴氧C1-C3烷基、C1-C6羧酸酯基、羥基、胺基、C1-C6烷硫基、二氟甲基、三氟甲基、鹵素、硝基、氰基、或N3，其中烷基或不飽和烴基可以是直鏈或支鏈；可以連接于吲哚環(huán)的4，5，6或7-位；其中B環(huán)，x可以是0，1，2，3，4或5；B環(huán)、m、R”、R1和R2為上述式I所定義。
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選式I化合物及其光學(xué)異構(gòu)體的化合物或其可藥用鹽中，其中A環(huán)上n＝2，R’是2個(gè)不為氫的取代基，該2個(gè)不為氫的取代基可以獨(dú)立地選自C1-C6烷基、C2-C6不飽和烴基、C1-C6烷氧基、C2-C6不飽和烴氧基、C1-C6烷氨C1-C3烷基、C2-C6不飽和烴氨C1-C3烷基、C1-C6烷氧C1-C3烷基、C2-C6不飽和烴氧C1-C3烷基、C1-C6羧酸酯基、羥基、胺基、C1-C6烷硫基、二氟甲基、三氟甲基、鹵素、硝基、氰基、或N3，其中烷基或不飽和烴基可以是直鏈或支鏈；可以連接于吲哚環(huán)的4，5，6或7-位；其中B環(huán)，x可以是0，1，2，3，4或5；B環(huán)、m、R”、R1和R2為上述式I所定義。
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選式I化合物及其光學(xué)異構(gòu)體的化合物或其可藥用鹽，其中A環(huán)上n＝2，R’是2個(gè)不為氫的取代基，該2個(gè)不為氫的取代基可以連接于吲哚環(huán)的4，5-、4，6-、4，7-、5，6-、5，7-，6，7-位；這2個(gè)不為氫的取代基可以獨(dú)立地選自C1-C6烷基、C2-C6不飽和烴基、C1-C6烷氧基、C2-C6不飽和烴氧基、C1-C6烷氨C1-C3烷基、C2-C6不飽和烴氨C1-C3烷基、C1-C6烷氧C1-C3烷基、C2-C6不飽和烴氧C1-C3烷基、C1-C6羧酸酯基、羥基、胺基、C1-C6烷硫基、二氟甲基、三氟甲基、鹵素、硝基、氰基、或N3，其中烷基或不飽和烴基可以是直鏈或支鏈；可以連接于吲哚環(huán)的4，5，6或7-位；其中B環(huán)是苯環(huán)，x可以是0，1，2，3，4或5；m、R”、R1和R2為上述式I所定義。
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選式I化合物及其光學(xué)異構(gòu)體的化合物或其可藥用鹽中，其中A環(huán)上n＝2，R’可以是4，7-二氟、5，7-二氟或4，7-二氯；R”是2’，4’-二氟、3’，4’-二氯、2’-Cl，4’-CH3、2’-CH3，4’-Cl、2’-F，4’-CH3、2’-CH3，4’-F；其中B環(huán)是苯環(huán)，x可以是0，1，2，3，4或5；m、R”、R1和R2為上述式I所定義。
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選式I化合物及其光學(xué)異構(gòu)體的化合物或其可藥用鹽中，其中A環(huán)上n＝2，R’可以是4，7-二氟、5，7-二氟或4，7-二氯；R”是2’，4’-二氟、3’，4’-二氯、2’-Cl，4’-CH3、2’-CH3，4’-Cl、2’-F，4’-CH3、2’-CH3，4’-F；其中B環(huán)為苯環(huán)，x為2，兩個(gè)取代基可處在苯環(huán)的2’，3’-、2’，4’-、2’，5’-、2’，6’-、3’，4’-或3’，5’-位；可以獨(dú)立地選自C1-C6烷基、C2-C6不飽和烴基、C1-C6烷氧基、C2-C6不飽和烴氧基、C1-C6羧酸酯基、C1-C6烷氨C1-C3烷基、C2-C6不飽和烴氨C1-C3烷基、C1-C6烷氧C1-C3烷基、C2-C6不飽和烴氧C1-C3烷基、羥基、胺基、烷胺基、C1-C6烷硫基、二氟甲基、三氟甲基、鹵素、硝基、氰基；其中烷基或不飽和烴基可以是直鏈或支鏈；m、R1和R2為上述式I所定義。
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選式I化合物及其光學(xué)異構(gòu)體的化合物或其可藥用鹽，其中A環(huán)上n＝2，R’可以是4，7-二氟、5，7-二氟或4，7-二氯；R”是2’，4’-二氟、3’，4’-二氯、2’-Cl，4’-CH3、2’-CH3，4’-Cl、2’-F，4’-CH3、2’-CH3，4’-F；其中B環(huán)為苯環(huán)，x為2，其中R”是2’，4’-二氟、3’，4’-二氯、2’-Cl，4’-CH3、2’-CH3，4’-Cl、2’-F，4’-CH3、2’-CH3，4’-F；其中m＝1，R1、R2可獨(dú)立地選自氫、C1-C12的烷基、C2-C12不飽和烴基、芳基C1-C6烷基、C1-C6烷氧C1-C3烷基、C2-C6不飽和烴氧C1-C3烷基、C1-C6烷氨C1-C3烷基、C2-C6不飽和烴氨C1-C3烷基、4-6員飽和環(huán)的C1-C6烷基、4-6員不飽和環(huán)取代的C1-C6烷基，R1、R2可與氮原子組成4-6員飽和環(huán)，或R1、R2可與氮原子組成4-6員不飽和環(huán)；其中烷基或不飽和烴基可以是直鏈或支鏈；
根據(jù)本發(fā)明，優(yōu)選式I化合物及其光學(xué)異構(gòu)體的化合物或其可藥用鹽，其中A環(huán)上n＝2，R’可以是4，7-二氟、5，7-二氟或4，7-二氯；B環(huán)為苯環(huán)，x為2，其中R”是2’，4’-二氟、3’，4’-二氯、2’-Cl，4’-CH3、2’-CH3，4’-Cl、2’-F，4’-CH3、2’-CH3，4’-F；m＝1，R1和R2是nC3H7-、nC6H13-、iC3H7-。
根據(jù)本發(fā)明，特別優(yōu)選式I化合物，R’是5，7-二氟，R”是2’，4’-二氟，R1和R2分別是nC6H13-。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明的式I化合物或其光學(xué)異構(gòu)體或其可藥用鹽可通過下面反應(yīng)路線制備。
反應(yīng)路線 用于合成本發(fā)明化合物式I的起始原料I系由相應(yīng)的取代芳環(huán)(苯或萘環(huán))和琥珀酸酐經(jīng)傅-克反應(yīng)制備得到{參考文獻(xiàn)[1]《Org.Synthesis》coll.vol.II81～83；[2]李述文，范如霖編譯，上?？萍汲霭嫔绯霭妗秾?shí)用有機(jī)化學(xué)手冊》254～257}，或通過相應(yīng)取代芳醛在氰離子催化下經(jīng)親核性加成到丙烯氰的雙鍵上，然后酸性水解制備得到(Steter H，Kuhlmann H.The catalyzed nucleophilic addition of aldehydes toelectrophilic double bonds.Org.Reactions1991，40，407-496)。3-取代芳甲酰丙酸(1)在-40℃時(shí)和氯甲酸乙酯在二乙胺存在下反應(yīng)生成縮酯，再在-20℃時(shí)和相應(yīng)的胺反應(yīng)生成酰胺(2)。然后經(jīng)Fischer吲哚合成法將2和相應(yīng)的取代芳肼在氯化鋅或多聚磷酸催化下制得目標(biāo)化合物，即式I化合物{參考文獻(xiàn)[1]李述文，范如霖編譯，上海科技出版社出版《實(shí)用有機(jī)化學(xué)手冊》460～461；[2]《Org.Synthesis》coll.vol.III725～726；[3]Ishii H，Murakami Y et al.FischerIndolization and Its Related Compounds VIII.Formation of4-Aminoindole Derivatives on the Fischer Indolization of2-Methoxyphenylhydrazone Derivatives.Chem Pharm Bull，1974，22(9)1981～1989}。所得式I化合物通過用乙酸乙酯和正己烷(1∶1)中結(jié)晶或用硅膠色譜(洗脫液乙酸乙酯∶石油醚＝5∶1)進(jìn)行純化或分離。取代芳環(huán)和取代苯肼為市售或參考常用的有機(jī)合成手冊合成得到。
下面提到的所有百分比均為質(zhì)量百分比。
分析儀器元素分析CARLD ERBA-1106型IRNicoletmaga-IRTMsepectromet550型NMR JNM-GX400、BRUKER ARX400和INOVA-600型儀器；MS Zabspec型儀器；熔點(diǎn)測定采用天津分析儀器廠的RY-1型熔點(diǎn)測定儀，溫度計(jì)未經(jīng)校正。
用于合成本發(fā)明化合物的起始原料和試劑很容易得到，即從市場購得、通過文獻(xiàn)方法制備或按下述實(shí)施例中列舉的方法制備。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明式I化合物可單獨(dú)或以組合物形式給予。本發(fā)明含式I化合物的藥物組合物可以口服或非腸道或局部途徑給藥。當(dāng)藥物組合物以口服途徑給藥時(shí)，其可是片劑，膠囊，緩釋片劑或膠囊，顆粒劑，粉劑，混懸液，溶液等。當(dāng)藥物組合物以非腸道途徑給藥時(shí)，其可是注射劑，凍干粉針劑等。當(dāng)本發(fā)明組合物局部給藥時(shí)，可例如為栓劑。
下面的實(shí)施例是對本發(fā)明的進(jìn)一步描述，但其不意味著對本發(fā)明的任何限制。
生物活性實(shí)驗(yàn)本發(fā)明化合物在小鼠懸尾試驗(yàn)中顯示的作用實(shí)驗(yàn)內(nèi)容用經(jīng)典的小鼠懸尾模型，觀察了小鼠口服本發(fā)明化合物I20后對其懸尾不動(dòng)時(shí)間的影響，以評價(jià)其抗抑郁活性。實(shí)驗(yàn)方法雄性昆明種小鼠，18-22g。在25×25×25cm懸尾箱頂板中心繩上連一夾子，夾小鼠尾尖1cm處使之倒懸，頭部離箱底面4-5cm。實(shí)驗(yàn)前60分鐘口服給予I20，懸尾6分鐘，累計(jì)后4分鐘小鼠不動(dòng)時(shí)間。陽性對照藥丙米嗪20mg/kg在實(shí)驗(yàn)前30分鐘腹腔注射。實(shí)驗(yàn)結(jié)果小鼠口服化合物I202.5mg/kg后，在2.5mg/kg劑量下顯著縮短小鼠懸尾不動(dòng)時(shí)間(P＜0.01)，陽性對照藥丙米嗪也顯示同樣作用(結(jié)果見表1)。
表1.口服I20對小鼠懸尾不動(dòng)時(shí)間的影響藥物 劑量 給藥 動(dòng)物數(shù)懸尾不動(dòng)時(shí)間(mg/kg)途徑(sec)溶劑對照 - 腹腔 8 57.5±54.4丙米嗪 20 腹腔 8 17.4±21.9**溶劑對照 - 口服 1299.0±32.2I202.5口服 8 59.2±28.6**注x±s，**P＜0.01，與相應(yīng)溶劑對照組比較。
本發(fā)明化合物在小鼠強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭械淖饔脤?shí)驗(yàn)內(nèi)容用經(jīng)典的小鼠強(qiáng)迫性游泳模型，觀察了小鼠口服或腹腔注射不同劑量本發(fā)明化合物I20后對其強(qiáng)迫游泳不動(dòng)時(shí)間的影響，以評價(jià)該藥的抗抑郁活性。實(shí)驗(yàn)方法雄性昆明種小鼠，體重18-22g。將小鼠置于盛有25℃自來水，水深為10cm的玻璃缸(直徑10cm，高20cm)內(nèi)，游泳6分鐘，累計(jì)觀察后4分鐘內(nèi)動(dòng)物的不動(dòng)時(shí)間(即動(dòng)物后肢無動(dòng)作或后肢微動(dòng)卻保持身體漂浮不動(dòng)的的時(shí)間)，實(shí)驗(yàn)前60分鐘(口服)或30分鐘(腹腔注射)給予化合物I20。陽性對照藥丙米嗪在實(shí)驗(yàn)前30分鐘腹腔注射。實(shí)驗(yàn)結(jié)果小鼠腹腔注射化合物I201.25，2.5mg/kg或口服5.0mg/kg后，顯著減少強(qiáng)迫游泳不動(dòng)時(shí)間，陽性對照藥丙米嗪也顯示同樣作用(結(jié)果見表2)。
表2.腹腔注射或口服化合物I20對小鼠強(qiáng)迫游泳不動(dòng)時(shí)間的影響藥物 劑量 給藥 動(dòng)物數(shù) 強(qiáng)迫游泳不動(dòng)時(shí)間(mg/kg)途徑 (sec)溶劑對照 - 腹腔 15 80.5±49.6丙米嗪 20 腹腔 10 43.7±39.7**溶劑對照 - 腹腔 10 92.5±62.4I201.25 腹腔 10 39.5±26.5*2.5 10 29.4±35.2**溶劑對照 - 口服 8 111.8±28.8I202.5口服 8 89.4±61.05.0 8 60.1±44.6**注x±s，*P＜0.05，**P＜0.01，與相應(yīng)溶劑對照組比較。本發(fā)明化合物I20在大鼠強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭械淖饔脤?shí)驗(yàn)內(nèi)容 用經(jīng)典的抑郁模型大鼠強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)，觀察了動(dòng)物口服或腹腔注射本發(fā)明化合物I20后對大鼠強(qiáng)迫游泳不動(dòng)時(shí)間的影響，以評價(jià)其抗抑郁活性。實(shí)驗(yàn)方法 雄性Wistar大鼠，體重220-260g。將大鼠置于盛有的自來水的玻璃缸(直徑18cm，高40cm)中，水深23cm，水溫25℃，游泳15分鐘后取出置于紅外線電暖爐前，用干布將動(dòng)物身體上的水分擦拭后烤干。次日9:00am開始給藥，分別在實(shí)驗(yàn)前60min(口服)或30min(腹腔注射)給予化合物I20，再次將大鼠放入上述同等條件的水缸中，累計(jì)觀察大鼠在5分鐘內(nèi)的不動(dòng)時(shí)間(即動(dòng)物后肢無動(dòng)作的時(shí)間)。陽性對照藥丙米嗪在實(shí)驗(yàn)前30min腹腔注射。實(shí)驗(yàn)結(jié)果 大鼠腹腔注射化合物I200.5，1.0mg/kg或口服1.0mg/kg后，顯著減少強(qiáng)迫游泳不動(dòng)時(shí)間，陽性對照藥丙米嗪15mg/kg也顯示出同樣作用(結(jié)果見表3)。表3.口服或腹腔注射化合物I20對大鼠強(qiáng)迫游泳不動(dòng)時(shí)間的影響劑量 給藥 強(qiáng)迫游泳不動(dòng)時(shí)間藥物 動(dòng)物數(shù)(mg/kg)途徑 (sec)溶劑對照 - 腹腔 16 147.1±38.8丙米嗪15 腹腔 883.7±51.2**溶劑對照 - 腹腔 8145.9±30.8I200.5腹腔 878.9±26.8**1.0 896.4±30.9**溶劑對照 - 口服 8122.5±14.3I201.0口服 881.1±48.1*注x±s，*P＜0.05，**P＜0.01，與相應(yīng)溶劑對照組比較。
I1熔點(diǎn)142～143℃；元素分析(C22H24F2N2O)計(jì)算值(％)C71.35，H6.53，N7.56，實(shí)驗(yàn)值(％)C71.18，H6.43，N7.47；IR(KBr)3220，2966，1626，1260cm-1；1HNMR(CDCl3，300MHz)8.28(s，1H)，7.67(d，1H)，7.61(q，1H)，7.36(d，1H)，7.28(t，1H)，7.15(t，1H)，6.97(m，2H)，3.84(s，2H)，3.26，3.13(tt，4H)，1.65(b，4H)，0.819、0.713(tt，6H)；MS(m/z)471(M++1)。
同樣制備方法制得化合物I2、I5、I6、I7、I8、I9、I10。部分理化數(shù)據(jù)見表8。
表8理化數(shù)據(jù)表 編號(hào) NR1R2(R’)n (R”)x Mp(℃)分子式 M.W. MSI1N(n-C3H7)2H2’，4’-二氟 142～143 C22H24F2N2O 370 371(M++1)I2N(n-C6H13)2H2’，4’-二氟 132～134 C28H36F2N2O 454 455(M++1)I5N(n-C6H13)2H2’-Cl，4’-CH3112～114 C29H39ClN2O466 467(M++1)I6N(n-C6H13)2H2’-CH3，4’-Cl 124～125 C29H39ClN2O466 467(M++1)I7N(n-C3H7)2H2’-Cl，4’-CH3171～172 C23H27ClN2O382 383(M++1)I8N(n-C3H7)2H2’-CH3，4’-Cl 174 C23H27ClN2O382 383(M++1)I9N[CH(CH3)2]2H2’-Cl，4’-CH3237～238 C23H27ClN2O382 383(M++1)I10N[CH(CH3)2]2H2’-CH3，4’-Cl 265～266 C23H27ClN2O382 383(M++1)N，N-二-正己基-1H-2-(2’，4’-二氟)苯基-3-吲哚乙酰胺(I2)的制備按實(shí)施例1所述相同方法，待反應(yīng)混合物冷后加入50ml水，濾集固體，以乙酸乙酯重結(jié)晶得I2白色固體，熔點(diǎn)132～134℃；元素分析(C28H36F2N2O)計(jì)算值(％)C74.01，H7.93，N6.17，實(shí)驗(yàn)值(％)C74.11，H7.95，N6.22；IR(KBr)3250，2940，1620cm-1；1HNMR(CDCl3，400MHz)8.34(s，1H)，7.66(d，1H)，7.57(q，1H)，7.32(d，1H)，7.19(t，1H)，7.11(t，1H)，6.95(m，2H)，3.8(s，2H，)，3.27，3.13(tt，4H)，1.43-0.83(m，22H)；MS(m/z)455(M++1)。N，N-二-正己基-1H-2-(2’-氯，4’-甲基)苯基-3-吲哚乙酰胺(I5)的制備按實(shí)施例1所述相同方法，待反應(yīng)混合物冷后用硅膠柱進(jìn)行分離(層析液乙酸乙酯∶石油醚＝5∶1)，得I5白色固體，經(jīng)乙酸乙酯重結(jié)晶，熔點(diǎn)112～114℃；元素分析(C29H39ClN2O)計(jì)算值(％)C74.57，H8.42，N6.00，實(shí)驗(yàn)值(％)C74.86，H8.58，N5.89；IR(KBr)3210，2927，1619，1456cm-1；1HNMR(CDCl3，400MHz)7.95(s，1H)，7.76(d，1H)，7.35～7.12(m，6H)，3.65(s，2H)，3.23(s，2H)，3.01(s，2H)，2.26(s，3H)，1.39～0.84(m，24H)；MS(m/z)467(M++1)。N，N-二-正己基-1H-2-(2’-甲基，4’-氯)苯基-3-吲哚乙酰胺(I6)的制備按實(shí)施例1所述相同方法，待反應(yīng)混合物冷后用硅膠柱進(jìn)行分離(層析液乙酸乙酯∶石油醚＝5∶1)，得I6白色固體，經(jīng)乙酸乙酯重結(jié)晶，熔點(diǎn)124～125℃；元素分析(C29H39ClN2O)計(jì)算值(％)C74.57，H8.42，N6.00，實(shí)驗(yàn)值(％)C74.71，H8.67，N5.70；IR(KBr)3209，2927，1618，1456 cm-1；1HNMR(CDCl3，400MHz)8.15(s，1H)，7.76(d，1H)，7.35～7.12(m，6H)，3.65(s，2H)，3.23(s，2H)，3.01(s，2H)，2.26(s，3H)，1.39～0.84(m，24H)；MS(m/z)467(M++1)。N，N-二-正丙基-1H-2-(2’-氯，4’-甲基)苯基-3-吲哚乙酰胺(I7)的制備按實(shí)施例1所述相同方法，待反應(yīng)混合物冷后用硅膠柱進(jìn)行分離(層析液乙酸乙酯∶石油醚＝5∶1)，得I7白色固體，經(jīng)乙酸乙酯重結(jié)晶，熔點(diǎn)171～172℃；元素分析(C23H27ClN2O)計(jì)算值(％)C72.14，H7.11，N7.32，實(shí)驗(yàn)值(％)C72.04，H7.08，N7.23；IR(KBr)3205，2960，1614，1456cm-1；1HNMR(CDCl3，400MHz，ppm)8.12(s，1H)，7.54(d，1H)，7.33～7.12(m，6H)，3.63(s，2H)，3.23(t，2H)，3.02(t，2H)，2.25(s，3H)，1.41(m，4H)，0.82(t，3H)，0.67(t，3H)；MS(m/z)383(M++1)。N，N-二-正丙基-1H-2-(2’-甲基，4’-氯)苯基-3-吲哚乙酰胺(I8)的制備按實(shí)施例1所述相同方法，待反應(yīng)混合物冷后用硅膠柱進(jìn)行分離(層析液乙酸乙酯∶石油醚＝5∶1)，得I8白色固體，經(jīng)乙酸乙酯重結(jié)晶，熔點(diǎn)174℃；元素分析(C23H27ClN2O)計(jì)算值(％)C72.14，H7.11，N7.32，實(shí)驗(yàn)值(％)C72.10，H7.18，N7.35；IR(KBr)3236，2967，1616，1456cm-1；1HNMR(CDCl3，400MHz，ppm)8.23(s，1H)，7.79(d，1H)，7.42～7.11(m，6H)，3.76(s，2H)3.24(t，2H)，3.05(t，2H)，2.41(s，3H)，1.44(q，2H)，1.40(q，2H)，0.82(t，3H)，0.67(t，3H)；MS(m/z)383(M++1)。N，N-二-異丙基-1H-2-(2’-氯，4’-甲基)苯基-3-吲哚乙酰胺(I9)的制備按實(shí)施例1所述相同方法，待反應(yīng)混合物冷后用硅膠柱進(jìn)行分離(層析液乙酸乙酯∶石油醚＝5∶1)，得I9白色固體，熔點(diǎn)237～238℃；IR(KBr)3237，2929，1616，1448；1HNMR(CDCl3，400MHz，ppm)7.92(s，1H)，7.78(d，1H)，7.34～7.10(m，6H)，3.65(s，2H)3.77(m，1H)，3.25(m，1H)，2.25(s，3H)，1.33(d，3H)，0.83(s，3H)；MS(m/z)383(M++1)。N，N-二-正丙基-1H-2-(2’-甲基，4’-氯)苯基-3-吲哚乙酰胺(I10)的制備按實(shí)施例1所述相同方法，待反應(yīng)混合物冷后用硅膠柱進(jìn)行分離(層析液乙酸乙酯∶石油醚＝5∶1)，得I10白色固體，熔點(diǎn)265～266℃；IR(KBr)3224，2966，1615，1456cm-1；1HNMR(CDCl3，400MHz，ppm)8.21(s，1H)，7.77(d，1H)，7.38～7.10(m，6H)，3.96(s，2H)3.83(m，1H)，3.28(m，1H)，2.40(s，3H)，1.33(d，3H)，0.82(s，3H)；MS(m/z)383(M++1)。
I17熔點(diǎn)79～80℃；1HNMR(CDCl3，600MHz，ppm)8.366(s，1H)，7.585(s，1H)，7.480(s，2H)，7.392(d，1H)，7.262(d，1H)，7.235～7.077(m，3H)，3.839(s，2H)，3.344(t，2H)，3.224(t，2H)，1.599～0.852(m，22H) ；MS(m/z)487(M++1)。 同法制得化合物I22-I25，I28-I33，I37-I39，I41-I42，I46-I47，I49-I56，I58-I61，I64-I66，I69-I78，I82-I84，I86-I89，I92，I94-I96和I98的結(jié)晶(相應(yīng)苯肼為市售)。理化數(shù)據(jù)見表9。 表9理化數(shù)據(jù)表編號(hào) NR1R2(R’)n(R”)x Mp(℃) 分子式M.W. MSI17N(n-C6H13)2H3’，4’-二氯 79～80 C28H36Cl2N2O486 487(M++1)I22N(n-C6H13)25-F 2’，4’-二氟 175～176C28H35F3N2O 472 473(M++1)I23N(n-C3H7)25-F 2’，4’-二氟 145～146C22H23F3N2O 388 389(M++1)I24N(n-C6H13)25-F 2’-Cl，4’-CH385～86 C29H38ClFN2O 484 485(M++1)I25N(n-C3H7)25-F 2’-Cl，4’-CH3158～159C23H26ClFN2O 400 401(M++1)I28N(n-C6H13)25-F 3’，4’-二氯 75～76 C28H35FCl2N2O 504 505(M++1)I29N(n-C3H7)25-F 3’，4’-二氯 174～175C22H23FCl2N2O 420 421(M++1)I30N(n-C6H13)25-Cl 2’，4’-二氟 70～71 C28H35ClF2N2O 488 489(M++1)I31N(n-C3H7)25-Cl 2’，4’-二氟 141～142C22H23ClF2N2O 404 405(M++1)I32N(n-C6H13)25-Cl 3’，4’-二氯 71～72 C28H35Cl3N2O520 521(M++1)I33N(n-C3H7)25-Cl 3’，4’-二氯 178～179C22H23Cl3N2O436 437(M++1)I37N(n-C6H13)25-Cl 2’-F，4’-CH381～82 C29H38ClFN2O 484 485(M++1)I38N(n-C3H7)25-Cl 2’-F，4’-CH3122～123C23H26FClN2O 400 401(M++1)I39N(n-7)25-Cl 2’-Cl，4’-CH3165～166C23H26Cl2N2O416 417(M++1)I41N(n-C6H13)25-Br 2’，4’-二氟 74～75 C28H36BrF2N2O 532 532.9*I42N(n-C6H13)25-Br 3’，4’-二氯 110～111C28H35BrCl2N2O 566 567I46N(n-C3H7)25-Br 2’-CH3，4’-Cl173～174C23H26BrClN2O460 463*I47N(n-C6H13)27-F 2’，4’-二氟 69～70 C28H35Cl2FN2O 472 473(M++1)I49N(n-C3H7)27-F 3’，4’-二氯 186～187C22H23Cl2FN2O 420 421(M++1)I50N(n-C6H13)27-F 3’，4’-二氯 108～109C28H35Cl2FN2O 504 505(M++1)I51N(n-C6H13)27-F 2’-Cl，4’-CH368 C29H38ClFN2O 484 485(M++1)I52N(n-C6H13)27-F 2’-Cl，4’-CH3121～122C23H26ClFN2O 400 401(M++1)I53N(n-C6H13)27-Cl 2’，4’-二氟 85～86 C28H35ClF2N2O 488 489(M++1)I54N(n-C3H7)27-Cl 2’，4’-二氟 87～88 C22H23ClF2N2O 404 405(M++1)I55N(n-C3H7)27-Cl 3’，4’-二氯 184～185C22H23Cl3N2OI56N(n-C6H13)27-Cl 3’，4’-二氯88～89 C28H35Cl3N2O 520 521(M++1)I58N(n-C3H7)27-Cl 2’-Cl，4’-CH3143～144C23H26Cl2N2O 416 416.9I59N(n-C6H13)27-Br 2’，4’-二氟69～70 C28H35BrF2N2O 532 533(M++1)I60N(n-C6H13)27-Br 3’，4’-二氯 97～98 C28H35BrCl2N2O 566 567(M++1)I61N(n-C3H7)27-Br 3’，4’-二氯 170～171 C22H23BrCl2N2O 482 483(M++1)I64N(n-C3H7)27-Br 2’-Cl，4’-CH3152 C23H26BrClN2O 460 462.9*I65N(n-C6H13)25-CH33’，4’-二氯 74 C29H38Cl2N2O 500 501(M++1)I66N(n-C3H7)25-CH33’，4’-二氯 175～176 C23H26Cl2N2O 416 417(M++1)I69N(n-C6H13)25-OCH33’，4’-二氯 98～99 C29H38Cl2N2O2516 517(M++1)I70N(n-C3H7)25-NO22’，4’-二氟 146～147.5 C22H23F2N3O3415 416(M++1)I71N(n-C6H13)27-C2H53’，4’-二氯 70～71 C30H40Cl2N2O 514 515(M++1)I72N(n-C3H7)27-C2H53’，4’-二氯 119～120 C24H28Cl2N2O430 431(M++1)I73N(n-C6H13)24，7-二氟3’，4’-二氯 90～91 C23H34Cl2F2N2O 522 523(M++1)I74N(n-C3H7)24，7-二氟3’，4’-二氯 185～186 C22H22Cl2F2N2O438 439(M++1)I75N(n-C3H7)24，7-二氯2’，4’-二氟 89～90 C22H22Cl2F2N2O438 439(M++1)I76N(n-C6H13)24，7-二氯2’，4’-二氟 110～111 C28H34Cl2F2N2O 522 523(M++1)I77N(n-C6H13)24，7-二氯3’，4’-二氯 120～121 C28H34Cl4N2O554 556(M++1)I78N(n-C3H7)24，7-二氯3’，4’-二氯 222～223 C22H22Cl4N2O470 473*I82N(n-C6H13)24，7-二氯2’-Cl，4’-CH3125～126 C29H37Cl3N2O534 535(M++1)I83N(n-C3H7)24，7-二氯2’-Cl，4’-CH3181～182 C23H25Cl3N2O 450 450.9I84N(n-C6H13)25，7-二氟2’，4’-二氟67～68 C28H34F4N2O490 491(M++1)I86N(n-C3H7)25，7-二氟2’-Cl，4’-CH3107～108 C23H25ClF2N2O 418 419(M++1)I87N(n-C3H7)2H2’-CH3，4’-F 153～155 C23H27FN2O 366 367(M++1)I88N(n-C3H7)25-F 2’-F，4’-CH3148～149 C23H26F2N2O384 385(M++1)I89N(n-C3H7)27-F 2’-CH3，4’-F 147～148 C23H26F2N2O384 385(M++1)I92N(n-C3H7)27-Cl 2’-CH3，4’-F 141～143 C23H26ClFN2O400 401(M++1)I94N(n-C3H7)25-Br 2’-CH3，4’-F 132～133 C23H26BrFN2O444 445(M++1)I96N(n-C3H7)27-Br 2’-CH3，4’-F 130～131 C23H26BrFN2O444 445(M++1)I96N(n-C3H7)25，7-二氟2’-CH3，4’-F 188～190 C23H25F3N2O402 403(M++1)I98N(n-C3H7)24，7-二氯2’-CH3，4’-F 190～191 C23H25Cl2FN2O 434 435(M++1)*MS值系同位素值和M++1峰N，N-二-正己基-1H-2-(2’，4’-二氟)苯基-5-氟-3-吲哚乙酰胺(I22)的制備按實(shí)施例2所述方法制備。待反應(yīng)混合物冷后用硅膠柱進(jìn)行分離(層析液乙酸乙酯∶石油醚＝5∶1)，得I22白色固體，熔點(diǎn)175～176℃；1HNMR(CDCl3，600MHz，ppm)9.213(s，1H)，7.346(d，1H)，7.315(d，1H)，7.169(d，1H)，7.020(t，1H)，6.799(m，1H)，6.664(m，1H)，3.721(s，2H)，3.457(t，2H)，3.355(t，2H)，1.709～0.920(m，10H)；MS(m/z)473(M++1)。N，N-二-正己基-1H-2-(3’，4’-二氯)苯基-5-氟-3-吲哚乙酰胺(I28)的制備按實(shí)施例2所述方法制備。待反應(yīng)混合物冷后用硅膠柱進(jìn)行分離(層析液乙酸乙酯∶石油醚＝5∶1)，得I28白色固體，熔點(diǎn)75～76℃；1HNMR(CDCl3，600MHz，ppm)9.063(s，1H)，7.381(m，3H)，7.222(d，1H)，6.928(t，1H)，6.872(d，1H)，3.728(s，2H)，3.428(t，2H)，3.330(t，2H)，1.622～0.868(m，22H)；MS(m/z)505(M++1)。N，N-二-正丙基-1H-2-(3’，4’-二氯)苯基-5-氟-3-吲哚乙酰胺(I29)的制備按實(shí)施例2所述方法制備。待反應(yīng)混合物冷后用硅膠柱進(jìn)行分離(層析液乙酸乙酯∶石油醚＝5∶1)，得I29白色固體，熔點(diǎn)174～175℃；元素分析(C22H23Cl2FN2O)計(jì)算值(％)C62.71 H5.50 N6.65，實(shí)驗(yàn)值(％)C62.52H5.26N6.40；1HNMR(CDCl3，600MHz)9.213(s，1H)，7.341(d，1H)，7.308(d，1H)，7.160(q，1H)，6.875(q，1H)，6.648(t，1H)，3.721(s，2H，)，3.745，3.343(tt，4H)，1.685(m，4H)，0.984，0.933(tt，6H)；MS(m/z)421(M+1)。N，N-二-正己基-1H-2-(3’，4’-二氯)苯基-5-氯-3-吲哚乙酰胺(I32)的制備按實(shí)施例2所述方法制備。待反應(yīng)混合物冷后用硅膠柱進(jìn)行分離(層析液乙酸乙酯∶石油醚＝5∶1)，得I32白色固體，熔點(diǎn)71～72℃；1HNMR(CDCl3，600MHz，ppm)9.242(s，1H)，7.339(d，3H)，7.186(d，1H)，6.885(d，1H)，6.800(d，1H)，3.717(s，2H)，3.470(t，2H)，3.347(t，2H)，1.644～0.882(m，22H)；MS(m/z)521(M++1)。N，N-二-正丙基-1H-2-(3’，4’-二氯)苯基-7-氟-3-吲哚乙酰胺(I49)的制備按實(shí)施例2所述方法制備。待反應(yīng)混合物冷后用硅膠柱進(jìn)行分離(層析液乙酸乙酯∶石油醚＝5∶1)，得I49白色固體，熔點(diǎn)186～187℃；1HNMR(CDCl3，600MHz，ppm)8.897(s，1H)，7.545(d，1H)，7.423(d，2H)，7.279(d，1H)，6.965(m，1H)，6.772(m，1H)，3.792(s，2H)，3.382(t，2H)，3.288(t，2H)，1.640～0.879(m，10H)；MS(m/z)421(M++1)。N，N-二-正己基-1H-2-(3’，4’-二氯)苯基-7-氟-3-吲哚乙酰胺(I50)的制備按實(shí)施例2所述方法制備。待反應(yīng)混合物冷后用硅膠柱進(jìn)行分離(層析液乙酸乙酯∶石油醚＝5∶1)，得I50白色固體，熔點(diǎn)108～109℃；1HNMR(CDCl3，600MHz，ppm)8.646(s，1H)，7.584(s，1H)，7.483(d，1H)，7.379(d，1H)，7.335(t，1H)，7.260(m，1H)，6.989(m，1H)，3.859(s，2H)，3.345(t，2H)，3.210(t，2H)，1.874～0.850(m，22H)；MS(m/z)505(M++1)。N，N-二-正己基-1H-2-(3’，4’-二氯)苯基-7-氯-3-吲哚乙酰胺(I56)的制備按實(shí)施例2所述方法制備。待反應(yīng)混合物冷后用硅膠柱進(jìn)行分離(層析液乙酸乙酯∶石油醚＝5∶1)，得I56白色固體，熔點(diǎn)88～89℃；1HNMR(CDCl3，600MHz，ppm)8.389(s，1H)，7.646(d，1H)，7.531(d，1H)，7.444(m，1H)，7.258(t，1H)，7.184(m，1H)，7.062(m，1H)，3.836(s，2H)，3.331(t，2H)，3.194(t，2H)，1.479～0.837(m，22H)；MS(m/z)521(M++1)。N，N-二-正己基-1H-2-(3’，4’-二氯)苯基-7-溴-3-吲哚乙酰胺(I60)的制備按實(shí)施例2所述方法制備。待反應(yīng)混合物冷后用硅膠柱進(jìn)行分離(層析液乙酸乙酯∶石油醚＝5∶1)，得I60白色固體，熔點(diǎn)97～98℃；1HNMR(CDCl3，600MHz，ppm)8.346(s，1H)，7.644(d，1H)，7.574(m，1H)，7.439(m，1H)，7.334(t，1H)，7.254(m，1H)，6.996(m，1H)，3.818(s，2H)，3.329(t，2H)，3.192(t，2H)，1.480～0.836(m，22H)；MS(m/z)567(M++1)。N，N-二-正丙基-1H-2-(3’，4’-二氯)苯基-7-溴-3-吲哚乙酰胺(I61)的制備按實(shí)施例2所述方法制備。待反應(yīng)混合物冷后用硅膠柱進(jìn)行分離(層析液乙酸乙酯∶石油醚＝5∶1)，得I61白色固體，熔點(diǎn)170～171℃；1HNMR(CDCl3，600MHz，ppm)8.330(s，1H)，7.646(s，1H)，7.557(t，1H)，7.445(m，1H)，7.341(d，1H)，7.255(m，1H)，6.994(s，1H)，3.869(s，2H)，3.312(d，2H)，3.193(s，2H)，1.875～0.796(m，22H)；MS(m/z)483(M++1)。N，N-二-正己基-1H-2-(3’，4’-二氯)苯基-5-甲基-3-吲哚乙酰胺(I65)的制備按實(shí)施例2所述方法制備。待反應(yīng)混合物冷后用硅膠柱進(jìn)行分離(層析液乙酸乙酯∶石油醚＝5∶1)，得I65白色固體，熔點(diǎn)74℃；1HNMR(CDCl3，600MHz，ppm)8.146(s，1H)，7.586(d，1H)，7.494(d，1H)，7.395(d，1H)，7.262(t，1H)，7.181(m，1H)，6.997(m，1H)，3.837(s，2H)，3.349(t，2H)，3.213(t，2H)，1.502～0.857(m，20H)；MS(m/z)501(M++1)。N，N-二-正丙基-1H-2-(3’，4’-二氯)苯基-5-甲基-3-吲哚乙酰胺(I66)的制備按實(shí)施例2所述方法制備。待反應(yīng)混合物冷后用硅膠柱進(jìn)行分離(層析液乙酸乙酯∶石油醚＝5∶1)，得I66白色固體，熔點(diǎn)175～176℃；1HNMR(CDCl3，600MHz，ppm)8.274(s，1H)，7.564(d，1H)，7.470(m，1H)，7.370(d，1H)，7.268(t，1H)，7.132(d，1H)，6.964(m，1H)，3.832(s，2H)，3.361(t，2H)，3.253(t，2H)，1.606～0.813(m，10H)；MS(m/z)417(M++1)。N，N-二-正己基-1H-2-(3’，4’-二氯)苯基-5-甲氧基-3-吲哚乙酰胺(I69)的制備按實(shí)施例2所述方法制備。待反應(yīng)混合物冷后用硅膠柱進(jìn)行分離(層析液乙酸乙酯∶石油醚＝5∶1)，得I69白色固體，熔點(diǎn)98～99℃；1HNMR(CDCl3，600MHz，ppm)8.243(s，1H)，7.559(s，1H)，7.479(d，1H)，7.362(m，1H)，7.141(t，1H)，7.054(m，1H)6.807(m，1H)，3.815(s，2H)，3.347(t，2H)，3.192(t，2H)，1.650～0.851(m，22H)；MS(m/z)517(M++1)。N，N-二-正丙基-1H-2-(2’，4’-二氟)苯基-5-硝基-3-吲哚乙酰胺(I70)的制備按實(shí)施例2所述方法制備。待反應(yīng)混合物冷后，加入50ml水，濾集固體，以乙酸乙酯重結(jié)晶得I70橙色固體，熔點(diǎn)146～147.5℃；元素分析(C22H23F2N3O3)計(jì)算值(％)C63.61，H5.54，N10.12，實(shí)驗(yàn)值(％)C63.43，H5.26，N10.02；IR(KBr)3250，2950，1630，1260cm-1；1HNMR(CDCl3，400MHz)9.34(s，1H)，8.42(d，1H)，7.7(q，1H)，7.24(m，1H)，7.07(d，1H)，6.85(m，2H)，3.77(s，2H，)，3.6(tt，4H)，1.627(m，4H)，0.92(t，6H)；MS(m/z)416(M++1)。N，N-二-正己基-1H-2-(3’，4’-二氯)苯基-7-乙基-3-吲哚乙酰胺(I71)的制備按實(shí)施例2所述方法制備。待反應(yīng)混合物冷后用硅膠柱進(jìn)行分離(層析液乙酸乙酯∶石油醚＝5∶1)，得I71白色固體，熔點(diǎn)70～71℃；1HNMR(CDCl3，600MHz，ppm)8.126(s，1H)，7.622(d，1H)，7.508(d，1H)，7.494(d，1H)，7.259(m，2H)，7.081(m，1H)，3.855(s，2H)，3.327(t，2H)，3.213(t，2H)，1.874～0.834(m，10H)；MS(m/z)515(M++1)。N，N-二-正丙基-1H-2-(3’，4’-二氯)苯基-7-乙基-3-吲哚乙酰胺(I72)的制備按實(shí)施例2所述方法制備。待反應(yīng)混合物冷后用硅膠柱進(jìn)行分離(層析液乙酸乙酯∶石油醚＝5∶1)，得I72白色固體，熔點(diǎn)119～120℃；1HNMR(CDCl3，600MHz，ppm)8.519(s，1H)，7.563(d，1H)，7.438(d，1H)，7.378(d，1H)，7.268(s，1H)，7.040(m，1H)，6.930(d，1H)，3.830(s，2H)，3.375(t，2H)，3.293(t，2H)，1.633～0.843(m，10H)；MS(m/z)431(M++1)。N，N-二-正己基-1H-2-(3’，4’-二氯)苯基-4，7-二氟-3-吲哚乙酰胺(I73)的制備按實(shí)施例2所述方法制備。待反應(yīng)混合物冷后用硅膠柱進(jìn)行分離(層析液乙酸乙酯∶石油醚＝5∶1)，得I73白色固體，熔點(diǎn)90～91℃；1HNMR(CDCl3，600MHz，ppm)8.944(s，1H)，7.512(s，1H)，7.435(d，1H)，7.327(m，1H)，7.316(t，1H)，7.269(m，1H)，3.737(s，2H)，3.400(t，2H)，3.279(t，2H)，1.803～0.863(m，22H)；MS(m/z)523(M++1)。N，N-二-正丙基-1H-2-(3’，4’-二氯)苯基-4，7-二氟-3-吲哚乙酰胺(I74)的制備按實(shí)施例2所述方法制備。待反應(yīng)混合物冷后用硅膠柱進(jìn)行分離(層析液乙酸乙酯∶石油醚＝5∶1)，得I74白色固體，熔點(diǎn)185～186℃；1HNMR(CDCl3，600MHz，ppm)9.479(s，1H)，7.425(s，1H)，7.341(d，1H)，7.255(m，1H)，6.884(t，1H)，6.482(m，1H)，3.697(s，2H)，3.439(t，2H)，3.339(t，2H)，1.693～0.837(m，10H)；MS(m/z)439(M++1)。
I16的熔點(diǎn)185～186℃；元素分析(C22H23ClN2O)計(jì)算值(％)C65.68，H5.76，N6.96，實(shí)驗(yàn)值(％)C65.59，H5.75，N6.86；IR(KBr)3268，2962，1625，1457cm-1；1HNMR(CDCl3，400MHz，ppm)8.67(s，1H)，7.50(s，1H)，7.49～7.01(m，6H)，3.83(s，2H)3.36(t，2H)，3.26(t，2H)，1.60(m，4H)，0.88(m，6H)；MS(m/z)403(M+1)。
同法制得I20、I21的結(jié)晶(相應(yīng)苯肼為市售)。部分理化數(shù)據(jù)見表10。
表10 理化數(shù)據(jù)表 NR1R2R3、R4、R5R’Mp 分子式 M.W. MS編號(hào) 或R6℃I16N(n-C3H7)2H 3’，4’-二氯185～186 C22H24Cl2N2O 402 403(M++1)I20N(n-C3H7)25-Br 3’，4’-二氯115～116 C22H23BrCl2N2O 480 483*I21N(n-C3H7)25-Br 2’，4’-二氟132～133 C22H23BrF2N2O448 449(M++1)*MS值系同位素值和M++1峰N，N-二-正丙基-1H-2-(3’，4’-二氯)苯基-5-溴-3-吲哚乙酰胺(I20)的制備按實(shí)施例3所述相同方法進(jìn)行。待反應(yīng)混合物冷后用硅膠柱進(jìn)行分離(層析液乙酸乙酯∶石油醚＝5∶1)，經(jīng)乙酸乙酯重結(jié)晶得I20白色固體，熔點(diǎn)115～116℃；元素分析(C22H23BrCl2N2O)計(jì)算值(％)C65.68H5.76N6.96，實(shí)驗(yàn)值(％)C65.59 H5.75 N6.86；IR(KBr)3268，2929，1625，1457；1HNMR(CDCl3，400MHz，ppm)9.43(s，1H)，7.45(s，1H)，7.23～6.67(m，6H)，3.72(s，2H)3.46(t，2H)，3.35(t，2H)，1.72(m，4H)，0.96(m，6H)；MS(m/z)483(Br同位素M++1)。N，N-二-正丙基-1H-2-(2’，4’-二氟)苯基-5-溴-3-吲哚乙酰胺(I21)的制備按實(shí)施例3所述相同方法進(jìn)行。待反應(yīng)混合物冷后用硅膠柱進(jìn)行分離(層析液乙酸乙酯∶石油醚＝5∶1)，經(jīng)乙酸乙酯重結(jié)晶得I21白色固體，熔點(diǎn)132～133℃；元素分析(C22H23BrFl2N2O)計(jì)算值(％)C58.81，H5.16，N6.23，實(shí)驗(yàn)值(％)C59.20，H5.15，N5.98；IR(KBr)3253，2964，1625，1450；1HNMR(CDCl3，400MHz，ppm)9.43(s，1H)，7.45(s，1H)，7.23～6.67(m，6H)，3.72(s，2H)3.46(t，2H)，3.35(t，2H)，1.72(m，4H)，0.96(m，6H)；MS(m/z)449(Br同位素M++1)。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物及其光學(xué)異構(gòu)體或其可藥用鹽， 其中m為0，1，2，3；R1、R2可獨(dú)立地選自氫、C1-C12的烷基、C2-C12不飽和烴基、芳基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基C1-C3烷基、C2-C6不飽和烴氧基C1-C3烷基、C1-C6烷氨基C1-C3烷基、C2-C6不飽和烴氨基C1-C3烷基、4-6員飽和環(huán)的C1-C6烷基、4-6員不飽和環(huán)取代的C1-C6烷基；其中烷基或不飽和烴基可以是直鏈或支鏈；n為0、1、2、3或4；R’可獨(dú)立地選自氫、C1-C6烷基、C2-C6不飽和烴基、C1-C6烷氧基、C2-C6不飽和烴氧基、C1-C6烷氨基C1-C3烷基、C2-C6不飽和烴氨；C1-C3烷基、C1-C6烷氧；C1-C3烷基、C2-C6不飽和烴氧；C1-C3烷基、C1-C6羧酸酯基、羥基、胺基、C1-C6烷硫基、二氟甲基、三氟甲基、鹵素、硝基、氰基、或N3；其中烷基或不飽和烴基可以是直鏈或支鏈；B環(huán)可以是6-14個(gè)碳原子的芳環(huán)或含有選自1-3個(gè)雜原子如氮、氧或硫的5員或6員環(huán)；芳香環(huán)還可被多個(gè)取代基取代，其中x為0、1、2、3、4或5，R”可獨(dú)立地選自氫、C1-C6烷基、C2-C6不飽和烴基、C1-C6烷氧基、C2-C6不飽和烴氧基、C1-C6羧酸酯基、C1-C6烷氨基C1-C3烷基、C2-C6不飽和烴氨C1-C3烷基、C1-C6烷氧；C1-C3烷基、C2-C6不飽和烴氧；C1-C3烷基、羥基、胺基、烷胺基、C1-C6烷硫基、二氟甲基、三氟甲基、鹵素、硝基、氰基；其中烷基或不飽和烴基可以是直鏈或支鏈；條件是當(dāng)A環(huán)上n＝2、3或4時(shí)，即有2個(gè)以上是不為氫的取代基時(shí)，B環(huán)上x＝0、1、2、3、4或5；當(dāng)B環(huán)上x＝2、3、4或5時(shí)，即有2個(gè)以上是不為氫的取代基時(shí)，n＝0、1、2、3或4。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其光學(xué)異構(gòu)體或其可藥用鹽，其中m＝0或1，R’是氫或是不為氫的1個(gè)取代基，這個(gè)不為氫的取代基可以是C1-C6烷基、C2-C6不飽和烴基、C1-C6烷氧基、C2-C6不飽和烴氧基、、C1-C6烷氨；C1-C3烷基、C2-C6不飽和烴氨；C1-C3烷基、C1-C6烷氧；C1-C3烷基、C2-C6不飽和烴氧；C1-C3烷基、C1-C6羧酸酯基、羥基、胺基、C1-C6烷硫基、二氟甲基、三氟甲基、鹵素、硝基、氰基、或N3；其中烷基或不飽和烴基可以是直鏈或支鏈；可以連接于吲哚環(huán)的4，5，6或7-位；這時(shí)x＝2，3，4或5，R”是2個(gè)以上不為氫的取代基；B環(huán)、m、R”、R1和R2如權(quán)利要求1所述。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物及其光學(xué)異構(gòu)體或其可藥用鹽，其中，n＝0，即R’為氫；B環(huán)為苯環(huán)、x＝2，其中R”是2’，4’-二氟、3’，4’-二氯、2’-Cl，4’-CH3、2’-CH3，4’-Cl、2’-F，4’-CH3、2’-CH3，4’-F；m＝1，R1和R2是nC3H7-、nC6H13-、iC3H7-。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中R”是2’，4’-二氟，R1和R2分別是nC3H7-。
5.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物及其光學(xué)異構(gòu)體或其可藥用鹽，其中n＝1，其中R’是5-F、5-Cl、5-Br、7-F、7-Cl、7-Br、5-CH3、5-C2H5、5-OCH3、5-NO2；R”是2’，4’-二氟、3’，4’-二氯、2’-Cl，4’-CH3、2’-CH3，4’-Cl、2’-F，4’-CH3、2’-CH3，4’-F；B環(huán)為苯環(huán)、x＝2，其中R”分別是2’，4’-二氟、3’，4’-二氧、2’-Cl，4’-CH3、2’-CH3，4’-Cl、2’-F，4’-CH3、2’-CH3，4’-F；m＝1，R1和R2是nC3H7-、nC6H13-、iC3H7-。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中R’是5-Br，R”是3’，4’-二氯，R1和R2分別是nC3H7-。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其光學(xué)異構(gòu)體或其可藥用鹽，其中n＝2，R’是2個(gè)不為氫的取代基，這2個(gè)不為氫的取代基可以獨(dú)立地是C1-C6烷基、C2-C6不飽和烴基、C1-C6烷氧基、C2-C6不飽和烴氧基、C1-C6烷氨基C1-C3烷基、C2-C6不飽和烴氨基C1-C3烷基、C1-C6烷氧基C1-C3烷基、C2-C6不飽和烴氧基C1-C2烷基、C1-C6羧酸酯基、羥基、胺基、C1-C6烷硫基、二氟甲基、三氟甲基、鹵素、硝基、氰基、或N3，其中烷基或不飽和烴基可以是直鏈或支鏈；可以連接于吲哚環(huán)的4，5，6或7-位；這時(shí)x可以是0，1，2，3，4或5；B環(huán)、m、R”、R1和R2如權(quán)利要求1所述。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物及其光學(xué)異構(gòu)體或其可藥用鹽，其中n＝2，R’是4，7-二氟、5，7-二氟或4，7-二氯；R”是2’，4’-二氟、3’，4’-二氯、2’-Cl，4’-CH3、2’-CH3，4’-Cl、2’-F，4’-CH3、2’-CH3，4’-F；B環(huán)為苯環(huán)，這時(shí)x為2， 其中R”是2’，4’-二氟、3’，4’-二氯、2’-Cl，4’-CH3、2’-CH3，4’-Cl、2’-F，4’-CH3、2’-CH3，4’-F；m＝1，R1和R2是nC3H7-、nC6H13-、iC3H7-。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中R’是5，7-二氟，R”是2’，4’-二氟，R1和R2分別是nC6H13-。
10.藥物組合物，其含有至少一個(gè)權(quán)利要求1-9任一要求的式I化合物或其光學(xué)異構(gòu)體或其藥用鹽及藥用賦形劑或載體。
11.權(quán)利要求1-9任一要求的化合物在制備用于預(yù)防或治療抑郁藥物中用途。
全文摘要
下式所述化合物及其光學(xué)異構(gòu)體或其可藥用鹽，本類化合物用于預(yù)防或治療抑郁。式中各基因定義詳見說明書。
文檔編號(hào)A61P25/24GK1463968SQ0212138
公開日2003年12月31日 申請日期2002年6月18日 優(yōu)先權(quán)日2002年6月18日
發(fā)明者李云峰, 張中啟, 袁莉, 周勇, 楊紅菊, 姚霞君, 趙楠, 徐玉坤, 龔正華 申請人:中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所